JP2013049702A - 撮像におけるコントラストを強調するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】コレステロールと、少なくとも1種のリン脂質と、ポリマー鎖で誘導体化された少なくとも1種のリン脂質からなる平均直径を150ナノメータ未満のリポソームにヨウ素含有非放射性コントラスト強調剤が封入された組成物。
【選択図】なし
Description
いくつかの医学的なX線撮像(X-ray imaging)技術は、相違する器官、組織、細胞等を含む被験体(subject)の関心領域(regions of interest)の様々なコントラスト(contrast)を検出することができる。これらの撮像技術のいくつかは、関心領域のコントラストを増加するため、1種以上のコントラスト強調剤(contrast-enhancing agents)の被験体への投与を利用する。このコントラスト強調剤は、相違する関心領域(areas of interest)間に存在するコントラストの相違を強調することができ、また薬剤(agents)の使用がなければ存在できないコントラストの相違を作り出すことができる。
[定義]
選ばれた用語または語句の定義は、以下に、かつこの開示全体に含まれている。これらの複数の定義は、用語の範囲内に含まれ、かつ実施に使用することができる複数の実施例および/または組成物の形態の例を含んでいる。これらの例は、これらの例に限定することを意図するものではなく、他の実施例を実施することが可能である。全ての用語の単数形および複数形は、それぞれの意味に含まれるものである。
本出願は、1以上のコントラスト強調剤(contrast-enhancing agents)を含むリポソーム(liposomes)、または1以上のコントラスト強調剤と関連付けられた(associated with)リポソームからなる組成物の例を開示している。一例において、リポソームは、比較的高濃度(relatively high concentrations)のコントラスト強調剤を含み、または比較的高濃度のコントラスト強調剤と関連付けられている。一例において、リポソームは、X線撮像(例えば、CT撮像)用の1種以上のコントラスト強調剤を含んでいる。一例において、コントラスト強調剤は、放射性(radioactive)を持っていない。
ここで用いられる「コントラスト強調剤」は、通常、媒体(medium)を通過し、且つ媒体と相互作用をする場合の放射線(radiation)の減衰(attenuation)または、放射線のパワーまたは強度の低下(loss of intensity or power)に影響を及ぼす物質(substance)に関係する。コントラスト強調剤は、減衰を増加させるか、または低下させることができるものであることは勿論である。通常、ここで言及するコントラスト強調剤は、放射線の減衰を増加させることができるものである。一例において、ここで述べられているコントラスト強調剤は、X線撮像用のコントラスト強調剤である。一例において、コントラスト強調剤は、CTに用いることができる。一例においては、ここで用いられるコントラスト強調剤は、非放射性である。一つの具体例において、コントラスト強調剤は、ヨウ素を含有することができ、「ヨウ素含有(iodinated)」と呼ぶことができる。
ここで用いる「リポソーム」は、通常、内部に空洞を有する球状(spherical)のまたはほぼ球状の粒子(particles)をいう。リポソームの壁は、脂質(lipids)の二分子層(bilayer)を含んでいる。これらの脂質は、リン脂質(phospholipids)とすることができる。多くの脂質および/またはリン脂質が、リポソームを形成するために用いられる。一つの例は、典型的なリン脂質によって水中で自然発生的に二分子層の小胞体を形成するか、または脂質の二分子層に安定的に組み込むことができる疎水基の部分と極性頭部基の部分と(hydrophobic and polar head group moieties)を有する両親媒性の脂質である。疎水基の部分は、二分子層の内部すなわち二分子膜を構成する疎水性の部位に接触しており、極性頭部基の部分は、二分子層の外部すなわち極性表面(polar surface)に配向している(oriented)。
1−ミリストイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Myristoyl-2-Palmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−ミリストイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Myristoyl-2-Stearoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−ミリストイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン
(1-Myristoyl-2-Palmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−ミリストイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Myristoyl-2-Stearoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1-Palmitoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)(POPA)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Palmitoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Palmitoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)(POPE)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Palmitoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])(POPG)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Palmitoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])(POPS)、1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート
(1-Palmitoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Palmitoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Palmitoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Palmitoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Palmitoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1−パルミトイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1-Palmitoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1−パルミトイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Palmitoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−パルミトイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Palmitoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1−パルミトイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Palmitoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1−パルミトイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Palmitoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-[Phosph-L-Serine])、1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1-Palmitoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Palmitoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Palmitoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Palmitoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Pahnitoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1−ステアロイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Stearoyl-2-Myristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−ステアロイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Stearoyl-2-Palmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート
(1-Stearoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Stearoyl-2-Oleoyl-sn-Glyceio-3-Phosphocholine)、1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Stearoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Stearoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Stearoyl-2-Oleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1-StearoyI-2-LinoleoyI-sn-Glycero-3-Phosphate)、1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Stearoyl-2-LinoIeoyI-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Stearoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Stearoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Stearoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1−ステアロイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1-Stearoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Stearoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、
1−ステアロイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Stearoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1−ステアロイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Stearoyl-2-Arachidonoyi-sn-GIycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1−ステアロイル−2−アラチドノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Stearoyl-2-Arachidonoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1-Stearoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Stearoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1-Stearoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1-Stearoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycero1)])、1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1-Stearoyl-2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1−オレオイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Oleoyl-2-Myristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine、1−オレオイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Oleoyl-2-Palmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine、1−オレオイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1-Oleoyl-2-Stearoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)(DMPA)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)(DMPC)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)(DMPE)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])(DMPG)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])(DMPS)、1,2−ジペンタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dipentadecanoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Dipalmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)(DPPA)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dipalmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)(DPPC)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Dipalmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)(DPPE)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Dipalmitoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])(DPPG)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Dipalmitoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])(DPPS)、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Diphytanoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Diphytanoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Diphytanoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Diphytanoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Diphytanoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1,2−ジヘプタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Diheptadecanoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)(DSPA)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)(DSPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)(DSPE)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])(DSPG)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1,2−ジブロモステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dibromostearoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジノナデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dinonadecanoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジアラチドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Diarachidoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジヘネイコサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Diheneicosanoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジベヘノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dibehenoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジトリコサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Ditricosanoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジリグノセロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dilignoceroyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジミリストレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dimyristoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジミリステライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dimyristelaidoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dipalmitoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジパルミテライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dipalmitelaidoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Dipalmitoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)(DOPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)(DOPA)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)(DOPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)(DOPE)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])(DOPG)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])(DOPS)、1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dielaidoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Dielaidoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Dielaidoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Dilinoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dilinoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Dilinoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Dilinoleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Dilinoleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dilinolenoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Dilinolenoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Dilinolenoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dieicosenoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジアラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Diarachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1,2−ジアラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Diarachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジアラチドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Diarachidonoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1,2−ジアラチドノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Diarachidonoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1,2−ジアラチドノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Diarachidonoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])、1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dierucoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(1,2-Didocosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphate)、1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Didocosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)、1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-Didocosahexaenoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine)、1,2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](1,2-Docosahexaenoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−L−セリン](1,2-Didocosahexaenoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-L-Serine])および1,2−ジネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dinervonoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine)。
リポソームは種々の方法で調製することができる。方法の例としては、乾燥した脂質を水和させる方法、脂質の揮発性有機溶液を水溶液(aqueous solution)に入れて有機溶剤を蒸発させる方法、脂質と洗剤または界面活性剤との水溶液を透析して洗剤または界面活性剤を除去する方法、およびその他の方法があるが、これらの方法に限定されるものではない。
1以上のコントラスト強調剤を含む、またはこのコントラスト強調剤と関連付けられたリポソームは、被験体への投与に用いるのに好ましい医薬組成物である。この組成物は、通常、関心領域(area of interest)へ組成物を搬送(delivers)する経路(route)を使って投与される。一例において、コントラスト強調剤の組成物は、被験体の静脈内、動脈内、皮下、または他の経路を通して非経口で被験体に投与される。
コントラスト強調剤を含むリポソームの組成物またはその医薬組成物は、被験体に投与されると、被験体の血液および/または器官内のコントラスト強調剤の水準(level)を維持することができ、その結果、コントラストが増加して、X線撮像技術による検出が可能になる。このコントラストの増加により、長時間(extended period of time)の検出が可能になる。特定の用途によっては、ここで述べられている組成物は、数分から数時間、数日までの循環に対して半減期(half lives)を有している。一例においては、8〜24時間の循環に対して半減期を得ることができる。一例では、組成物の投与により、投与後、少なくとも30分検出し続ける程度にコントラストを増加することができる。他の例では、組成物の投与により、投与後、少なくとも5分検出し続ける程度にコントラストを増加することができる。これらの組成物は、解剖学的(anatomic)、機能的(functional)および分子的(molecular)な撮像を含む多くの用途がある。例えば、ここで述べた組成物は、心臓病学(cardiology)、腫瘍学(oncology)、神経学(neurology)および他の分野の用途に用いることができる。
[実施例1]イオヘキソールを含むペグ化リポソーム(PEGylated Liposomes)の調製
リポソーム化イオヘキソール製剤(liposomal iohexol formulations)の実施例は、下記のように製造することができる。簡単に言うと、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)(DPPC)と、コレステロール(chol)と、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン[N-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine](DSPE-MPEG2000)とが、55:40:5のモル比となる脂質の混合物を65℃のエタノールに溶解した。そして、このエタノール溶液をイオヘキソール(350mgI/ml)で1.5〜2時間水和した。10mlのライペック・サーモライン・エクストルーダ(Lipex Thermoline extruder)[ノーザンリピッズ、カナダ国、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバ(Northern Lipids, Vancouver, British Columbia, Canada)]によりリポソームを絞り出し(extruded)、0.2μmのヌクレオポア膜(Nucleopore membrane)[ウオーターマン・インコーポレイテッド、マサチューセッツ州、ニュートン(Waterman Inc. , Newton Massachusetts)]に5回通過させ、0.1μmのニュークレオポア膜(Nucleopore membrane)[ウオーターマン・インコーポレイテッド、マサチューセッツ州、ニュートン(Waterman Inc. , Newton Massachusetts)に7回通過させた。そして、300,000分子量カットオフ(molecular weight cutoff)(MWCO)の透析袋内でリン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffer saline)(PBS)に対してリポソームを夜通し透析して、遊離イオヘキソール(free iohexol)を除去した。
リポソーム化イオヘキソール製剤の実施例の生体外安定性は、4℃のPBS内および37℃の血漿内の両方において、リポソーム化イオヘキソール製剤からのイオヘキソールの漏出(leakage)を測定することにより判定することができる。この手順では、1mlのリポソーム化イオヘキソール製剤の実施例を300,000MWCOの透析袋内に配置し、4℃における250mlのPBSに対して透析を行った。各時点(0,1,2,3,8,24時間および3,4,5,6,8,10,18日)において、紫外線吸収に基づくイオヘキソール測定(UV absorption-based iohexol measurement)のために、1mlの透析液を除去した。各時点において少なくとも3つのデータが得られた。測定後、サンプルは一定の体積を維持するためにPBSに戻した。
2.2kgのメスのウサギに、35mg/kgのケタミン(ketamine)と5mg/kgのキシラジン(xylazine)の筋肉注射を行い、続いて歯先円錐(face cone)から得られる2%のイソフルレン(isoflurane)の蒸気によって麻酔をかけた。気管挿管(tracheal intubation)および耳静脈(ear vein)への静脈カテーテル留置の後に、20mgのペントバルビタール(pentobarbital)を静脈内に入れた。この動物の肺は、ピークが15cmH2Oの気道内圧(peak airway pressure of 15 cm H2O)で1分間当たり25呼吸(25breaths min-1)に設定した圧力調整ベンチレータ(pressure control ventilator)を用いて通気した。
次に、心臓の3D表示画面用の最小の視野[5cm×5cm、0.1mmボクセルサイズ(voxel size)]を用いて、実施例3で示されたような入手した各スキャンのオフライン再構成の実施例を行った。拡大された心腔は、フィリップスMXVワークステーションソフトウエア(4.1版)[Philips MXV workstation software(version 4.1)]から提供され体積レンダリングソフトウエア(volume rendering software)を好ましい設定に選択することにより、視覚化される。設定が確定すると、同じレンダリングおよび同じ表示設定が全ての時点で用いられる。付加的な構成は、種々の時点で分割(segmented)されている。定量分析(quantitative analysis)は、大動脈、心臓、腎臓(中心および皮質)、肝臓、筋肉および脾臓の関心領域(regions of interest)(ROI)の特定(locating)によって行われる。平均のハウンドフィールド単位(Hounsfield units)(HU)は各時点で特定され、各構造時間におけるコントラスト濃度のいかなる減少の追跡(tracking)も可能となる。スライスまたはROIのスライス箇所は、時点から時点におけるウサギの解剖学的構造(anatomic configuration)のわずかな変化により調整される。
実施例4で説明した撮像分析(image analysis)の例は、大動脈、腎臓[髄質(medulla)および皮質(cortex)]、肝実質(liver parenchyma)、背筋(back muscle)、左主冠動脈(left main coronary artery)、肺動脈(pulmonary artery)および主気管支内(main stem bronchus)[対照値(control value)として]の関心領域で行ったものであり、時間に対してプロットしたものをグラフ600(図6)に示した。平均の減衰(Mean attenuations)(ハウンドフィールド単位)は、これらの各場所の時間におけるコントラストの減衰を量るため、実施例3において定められた時点で判定した。このデータは、種々の関心領域での長時間のコントラストが強調され、かつ維持されていることを示している。コントラスト注入後3.5時間に減衰した大動脈605、肺動脈615および肝臓皮質内の平均減衰は、200HU(130HUの強調)であり、腎臓皮質625の減衰は75HU(25HUの強調)であった。血液プール(blood pool)内の減衰は、注入後すぐに上昇し、調査した3.5時間、実質的に一定に継続した。肝実質620内の減衰では、わずかな上昇が観察された。腎臓核630内では、一時的な上昇が観察され、調査の初期においてクリアランス(clearance)はほとんど見られず、その後においてはクリアランスは全く見られなかった。左主冠動脈上にある(placed over)小さな関心領域では、ベースライン(base line)で9HUの減衰を示し、ピークの値は118HUを示した。図7には、肝臓の位置(level of the liver)にリポソームを注入した後、0時間のベースライン(baceline)705の撮像と、2時間18分で得られた強調ピーク(peak enhanced)710の撮像とが示されている。また図7には、心臓中央の位置(level of the mid-heart)にリポソームを注入した後、0時間のベースライン715の撮像と、2時間18分で得られた強調ピーク720の撮像とが示している。
さらに、撮像800(図8)、900(図9)、1000(図10)および1100(図11)のウサギの心臓の例の撮像を分析した。図8には、ウサギの全体の体積レンダリング撮像800が示されており、リポソーム化イオヘキソール製剤の注入前の撮像805と注入後2時間18分の撮像810が示されている。血管815には、リポソームによる血管系の強調が見られる。この結果は、同じディスプレイとレンダリングパラメータ(rendering parameters)を用いて血管を確認したところでは、リポソームの投与前は血管815を確認できなかったものが、リポソームの注入後2時間以上たっても血管815が確認できることを示している。この強調は、リポソームの2回目の投与による注入後、3時間以上たって動物を安楽死させた時点まで継続することができる。
リポソーム製剤の実施例は、以下のように生成する。約350mgI/mlのイオヘキソール溶液またはイオジキサノール溶液を、回転蒸留(rotary evaporation)により、約400〜450mgI/mlの濃度まで濃縮した。そして、これらのイオヘキソールまたはイオジキサノールの溶液は、実施例1で説明したように、リポソームの調製に用いられる。そして、得られたリポソームの懸濁液を、実施例1で説明したように、一連のヌクレオポアのトラックエッチ膜(nucleopore track-etch membranes)を通して絞り出して、100nmの均一サイズを有するリポソームを得た。そして、このリポソームの懸濁液を洗浄して、100,000ダルトン・カットオフ(Dalton cutoff)のマイクロクロス(R)モジュール[Microkros(R) modules]を用いたダイアフィルトレーション(diafiltration)によって、リポソームを約2.5倍に濃縮した。ヨウ素濃度が85〜100mgI/mlのリポソーム懸濁液を得た。
マウスの撮像には、特にマイクロCTシステム(micro CT system)が用いられる。このシステムでは、動物を回転クレードル(rotatable cradle)に垂直に設置し(vertically positioned)、固定されたX線源およびX線検出器(stationary X-ray source and detector)が用いられる。このシステムとしては、0.3/1.0mm二重焦点(dual 0.3/1.0 mm focal spot)の高フラックス回転陽子X線管(high flux rotating anode X-ray tube)[フィリップスSRO0950(Philips SRO 09 50)]がある。このシステムからのフラックス(flux)は、心臓の動きが不鮮明になる(motion blur from the heart)のを制限する程度に短い10msの照射をサポートするのに十分である。2048×2048の撮像マトリックス[マイクロフォトニクスX線撮像スターカメラ、フォトニクスサイエンス、イギリス、サセックス、イースト(Microphotonics X-ray Image Star camera, Photonics Science, East Sussex, UK]をカバー(covering)する50×50マイクロ画素の高解像検出器を、106×106mmの活動領域入力(active area input)を超えて(over)用いた。有効検出ピッチ(effective detector pitch)を100ミクロンまで低減した2×2配列の画素を組み合わせたハードウエア機能を用いた。
Claims (14)
- 組成物を製造する方法であって、
脂質溶液を調製するように、コレステロールと、少なくとも1種のリン脂質と、ポリマー鎖で誘導体化された少なくとも1種のリン脂質とを有機溶媒に溶解するステップと、
リポソームを含むリポソーム溶液を調製するように、ヨウ素含有非放射性コントラスト強調剤の水溶液で前記脂質溶液を水和するステップと、但し、前記リポソームは、少なくとも一部に前記ヨウ素含有非放射性コントラスト強調剤が封入されており、
前記リポソーム溶液内の前記リポソームの平均直径を150ナノメータ未満に縮小するように、前記リポソーム溶液を押し出すステップと、
前記リポソーム溶液のヨウ素濃度が85mgI/mlを超えるように前記リポソーム溶液を濃縮するステップとを含む組成物を製造する方法。 - 前記少なくとも1種のリン脂質は、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを含む請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー鎖で誘導体化された少なくとも1種のリン脂質は、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを含む請求項1に記載の方法。
- 前記ヨウ素含有非放射性コントラスト強調剤が、イオヘキソール及び/またはイオジキサノールを含む請求項1に記載の方法。
- 前記リポソーム溶液内の前記リポソームの平均直径が、約100nmである請求項1に記載の方法。
- 前記脂質溶液を水和するステップの前に、前記ヨウ素含有非放射性コントラスト強調剤の水溶液を濃縮するステップを更に含む請求項1に記載の方法。
- リポソームを含む組成物であって、
前記リポソームは、
少なくとも1種のリン脂質と、
ポリマーで誘導体化された少なくとも1種のリン脂質と、
コレステロールとからなり、
前記リポソームの平均直径は、約150ナノメータ未満であり、
前記リポソームは、リポソーム溶液の濃度が85mgI/mlを超えるように少なくとも1種のヨウ素含有非放射性コントラスト強調剤が封入されていることを特徴とする組成物。 - 前記少なくとも1種のリン脂質は、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを含む請求項7に記載の組成物。
- 前記ポリマーで誘導体化された少なくとも1種のリン脂質は、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを含んでいる請求項7に記載の組成物。
- 前記リポソームは、加圧滅菌されていない請求項7に記載の組成物。
- コントラスト強調剤が本質的に無い懸濁媒体をさらに備えている請求項7に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のリン脂質のモル濃度が約55〜75mol%であり、
前記ポリマーで誘導体化された少なくとも1種のリン脂質のモル濃度が約1〜20mol%であり、
前記コレステロールのモル濃度が約25〜40mol%である請求項7に記載の組成物。 - 前記少なくとも1種のリン脂質は、モル濃度が約58〜59mol%の硬化大豆ホスファチジルコリンを含み、
前記ポリマーで誘導体化された少なくとも1種のリン脂質は、モル濃度が約5〜6mol%のN−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを含み、
前記コレステロールは、モル濃度が約36〜37mol%である請求項7に記載の組成物。 - 被験体の血流に組成物を導入して前記被験体の関心領域の像をキャプチャする方法であって、
前記組成物は、リポソームからなり、
前記リポソームは、
少なくとも1種のリン脂質と、
ポリマーで誘導体化された少なくとも1種のリン脂質と、
コレステロールとからなり、
前記リポソームの平均直径は、約150ナノメータ未満であり、
前記リポソームは、リポソーム溶液の濃度が85mgI/mlを超えるように少なくとも1種のヨウ素含有非放射性コントラスト強調剤が封入されているものであり、
前記関心領域にX線を照射し被験体の関心領域の像をキャプチャする方法。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150407 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151006 |