JP5370153B2 - 造影剤用化合物含有糖修飾リポソーム及び造影剤 - Google Patents
造影剤用化合物含有糖修飾リポソーム及び造影剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5370153B2 JP5370153B2 JP2009528996A JP2009528996A JP5370153B2 JP 5370153 B2 JP5370153 B2 JP 5370153B2 JP 2009528996 A JP2009528996 A JP 2009528996A JP 2009528996 A JP2009528996 A JP 2009528996A JP 5370153 B2 JP5370153 B2 JP 5370153B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liposome
- contrast
- contrast agent
- modified
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
- A61K49/0466—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. HDL or LDL lipoproteins, phospholipidic or polymeric micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
2 腫瘍部
本発明のリポソームは、表面が糖で修飾されていることを特徴とする。ここで言う表面とは、リポソームを形成する膜の表面を表し、リポソームには内水相と外水相があるが、その外水相側の膜の表面のことを表す。また、表面と言ってはいるが、糖の機能が発揮できる限りは、ある程度、リポソーム膜に入り込んでいてもよい。また、ここで言う修飾とは、化学的な結合、物理的な結合のいずれか、あるいは両方で、リポソームを形成する膜と結合していることであり、しっかりとした化学結合はもちろんのこと、複合的な結合や、ゆるい吸着等もこれに含まれる。
前述のa)の方法、すなわち通常のリポソームを調製した後にその表面を糖で修飾する場合、たとえば、アンカーである糖修飾コレステロールを、通常のリポソームを調製するために用いた膜構成成分に対して、通常5〜20mol%、好ましくは10〜20mol%の範囲で配合すればよい。
本発明のリポソームは、以下に挙げるような造影剤用化合物(造影物質)を内包するものであり、投与の際に抗がん作用を期待する観点からは、さらに以下に挙げるような抗がん剤を内包することも好ましい。
本発明における造影剤用化合物としては、X線、MRI、光診断、PET、超音波などに用いられる各種の造影剤用化合物が挙げられるが、空間分解能などの面で優れており、良好な機能性画像が得られることから、X線用造影剤用化合物またはMRI用造影剤用化合物とすることが特に好適である。
本発明で用いることのできる抗がん性物質としては、たとえば、アドリアマイシン、ビラルビシン、ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン、マイトマイシン、5−フルオロウラシル、イリノテカンが挙げられる。
本発明の造影剤には、必要に応じて、その他の薬剤、製薬助剤等を、リポソームに内包させるか、または水溶液に溶解させることにより配合しても良い。
<膜構成成分>
本発明のリポソームを形成する脂質膜は、前述のように糖で修飾されている以外は通常のリポソームと同様であり、リポソーム膜の成分として一般的に用いられているもの、たとえば、リン脂質、ステロール類、グリコール類、脂肪族アミンなど、各種の公知の化合物を原料とすることができ、また、これらの膜構成成分の配合比についても、リポソームの安定性や、リポソーム膜表面の電位(ゼータ電位)などの性状を考慮しながら、公知の適切な範囲内で調節すればよい。
本発明のリポソームは、従来のリポソームと同様の、公知の工程、方法、条件、装置等により製造することができる。
上述のような本発明のリポソームを用いることにより、がん病変の周縁部が著しく白く濃染されるという優れた機能性画像が得られる造影剤を製造することができる。このような現象は、X線用、MRI用、その他の造影剤のいずれについても同様に起こると推定されるが、機能性画像の有用性等の面から、空間分可能の比較的高い診断ツールを用いた方がよく、本発明の造影剤はX線用造影剤およびMRI用造影剤とすることが好ましく、特にX線用造影剤とすることが好ましい。
[実施例1]
(マンノース修飾リポソームAの作製)
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)409mg、コレステロール126mg、下記式で表されるマンノース修飾コレステロール(1)64mgを溶解した12.1mlのエタノール溶液を、マツボー社製超臨界流体式リポソーム製造装置(反応容器の容量:300ml)に仕込み、容器内を60℃に保ちながら二酸化炭素を導入した。容器内の圧力を初期値の5MPaから圧縮装置を用いて13MPaにまで上げた。その後、撹拌機で、600rpmで攪拌しながら、240mgI/mlイオヘキソール水溶液(X線造影剤)35.5mlを0.87ml/minで添加した。添加終了後、この圧力、温度と攪拌条件で1時間接触操作を行った後、系内を減圧して二酸化炭素を排出して、マンノース修飾リポソームAの分散液を得た。
この分散液を、高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で処理することにより、エタノールを除去した。
エクストルーダ(日本油脂社製)と、0.8μm、0.4μmおよび0.2μmの3種類のポリカーボネートフィルター(アドバンテック社製)を用意した。リポソーム分散液をエクストルーダに入れ、80℃においてN2ガス0.3MPaの圧力で各フィルターについて2回ずつ加圧ろ過を行い、整粒したリポソーム分散液を得た。
この分散液に対して、ウルトラフィルター(アドバンテック社製、分画分子量20,000)を用いて限外濾過することにより濃縮し、所望の内包率(この場合、20%)のマンノース修飾リポソームAの分散液を得た。
エタノールに溶解するリポソーム膜形成成分を、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)409mg、コレステロール145mg、マンノース修飾コレステロール(1)32mgに変更した以外は、実施例1と全く同じ処方、条件で製造し、マンノース修飾リポソームBを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は160nm、薬剤内包率は20%であった。
マンノース修飾コレステロール(1)を下記式で表されるマンノース修飾コレステロール(2)に変更した以外は、実施例1と全く同じ処方、条件で製造し、マンノース修飾リポソームCを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は160nm、薬剤内包率は20%であった。
マンノース修飾コレステロール(1)を下記式で表されるフコース修飾コレステロール(1)に変更した以外は、実施例1と全く同じ処方、条件で製造し、フコース修飾リポソームAを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は165nm、薬剤内包率は20%であった。
マンノース修飾コレステロール1を、下記式で表されるグルコース修飾コレステロール(1)に変更した以外は、実施例1と全く同じ処方、条件で製造し、グルコース修飾リポソームAを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は160nm、薬剤内包率は20%であった。
内包する薬剤をマグネビスト(MRI造影剤)に変更した以外は実施例1と同様にして、マンノース修飾リポソームDを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は170nm、薬剤内包率は20%であった。
内包する薬剤をマグネビストに変更した以外は実施例3と同様にして、マンノース修飾リポソームEを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は160nm、薬剤内包率は20%であった。
内包する薬剤をマグネビストに変更した以外は実施例4と同様にして、フコース修飾リポソームBを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は165nm、薬剤内包率は20%であった。
内包する薬剤をマグネビストに変更した以外は実施例5と同様にして、グルコース修飾リポソームBを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は170nm、薬剤内包率は20%であった。
エタノールに溶解するリポソーム膜形成成分を、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)409mg、ジパルミトイルホスファチジルセリン41mgに変更した以外は実施例1と全く同じ処方、条件で製造し、セリン修飾リポソームAを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は170nm、薬剤内包率は21%であった。
エタノールに溶解するリポソーム膜形成成分を、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)409mg、コレステロール164mg(マンノース修飾コレステロール(1)は加えない)に変更した以外は実施例1と全く同じ処方、条件で製造し、未修飾リポソームAを得た。濃縮によるリポソーム分散液の内包率の調整後の平均粒径は180nm、薬剤内包率は19%であった。
造影剤用化合物(ヨード系造影剤またはガドリニウム系造影剤)内包リポソームの分散液50μlを採取し1.8%生理食塩水950μlを加えて遠心分離(6,000rpm、20分)を行った。得られた上清および残渣(リポソーム)を完全に分離した後、各々アルコールを加えて溶解し20mlに仕上げた。ヨード系造影剤については波長約245nm、ガドリニウム系造影剤については波長約280nmにおける吸光度を測定し、内包造影剤用化合物の吸光度と造影剤用化合物の濃度の検量線に基づき、リポソームに内包される造影剤用化合物の質量および系内の全造影剤用化合物の質量を計算して、以下の式で造影剤用化合物の内包率を求めた。ここで、リポソーム内包造影剤用化合物質量は残渣から測定された造影剤用化合物質量、全造影剤用化合物質量は上清と残渣から測定された造影剤用化合物質量の和とする。
=リポソーム内包造影剤用化合物質量/全造影剤用化合物質量×100
造影試験
上述の実施例および比較例で作製したリポソーム分散液を用いて、正常ウサギおよび担癌ウサギを用いた肝臓の造影試験を行った。撮影は、下記の撮影プロトコルに準じて適切な医用X線CT装置を用いて行った。
スキャン・モード:Axial 5i x 4
SFOV:Head
管球回転速度:0.4 sec/rot.
管電圧:120 kVp
管電流:500 mA
DFOV:15 cm
再構成アルゴリズム:Standard
スライス厚:5 mm
撮影枚数:20 スライス
〔正常ウサギ造影試験〕
各サンプル(表1記載)を正常ウサギ(2.5〜3.0kg)に所定量(内包率により異なるが、おおよそ2ml/kg程度)注入し、注入後30秒から60分に渡って、肝実質のCTを計測した。注入後のCT値から注入前のCT値を差し引いてΔCT値を求めた。
次に、表2に記載した各サンプルを担癌ウサギ(2.5〜3.0kg)に所定量(内包率により異なるが、おおよそ2ml/kg程度(下記水準2はその2倍量)。リポソームに内包されたヨードの量が表2の様になるように調節して投与。)注入し、注入後30秒から60分に渡って、肝実質(非腫瘍部)および腫瘍部のCTを計測、撮影した。
Claims (5)
- 非イオン性ヨード造影剤を内包し、かつ、表面がマンノースで修飾されていることを特徴とする肝臓がんCT診断造影剤用リポソーム。
- 前記表面がコレステロール誘導体によりマンノースで修飾されていることを特徴とする請求項1記載の肝臓がんCT診断造影剤用リポソーム。
- 前記コレステロール誘導体が下記一般式(1)で表されるコレステロール誘導体であることを特徴とする請求項2記載の肝臓がんCT診断造影剤用リポソーム。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の肝臓がんCT診断造影剤用リポソームを含有する造影剤。
- さらに抗がん剤を含む請求項4記載の造影剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009528996A JP5370153B2 (ja) | 2007-08-20 | 2008-08-05 | 造影剤用化合物含有糖修飾リポソーム及び造影剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007213598 | 2007-08-20 | ||
JP2007213598 | 2007-08-20 | ||
JP2009528996A JP5370153B2 (ja) | 2007-08-20 | 2008-08-05 | 造影剤用化合物含有糖修飾リポソーム及び造影剤 |
PCT/JP2008/064014 WO2009025168A1 (ja) | 2007-08-20 | 2008-08-05 | 造影剤用化合物含有糖修飾リポソーム及び造影剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009025168A1 JPWO2009025168A1 (ja) | 2010-11-25 |
JP5370153B2 true JP5370153B2 (ja) | 2013-12-18 |
Family
ID=40378076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009528996A Active JP5370153B2 (ja) | 2007-08-20 | 2008-08-05 | 造影剤用化合物含有糖修飾リポソーム及び造影剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5370153B2 (ja) |
WO (1) | WO2009025168A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2852413A4 (en) | 2012-02-16 | 2016-04-27 | Univ Toledo | XENOANTIGEN WITH VACCINES AGAINST CANCER AND MANUFACTURING PROCESS THEREFOR |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003515550A (ja) * | 1999-11-30 | 2003-05-07 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ | 放射線感受性リポソーム |
JP2006069895A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | トリヨードアリール基を有するアルキルアルコールのエステル化合物 |
JP2006193488A (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-27 | Kyoto Univ | 免疫担当細胞指向型オリゴヌクレオチド・リポソーム複合体 |
JP2006298843A (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | リポソームおよびリポソーム含有製剤の製造方法 |
JP2006298838A (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | リポソーム含有x線造影剤 |
WO2007091661A1 (ja) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | 分子イメージングに適した糖鎖修飾リポソームならびにその利用および製造 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06122634A (ja) * | 1992-01-20 | 1994-05-06 | Nippon Fine Chem Co Ltd | リポソームを用いるガン診断薬およびガン治療薬 |
JP3759765B2 (ja) * | 1994-03-28 | 2006-03-29 | 第一製薬株式会社 | リポソーム |
WO2008081686A1 (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Konica Minolta Holdings, Inc. | コレステロール誘導体、リポソーム、リポソームの形成方法およびx線用造影剤 |
-
2008
- 2008-08-05 JP JP2009528996A patent/JP5370153B2/ja active Active
- 2008-08-05 WO PCT/JP2008/064014 patent/WO2009025168A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003515550A (ja) * | 1999-11-30 | 2003-05-07 | ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ | 放射線感受性リポソーム |
JP2006069895A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | トリヨードアリール基を有するアルキルアルコールのエステル化合物 |
JP2006193488A (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-27 | Kyoto Univ | 免疫担当細胞指向型オリゴヌクレオチド・リポソーム複合体 |
JP2006298843A (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | リポソームおよびリポソーム含有製剤の製造方法 |
JP2006298838A (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | リポソーム含有x線造影剤 |
WO2007091661A1 (ja) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | 分子イメージングに適した糖鎖修飾リポソームならびにその利用および製造 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6013003357; Biochimica et Biophysica Acta Vol.1524, 2000, p.258-265 * |
JPN6013003359; 薬物動態 Vol.14, Supplement, 1999, p,S116-S117 * |
JPN6013003361; 薬物動態 Vol.9, Supplement, 1994, p..S118-S121 * |
JPN6013003364; Biochim Biophys Acta Vol.1511, 2001, p.134-145 * |
JPN6013003366; Proceedings of the Japan Academy, Series B Vol.76, 2000, p.63-67 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2009025168A1 (ja) | 2010-11-25 |
WO2009025168A1 (ja) | 2009-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1960707B (zh) | 用于治疗和/或诊断用途的脂质集合体 | |
JP5176320B2 (ja) | リポソーム含有製剤の製造方法 | |
TWI637754B (zh) | 熱塑性奈米粒子及其製法 | |
JP2006298840A (ja) | リポソーム含有製剤の製造方法およびリポソーム含有製剤 | |
JP2005170923A (ja) | リポソーム含有x線造影剤およびその製造方法 | |
US7588751B2 (en) | Liposome-containing radiographic contrast medium and preparation method thereof | |
JP5370153B2 (ja) | 造影剤用化合物含有糖修飾リポソーム及び造影剤 | |
JP2009046441A (ja) | コレステロール誘導体、リポソーム、リポソームの形成方法及びx線用造影剤 | |
JP2009096749A (ja) | コレステロール誘導体、リポソーム及びx線用造影剤 | |
JPWO2008081686A1 (ja) | コレステロール誘導体、リポソーム、リポソームの形成方法およびx線用造影剤 | |
JP4654590B2 (ja) | X線ct用造影組成物およびその製造方法 | |
JP2006063009A (ja) | 抗腫瘍リポソーム製剤およびその製造方法 | |
JP5082399B2 (ja) | 薬剤内包リポソームの製造方法 | |
JP2006063052A (ja) | リポソーム含有超音波造影剤およびその製造方法 | |
JP2006045132A (ja) | リポソーム含有磁気共鳴造影剤 | |
JP2005220034A (ja) | X線検査用造影剤の製造方法 | |
JP2006063008A (ja) | がん治療用リポソーム製剤およびその製造方法 | |
JP2006298838A (ja) | リポソーム含有x線造影剤 | |
JP2006298845A (ja) | リポソーム含有x線造影剤 | |
JP2007284395A (ja) | リポソーム含有製剤の製造方法 | |
CN1988919A (zh) | 包含脂质体的射线照相造影剂及其制备方法 | |
JP2006298842A (ja) | リポソーム含有製剤の製造方法およびリポソーム含有製剤 | |
JP2005170928A (ja) | リポソーム含有x線造影剤およびその製造方法 | |
JP2005225822A (ja) | リポソーム含有x線造影剤 | |
JP2005179214A (ja) | X線検査用造影剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110512 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110823 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130129 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130322 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130820 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130902 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5370153 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |