JP4654590B2 - X線ct用造影組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
;多列検出器型CT)の登場に見られるようにX線CT装置および周辺機器の改良は急速である。同じく、コンピュータ技術を駆使してCTデータ処理および画像処理の進歩も著しい。最新のイメージング技術としては、たとえば、リアルタイム画像再構成技術やマルチスライススキャン技術による画像化技術などが挙げられ、さらにイメージング技術は立体化、4D化へと進んでいる。満足すべきCT画像を得るとともに、被検者の拘束的な検査における負担、被爆を軽減するためには、そうした測定装置およびデータ処理技術の発展と呼応して、医療現場での使用者側の実施プロトコル、使用されるX線造影剤についても相応の改良、発展がなされるべきであることは言うまでもない。
数の薄いスライスとして同時に投影データを収集することを可能とする技術である(特許文献2参照)。このようなマルチスライスCT技術に対応するもので、撮影のタイミングを逸することなく、かつ好ましく使用できるX線CT診断用造影剤もまた望まれている。
脂質膜を有するリポソームを含み、その脂質膜の内外の水相にヨウド系化合物および製剤助剤を含有しており、かつ
該リポソームがその脂質膜に、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジミリストリルホスファチジルコリン(DMPC)およびジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)からなる群より選ばれる少なくとも1種のリン脂質と、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質と、コレステロールとを含有し、実質的にクロル系溶剤を含まないリポソームであり、
前記ポリアルキレンオキシドが、下記式で表されることを特徴とするコンピュータ断層撮影用造影組成物である。
前記リポソームの平均粒径が、0.05〜0.5μmであることを特徴としている。
本発明による方法は、請求項1に規定するコンピュータ断層撮影用組成物を製造するた
めの前記リポソームの使用である。
なお、前記ポリアルキレンオキシドは、下記式で表される。
[発明の具体的説明]
以下、本発明をX線CT用造影組成物、造影化合物、リポソーム、X線CTにおける使用の順に詳細に説明する。
X線CT用造影組成物
本発明のコンピュータ断層撮影(CT)用造影組成物は、その造影性能が特にX線CT診断において好適に発揮されるように調製されるX線CT用造影組成物である。X線CT検査に使用される造影組成物が優れた造影性能を発揮できるためには、X線CTの造影効果に関与する因子について調べ、検討することが必要である。具体的には、造影剤の種類、投与量、濃度、投与速度、投与後のスキャン開始タイミングなどが考慮すべき因子として挙げられる。これらを画一的に定め得る基準はなく、撮影目的、撮像臓器、被検者側因子などによっても変化するため、使用者の経験をも援用して総合的に判断され、撮像プロトコルの一部として策定される。
。
造影化合物
本発明において造影物質として使用されるヨウド系化合物は、好ましくは水溶性ヨウド系化合物である。造影性があればイオン性、非イオン性を問わず特に規定されない。一般的に非イオン性ヨウド系化合物の方が、イオン性ヨウド系化合物よりも浸透圧が低いために望ましい。水溶性の非イオン性ヨウド系化合物として、特にヨウ化フェニルを含み、たとえば2,4,6−トリヨードフェニル基を少なくとも1個有する非イオン性ヨウド系化合物が好適である。
〔2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−エチル〕−5−〔〔(2−ヒドロキシ−1−オキソプピル)−アミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼン−ジカルボキシアミド(イオパミドール);メトリザミドなどが挙げられる。
ジヨード−4−ピリドン−N−酢酸(ヨードピラセット);前記酸のジエチルアンモニウム塩;イオタラム酸;メトリゾイン酸およびその塩;イオパノ酸、イオセファム酸、イオフェノ酸およびそれらの可溶性塩;チロパノエートナトリウム、イオポダートナトリウムおよび他の同様にヨウ素化された化合物などを挙げることができる。
安定化を充分に防止するには、リポソーム内に封入されたヨウド系化合物の量は、X線造影剤における全ヨウド系化合物の5〜35質量%、好ましくは5〜30質量%、より好ましくは5〜25質量%であることが望ましい。X線造影剤において、リポソーム内に封入されたヨ
ウド系化合物の割合が好ましくは全体の5〜30質量%(より好ましくは5〜25質量%)であれば、残り70〜95質量%(より好ましくは75〜95質量%)が存在するリポソーム外の水性分散液へ流出する量については実質的に無視できる。したがって、ヨウド系化合物をカプセル化したリポソームの浸透圧効果による不安定化を十分に防止でき、リポソームにおける造影物質の保持安定性は向上する。
リポソーム
本発明のX線CT用造影組成物において、上記造影化合物を目標の臓器、組織などの標的部位へ選択的に効率よく送達されるようにマイクロキャリヤーとしてのリポソーム内に
封入した形態で使用される。本発明の造影組成物は、血中安定性が改善されたリポソームを用いることにより血中滞留性を向上させて、効率的な薬物送達ならびにターゲティングの実現を図っている。特に優れた腫瘍描出性を獲得するために有効とされるEPR(Enhanced permeability and retention、透過性の亢進および滞留)効果を生じさせるために
は、リポソーム構造の安定化および封入物質の保持安定性という、キャリヤーとしての担持の効率を改善させた上で、血中安定性、血中滞留性といった特性を有することが求められる。
リポソームは、通常、脂質二重膜から形成されている。したがって本明細書では、リポソーム膜を脂質膜と称することもある。その脂質膜の成分として、一般にリン脂質および/または糖脂質が好ましく使用される。
ジステアロイルホスファチジルイノシトール(DSPI)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)などを挙げることができる。
は0.2〜1重量部、より好ましくは0.3〜0.8重量部の割合が望ましい。0.05重量部より少ないと混合脂質の分散性を向上させるステロール類による安定化が発揮されず、2重量部よ
り多すぎるとリポソームの形成が阻害されるか、形成されても不安定となる。
上記ステロール類の他にリポソームの膜構成成分として、グリコール類を加えてもよい。リポソームを作製する際に、リン脂質などともにグリコール類を添加すると、リポソーム内での水溶性ヨウド系化合物の保持効率が上昇する。グリコール類として、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、ネオペンチルグリコール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジオール、1,8-オクタンジオール、1,9-ノナンジオール、1,10-デカンジオール、ピナコールなどが挙げら
れる。グリコール類の使用量として、脂質全質量に対して0.01〜20質量%、好ましくは0.5〜10質量%の割合が望ましい。
の表面に高分子鎖であるポリエチレングリコール(PEG)鎖、すなわち−(CH2CH2O)n−Hを導入することが試みられている(たとえば、特開平1−249717号公報、FEBS letters, 268, 235(1990))。
かに取り込まれる可能性が高くなり、肝臓の該部位に集積する。肝臓癌の撮像においては、その癌組織には正常組織に比べてKupffer細胞が少ないために、造影剤リポソームの取
込み量は、相対的に少なくなり造影のコントラストが鮮明となる。脾臓においても同様である。
ポリエチレングリコールが好適である。またPEGを使用する場合の使用量は、該リポソームを構成する脂質に対して0.1〜30質量%、好ましくは1〜15質量%程度含むのがよい。
ソーム膜表面に導入してもよい。ここでAOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基を表し、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数である。また、Yは、水素原子、アルキル基または機能性官能基を表す。
nが2以上の場合、オキシアルキレン基の種類は、同一のものでも異なるものでもよい。後者の場合、ランダム状に付加していても、ブロック状に付加していてもよい。ポリアルキレンオキシド鎖に親水性を付与する場合、AOとしてはエチレンオキシドが単独で付加したものが好ましく、この場合、nが10以上のものが好ましい。また種類の異なるアルキレンオキシドを付加する場合、エチレンオキシドが20モル%以上、好ましくは50モル%以上付加しているのが望ましい。ポリアルキレンオキシド鎖に親油性を付与する場合には、エチレンオキシド以外のAOの付加モル数を多くする。たとえばポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとのブロック共重合物を含有するリポソームは、本発明の好ましい態様である。
%、より好ましくは0.1〜10モル%である。0.001モル%未満では期待される効果が小さくなる。
カリウムなどのアルカリ金属であり、AO、nおよびYは上記のとおり。)
具体例として、ホスファチジルエタノールアミンなどのポリエチレンオキシド(PEO)誘導体、たとえばジステアロイルホスファチルジルエタノールアミンポリエチレンオキシド(DSPE−PEO)などが挙げられる。さらに特開2002−37883号公報には、血中
滞留性を高めた水溶性化高分子修飾リポソームを作製するための高純度ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質が開示されている。そうしたリポソームを作製する際にモノアシル体含量が低いポリアルキレンオキシド修飾リン脂質を使用すると、リポソーム分散液の経時安定性が良好であったことが記載されている。
方法を適宜選択することが行なわれている。一般にリポソームは、リン脂質、ステロール、レシチンといった脂質成分を、ほとんど例外なくまず有機溶媒、たとえばクロロホルム、ジクロロメタン、エチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、ジオキサン、THFなどと
ともに容器中で溶解、混合することにより調製されている。特にクロル系溶媒が良く用いられている。このようなリポソームの調製品は、必ず有機溶媒を含んでいる。残存するこれらの有機溶媒を除去するために、多段階の工程および長時間の処理を要しているのが現状である。そうした残留する有機溶媒、特にクロル系有機溶媒については、生体に及ぼす悪影響、たとえば副作用が懸念される。
純度流体が安価で容易に入手できるなどの理由により好適である。この方法により作製されたリポソームは、後記するようにX線CT診断用造影組成物のヨウド系化合物を内包するのに種々の好ましい特性および利点を有している。
〜10質量%、好ましくは、1〜8質量%の割合で助溶媒として使用するのがよい。このうち
、より好ましい溶解助剤は、安全性の観点からエタノールである。
範囲である。
混合して溶解、分散させる。あるいは予めこれらの化合物を加えた圧力容器に液体二酸化炭素を加え、次いで温度、圧力を調整して超臨界状態にして混合してもよい。引き続き生成したリン脂質および脂質膜安定化物質を含有する超臨界二酸化炭素中に、ヨウド系化合物、必要に応じて後述の製剤助剤を含む水溶液を添加する。なお、添加する側と加えられる側を逆にしてもよい。充分に混合した後に、系内を減圧して二酸化炭素を排出すると、ヨウド系化合物を内包するリポソームが分散している水性分散液が生成する。この場合、該リポソーム膜内外の水相にヨウド系化合物が含まれていてもよい。リポソーム内部にも上記水溶液が封入されているため、ヨウド系化合物はリポソームの外部水相のほか、主としてリポソーム内部の水相に存在し、いわゆる「内包」の状態にある。さらに該リポソームを0.1〜0.5μmの孔径を有する濾過膜を通す。次いで、滅菌処理、パッケージングなど
の製剤過程を経て、本発明のX線CT用造影組成物が調製される。
「実質的に」とは、以下の凍結かつ断(Freeze fracture )レプリカ法による透過型電子顕微鏡(TEM)観察において、レプリカが概ね1つの層として認められるリン脂質二重
層によりリポソームが構成されていることをいう。観察したカーボン膜に残された粒子の跡について段差がないものを一枚膜と判定される。2つ以上の段差が認められるものは「多層膜」と判定されるが、2枚もしくは3枚の膜で構成されるリポソームは、一枚膜リポソームより強度が増している。したがって本発明のX線CT用造影組成物において、このような一枚膜リポソーム、または数枚の膜で構成されるリポソームを、造影組成物中に含まれる全リポソームのうち、少なくとも80%、好ましくは90%以上含む。
在することが多い。一枚膜または数枚膜のリポソームの比率を高めるためには、さらに超音波を照射するか、一定孔サイズのフィルターに何度も通すなどの操作を必要としていた。一枚膜または数枚膜のリポソームは、MLVと比較して、リポソームの投与量、換言すると投与脂質量が大きくならないという利点もある。
入容量を提供するという利点がある。本発明の造影組成物に使用するリポソームは、粒径が0.2〜1μm のLUVと、粒径が0.05μm 未満の小さい一枚膜リポソームであるSUV(Small unilamellar vesicles)との中間に位置する。このため、保持容積もSUVより大きくなり、水溶性ヨウド系化合物のトラップ効率、換言すると内包効率も、後述するように格段に優れたものとなる。また、MLV、LUVと違い、細網内皮系細胞に取り込まれて急速に血流から消失することもない。しかしながらヨウド系化合物の内包効率が良好な一枚膜または数枚膜のリポソームでも、内包するヨウド系化合物の重量が相対的に多過ぎるとリポソームの安定性は低下する。特にイオン強度の急激な変化には脆弱である傾向が観察されていた。本発明の造影組成物のリポソームは、比較的小さい粒径に調整されている。さらにリポソーム膜にポリアルキレンオキシド基を有する化合物(たとえばリン脂質)、ステロール類、グリコールから選ばれる少なくとも1種の化合物を含有させて、脂質膜の安定化を図っている。その結果、そうしたリポソームは、塩ショックに対しても安定的であることが判明した。
すことにより、平均粒径として0.4μm 以下のリポソームを効率よく調製することができ
る。押出しろ過法については、たとえばBiochim. Biophys.Acta 557巻,9ページ(1979)に
記載されている。このような「押出し」操作を取り入れることにより、上記サイジングに加えて、リポソーム外に存在するヨウド系化合物の濃度の調整、リポソーム分散液の交換、望ましくない物質の除去も併せて可能になるという利点もある。
とにより、肺の毛細血管における不都合な滞留が回避されると記載されている。しかし、0.5〜3μmの粒径範囲のリポソームは、必ずしも向腫瘍性とはならない。
は0.05〜0.3μm 、より好ましくは0.05〜0.2μm 、特に好ましくは0.05〜0.13μm である。X線撮像の目的に応じて、平均粒径を適切に設定してもよい。たとえば腫瘍部分の選択的撮像目的の場合には、特に0.11〜0.13μm が好ましい。リポソームの平均粒径を0.1〜0.2μm 、より好ましくは0.11〜0.13μm の範囲に揃えることにより癌組織へ選択的にX線CT用造影組成物を集中させることが可能となる。これは「EPR効果」として知られている。固形癌組織にある新生血管壁の孔は、正常組織の毛細血管壁窓(fenestra)の孔サ
イズ、0.03〜0.08μm に比べて異常に大きく、概ね0.1μm 〜0.2μm の大きさの分子でも血管壁から漏れ出る。このようなEPR効果は、癌組織にある新生血管壁では、正常組織の微小血管壁より透過性が高いことによるものである。
CTにおける使用
造影CT検査においては、患者の疾患、病態を考慮しつつ、対象臓器の構造的特徴、機能的特性、循環動態、疾患病理を検討した撮像プロトコルのもとに行われる。一般的には造影剤が目的臓器に到達して浸透する際の造影効果の有無もしくは程度の違いの検索、造影部位の形状の観察等により、動静脈溜、血管狭窄、癌細胞といった病変または臓器の異常を発見することが可能になる。
か、 CT angiographyなどの利点がある。
CTをはるかに凌ぐ。
くは5〜8の重量比で含有されていることが望ましい。
た。一枚もしくは数枚の膜からなるリポソームは、保持容積および内包効率に優れるだけでなく、X線CT用造影組成物の粘度がその脂質量によって左右されることからも有利である。反対に、リポソーム膜脂質に対するヨウド系化合物の封入重量比が10を超えると、リポソームは構造的にも不安定となり、リポソーム膜外へのヨウド系化合物の拡散、漏出は貯蔵中または生体内に注入された後でも避けられない。またリポソーム懸濁薬剤が製造され、分離した直後は100%の封入が達成されても、浸透圧効果による不安定化に基づき
、早くも短時間に封入成分が減少していくことが記載されている(特表平9−505821号公
報)。
好ましくは18 mPa・s以下、より好ましくは15 mPa・s以下である。撮影身体部位に
よっては、体液による希釈が緩慢に進むようある程度の粘度を有することが望ましい場合もある。
要な送達量は、明らかにされている(たとえば特許2619037号公報)。その用量は、基本
的には従来のCT造影検査において使用されるヨウド系造影剤に準じる。リポソーム内のヨウド総量、またはそれとリポソーム外のヨウド総量の和が、従来の投与量と同程度になるようにしてもよい。実質臓器の造影効果は、主として体重あたりの投与ヨウド量(造影剤濃度×投与造影剤量)に規定され、投与ヨウド量に応じて造影効果は上昇することが多い。たとえば肝実質の充分な造影効果を得るには、600mgI/kg体重の量である。しかしながら、余りに高濃度の溶液とすると、リポソーム同士の凝集、粘度の増大という側面を考慮されねばならない。
手法によっては、投与量の抑制が見込める場合もある。
である。動脈以外の血管、実質臓器では、2〜3mL/秒が好ましい。あるいは、25秒間〜30秒間というような一定の注入時間とする方法でも良い。高速撮像が可能なマルチスライスCTでは、造影組成物の注入速度を上げている。すなわち、前記被検者の静脈内に、0.5
〜5mL/kg体重、好ましくは1〜3mL/kg体重の容量で、0.1〜1.0mL/秒・kg体重、好ましくは0.3〜0.6mL/秒・kg体重の静注速度で投与される。造影剤の注入速度を上げると動脈の染
まりのピーク値が上昇し、血管や実質臓器の造影時間は早まる一方、そのピークの時間は短くなる傾向にある。
腹部位をマルチスライスCTによるスキャンが行われることが望ましい
本発明のCT診断造影用組成物を使用する腹部領域のマルチスライスCTではその好ましいCT検査の態様は、動脈の造影効果も考慮して、ディテクター厚が、2〜5mm、好ましくは2.5〜3.75mm、ピッチは3〜6、好ましくは3、スライス厚は0.6〜5mm、好ましくは2.5〜5mmである。
により、カプセル化されていない造影化合物とリポソーム内にカプセル化された造影化合物との体内拡散時間の違いが、経時的に分布挙動の異なった画像を与えて診断上の有益な情報を提供することができる。たとえば、正常細胞と癌細胞では、血管系の発達度、血管の性状、リンパ管などが相違しており、血行動態、灌流状態を通じて造影物質の挙動に反映される。
Tによるダイナミックスキャンを行ない、次いで15〜90分後に再び少なくとも1回、サブ
スキャンとしてその同一被検者の胸腹部位をマルチスライスCTスキャンを行なうことにより得られた複数の時系列CT値の組から、コンピュータ処理により、必要であればノイズ、レベルの補正を行い、両スキャンにより得られた画像群の並置、重ね合わせ、オフセットを含む画像再構成処理工程を経て、最終的な画像診断用データを作成することを特徴とするX線CTデータの処理方法である。本方法は、具体的には次のようなステップを含む。
(i) メインスキャンとして、CT診断用造影組成物の静脈内投与が開始されてから30〜600秒後、マルチスライスCTによるダイナミックスキャンを行う。その時点のスキャン位
置にて、メインスキャンモード照射幅に照射されるX線が被検体の胸腹部位を透過し、X線検出器が前記被検体を透過するX線を検出し、該透過X線に基づいてメインスキャンの画像データを記録、表示する。
(ii) 次いでCT診断用造影組成物の静脈内投与が開始されてから15〜90分後に再び少な
くとも1回、サブスキャンとして前記メインスキャンの照射幅より同等または狭い照射幅
で、同一被検者の胸腹部位をマルチスライスCTスキャンが行われる。かかるサブスキャンモードにおいて、前記スキャン位置と同じ位置または異なる位置にて、メインスキャンモード照射幅より同等または狭い照射幅に照射されるX線が前記被検体を透過することにより、前記X線検出器が前記被検体を透過するX線を検出し、該透過X線に基づいてサブスキャンの画像データを記録、表示する。
(iii) このようにメインおよびサブのスキャンにより得られた複数の時系列CT値の組から、コンピュータ処理によりノイズ除去およびレベル補正の少なくとも一つを経て、最終的な画像診断用データを作成する画像再構成処理工程に移る。該再構成部は、上記のメインスキャンで得られたデータ群、サブスキャンで得られたデータ群それぞれに基づいてメインスキャン断層像およびサブスキャン断層像をそれぞれ再構成する。前記メインスキャンおよびサブスキャンの画像を並置、重ね併せ、オフセットすることにより、最終的な画像診断用のために断層画像表示用のデータを作成、記録することを含む。
することとなるが、前ステップで得られた断層像上に設定される関心領域を狭くすることにより、被曝量を減らせる。
本発明のCT用造影組成物の好ましい形態は、脂質膜を有するリポソームを含み、該リポソームはその脂質膜にポリアルキレンオキシド基を有する化合物(たとえばポリアルキレンオキシド修飾リン脂質)、ステロール類、グリコール類から少なくとも1種選ばれる化合物を含有し、かつその脂質膜内外の水相にヨウド系化合物および製剤助剤を含有している。少なくとも該ヨウド系化合物が該膜内外でそれぞれ実質的に同一濃度で含有されることが望ましい。さらに該リポソームは平均粒径が0.05〜0.4μmで、一枚または数枚の膜からなるリポソームであり、該ヨウド系化合物をリポソーム膜脂質に対して3〜8の重量比で含有し、かつ、リポソーム内に封入された該ヨウド系化合物がX線CT診断用造影組成物における全ヨウド系化合物の5〜25質量%であることを特徴としているX線CT用造影
組成物である。
本発明のX線CT診断造影用組成物は、ボーラス投与に適する特性を有しているため、マルチスライスCT手法にとり特に好適な造影組成物である。両者を組み合わせた使用により低侵襲性かつ高精度のCT検査を実現できる。
るのに好都合な体内移行様式を示すので、検査の種類を減らせるとともに無駄な試行撮影、反復撮影、再検査を回避できる。
て、造影物質の目的部位へのターゲティング性を持たせることにより造影組成物の低用量化が可能となり、さらに実質的にクロル系有機溶媒を含まず安全性が向上しているために、被検者の負担が一層軽減される。
[実施例]
以下、本発明を具体な例を示してさらに詳細に説明する。以下の実施例中で用いる装置名、示された使用材料、その濃度、使用量、処理時間、処理温度等の数値的条件、処理方法等はこの発明の範囲内の好適例にすぎない。
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)86mgと、コレステロール38.4mg、PEG−リン脂質(日本油脂株式会社製、SUNBRIGHT DSPE-020CN)19.2mgの混合物をステンレス製の特製オートクレーブに仕込み、オートクレーブ内を60℃に加熱し、次いで液体二酸化炭素13gを加えた。撹拌を行いながら、50kg/cm2であったオートクレーブ内の圧力を、オ
ートクレーブ内の体積を減ずることにより、120kg/cm2にまで上げて、二酸化炭素を超臨
界状態にし、撹拌しながら脂質類を分散・溶解させた。さらに撹拌しながら、造影剤溶液(日局イオパミドール溶液306.2mg/mL(ヨウド含有量150mg/mL)、トロメタモールを1mg/mL、エデト酸カルシウム2ナトリウム(EDTANa2−Ca)0.1mg/mLを含有し、適量の塩
酸および水酸化ナトリウムでpHを7前後に調整)5mLを定量ポンプで連続的に50分間かけて注入した。注入終了後、系内を減圧して二酸化炭素を排出し、造影剤溶液を含有するリポソームの分散液を得た。得られた分散液を60℃まで加熱し、アドバンテック社製のセルロース系フィルター、1.0μmで加圧濾過した。得られたリポソーム含有造影剤を試料11とした。
試料12、13、14とした。また試料11を60℃に加熱し超音波処理した試料を試料No.15とした。これらの試料のヨウド含有量を分光光度計で測定したところ、146〜148mg/mLであ
った。
リポソームの粒径
粒径(粒子径)は、ヨウド化合物を内包するリポソームを含む分散液を液体窒素にて急速に凍結し、その後破砕した界面をカーボン蒸着し、形成されたこのカーボンを透過型電子顕微鏡で観察すること(凍結破砕TEM法)により測定した。
ヨウド化合物のヨウドの定量
試料(リポソーム分散液)を等張の食塩水で透析し、透析終了後にエタノールを添加してリポソームを破壊して、吸光度の測定によりリポソーム内のヨウド化合物量を求めた。試料の全ヨウド化合物量に対する比率を内包率(質量%)として表した。
体重3.1 Kgの家兎の腹部についてX線CTスキャナー(GE社製 Light Speed Ultra)を用い、管電圧120 kv、管電流350 mAの出力にて、スライス厚5 mm、スライス間隔2.5 mmでマルチスライス撮影を行い肝実質部分のCT値を計測した。次いで試料NO.12の造影組成
物12mLを0.5mL/秒・kg体重の速度で耳介静脈より注入した。注入開始後、30秒後、1分30秒後、5分後、10分後、20分後、75分後に、マルチスライス撮影を行い、肝臓の同位置部
分のCT値を計測した。注入後のCT値から、注入前のCT値を差し引いたΔCT値を求めた。
に調整)12mLを用いて。同体重の家兎について、同様のマルチスライス撮影を行い、同様に注入後のCT値から、注入前のCT値を差し引いたΔCT値を求めた。注入後の時間経過を横軸に、ΔCT値を縦軸にとり、両者を比較した(図1)。
影組成物6 mLを0.3mL/秒・kg体重の速度で耳介静脈より注入した。注入開始後、30秒以
降90分後まで、任意の時間で、マルチスライス撮影を行い、肝臓の同位置部分のCT値を計測した。注入後のCT値から、注入前のCT値を差し引いたΔCT値を求めた。
に調整)6 mLを用いて。同体重の家兎について、同様のマルチスライス撮影を行い、同様に注入後のCT値から、注入前のCT値を差し引いたΔCT値を求めた。注入後の時間経過を横軸に、ΔCT値を縦軸にとり、両者を比較した(図2)。
の食作用により取り込まれ、該部位にリポソーム内のヨウド系化合物が集積したものによるものと考えられる。この部分の増加の様子を比較することにより、撮影対象の部分についての臨床的情報がさらに得られることが期待される。
Claims (9)
- 被検者の静脈内に投与が開始されてから30秒〜5分後に、該被検者の胸腹部位のマルチスライスCTによるスキャンが行われ、ならびに15〜90分後に再度、該スキャンが行われるコンピュータ断層撮影に使用される、肝臓を造影するためのコンピュータ断層撮影(CT)用造影組成物であって、
脂質膜を有するリポソームを含み、その脂質膜の内外の水相にヨウド系化合物および製剤助剤を含有しており、かつ
該リポソームがその脂質膜に、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジミリストリルホスファチジルコリン(DMPC)およびジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)からなる群より選ばれる少なくとも1種のリン脂質と、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質と、コレステロールとを含有し、実質的にクロル系溶剤を含まないリポソームであり、
前記ポリアルキレンオキシドが、下記式で表されることを特徴とするコンピュータ断層撮影(CT)用造影組成物:
- 前記リポソームが、前記リン脂質および前記ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質とともに、コレステロールを超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させ、ヨウド系化合物を該リン脂質などに接触させることにより形成されたリポソームであることを特徴とする請求項1に記載のコンピュータ断層撮影用造影組成物。
- 前記脂質膜内のヨウド系化合物の濃度が、前記リポソームが懸濁している水性媒体におけるヨウド系化合物濃度と実質的に同じであることを特徴とする請求項1または2に記載のコンピュータ断層撮影(CT)用造影組成物。
- 前記リポソームの平均粒径が、0.05〜0.5μmであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のコンピュータ断層撮影用造影組成物。
- 前記製剤助剤が、アミン系緩衝剤、エデト酸系キレート化剤、抗酸化剤、安定化剤から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のコンピュータ断層撮影用造影組成物。
- 前記被検者の静脈内に、0.5〜5mL/kg体重の容量で0.1〜1.0mL/秒kg体重の静注速度で投与されることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載のコンピュータ断層撮影用造影組成物。
- 被検者の静脈内に投与が開始されてから30秒〜5分後に、該被検者の胸腹部位のマルチスライスCTによるスキャンが行われ、ならびに15〜90分後に再度、該スキャンが行われるコンピュータ断層撮影に使用される、肝臓を造影するためのコンピュータ断層撮影用造影組成物を製造するための請求項1〜4のいずれかに記載のリポソームの使用。
- リポソーム膜成分として、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジミリストリルホスファチジルコリン(DMPC)およびジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)からなる群より選ばれる少なくとも1種のリン脂質と、ポリアルキレンオキシド修飾リン脂質と、コレステロールとを超臨界二酸化炭素もしくは亜臨界二酸化炭素に混合させた後、ヨウド系化合物および製剤助剤を含有する水溶液を導入し、二酸化炭素を排出して形成されたリポソームを0.1〜0.5μmの孔径を有する濾過膜を通し、最終的にヨウド系化合物が該膜内外でそれぞれ実質的に同一濃度で含有されるリポソームを含めることによりなり、
前記ポリアルキレンオキシドが、下記式で表される;
被検者の静脈内に投与が開始されてから30秒〜5分後に、該被検者の胸腹部位のマルチスライスCTによるスキャンが行われ、ならびに15〜90分後に再度、該スキャンが行われるコンピュータ断層撮影に使用される、肝臓を造影するためのコンピュータ断層撮影用造影組成物の製造方法。 - 請求項1〜6のいずれかに記載のコンピュータ断層撮影用造影組成物の静脈内投与が開始されてから30秒〜5分後に、メインスキャンとして被検者の胸腹部位のマルチスライスCTによるダイナミックスキャンを行ない、次いで15〜90分後に再び少なくとも1回、サブスキャンとしてその同一被検者の胸腹部位のマルチスライスCTスキャンを行なうことにより得られた複数の時系列CT値の組から、コンピュータ処理により、必要であればノイズ、レベルの補正を行い、両スキャンにより得られた画像群の並置、重ね合わせ、オフセットを含む画像再構成処理工程を経て、最終的な肝臓画像診断用データを作成することを特徴とするX線CTデータの処理方法。
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