CN109513017B - 一种脂质纳米囊及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于成像材料技术领域，具体涉及一种脂质纳米囊及其制备方法和应用。本发明以光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇为形成囊泡的主要原料，囊泡的空腔包载有CT成像试剂，提高了CT成像的疾病靶向性；光敏磷脂具有耦合PET成像试剂或SPECT成像试剂的能力，功能化聚乙二醇则能耦合靶向配体，各组分协同作用，为实现材料的功能拓展提供了基础。实施例结果表明，本发明提供的脂质纳米囊标记的PET成像试剂或SPECT成像试剂稳定性高，在靶向配体的作用下，能使脂质纳米囊快速且准确的分布于病变组织，成像时间为4～8h，有利于提高诊断的准确率。

Description

一种脂质纳米囊及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于成像材料技术领域，具体涉及一种脂质纳米囊及其制备方法和应用。
背景技术
PET/CT(正电子发射断层成像术/电子计算机断层扫描)成像由于具有较高的检测灵敏性、无限组织穿透性和能对整体成像进行定量分析等特征广泛用于肿瘤的诊断、分期及治疗的评估及神经退行性疾病和心脑血管疾病等的诊断。
目前，[18F]-脱氧葡萄糖(FDG)是常规临床评价的唯一PET放射造影剂，主要用于肿瘤成像。尽管使用FDG作为放射造影剂来评价组织代谢对肿瘤提供了有用的成像工具，但FDG是相对非特异性的，在肿瘤增长率较低的情况下，FDG的成像效果不理想；另外，在炎症情况下，炎症部位对FDG有较高的摄取，导致PET成像出现假阳性。为此研发了放射造影剂，以改善成像效果。研究者将放射性金属修饰在纳米粒的表面，以期改善造影剂的成效效果，但这种方式会影响到纳米粒本身的物理化学性能，导致所检测的放射信号不能真正反映纳米粒在病者体内的分布情况，这可能导致对PET成像结果的误判。针对这些不足，研究人员又发展了其他放射性标记策略，例如将螯合剂负载于脂质体，跨膜载入脂质体内，但这种方式稳定性差；也有将64Cu合金到金纳米粒或者制成[64Cu]CuS纳米材料，这种方式虽然能够提高放射性金属的稳定性，但是这些纳米材料仅具有单一的PET成像能力，无法满足现代医学发展对造影材料性能的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种脂质纳米囊及其制备方法应用，本发明提供的脂质纳米囊不仅具有疾病靶向成像能力，还可通过光敏磷脂和功能化聚乙二醇进行功能拓展，进而得到功能多样的成像材料，满足了现代医学发展对成像材料的性能要求。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种脂质纳米囊，制备原料包括光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇、靶向配体和成像试剂；所述光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇通过水化自组装形成具有双层膜结构的囊泡；
所述成像试剂包括CT成像试剂，以及PET成像试剂或SPECT成像试剂；所述CT成像试剂包载于囊泡的空腔；所述PET成像试剂或SPECT成像试剂螯合于光敏磷脂的光敏剂分子的四吡咯环中；
所述靶向配体与所述功能化聚乙二醇相耦合。
优选的，所述CT成像试剂包括碘克沙醇、碘佛醇或碘海醇；所述PET成像试剂包括64Cu或68Ga；所述SPECT成像试剂包括99mTc。
优选的，所述光敏磷脂包括二氢卟吩-磷脂、血卟啉类-磷脂或焦脱镁叶绿酸-a-磷脂。
优选的，所述光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇的摩尔比为(60～70)：(25～35)：(2～5)。
优选的，靶向配体与光敏磷脂的用量比为1OD：(0.8～1.2)μM。
优选的，所述脂质纳米囊的粒径为100～200nm。
本发明提供了上述技术方案所述脂质纳米囊的制备方法，包括以下步骤：
将光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇和有机溶剂的混合料液进行去溶剂化，得到脂质膜；
将所述脂质膜、CT成像试剂和水混合，经水化自组装得到囊泡料液；
将所述囊泡料液与靶向配体混合，反应后得到靶向配体修饰的囊泡；
将所述靶向配体修饰的囊泡与PET成像试剂或SPECT成像试剂对应的原料混合，进行孵育，得到脂质纳米囊。
优选的，所述去溶剂化采用旋蒸法，所述旋蒸法的温度为50～60℃。
优选的，所述孵育的温度为50～60℃，时间为0.5～2h。
本发明另提供了上述技术方案所述的脂质纳米囊或者上述技术方案所述制备方法制备得到的脂质纳米囊作为成像试剂和/或光治疗试剂的应用。
本发明提供的脂质纳米囊，制备原料包括光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇、靶向配体和成像试剂；其中，光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇通过水化自组装形成具有双层膜结构的囊泡；成像试剂包括CT成像试剂，以及PET成像试剂或SPECT成像试剂；CT成像试剂包载于囊泡的空腔，PET成像试剂或SPECT成像试剂螯合于光敏磷脂的光敏剂分子的四吡咯环中；而靶向配体与所述功能化聚乙二醇相耦合。本发明所述的脂质纳米囊，囊泡的空腔包载有CT成像试剂，提高了CT成像的疾病靶向性；光敏磷脂具有耦合PET成像试剂或SPECT成像试剂的能力，功能化聚乙二醇则能耦合靶向配体，各组分协同作用，为实现材料的功能拓展提供了基础。实施例结果表明，本发明提供的脂质纳米囊标记的PET成像试剂或SPECT成像试剂稳定性高，在靶向配体的作用下，能使脂质纳米囊快速且准确的分布于病变组织，成像时间为4～8h，有利于提高诊断的准确率。
附图说明
图1为本发明提供的脂质纳米囊的结构示意图；
图2为实施例1所得Cu@lipsome的高分辨率透射电镜图；
图3为实施例1所得Cu@lipsome的动态光散射DSL图；
图4为实施例1所得Cu@lipsome的紫外光谱图；
图5为实施例1中Cu和光敏磷脂在不同摩尔比下的囊泡螯合Cu的能力趋势变化图；
图6为实施例2所得64Cu@lipsome-apt在含有4mM EDTA溶液中的pH 7.4的PBS中的放射性铜元素的稳定性；
图7为实施例2所得64Cu@lipsome-apt在体积浓度为10％FBS，pH 7.4PBS中放射性铜元素的稳定性；
图8为实施例4所得64Cu@lipsome-control在含有4mM EDTA的pH 7.4的PBS中放射性铜元素的稳定性；
图9为实施例4所得64Cu@lipsome-control在体积浓度为10％FBS的pH 7.4的PBS中放射性铜元素的稳定性；
图10为实施例4所得64Cu@lipsome-control注射于A549皮下移植瘤后不同时间的PET成像；
图11为实施例4所得64Cu@lipsome-apt注射于A549皮下移植瘤后不同时间的PET成像；
图12为实施例4所得64Cu@lipsome-apt、64Cu@lipsome-control注射24h后，皮下荷瘤鼠各组织器官的脂质纳米囊的放射活性分布图；
图13为实施例4所得64Cu@lipsome-control注射于A549原位移植瘤后不同时间的PET成像；
图14为实施例4所得64Cu@lipsome-apt注射于A549原位移植瘤后不同时间的PET成像；
图15为实施例4所得64Cu@lipsome-apt、64Cu@lipsome-control注射24h后，原位荷瘤鼠各组织器官的脂质纳米囊放射活性分布图；
图16为实施例2所得Cu@lipsome-control注射于A549皮下移植瘤后不同时间的micro CT成像；
图17为实施例2所得Cu@lipsome-apt注射于A549皮下移植瘤后不同时间的microCT成像；
图18为实施例2所得Cu@lipsome-control注射于A549原位移植瘤后不同时间的micro CT成像；
图19为实施例2所得Cu@lipsome-apt注射于A549原位移植瘤后不同时间的microCT成像。
具体实施方式
本发明提供了一种脂质纳米囊，制备原料包括光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇、靶向配体和成像试剂；所述光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇通过水化自组装形成具有双层膜结构的囊泡；
所述成像试剂包括CT成像试剂，以及PET成像试剂或SPECT成像试剂；所述CT成像试剂包载于囊泡的空腔；所述PET成像试剂或SPECT成像试剂螯合于光敏磷脂的光敏剂分子的四吡咯环中；
所述靶向配体与所述功能化聚乙二醇相耦合。
本发明提供的脂质纳米囊的制备原料包括光敏磷脂，所述光敏磷脂指耦合光敏剂的溶血磷脂。在本发明中，所述光敏剂优选包括二氢卟吩、血卟啉衍生物或焦脱镁叶绿酸-a；所述光敏磷脂优选以二氢卟吩--磷脂(Ce6)、血卟啉类-磷脂或焦脱镁叶绿酸-a-磷脂表示。在本发明中，所述光敏磷脂优选通过光敏剂上的羧基与磷脂中的羟基发生酯化反应而得到；所述光敏剂与磷脂的摩尔比优选为1:1。本发明对所述光敏磷脂的来源没有特殊要求，在本发明具体实施例中，所述光敏磷脂优选为西安瑞禧生物公司合成的市售产品。
在本发明中，所述脂质纳米囊的制备原料优选包括胆固醇。本发明对所述胆固醇没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。
在本发明中，所述脂质纳米囊的制备原料包括功能化聚乙二醇，所述功能化聚乙二醇优选包括DSPE-PEG-NH2(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇氨基)、或DSPE-PEG-NHS(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇琥珀酰亚胺)；其中聚乙二醇优选包括PEG1000、PEG2000、PEG4000或PEG6000。
在本发明中，制备原料中的光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇为双亲性材料，通过水化自组装形成具有双层膜结构的囊泡，且囊泡仍保留有双亲性能。在本发明中，所述脂质纳米囊的制备原料中，光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇的摩尔比优选为(60～70)：(25～35)：(5～10)，更优选为(62～68)：(27～34)：(5～8)。
在本发明中，所述脂质纳米囊的制备原料包括成像试剂，所述成像试剂包括CT成像试剂。在本发明中，所述CT成像试剂包载于囊泡的空腔。在本发明中，所述CT成像试剂优选包括碘克沙醇、碘佛醇或碘海醇，更优选为碘克沙醇。在本发明中，制备原料中的CT成像试剂与光敏磷脂的摩尔比优选为120～180:1，更优选为130～170:1，再优选为140～160:1；水化自组装过程中，对所述CT成像试剂的包载率优选达到30～32％，更优选为30.5～31.5％，再优选为31.0～31.25％。
在本发明中，所述成像试剂还包括PET成像试剂或SPECT成像试剂，所述PET成像试剂优选包括64Cu或68Ga；所述SPECT成像试剂优选包括99mTc。在本发明中，所述PET成像试剂或SPECT成像试剂螯合于光敏磷脂中光敏剂的四吡咯环中，进而使PET成像试剂或SPECT成像试剂螯合于囊泡的双层膜之间。在本发明中，所述PET成像试剂或SPECT成像试剂与光敏分子之间的耦合连接，不仅能提高PET成像试剂或SPECT成像试剂与脂质纳米囊连接的稳定性，还能提高PET成像试剂或SPECT成像试剂的标记率。在本发明中，所述标记率优选达到90％以上，更优选为92～95％；且在EDTA、胎牛血清(FBS)中具有很高的标记稳定性。
在本发明中，成像试剂包括PET成像试剂时，所述脂质纳米囊可实现PET/CT成像；所述成像试剂包括SPECT成像试剂时，所述脂质纳米囊可实现SPECT/CT成像。
在本发明中，所述脂质纳米囊的制备原料包括靶向配体，所述靶向配体与所述功能化聚乙二醇相耦合。在本发明中，所述靶向配体可以根据实际需要进行选择，以实现不同的功能；所述靶向配体优选包括小肽、小分子、抗体、核酸适配体，更优选为肿瘤靶向、心血管靶向、含疾病靶向的小肽、小分子，具体可以是促黄体激素释放激素(LHRH)、叶酸、anti-HER2或2′-含氟嘧啶核糖核酸适配体(GL21.T)。在本发明中，所述靶向配体与光敏磷脂的用量优选为1OD：(0.8～1.2)μM，更优选为1OD：1μM。
本发明所述脂质纳米囊具有如图1所示的结构，图1中，光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇通过水化自组装形成双层膜结构的囊泡，内层膜疏水，外层膜亲水；其中CT成像试剂(以碘克沙醇为例)被包载在囊泡结构的内部空腔；PET成像试剂(以放射性铜为例)被耦合于内层膜和外层膜之间；而配体(以肺癌靶向核酸适配体为例)连接在囊泡的外层膜；其中光敏磷脂中光敏剂的作用仍能保持，可用于光动力治疗。
在本发明中，所述脂质纳米囊的粒径优选为100～200nm，更优选为100～180nm；脂质纳米囊的粒径小，易于传输，使材料快速达到病变部位。
本发明提供了上述技术方案所述的脂质纳米囊的制备方法，包括以下步骤：
将光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇和有机溶剂的混合料液进行去溶剂化，得到脂质膜；
将所述脂质膜、CT成像试剂和水混合，经水化自组装得到囊泡料液；
将所述囊泡料液与靶向配体混合，反应后得到靶向配体修饰的囊泡；
将所述靶向配体修饰的囊泡与PET成像试剂或SPECT成像试剂对应的原料混合，进行孵育，得到脂质纳米囊。
本发明将光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇和有机溶剂的混合料液进行去溶剂化，得到脂质膜。在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇和氯仿中的一种或几种，更优选为氯仿和甲醇；所述氯仿和甲醇的体积比优选为4～5：1，更优选为4：1。在本发明中，所述有机溶剂的用量优选能使功能化聚乙二醇的浓度达到0.1～0.3μM，更优选为0.15～0.3μM。在本发明中，所述混合料液优选将光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇添加到有机溶剂中，混合均匀后得到。
在本发明中，所述去溶剂化优选采用旋蒸法，所述旋蒸法的温度优选为50～60℃，更优选为52～58℃，再优选为53～57℃；所述温度优选通过水浴加热的方式实现；所述旋蒸的时间优选以能得到脂质膜为宜；在本发明具体实施例中，所述旋蒸的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h。本发明优选将光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇和有机溶剂的混合物在上述条件下进行水浴旋蒸，得到脂质膜。
得到脂质膜后，本发明将所述脂质膜、CT成像试剂与水混合，经水化自组装得到囊泡料液。在本发明中，所述CT成像试剂优选包括碘克沙醇、碘佛醇或碘海醇；所述CT成像试剂原料与脂质膜的摩尔比优选为120～180：1，更优选为130～170：1，再优选为140～160:1；所述脂质膜的摩尔数(即物质的量)以光敏磷脂的含量计。
在本发明中，所述脂质膜、CT成像试剂与水的混合料液中，脂质膜的浓度优选为10～50mg/mL，更优选为15～40mg/mL。在本发明中，所述水化自组装优选在超声作用下进行，所述超声的功率优选为1000～1200W，更优选为1200W；超声的时间优选为10～20min，更优选为12～17min。在本发明中，所述水化自组装是指脂质膜在水的作用下形成囊泡的过程，在自组装过程中，CT成像试剂被包载在囊泡的空腔内，得到具有稳定成像功能的脂质纳米囊。
本发明优选在上述条件下进行水化自组装，对所述CT成像试剂的包载率优选达到30～32％，更优选为30.5～31.5％，再优选为31.0～31.25％。
本发明优选将超声后的物料进行过滤，以得到粒径均匀、纯净度高的脂质纳米囊；所述过滤优选包括依次进行的滤膜过滤和超滤管过滤；滤膜优选尺寸为0.22μm的滤膜，目的是去除粒径较大的脂质纳米囊；超滤管过滤优选截留量为50K的超滤管，超滤的次数优选为3～5次，目的是去除未被包载的成像试剂。过滤后，本发明优选得到浓度为10～50mg/mL的脂质纳米囊的料液，更优选为15～40mg/mL。
得到囊泡料液后，本发明将所述囊泡料液与靶向配体混合，反应后得到靶向配体修饰的囊泡。在本发明中，所述囊泡料液与靶向配体混合后的反应优选在0～5℃条件下进行，更优选为2～4℃；反应的时间优选为20～25h，更优选为24h。在本发明中，上述反应优选在振动或搅拌条件下进行，所述振荡的频率优选为100～150次/min，更优选为120～130次/min；所述搅拌的速率优选为120～180r/min，更优选为140～160r/min。在本发明中，囊泡与靶向配体之间的反应优选指酰胺化反应，囊泡中功能化聚乙二醇的末端包括氨基，而靶向配体中含有羧基，二者发生酰胺化反应，进而得到靶向配体修饰的囊泡。
得到靶向配体修饰的囊泡后，本发明将所述靶向配体修饰的囊泡与PET成像试剂或SPECT成像试剂对应的原料混合，进行孵育，得到脂质纳米囊。在本发明中，所述PET成像试剂或SPECT成像试剂对应原料优选包括放射性金属盐；所述放射性金属盐优选包括含64Cu、99mTc或68Ga的金属盐，其中，64Cu或68Ga作为PET成像试剂使用，99mTc作为SPECT成像试剂使用。本发明对所述放射性金属盐的化学价态没有特殊要求，二价、三价、四价、五价、六价或七价的金属离子均可。在本发明具体实施例中，对PET成像或SPECT成像进行研究时，优选以非放射性金属元素替代放射性金属元素，以减少放射性元素的使用的危害。在本发明中，所述非放射性金属元素对应的盐优选包括CuCl2、CuSO4、NaTcO4或GdCl3。
在本发明中，靶向配体修饰的囊泡与PET成像试剂或SPECT成像试剂对应原料的混合优选是将靶向配体修饰的囊泡料液与PET成像试剂或SPECT成像试剂对应原料的溶液混合，然后孵育。
在本发明中，以非放射性金属元素标记脂质纳米囊时，所述非放射性金属元素的浓度优选为8～80μM，更优选为80μM；所述非放射性金属元素与光敏磷脂的摩尔比优选为1～8:1，更优选为3～8:1；以放射性金属元素标记脂质纳米囊时，本发明对所述放射性核素的用量没有特殊要求，根据实际需要设置用量即可；具体的，所述放射性核素的放射剂量优选为10～1000MBq，更优选为20～500MBq，再优选为30～200MBq。
在本发明中，所述孵育的温度优选为50～60℃，更优选为52～58℃，再优选为53～57℃；所述孵育的时间优选为0.5～2h，更优选为0.5～1.5h，再优选为0.5～1h；所述孵育优选在振荡条件下进行，所述振荡的频率优选为100～150次/min，更优选为120～140次/min。
孵育后，本发明优选对孵育后的物料进行过滤，以去除未标记到囊泡的放射性核素。在本发明中，所述过滤优选采用截留量为50K的超滤管进行超滤，所述超滤的次数优选为3～5次。
在本发明中，囊泡中含有的光敏磷脂包括光敏剂分子，而光敏剂分子具有大环结构，通过孵育，使PET成像试剂或SPECT成像试剂与光敏剂的大环结构螯合，进而得到PET成像试剂或SPECT成像试剂标记的脂质纳米囊。在本发明中，标记的PET成像试剂或SPECT成像试剂与光敏磷脂之间的化学键有利于提高PET成像试剂或SPECT成像试剂标记的稳定性；此外，这种连接方式对提高标记率有利，可使PET成像试剂或SPECT成像试剂的标记率达到90％以上，且所得脂质纳米囊在EDTA、胎牛血清(FBS)中具有很高的标记稳定性。
本发明另提供了上述技术方案所述的脂质纳米囊或者上述技术方案所述的制备方法制备得到的脂质纳米囊作为成像试剂和/或光治疗试剂的应用。本发明对所述应用的具体方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的一种脂质纳米囊及其制备方法应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
有机溶剂以400μL氯仿和100μL甲醇混合得到，将制备原料添加至有机溶剂中，形成浓度为1μM的LPPC-Ce6(耦合光敏剂的溶血磷脂，即光敏磷脂)、0.5μM的CH(胆固醇)、0.08μM的DSPE-PEG(2000)-NHS(功能化聚乙二醇)的混合溶液，将混合溶液在55℃水浴条件下旋蒸至在容器底部形成脂质膜；
将1000mg/mL的碘克沙醇水溶液1mL加入至上述容器内，在1200W功率下，超声10～20min；将所得料液推过0.22μm的滤膜，过滤掉过大的纳米囊，由截留量50K的超滤管超滤掉未包负的碘克沙醇，得到囊泡料液(以lipsome表示囊泡)；
将超滤后的囊泡料液与0.5mL、16μM的CuCl2溶液混合(光敏磷脂与铜离子的摩尔比为1:16，然后于55℃孵育1h，再由截留量50K的超滤管超滤掉游离的金属离子，得到如图1所示标记的脂质纳米囊(以Cu@lipsome表示)。
本实施例还利用不同摩尔比CuCl2溶液与超率后的料液混合进行孵育，具体是控制铜离子与光敏磷脂的摩尔比依次为：1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，目的是研究不同用量的铜对标记率变化趋势的影响。
实施例2
脂质膜的制备方式同实施例1；
将两份等量的超滤后的囊泡料液分别与核酸适配体(GL21.T)、不具有功能的核酸适配体(以control表示)混合，再将所得混合料分别在4℃下反应12h，使用截留量50K的超滤管超滤掉未耦合的核算适配体，得到靶向配体修饰的囊泡；
将0.5mL、16μM的CuCl2溶液与上述靶向配体修饰的囊泡于55℃孵育1h，由截留量50K的超滤管超滤掉游离的金属离子，得到脂质纳米囊(分别以Cu@lipsome-apt和Cu@lipsome-control表示)。本实施例选用不具有放射性的铜离子进行标记，以研究囊泡对铜离子的标记的稳定性和标记率。
实施例3～4
实施例3和4分别按照实施例1和2制备，不同之处在于所用标记元素为放射性元素64Cu，所得脂质纳米囊分别以64Cu@lipsome(实施例3)、64Cu@lipsome-apt和64Cu@lipsome-control(实施例4)表示。
实施例5
制备过程与实施例2一致，不同之处在于部分参数的调整，具体是：
LPPC-Ce6的浓度为1.5μM，0.7μM的CH，0.1μM的DSPE-PEG(2000)-NHS。
实施例6
与实施例2的制备过程相同，不同之处在于靶向配体修饰反应的温度为3℃，时间为10h；孵育的温度为60℃，时间为50min。
实施例7
与实施例2的制备过程相同，不同之处在于光敏磷脂为学卟啉类-磷脂。
结构及应用性能表征结果
采用高分辨透射电镜(HRTEM，JEM-2100)和动态光散射仪(DLS，NICOMP380/ZLS(PSS))确定脂质纳米囊的形貌和粒径；采用UV-1800紫外对比合成的脂质纳米囊的吸收特征，测试结果如下：
如图2所示，HRTEM测试结果显示实施例1合成的脂质纳米囊为规则球形，粒径尺寸约为100～200nm，分散性好。其余实施例测试结果与实施例1相近，粒径尺寸约为100～200nm。
如图3所示，采用DLS测定实施例1所得脂质纳米囊的尺寸主要集中在100nm，说明材料的均一性较好。
如图4所示，紫外图谱显示碘克沙醇在245nm有强吸收峰，说明脂质纳米囊成功将碘克沙醇包负。而未包负的脂质纳米囊在245nm无吸收峰，说明实施例1所得脂质纳米囊已将成像试剂成功包载在脂质纳米囊的空腔内。其余实施例所得脂质纳米囊的尺寸与实施例1相近，说明本发明提供的方法能够得到纳米尺寸的成像材料。
如图5所示，实施例1中系列孵育试验的测试结果表明在Cu与LPPC的摩尔比例为1:8时达到饱和，标记率不随铜离子含量的增加而改变。
按照如下方式测试实施例2和4所得脂质纳米囊的稳定性：将标记后的脂质纳米囊作为测试样品，裁取额定长度滤纸，并按照长度等分，将脂质纳米囊材料点加在滤纸条的一端，标记为原点。将已标记材料的滤纸浸泡在4mM EDTA的PBS溶液或体积浓度为10％FBS(胎牛血清)的PBS溶液中，24h后，将滤纸条按标记裁剪为小段，并测量每一小段的放射活度。最后，统计每段放射活度所占整个滤纸条的放射活度百分比，测试结果如图6～9所示。
图6对应实施例2制备得到的64Cu@lipsome-apt在4mM EDTA的pH 7.4的PBS中测试结果；图7对应实施例2制备得到的64Cu@lipsome-apt在体积浓度为10％FBS的pH 7.4的PBS中的测试结果；图8为实施例4制备得到的64Cu@lipsome-control在4mM EDTA的pH 7.4的PBS中测试结果；图9为实施例4制备得到的64Cu@lipsome-control在体积浓度为10％FBS的pH7.4的PBS中的测试结果，由图可知，测试样品的放射活性损失量非常少，说明本发明提供的脂质纳米囊的标记元素稳定性好，有利于拓展材料的使用环境。其余实施例测试结果与实施例2的结果一致，均能稳定存在于EDTA和胎牛血清(FBS)中。
本发明还按照如下方法对实施例1～7所得脂质纳米囊材料的标记率进行了测试：将纯化后对纳米囊进行发射计数，与加入的放射性金属离子进行对比，每次标记都有超过92％的放射性铜标记于脂质纳米囊上的光敏剂中。
本发明按照如下方式进行A549皮下移植瘤PET成像试验、A549原位移植瘤PET成像试验、A549皮下移植瘤CT成像试验和A549原位移植瘤CT成像试验，以表征本发明提供的脂质纳米囊在PET/CT成像中的应用性能，其中PET成像试验使用实施例4制备所得脂质纳米囊(即64Cu@lipsome-apt和64Cu@lipsome-control)，CT成像试验使用实施例2制备得到的脂质纳米囊(即Cu@lipsome-apt和Cu@lipsome-control)。
1.A549皮下移植瘤PET成像试验
给每只具有A549皮下移植瘤的皮下荷瘤鼠的尾静脉注射6.7～7.4MBq的实施例4制备的64Cu@lipsome-apt、64Cu@lipsome-control后，在小动物PET成像仪上获得了不同时间点的PET成像，结果分别如图10～11所示。
由图10～11可知，在注射后0.5h，脂质纳米囊(64Cu@lipsome-apt和64Cu@lipsome-control)快速分布到荷瘤的各个组织器官，在肝部具有较强的放射信号。在2h可以观察到肿瘤部位的放射信号，由于GL21.T可以靶向于肿瘤细胞高表达的AXL受体，因此，肿瘤对64Cu@lipsome-apt的摄取能力要高于64Cu@lipsome-control。注射后4～8h后信号开始减弱消失，因此最佳成像窗口是4～8h。
24h后，处死荷瘤鼠，取出荷瘤鼠各组织脏器，并采用γ计数器分析各组织脏器的放射活性，定量分析脂质纳米囊的生物分布。结果如图12所示。由图12可知，肝有较高的64Cu@lipsome-apt、64Cu@lipsome-control的蓄积；注射了64Cu@lipsome-apt的鼠肿瘤摄取是注射64Cu@lipsome-control的2倍多，说明64Cu@lipsome-apt具有较高的肿瘤靶向性。
2.A549原位移植瘤PET成像试验
为了更好地模拟局部原发肿瘤，本发明对原位A549肺肿瘤模型进行了体内PET成像。将原位A549肿瘤移植到裸鼠的左肺，肿瘤成型后通过尾静脉注射大约6.7～7.4MBq的64Cu@lipsome-apt、64Cu@lipsome-control。通过对试验鼠进行观察，结果如图13～14所示。
由图13～14可知，注射后2h，注射有64Cu@lipsome-apt的鼠能清晰地看到左肺的原位A549肺肿瘤，局部的背景信号很低。在注射后2～8h，肿瘤对64Cu@lipsome-apt和64Cu@lipsome-control的摄取能力有明显的不同。64Cu@lipsome-apt通过主动靶向和被动靶向的作用倾向于蓄积和滞留在原位肺肿瘤，而大多数64Cu@lipsome-control分布在肝、小肠和大肠。
同样地，进行完24h的PET成像以后，处死鼠，取出各组织脏器。采用γ计数仪分析各组织器官64Cu的放射活性，结果如图15所示。图15表明，携带原位肺肿瘤裸鼠的肝显示了高的放射活性(大约40％ID/g)，说明纳米团簇(即脂质纳米囊)通过肝进行清除，导致在肝和肠具有较高的蓄积。移植了肿瘤的鼠的左肺在注射64Cu@lipsome-apt以后的放射活性是注射64Cu@lipsome-control的鼠左肺的放射活性的2倍。
3.A549皮下移植瘤CT成像试验
给每只具有A549皮下移植瘤的皮下荷瘤鼠的尾静脉注射碘浓度153mg/mL的脂质纳米囊0.2mL，备用；
将实施例2制备的Cu@lipsome-apt、Cu@lipsome-control注射在不同荷瘤鼠体内后，在小动物micro CT成像仪上获得了不同时间点的CT成像，结果分别如图16(对应Cu@lipsome-control)和图17(对应Cu@lipsome-apt)所示。由图16～17可知，注射后2h，可以观察到肿瘤部位的CT信号，由于GL21.T可以靶向于肿瘤细胞高表达的AXL受体，因此Cu@lipsome-apt比Cu@lipsome-control具有更高的肿瘤摄取。注射后4～8h信号减弱消失，因此最佳成像窗口是4～8h。
4.A549原位移植瘤CT成像试验
为了更好地模拟局部原发肿瘤，对原位A549肺肿瘤模型进行了体内micro CT成像。将原位A549肿瘤移植到裸鼠的左肺，肿瘤成型后通过尾静脉注射尾静脉注射碘浓度153mg/mL的脂质纳米囊0.2mL。成像结果如图18和19所示。根据图18(对应Cu@lipsome-control)和图19(对应Cu@lipsome-apt)显示，注射后2h，在注射了Cu@lipsome-apt的鼠能清晰地看到左肺的原位A549肺肿瘤，局部的背景信号很低。在注射后2～8h，肿瘤对Cu@lipsome-apt和Cu@lipsome-control的摄取有明显的不同。Cu@lipsome-apt通过主动靶向和被动靶向的作用倾向于蓄积和滞留在原位肺肿瘤，而大多数Cu@lipsome-control分布在肝、小肠及大肠。
由以上实施例可知，本发明提供的脂质纳米囊易于负载标记元素，且标记率高；标记在EDTA和胎牛血清中能稳定存在，对提高诊断结果的准确性有利；上述试验证明，本发明提供的脂质纳米囊不仅可以进行PET/CT成像，而且，脂质纳米囊中的光敏磷脂还使脂质纳米囊可做为光动力治疗材料使用，适应现代化医学发展对成像材料的性能需求。
本发明提供的制备方法简单、易控，可推广使用。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (8)

1.一种脂质纳米囊，制备原料包括光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇、靶向配体和成像试剂；所述光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇通过水化自组装形成具有双层膜结构的囊泡；
所述光敏磷脂、胆固醇和功能化聚乙二醇的摩尔比为(60～70)：(25～35)：(2～5)；
所述成像试剂包括CT成像试剂，以及PET成像试剂或SPECT成像试剂；所述CT成像试剂包载于囊泡的空腔；所述PET成像试剂或SPECT成像试剂螯合于光敏磷脂的光敏剂分子的四吡咯环中；
所述靶向配体与所述功能化聚乙二醇相耦合；所述靶向配体为GL21.T；所述靶向配体与光敏磷脂的用量比为1OD：(0.8～1.2)μM。
2.如权利要求1所述的脂质纳米囊，其特征在于，所述CT成像试剂包括碘克沙醇、碘佛醇或碘海醇；所述PET成像试剂包括64Cu或68Ga；所述SPECT成像试剂包括99mTc。
3.如权利要求1或2所述的脂质纳米囊，其特征在于，所述光敏磷脂包括二氢卟吩-磷脂、血卟啉类-磷脂或焦脱镁叶绿酸-a-磷脂。
4.如权利要求1或2所述的脂质纳米囊，其特征在于，所述脂质纳米囊的粒径为100～200nm。
5.权利要求1～4任一项所述的脂质纳米囊的制备方法，包括以下步骤：
将光敏磷脂、胆固醇、功能化聚乙二醇和有机溶剂的混合料液进行去溶剂化，得到脂质膜；
将所述脂质膜、CT成像试剂和水混合，经水化自组装得到囊泡料液；
将所述囊泡料液与靶向配体混合，反应后得到靶向配体修饰的囊泡；
将所述靶向配体修饰的囊泡与PET成像试剂或SPECT成像试剂对应的原料混合，进行孵育，得到脂质纳米囊。
6.如权利要求5所述的脂质纳米囊的制备方法，其特征在于，所述去溶剂化采用旋蒸法，所述旋蒸法的温度为50～60℃。
7.如权利要求5所述的脂质纳米囊的制备方法，其特征在于，所述孵育的温度为50～60℃，时间为0.5～2h。
8.权利要求1～4任一项所述的脂质纳米囊或者权利要求5～7任一项所述制备方法制备得到的脂质纳米囊在制备作为成像试剂和/或光治疗试剂的应用。
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