JP2003043043A - 分析用ポリヌクレオチド配列 - Google Patents

分析用ポリヌクレオチド配列

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 核酸分析に使用可能な方法および装置を提供
する。 【解決手段】 支持体物質の別々の区域内において特定
の長さの複数のオリゴヌクレオチドのアレイを生じさせ
るための方法であって、以下の工程： ａ）支持体物質を別々の区域に分画し； ｂ）ヌクレオチドを第１のセットの区域にカップリング
させ； ｃ）ヌクレオチドを第２のセットの区域にカップリング
させ； ｄ）ヌクレオチドを第３のセットの区域にカップリング
させ；そして ｅ）所望のアレイが生成するまで一連のカップリング工
程を続けること からなるが、但しカップリングが、各々の区域におい
て、支持体の表面に対してか、あるいはその区域におい
て前の工程でカップリングされたヌクレオチドに対して
実施されることを特徴とする方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリヌクレオチド
の分析に関する。
【０００２】
【従来の技術】１．概論 核酸配列の分子分析に主として次の３方法がある：制限
フラグメントのゲル電気泳動、分子ハイブリッド形成お
よび迅速ＤＮＡ塩基配列決定方法。これらの３方法は生
物学において基礎研究と、医学および農業のような生物
学の応用分野との両方において広範囲に用いられてい
る。これらの方法が現在用いられている規模についての
若干の示唆は、現在１年間に１００万より充分に大きい
塩基対が蓄積されるＤＮＡ塩基配列の蓄積速度によって
与えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの方法
は強力ではあるけれども、限界を有している。制限フラ
グメントとハイブリッド形成方法は広範囲な領域を大ざ
っぱに分析するにすぎないが、迅速である。塩基配列分
析法は究極的な分析を与えるが、緩慢であり、一度に短
い範囲（stretch）のみを分析するにすぎない。現在の
方法よりも迅速な方法、および特に核分析において多量
の塩基配列をカバーする方法が必要とされている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は単一分析でフィ
ンガープリントと、部分的または完全な塩基配列との両
方を生じ、複合ＤＮＡおよびＲＮＡの集団にクローニン
グの必要なく直接用いることのできるような新しいアプ
ローチを提供する。
【０００５】本発明は、特定の長さのオリゴヌクレオチ
ドの完全なセットの全体もしくは特定部分のアレイ（ar
ray）をその表面に結合してなる支持体を用いることに
より、ポリヌクレオチドの決定されていない配列もしく
は決定されていない配列の変異体を分析する方法を提供
する。この方法は、ポリヌクレオチドまたはそのフラグ
メントを標識し、ポリヌクレオチドまたはそのフラグメ
ントをハイブリダイゼーション条件下、ポリヌクレオチ
ド中の相補体を有するオリゴヌクレオチドをそれを有し
ないオリゴヌクレオチドから区別しうる条件下でアレイ
に供給し、そしてオリゴヌクレオチドのセットの特定の
構成員に関連する表面上の標識の位置を観察する、こと
を含み、ここで異なるオリゴヌクレオチドはアレイの別
々のセルを占有していることを特徴とする。
【０００６】本発明はまた、特定の長さのオリゴヌクレ
オチドの完全なセットの全体もしくは特定部分のアレイ
をその表面に結合してなる支持体を用いることにより、
あらかじめ決定されているポリヌクレオチド配列を分析
する方法を提供する。この方法は、ポリヌクレオチドま
たはそのフラグメントを標識し、ポリヌクレオチドまた
はそのフラグメントをハイブリダイゼーション条件下で
アレイに供給し、そしてオリゴヌクレオチドのセットの
特定の構成員に関連する表面上の標識の位置を観察す
る、ことを含み、ここで、各々のオリゴヌクレオチドは
末端ヌクレオチドを介して支持体の表面に結合してお
り、異なるオリゴヌクレオチドはアレイの別々のセルを
占有していることを特徴とする。
【０００７】本発明はまた、特定の長さのオリゴヌクレ
オチドの完全なセットの全体もしくは特定部分のアレイ
をその表面に結合してなる支持体を用いることにより、
あらかじめ決定されているポリヌクレオチド配列を分析
する方法を提供する。この方法は、ポリヌクレオチドま
たはそのフラグメントを標識し、ポリヌクレオチドまた
はそのフラグメントをハイブリダイゼーション条件下で
アレイに供給し、そしてオリゴヌクレオチドのセットの
特定の構成員に関連する表面上の標識の位置を観察す
る、ことを含み、ここで各々のオリゴヌクレオチドはイ
ンサイチュで合成されており、共有結合を介して支持体
の表面に結合しており、異なるオリゴヌクレオチドはア
レイの別々のセルを占有していることを特徴とする。
【０００８】本発明はまた、正確な適合（マッチ）と不
適合（ミスマッチ）との間を区別するように選択された
長さのオリゴヌクレオチドの完全なセットの全体もしく
は特定部分のアレイをその表面に結合してなる支持体を
用いることにより、あらかじめ決定されているポリヌク
レオチド配列を分析する方法を提供する。この方法は、
ポリヌクレオチドまたはそのフラグメントを標識し、ポ
リヌクレオチドまたはそのフラグメントをハイブリダイ
ゼーション条件下でアレイに供給し、そしてオリゴヌク
レオチドのセットの特定の構成員に関連する表面上の標
識の位置を観察する、ことを含み、ここで異なるオリゴ
ヌクレオチドはアレイの別々のセルを占有していること
を特徴とする。
【０００９】本発明はまた、ポリヌクレオチドの決定さ
れていない配列もしくは決定されていない配列の変異体
を分析するための装置であって、異なる配列を有する異
なるオリゴヌクレオチドのアレイをその表面に結合して
なる支持体を含み、ここでオリゴヌクレオチドはアレイ
のセルを占有し表面に結合しており、アレイの１つのセ
ルのオリゴヌクレオチドの定められた配列はアレイの他
のセルのオリゴヌクレオチドの定められた配列とは異な
っており、かつ、配置は、分析されるべきポリヌクレオ
チド配列のアレイへの供給がハイブリダイゼーション条
件下でポリヌクレオチド中の相捕体を有するオリゴヌク
レオチドをそれを有しないオリゴヌクレオチドから区別
しうるようなものであることを特徴とする装置を提供す
る。
【００１０】本発明はまた、あらかじめ決定されている
ポリヌクレオチド配列を分析するための装置であって、
少なくとも２つの定められたセルに分画された表面を有
する支持体を含み、各々のセルには既知の配列のオリゴ
ヌクレオチドが結合されており、各々のセルのオリゴヌ
クレオチドは末端ヌクレオチドを介して支持体の表面に
結合されており、ここで第１のセルのオリゴヌクレオチ
ドの配列は別のセルのオリゴヌクレオチドの配列と異な
ることを特徴とする装置を提供する。
【００１１】本発明はまた、あらかじめ決定されている
ポリヌクレオチド配列を分析するための装置であって、
少なくとも２つの定められたセルに分画された表面を有
する支持体を含み、各々のセルには既知の配列のオリゴ
ヌクレオチドが結合されており、各々のセルのオリゴヌ
クレオチドはインサイチュで合成されており、かつ共有
結合を介して支持体の表面に結合されており、ここで第
１のセルのオリゴヌクレオチドの配列は別のセルのオリ
ゴヌクレオチドの配列と異なることを特徴とする装置を
提供する。
【００１２】本発明はまた、あらかじめ決定されている
ポリヌクレオチド配列を分析するための装置であって、
少なくとも２つの定められたセルに分画された表面を有
する支持体を含み、各々のセルには既知の配列のオリゴ
ヌクレオチドが結合されており、各々のセルのオリゴヌ
クレオチドは正確な適合と不適切な適合との間を区別す
るように選択された長さを有しており、ここで第１のセ
ルのオリゴヌクレオチドの配列は別のセルのオリゴヌク
レオチドの配列と異なることを特徴とする装置を提供す
る。
【００１３】本発明はまた、本発明の装置のために、支
持体物質の別々のセル中に選択された長さのオリゴヌク
レオチドのアレイを生成する方法を提供する。この方法
は、 ａ）支持体物質を別々のセル区域に分画し； ｂ）あるヌクレオチドをセル区域の第１のセットにカッ
プリングさせ； ｃ）あるヌクレオチドをセル区域の第２のセットにカッ
プリングさせ； ｄ）あるヌクレオチドをセル区域の第３のセットにカッ
プリングさせ；そして ｅ）所望のアレイが生成するまで一連のカップリング工
程を続ける； の各工程を含み、カップリングは、各々の区域におい
て、支持体の表面に対してまたは前工程においてその区
域にカップリングされたヌクレオチドに対して実施され
ることを特徴とする。
【００１４】本発明は１態様において、支持体とその表
面に取付けた、アレイの別々のセルを占有し、ハイブリ
ッド形成反応に参加しうる特定長さのオリゴヌクレオチ
ドの完全なセットの全体または特定の部分のアレイから
成るポリヌクレオチド塩基配列の分析装置を提供する。
ポリヌクレオチド塩基配列の差異を調べるために、本発
明は他の態様において支持体と、その表面に取付けた、
アレイの別々のセルを占有するハイブリッド形成反応に
参加しうるオリゴヌクレオチドであって、ポリヌクレオ
チド塩基配列を含む特定長さのオリゴヌクレオチドの完
全なセットの全体または特定部分のアレイとから成る装
置を提供する。
【００１５】他の態様において本発明はその表面に特定
長さのオリゴヌクレオチドの完全セットの全体または特
定部分のアレイを取付けた支持体を用いることによるポ
リヌクレオチド塩基配列の分析方法であって（異なるオ
リゴヌクレオチドがアレイの別々のセルを占有する）、
ポリヌクレオチド塩基配列またはそのフラグメントを標
識して標識物質を形成し、ハイブリッド形成条件下で標
識物質をアレイに加え、オリゴヌクレオチドセットの特
定要素と結合した、表面の標識の位置を観察することか
ら成る方法を提供する。
【００１６】このように、本発明の考えは１種類の特定
長さまたは数種類の特定長さのオリゴヌクレオチドの完
全セットの全体または特定部分の組織化アレイ（struct
uredarray）を提供することである。支持フィルムまた
はガラスプレート上に展開されるアレイはハイブリッド
形成反応の標的を形成する。ハイブリッド形成の特定条
件とオリゴヌクレオチドの長さとはいずれにしても正確
に適合したオリゴヌクレオチドと不適合（ミスマッチ）
のオリゴヌクレオチドとを識別する有効な装置のために
充分でなければならない。ハイブリッド形成反応では、
特定長さ以上のポリヌクレオチド塩基配列またはフラグ
メントのオリゴマーを含み、その性質が特定の用途に依
存する標識プローブによって、アレイが利用される。例
えば、プローブはポリメラーゼ連鎖反応によってゲノム
ＤＮＡから増幅される標識塩基配列、またはｍＲＮＡ集
団、または例えば全ゲノムのような、複合塩基配列から
のオリゴヌクレオチドの完全セットを含む。最終結果は
分析塩基配列中に存在するオリゴヌクレオチドに一致す
る充てんセル（filled cell）のセットと、分析塩基配
列中に存在しない配列に一致する「エンプティ」座位の
セットである。このパターンは被分析塩基配列のすべて
を表すフィンガープリントを生ずる。さらに、オリゴヌ
クレオチド長さをオリゴヌクレオチドの殆んどまたはす
べてが１回のみ生ずるように選択するならば、被分析塩
基配列の殆んどまたは全てを集合させることも可能であ
る。
【００１７】アレイ「ルックアップ表」中に存在するオ
リゴヌクレオチドの数、長さおよび塩基配列も用途に依
存する。アレイは被分析塩基配列に関する塩基配列情報
が存在しない場合に必要になるような、特定長さのあら
ゆる可能なオリゴヌクレオチドを含みうる。この場合
に、使用オリゴヌクレオチドの好ましい長さは被分析塩
基配列の長さに依存し、被分析塩基配列中の特定オリゴ
マーの１コピーにすぎないと思われるような長さであ
る。このようなアレイは大きい。被分析塩基配列に関す
る情報が全く得られない場合には、アレイは選択された
部合集合（selectedsubset）でありうる。公知の塩基配
列の分析では、アレイのサイズは塩基配列の長さと同じ
オーダーであり、例えば突然変位遺伝子の分析のような
多くの用途では、きわめて短い。これらの要素について
は下記で詳細に考察する。
【００１８】２．塩基配列プローブとしてのオリゴヌク
レオチド オリゴヌクレオチドは相補的塩基配列を有するオリゴヌ
クレオチドと塩基対合した二本鎖（base paired duple
x）を形成する。二本鎖の安定性はオリゴヌクレオチド
の長さと塩基組成とに依存する。二本鎖（duplex）安定
性に対する塩基組成の効果は高濃度の４級アミンまたは
３級アミンの存在によって非常に減ぜられる。しかし、
ハイブリッドの熱安定性に対してオリゴヌクレオチド二
本鎖中の不適合（ミスマッチ）の強力な効果が存在し、
このことがオリゴヌクレオチドとのハイブリッド形成技
術を突然変異分析のためおよびＤＮＡポリメラーゼ連鎖
反応による増幅の特異的塩基配列を選択するためのこの
ような強力な方法にしている。不適合の位置は不安定化
度（degree of destabilisation）に影響を与える。二
本鎖の中心に存在する不適合は末端不適合の１℃に比べ
てＴｍを１０℃低下させる。ここに述べる方法に密接に
関係する、不適合の位置に依存するある範囲の識別力が
存在する。例えば、ハイブリッド形成を二本鎖のＴｍ近
くで実施して不適合二本鎖の形成率を減ずることによ
る。または非反復表現（unique representation）に必
要である以上にオリゴヌクレオチドの長さを増大するこ
とによるような、識別改良方法が幾つか存在する。これ
の系統的実施方法を考察する。
【００１９】３．既知塩基配列の分析 オリゴヌクレオチドプローブの最も有効な使用方法の１
つはヒト遺伝子中の単独塩基変化の検出である。最初の
例は鎌状赤血球病を生ずるベータグロビン遺伝子におけ
る単独塩基変化であった。このアプローチを例えばＤＭ
Ｄ遺伝子およびＨＰＲＴ遺伝子のような、同じ表現型を
生ずる多くの異なる突然変異が生ずる遺伝子にまで拡大
して、例えばハンチントン病（Huntington's disease）
およびのう胞性線維症のような疾患遺伝子座（disease
locus）を含むことが結合分析によって判明している領
域における突然変異のヒトゲノムの効果的な走査方法を
発見することが必要とされている。如何なる既知の塩基
配列も重複オリゴヌクレオチドのセットとして完全に表
すことができる。セットのサイズＮはｓ＋１〜Ｎであ
り、Ｎは塩基配列の長さ、ｓはオリゴマーの長さであ
る。例えば１ｋｂの遺伝子は特定長さの約１０００オリ
ゴヌクレオチドの重複セットに分けることができる。別
々のセル内にこれらのオリゴヌクレオチドの各々によっ
て構成されたアレイは例えばヒトゲノム中の単独コピー
遺伝子（single copy gene）または混合ＲＮＡ集団中の
メッセンジャーＲＮＡのような、何らかの意味で相同塩
基配列を検出するための多重ハイブリッド形成プローブ
として用いられる。長さｓは、塩基配列内のオリゴマー
が被分析配列中のどこかで表される確率がごく小さいよ
うに選択することができる。これは下記の統計を考察す
る項に述べる式から算出することができる。あまり完全
ではない分析では、例えば一部重複または非重複セット
で塩基配列を表すことによって、５までのファクターを
用いてアレイのサイズを減ずることが可能である。完全
重複セットを用いることの利点は、ｓ連続オリゴヌクレ
オチド中の不適合が走査されるので、塩基配列差の正確
な位置確認が可能になることである。
【００２０】４．未知塩基配列の分析 あらゆる自由生活有機体（free living organism）のゲ
ノムは１００万以上の塩基対であり、いずれのゲノムも
まだ完全には解明されていない。制限座位マッピングは
塩基配列のごく一部のみを明らかにするにすぎず、２ゲ
ノムの比較に用いる場合に突然変異の小部分のみを検出
できるにすぎない。関係する遺伝子に直接接近すること
のできない多くの生物学的問題に分子生物学の全エネル
ギーを集中するには、複合塩基配列のさらに効果的な分
析方法が必要である。多くの場合に、核酸の完全な塩基
配列を決定する必要はなく、重要な配列は２種類の核酸
を区別するような配列である。３例を挙げると、野性型
有機体と突然変異体含有有機体とでは異なるＤＮＡ塩基
配列は問題遺伝子の単離方法を誘導しうる；同様に、癌
細胞とその正常相対細胞との間の塩基配列差によって形
質転換の原因を解明することができる；また、２細胞型
の間で異なるＲＮＡ配列はこれらを区別する機能を与え
る。これらの問題は塩基配列差を確認する方法によっ
て、分子分析で解説することができる。ここに述べるア
プローチを用いると、このような差は２種類の核酸、例
えば２遺伝子型のゲノムＤＮＡまたは２細胞型のｍＲＮ
Ａ集団から全ての可能な塩基配列を表すオリゴヌクレオ
チドアレイにハイブリッド形成することによって示され
る。１塩基配列によって占められ他方の配列によって示
されていないアレイ中の位置は２塩基配列の差を表す。
これは関係する塩基配列のクローンの単離に用いられる
プローブの合成に必要な塩基配列情報を与える。
【００２１】４．１塩基配列情報の組立て アレイへのハイブリッド形成の結果を調べることによっ
て、塩基配列を再構成することができる。長い配列内か
らの長さｓのオリゴヌクレオチドは長さｓ−１にわたっ
て他の２塩基配列と重複する。各陽性のオリゴヌクレオ
チドから出発して、左へ４オリゴヌクレオチドおよび１
塩基置換体と重複しうる右方へ４オリゴヌクレオチドに
ついてアレイを調べる。これらの４オリゴヌクレオチド
の中の１個のみが右方へ陽性であることが判明した場合
には、重複と右方への付加塩基とが未知塩基配列中のｓ
塩基を決定する。このプロセスを両方向にくり返して、
アレイ中の他のオリゴヌクレオチドとの独特の適合を求
める。各独特適合が再構成配列に塩基を加える。
【００２２】４．２統計学 長さＮの塩基配列は長さｓ塩基対の〜Ｎ重複塩基配列の
セットに分解される。（二重鎖核酸では、Ｎ塩基対の配
列の塩基配列複合度（sequence complexity）は、２本
の鎖が異なる配列を有するので２Ｎであるが、本発明の
ためには、この２という係数は重要ではない）。長さｓ
のオリゴヌクレオチドでは、４s 種類の配列組合せが存
在する。複合度Ｎの被分析配列中に大ていのオリゴヌク
レオチドが１回のみ表われることを保証するには、ｓの
大きさはどの位であるべきか？ランダム配列では、１つ
以上のコピー中に存在するｓマー（ｓ-mer）の期待数は
【００２３】
【数１】
【００２４】である。実用的な理由から、単独塩基変化
によってあらゆるｓマーに如何に多くの配列が関係する
かを知ることも有用である。各位置は３塩基の１つによ
って置換されるので、単独塩基変化によって各ｓマーに
関して３ｓ配列が存在し、Ｎ塩基の配列中のｓマーが１
置換を可能にする配列中の他のｓマーと関係する確率は
３ｓ×Ｎ／４sである。この場合に適合配列と不適合配
列の相対シグナルは、完全適合を単独塩基だけ異る適合
から区別することにハイブリッド形成条件が如何に良好
であるかにも依存する。（４sがＮより大きい、大きさ
のオーダーである場合には、１塩基変化によるいかなる
オリゴヌクレオチドに比べてもごく小さい３ｓ／１０で
あるにちがいない）。不適合配列からのハイブリッド収
量が完全な二重鎖によって形成される収量の一部にすぎ
ないことが示唆される。
【００２５】下記に示すように、プローブ中に相補性を
有するオリゴヌクレオチドを相補性を有さないオリゴヌ
クレオチドから区別させる条件が存在すると考える。 ４．３アレイフォーマット、構成とサイズ 異なる複合度の塩基配列を分析するために必要なアレイ
の規模について考えるために、アレイを方形マトリック
スと見なすことが便利である。一定長さのすべての配列
を４塩基を表す４列を引き、次に同様に４縦列を引くこ
とによって構成されるマトリックス中に１回のみ表すこ
とができる。これは４×４マトリックスを形成し、１６
方形の各々１６ダブレットの１つを表す。次に、大きさ
が１／４である以外は同じ４マトリックスを各オリジナ
ルマトリックス中に描いた。これによって全体で２５６
テトラヌクレオチド配列を含む、１６×１６マトリック
スが形成される。このプロセスをくり返すと、特定の深
さｓ、セル数が４sに等しいマトリックスが得られる。
上述したように、ｓの選択は、これが塩基配列複合度を
決定するので、非常に重要である。下記で検討するよう
に、ｓは、複合ゲノムのために充分に大きくなければな
らない構成マトリックスのサイズをも決定する。最後
に、オリゴヌクレオチドの長さはハイブリッド形成条件
と、ハイブリッド形成プローブとしてのそれらの識別力
とを決定する。
【００２６】 マトリックスの例 フィルム シート数 ｓ ４s ゲノム （ピクセル＝１００μｍ） ８ ６５５３６ ４ｓ ×１０ ９ ２６２１４４ １０ １．０×１０6 コスミド １００ｍｍ １ １１ ４．２×１０6 １２ １．７×１０7 １３ ６．７×１０7 大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ） １４ ２．６×１０8 酵母 １．６ｍ ９ １５ １．１×１０9 １６ ４．２×１０9 １７ １．７×１０10 １８ ６．７×１０10 ヒト ２５ｍ ２，５００ １９ ２．７×１０11 ２０ １．１×１０12 １００ｍ この表は数個のゲノムの第１分析を実施するために必要
なアレイの予想規模を示す。例は通常の方法によって塩
基配列を決定された（コスミドスケール）、または現在
塩基配列決定中（大腸菌スケール）であるゲノムである
か、または問題の大きさがかなり検討されている（ヒト
スケール）ゲノムであるために、選択した。表はマトリ
ックスアプローチの予想スケールが通常のアプローチの
ごく一部であることも示す。これは用いられるＸ線フィ
ルムの面積に容易に認められる。分析に要する時間がゲ
ル方法に要する時間のごく一部であることも明らかであ
る。「ゲノム」縦列はマトリックスのセルの約５％を満
たすランダム配列の長さを示す。これは下記で考察する
塩基配列決定法の第一段階の最適条件であるように選択
した。このサイズでは、正シグナルの割合の大きいこと
が各オリゴマーの１回発生を示し、これは２ゲノムを比
較して配列差を知るために必要な条件である。
【００２７】５．不完全塩基配列の精製 複合配列の再構成は、配列中でくり返されるオリゴマー
が発生する個所において再構成配列が中断されるという
結果を生ずる。例えばヒトＤＮＡに分散され、タンデム
反復する、ＤＮＡの構造組織の一部をなす長い反復構造
の成分として反復が存在する。しかし、マトリックスに
用いるオリゴヌクレオチドの長さが非反復表現の全体を
与えるために必要であるよりも短い場合には、偶発的に
反復が生ずる。このような反復は単離されやすい。すな
わち、反復オリゴマーを囲む配列は互いに関係していな
い。これらの反復によって生ずるギャップは配列を長い
オリゴマーに伸長することによって解消される。あらゆ
る可能なオリゴマーのアレイ表現を用いた、第１分析に
よって反復することが判明した塩基配列は、原則とし
て、各端部での伸長によって再合成することができる。
各反復オリゴマーに対して、新しいマトリックス中に４
×４＝１６オリゴマーが存在する。ハイブリッド形成分
析は、配列が完成するまで、くり返される。実際には、
ハイブリッド形成における陽性シグナルの結果が不明瞭
であるので、第１分析において明確な陰性結果を与えな
かったすべての配列の伸長による第１結果の精製（refi
nement）を利用することが好ましい。このアプローチの
利点は配列の伸長によって、短いオリゴマーの末端に近
い不適合を伸長オリゴマーの中央近くに持ってきて、二
重鎖形成の識別力を高めることである。
【００２８】５．１バクテリオファージλＤＮＡの塩基
配列の仮説的分析 ラムダファージＤＮＡは４８，５０２塩基対長さであ
る。これの塩基配列は完全に決定されているので、これ
の一重鎖を分析のコンピューターシミュレーションにテ
ストケースとして処理した。表は、この複合度の配列に
用いるオリゴマーの適当なサイズが１０マーであること
を示す。１０マーのマトリックスでは、サイズは１０２
４ライン平方であった。コンピューターでのラムダ１０
マーの「ハイブリッド形成」後に、４６，３７７セルが
陽性であり、１９５７が二重発生を示し、７５が三重発
生を示し、３セルが四重発生を示した。これらの４６，
３７７陽性セルはマトリックスのそれらの位置から推定
して、既知の配列を表した。各々を３′末端において４
×１塩基、５′末端において４×１塩基伸長させて、１
６×４６，３３７＝７４２，０３２セルを得た。この伸
長セットは二重発生を１６１に減じ、さらに１６倍の伸
長はこの数を１０に減じ、再度の実験は完全に重複した
結果を示した。完全に重複した配列の同じ最終結果は４
16マトリックスから出発して得られるが、このマトリッ
クスはすべての１０マーを表すために必要なマトリック
スよりも４０００倍大きく、この上に表された配列の大
部分は冗長であった。
【００２９】５．２マトリックスのレイダウン ここに述べた方法は、例を上述したように、４塩基の先
駆物質を所定パターンでレイダウンすることによって、
アレイのセル中にオリゴヌクレオチドを合成することに
よってマトリックスが製造されることを可能にする。先
駆物質を供給する自動装置はまだ開発されていないが、
明白に可能性が存在する。この目的にペンプロッターそ
の他のコンピューター制御プリンティング装置を用いる
ことも困難でない筈である。複合ゲノムは非常に多数の
セルを必要とするので、アレイのピクセルサイズが小さ
ければ小さいほど良い。しかし、これらを如何に小さく
製造するかについては限界がある。１００ミクロンはか
なり満足できる上限であるが、組織および拡散のため
に、紙ではおそらく達せられない。例えばガラスのよう
な滑らかな不透過性表面では、例えばレーザータイプセ
ッター（laser typesetter）を用いて溶媒抵抗性グリッ
ドを形成し、暴露部分にオリゴヌクレオチドを構成する
ことによって約１０ミクロンまでの分析が達成される。
本発明のオリゴヌクレオチド合成方法の適用を可能にす
る魅力的な可能性の１つは、ガラスプレートの表面上の
顕微鏡パッチとしての微孔質ガラスを焼結することであ
る。プリンティングメカニズムが緩慢である場合には、
非常に多数のラインまたはドッドのレイダウンには長時
間を要する。しかし、低コストジェットプリンターは約
１０，０００スポット／秒の速度でプリントすることが
できる。このような速度では、約３時間に１０8スポッ
トをプリントすることができる。
【００３０】５．３オリゴヌクレオチドの合成 幾つかのオリゴヌクレオチド合成方法が存在する。現在
用いられている大ていの方法は制御孔度ガラス（ＣＰ
Ｇ）の固体支持体にヌクレオチドを結合させる方法であ
り、ガラス面での合成に用いるため適している。それら
をその上で合成したマトリックスにまだ結合した状態の
ハイブリッド形成プローブとしてのオリゴヌクレオチド
の直接使用については、我々の知るところでは、開示さ
れていないが、合成後に結合させた固体支持体上のハイ
ブリッド形成プローブとしてのオリゴヌクレオチドの使
用は報告されている。ＰＣＴ出願第ＷＯ ８５／０１０
５１号はＣＰＧカラムに結合したオリゴヌクレオチドの
合成方法を述べている。我々が実施した実験では、ファ
ージラムダの左手ｃｏｓ座位に相補的な１３マーを合成
するためにアプライドバイオシステムズ（Applied Bios
ystems）オリゴヌクレオチド合成器の支持体としてＣＰ
Ｇを用いた。カップリング工程は理論的収量にすべて密
接した。全合成と脱保護との工程を通して第１塩基は、
支持体媒質に共有結合によって安定に結合した。
【００３１】６．プローブ、ハイブリッド形成および検
出 微孔質ガラス上に合成されるオリゴヌクレオチドの収量
は約３０μｍｏｌ／ｇである。この物質の１ミクロン厚
さ×１０ミクロン平方のパッチは、ヒトＤＮＡ約２ｇに
等価である、〜３×１０-12μｍｏｌを維持した。それ
故、ハイブリッド形成反応はプローブ中のオリゴヌクレ
オチドよりも非常に大きく過剰な結合オリゴヌクレオチ
ドによって実施される。そのため、収量は反応のすべて
の段階において濃度に比例するので、プローブ塩基配列
の単独発生と多量発生とを含むハイブリッド形成を区別
できる系の設計が可能であるべきである。
【００３２】被分析ポリヌクレオチド配列はＤＮＡまた
はＲＮＡのいずれかである。プローブを製造するには、
ポリヌクレオチドを分解してフラグメントを形成する。
ポリヌクレオチドをできるだけランダムな方法で分解し
て、支持体上の特定の長さを中心とした平均の長さのオ
リゴヌクレオチドおよび塩基配列決定用ゲルでの電気泳
動によって選択される正確な長さｓのオリゴマーを形成
することが好ましい。プローブを次に標識する。例え
ば、長さｓのオリゴヌクレオチドを末端標識することが
できる。32Ｐで標識する場合には、全ヒトＤＮＡからの
個々のｓマーの放射能収量（radioactive yield）は１
０4ｄｐｍ／総ＤＮＡｍｇ以上になりうる。検出のため
には、このごく一部が１０〜１００ミクロン平方のパッ
チに必要である。これはハイブリッド形成条件を二重鎖
（duplex）のＴｍに近いように選択することを可能にす
る、これはハイブリッドの収量および形成速度を減ずる
が、識別力を高める。結合オリゴヌクレオチドが過剰に
存在するので、平衡近くで作用する場合にもシグナルが
問題になる必要はない。
【００３３】ハイブリッド形成条件は、フィルターへの
ハイブリッド形成に用いる標準方法に適することが知ら
れている条件に合わせて選択することができるが、最適
条件を確立することが重要である。特に、温度は±０．
５℃より良好に、密接に制御することが必要である。特
に、オリゴヌクレオチドの選択された長さが小さい場合
に、ハイブリッド形成速度および／またはハイブリッド
形成度の僅かな差を分析が識別しうることが必要であ
る。装置は種々なオリゴヌクレオチドの間の塩基組成の
差に対してプログラムされることが必要である。アレイ
の構成では、これを同じ塩基組成を有するサブマトリッ
クス（sub-matrices）に分割することが好ましい。これ
は塩基組成によって僅かに異なるＴｍを明確にすること
を容易にする。
【００３４】特に32Ｐによるオートラジオグラフィーは
画像分解（image degradation）を生じ、分析を決定す
る限定要素になる；ハロゲン駆動銀フィルムの限界は約
２５ミクロンである。直接検出系が明らかに好ましいと
考えられる。蛍光プローブも考られ、標的オリゴヌクレ
オチドが高濃度であるならば、蛍光の低感度も問題にな
らない。
【００３５】我々はデジタルスキャナーによる走査ラジ
オグラフィー画像もかなり経験している。我々の現在の
設計は２５ミクロンまでの分析を可能にするが、ハイブ
リッド形成反応の質と、１つ以上の塩基配列の存在から
１つの配列の不存在をどのように良好に識別するかとに
依存して、分析範囲は現在の適用よりも低い範囲にまで
容易に伸長される。ぼう大なプレートを測定する装置が
約１μの精度を有する。走査速度は数分間内に数百万セ
ルのマトリックスが走査されるような速度である。デー
タ分析のソフトウェアは直接的であるが、大きなデータ
セットは迅速なコンピュータを必要とする。
【００３６】下記の実験は請求項の実行可能性を実証す
る。市販の顕微鏡スライド〔ＢＤＨスーパープレミウム
（ＢＤＨ Super Premium）７６×２６×１ｍｍ〕を支持
体として用いた。これらは芳香族ヘテロ環塩基の脱保護
に用いられる条件、すなわち３０％ＮＨ３、５５℃、１
０時間に耐えることのできる長い脂肪族リンカーによっ
て誘導体化した（derivatized）。次のオリゴヌクレオ
チドの出発点として役立つヒドロキシル基を有するリン
カー（linker）を２段階で合成する。スライドを最初
に、触媒としてヒューニッヒの塩基（Hunig's base）数
滴を含むキシレン中の３−グリシドキシプロピルトリエ
トキシシランの２５％溶液で最初に処理する。反応は乾
燥管を備えたステイニングジャー（staining jar）中
で、９０℃において２０時間実施する。スライドをＭｅ
ＯＨ，Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾させる。ストレート（ne
at）のヘキサエチレングリコールと痕跡量の濃硫酸を加
え、混合物を８０℃に２０時間維持する。スライドをＭ
ｅＯＨ，Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾させ、使用するまで−
２０℃において乾燥維持する。この調製法は英国特許第
８８２２２２８，６号（１９８８年９月２１日出願）に
述べられている。
【００３７】オリゴヌクレオチド合成サイクルは次のよ
うに実施する：カップリング溶液を各工程に対して、無
水アセトニトリル中０．５Ｍテトラゾール６量（vol.）
と必要なベーターシアノエチルホスホーラミジトの０．
２Ｍ溶液５量とを混合することによって新たに製造す
る。カップリング時間は３分間である。ＴＨＦ／ピリジ
ン／Ｈ2Ｏ中Ｉ２の０．１Ｍ溶液による酸化は安定なホ
スホトリエステル結合を生ずる。ジクロロメタン中の３
％トリクロロ酢酸による５′未満の脱トリチル化はオリ
ゴヌクレオチド鎖のさらに伸長を可能にする。スライド
上の反応性部位に対して用いたホスホーラミジドの過剰
量はカップリングを完成させるために充分に大きいの
で、キャッピング段階は存在しなかった。合成が完成し
た後に、オリゴヌクレオチドを３０％ＮＨ３中、５５℃
において１０時間脱保護する。カップリング段階に用い
た化学薬品は感湿性であるので、この重要な段階は次の
ように密閉容器内の無水条件下で実施しなければならな
い。合成すべきパッチの形を、上述のように誘導体化し
た顕微鏡スライドと、同じサイズおよび厚さのテフロン
（登録商標）片との間にサンドイッチしたシリコーンゴ
ムシート（７６×２６×０．５ｍｍ）から切断した。こ
れに、カップリング溶液の注射器による注入、抽出およ
びアルゴンによる空隙のフラッシュを可能にするプラス
チック・チューブの小片を取付けた。全組立て体をホー
ルドバックペーパークリップ（foldback paper clip）
によって一緒に維持した。カップリング後に、セットア
ップを分解し、スライドをスティニングジャー中に浸せ
きすることによって、次の化学反応（ヨウ素による酸
化：ＴＣＡ処理による脱トリチル化）に通した。
【００３８】
【実施例】実施例１ 第１例として、カップリング溶液レベルを工程１０〜１
４に徐々に減ずることによって、スライド上にオリゴー
ｄＴ１０−オリゴーｄＴ１４の配列を合成した。このよ
うにして、スライドの上部に１０マーを合成し、底部に
１４マーを合成し、この間に１１，１２，１３マーを合
成した。ハイブリッド形成プローブとしてポリヌクレオ
チドキナーゼ反応によって、１５０万ｃ．ｐ．ｍ．の総
活性まで 32Ｐによって５′末端において標識した１０ｐ
ｍｏｌオリゴｄＡ１２を用いた。ハイブリッド形成は顕
微鏡スライドに適合するように製造し：ＴＥ中１Ｍ Ｎ
ａＣｌ １.２ｍｌ、０.１％ＳＤＳを充てんしたパース
ペックス（プレキシーガラス）容器内で２０℃において
５分間実施した。オリゴヌクレオチドを含まない同じ溶
液中で短時間すすいだ後に、放射線モニター（radiatio
n monitor）によって２０００ｃｐｓ以上を検出するこ
とができた。オートラジオグラフは全てのカウントがオ
リゴヌクレオチド合成部分から生じたこと、すなわちガ
ラスまたはリンカーのみによって誘導体化した領域への
非特異的結合が存在しないことを示した。０.１Ｍ Ｎａ
Ｃｌ中に一部溶解した後に、標的への示差結合（differ
entialbind）が検出可能である、すなわち長いオリゴー
ｄＴへよりも短いオリゴーｄＴへの結合が少ない。スラ
イドを洗浄溶液中で徐々に加熱することによって、Ｔｍ
（５０％溶離した場合の転移の中点値）が３３°である
ことが測定された。３９°でのインキュベーション後に
検出可能なカウントは存在しなかった。ハイブリッド形
成と溶解はシグナルを弱めることなく８回くり返した。
結果は再現可能である。入力カウントの少なくとも５％
が各サイクルにおいてスライドに取り込まれたことが考
えられる。
【００３９】実施例２ 適合または不適合オリゴヌクレオチドを区別できるかど
うかを知るために、２配列３’ＣＣＣ ＧＣＣ ＧＣＴ
ＧＧＡ（ＣｏｓＬ）と３’ＣＣＣ ＧＣＣＴＣＴ Ｇ
ＧＡを合成した、これらは７位置の１塩基によって異な
る。第７塩基以外の全ての塩基を長方形パッチに加え
た。第７塩基では、長方形の半分を代わりに露出し、２
ストリップにおいて２種類の塩基を加えた。ｃｏｓＲプ
ローブオリゴヌクレオチド（５′ＧＧＧ ＣＧＧ ＣＧ
Ａ ＣＣＴ）（32Ｐにより１１０万ｃ．ｐ．ｍ．まで標
識したキナーゼ、０．１Ｍ ＮａＣｌ，ＴＥ，０．１％
ＳＤＳ）のハイブリッド形成を３０℃において５時間実
施した。スライドの前面はすすぎ洗い後に１００ｃ．
ｐ．ｓ．を示した。オートラジオグラフィーは完全に相
補的オリゴヌクレオチドを含むスライド部分にのみアニ
ーリングが生ずることを示した。不適合配列を含むパッ
チではシグナルが検出されなかった。
【００４０】実施例３ ハイブリッド形成挙動に対する不適合または短い塩基配
列の影響をさらに調べるために、１つ（ａ）は２４オリ
ゴヌクレオチドのアレイ、他方（ｂ）は７２オリゴヌク
レオチドのアレイの２アレイを構成した。
【００４１】これらのアレイを第１表（ａ）と（ｂ）に
示すようにセットした。これらのアレイのレイダウンに
用いたマスク（mask）は以前の実験に用いたものとは異
なるものであった。シリコーンゴムチューブ（外径１ｍ
ｍ）の長さをプレーンな顕微鏡スライドの表面にＵ字形
にシリコーンゴムセメントで付着させた。これらのマス
クを誘導体化顕微鏡スライドに対してクランプし、生じ
た空隙中にカップリング溶液を注射器によって注入し
た。このようにして、空隙内のスライド部分のみがホス
ホーラミジド溶液と接触した。不適合塩基の位置を例外
として、第１表に挙げたアレイはスライド幅の大部分を
カバーするマスクを用いてレイダウンさせた。次のカッ
プリング反応において誘導体化スライドを３ｍｍ上下さ
せることによってこのマスクをオフセット（off-set）
させると、３′末端と５′末端において切り取られたオ
リゴヌクレオチドが生成した。
【００４２】不適合を導入するために、第１マスクの幅
１／２（アレイ（ａ）のために）または１／３（アレイ
（ｂ）のために）をカバーしたマスクを用いた。６位置
と７位置の塩基は２本または３本の細長いストリップに
よってレイダウンした。これはスライドの各１／２（ア
レイ（ａ））または各１／３（アレイ（ｂ））に１塩基
のみ異なるオリゴヌクレオチドの合成を生じた。他の位
置では、配列は最も長い配列から末端配列のないことに
よって異なった。
【００４３】アレイ（ｂ）では、第１表（ｂ）に示した
配列の間に配列の２縦列が存在し、この場合にはスライ
ドがシリコーンゴムシールによってストリップ状に遮へ
いされたので、全ての位置において第６塩基と第７塩基
とが欠損した。従って、９０の異なる位置においてスラ
イド上に表された７２種類の塩基配列が存在した。
【００４４】１９マー ５′ＣＴＣ ＣＴＧ ＡＧＧ
ＡＧＡ ＡＧＴ ＣＴＧ Ｃを用いてハイブリッド形成
した（２００万ｃｐｍ、ＴＥ中０．１Ｍ ＮａＣｌ
１．２ｍｌ、０．１％ＳＤＳ、２０°）。
【００４５】洗浄と溶離後にオートラジオグラフィーを
行った。スライドは各溶離工程において５分間洗浄液中
に保持し、それから暴露させた（４５分間、強化）。溶
離温度はそれぞれ２３、３６、４２、４７、５５および
６０℃であった。
【００４６】表に示したように、オリゴヌクレオチドは
異なる融解挙動を示した。短いオリゴヌクレオチドは長
いオリゴヌクレオチドよりも前に融解し、５５℃では、
完全適合１９マーのみが安定であり、他のすべてのオリ
ゴヌクレオチドは溶離した。従って、この方法は末端の
１塩基欠損のみによって異なる１８マーと１９マーとを
識別することができる。オリゴヌクレオチド末端と内部
部位における不適合はすべて、完全な二重鎖が残留する
条件下で融解した。
【００４７】従って、不適合配列または長さにおいて１
塩基程度異なるオリゴヌクレオチドを排除する非常に激
しいハイブリッド形成条件を用いることができる。固体
支持体に結合したオリゴヌクレオチドのハイブリッド形
成を用いた方法で不適合の効果にこれほど敏感である方
法は他に存在しない。
【００４８】実施例４ 遺伝疾患の診断への本発明の適用をテストするために、
野性型とβ−グロビン遺伝子の鎌状赤血球突然変異とに
対して特異的なオリゴヌクレオチド配列を有するアレイ
（ａ）と、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いてβ
−グロビン遺伝子から増幅した１１０塩基対フラグメン
トとをハイブリッド形成した。正常固体の血液からの全
ＤＮＡ（１μｇ）を適当なプライマー オリゴヌクレオ
チドの存在下でＰＣＲによって増幅した。生成した１１
０塩基対フラグメントをアガロースゲルを通しての電気
泳動によって精製した。溶離後に、小サンプル（約１０
ピコグラムｐｇ）を第２ＰＣＲ反応においてα−32Ｐ−
ｄＣＴＰ（５０マイクロキュリー）を用いて標識した。
このＰＣＲは上流で開始するオリゴヌクレオチドのみを
含有した。延長時間９分間による６０サイクルの増幅後
にゲル濾過によって先駆物質から生成物を除去した。放
射性生成物のゲル電気泳動は１１０塩基フラグメントに
長さが相当する主要バンドを示した。この生成物（１０
０，０００ｃ．ｐ．ｍ．０．９Ｍ ＮａＣｌ中、ＴＥ，
０．１％ＳＤＳ）の１／４をアレイ（ａ）にハイブリッ
ド形成した。３０°での２時間後に、１５０００ｃ．
ｐ．ｍ．が吸収された。ハイブリッドの融解挙動は実施
例３の１９マーに述べた融解挙動に従い、この融解挙動
はオリゴヌクレオチドの融解挙動と同じであることが判
明した。すなわち、不適合がハイブリッドの融点をかな
り低下させ、完全適合二重鎖が残留するが不適合二重鎖
は完全に融解するような条件が容易に発見された。
【００４９】従って、本発明を用いてＤＮＡの長いフラ
グメントおよびオリゴヌクレオチド分析することができ
る、この例は突然変異の核酸配列を調べるために本発明
を如何に利用するかを示す。特に、遺伝疾患の診断にど
のように利用するかを示す。
【００５０】実施例５ 先駆物質をレイダウンさせるための自動化系をテストす
るために、上記のやり方で加えた１２塩基の中の１１塩
基を用いてｃｏｓＬオリゴヌクレオチドを合成した。し
かし、第７塩基を加えるために、スライドをペンプロッ
ター含有アルゴン充てん室に移した。プロッターのペン
を、ペンと同じ形状およびサイズを有するが、ポリテト
ラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブをも有し、こ
れを通して化学薬品がプロッターの床に配置されたガラ
ススライドの表面に放出される「ナイロン製」の要素と
取り替えた。マイクロコンピューターを用いてプロッタ
ーと、化学薬品を放出する注射器ポンプとを制御した。
注射器からの放出チューブを有するペンはスライド上の
位置に移動し、ペンが降下し、ポンプが始動してカップ
リング溶液をレイダウンさせる。ペンに連続的にＧ、Ｔ
およびＡホスホーラミジド溶液を充てんし、１２スポッ
トのアレイを３種類のオリゴヌクレオチド配列を有す
る、４個ずつの３グループとしてレイダウンさせた。例
２に述べたようにｃｏｓＬにハイブリッド形成し、オー
トラジオグラフィーした後に、シグナルはｄＧを加えた
完全適合オリゴヌクレオチドの４スポット上でのみ見ら
れた。
【００５１】結論として、次のことを実証した。 １．平たいガラスプレート上で良好な収量においてオリ
ゴヌクレオチドを合成することができる。
【００５２】２．サンプル上の小スポットにおいて高密
度で、多重配列を簡単な手動方法またはコンピューター
制御装置を用いて自動的に合成することができる。 ３．プレート上でのオリゴヌクレオチドへのハイブリッ
ド形成を非常に簡単な方法で実施することができる。ハ
イブリッド形成は効果的であり、ハイブリッドは短時間
のオートラジオグラフィー暴露によって検出することが
できる。
【００５３】４．ハイブリッド形成は特異的である。オ
リゴヌクレオチドが存在しないプレート部分ではシグナ
ルが検出されない。不適合塩基の効果を調べ、１２マー
〜１９マーの長さの範囲内のオリゴヌクレオチドのいず
れかの位置での単独不適合塩基がハイブリッドの安定性
を充分に低下させ、シグナルは非常に低いレベルに低下
するが、完全適合ハイブリッドへの有意なハイブリッド
形成は保有される。
【００５４】５．オリゴヌクレオチドはガラスに安定に
結合し、プレートはハイブリッド形成に反復して用いる
ことができる。本発明はこのように、ヌクレオチド配列
の新規な分析方法を提供し、広範囲な用途を見出すと思
われる。可能な用途の幾つかを下記に挙げる：フィンガープリントまたはマッピングツールとしてのオ
リゴヌクレオチドの小アレイ 遺伝疾患を含めた既知突然変異の分析 上記例４は本発明を如何に用いて突然変異を分析するか
を示す。遺伝病の検出を含めてこのような方法には多く
の用途がある。
【００５５】ゲノムフィンガープリンティング 検出可能な疾患を生ずる突然変異と同様に、この方法を
用いてＤＮＡのいずれかの区間（stretch）における点
変異を検出することができる。制限フラグメント長さ多
型性（ＲＦＬＰ）を生ずる塩基差を含む多くの領域に関
する塩基配列が現在入手可能である。このような多型性
を示すオリゴヌクレオチドのアレイは２つの対立制限部
位を表すオリゴヌクレオチド対から製造することができ
る。ＲＦＬＰを含む配列の増幅および次のプレートへの
ハイブリッド形成は、試験ゲノム中にどのような対立遺
伝子（allele）が存在するかを示すことができる。単独
分析で分析することのできるオリゴヌクレオチド数は非
常に大きい。選択した対立遺伝子から製造した５０対は
個体に特有のフィンガープリントを与えるために充分で
ある。
【００５６】結合分析 最後のパラグラフに述べた方法を系図（pedigree）に適
用すると、組換え（recombination）が指摘される。ア
レイ中の各スポット対はゲル電気泳動とプロッティング
を用いたＲＦＬＰ分析のトラックに認められるような情
報を与え、これは現在ルーチンに結合研究に用いられて
いる。オリゴヌクレオチドの対立遺伝子対のアレイへの
ハイブリッド形成によって、単独分析において多くの対
立遺伝子対を分析することが可能になり、これはＤＮＡ
多型性と例えば疾患遺伝子のような表現型マーカーとの
間の結合の検出に用いられる方法を非常に簡単化する。
【００５７】上記例は我々が開発し、実験によって実証
した方法を用いて実施することができる。配列読み取りツールとしてのオリゴヌクレオチドの大き
なアレイ オリゴヌクレオチドが小パッチ内の正確に定めた位置に
２方法の１つによって、すなわちペンプロッターのペン
から先駆物質を放出することによってまたはシリコーン
ゴムで部分を遮へいすることによって合成できることを
示した。各位置に異なる配列を有する大きなアレイの合
成にペンプロッターを用いる方法は明白である。幾つか
の用途に対して、アレイは予め定められ、限定されたセ
ットでありうるが、他の用途に対しては、アレイは予め
定められた長さの各配列から構成される。後者に対して
遮へい方法は交差ラインを形成するマスク中に先駆物質
をレイダウンすることによって用いられる。これを実施
する多くの方法があるが、１例のみを説明のために用い
る： １．最初の４塩基Ａ，Ｃ，Ｇ，Ｔを方形プレート上の４
本の幅広ストリップ中に配置する。
【００５８】２．第２セットを第１ストリップと等しい
幅であり、第１ストリップと直交する４本のストリップ
中にレイダウンする。アレイをすべてで１６個のジヌク
レオチドから構成する。
【００５９】３．第３層と第４層を第１ストリップの幅
の１／４である４ストリップの４セット中にレイダウン
する。４本の狭いストリップの各セットは幅広ストリッ
プの１本の内を通る。この場合にアレイはすべてで２５
６個のテトラヌクレオチドから構成される。
【００６０】４．各回に先行２層の幅の１／４であるス
トリップによって２層をレイダウンすることによって、
プロセスをくり返す。加えた各層はオリゴヌクレオチド
の長さを１塩基だけ伸長し、異なるオリゴヌクレオチド
配列の数を４の倍数ずつ増やす。
【００６１】このようなアレイのサイズはストリップの
幅によって定まる。配置した最も狭いストリップは１ｍ
ｍであるが、これが下限でないことは明らかである。塩
基配列の一部が予め定められたものであり、一部があら
ゆる可能な配列から構成されたものであるアレイには有
用な用途が存在する。例えば、ｍＲＮＡ集団の特徴付け
である。ｍＲＮＡ集団の特徴付け 高級真核生物中の大ていのｍＲＮＡは３′末端近くに配
列ＡＡＵＡＡＡを有している。ｍＲＮＡ分析に用いられ
るアレイはプレート全体でこの配列を有すると考えられ
る。ｍＲＮＡ集団を分析するには、これをＮｍＡＡＴＡ
ＡＡＮｎ型のすべての配列から成るアレイとハイブリッ
ド形成させる。例えば哺乳動物細胞のような入手源に存
在すると考えられる数千のｍＲＮＡの大部分に対する非
反復オリゴヌクレオチド表現を与えるために充分である
ｍ＋ｎ＝８に対して、アレイは２５６要素平方である。
上記遮へい方法を用いて２５６×２５６要素をＡＡＴＡ
ＡＡ上に配置する。約１ｍｍのストリップでは、アレイ
は約２５６ｍｍ平方であると考えられる。
【００６２】この分析はｍＲＮＡ集団の複合度を測定
し、異なる細胞型からの集団の比較の根拠として用いら
れる。このアプローチの利点はハイブリッド形成パター
ンの差が集団において異なるすべてのｍＲＮＡを単離さ
せるために用いられるオリゴヌクレオチドの配列を形成
することである。塩基配列決定 特定の長さのあらゆる可能なオリゴヌクレオチドから成
るアレイを用いて、この概念を未知塩基配列の決定にま
で拡大することは、我々が現在までに合成したよりも大
きなアレイを必要とする。しかし、スポットのサイズを
スケールダウンさせ、数を我々が開発した小アレイでテ
ストしてきた方法の拡大によって必要とされる数にスケ
ールアップすることが可能である。我々の経験による
と、この方法はゲルに基づく方法よりも操作が非常に簡
単である。
【００６３】
【表１】
【００６４】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> OXFORD GENE TECHNOLOGY LTD <120> ANALYSING POLYNUCLEOTIDE SEQUENCES <130> 021185 <140> PCT/GB89/00460 <141> 1989-05-02 <150> GB8810400.5 <151> 1988-05-03 <160> 81 <170> SeqWin99, version 1.02 <210> 1 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cosL oligonucleotide <400> 1 cccgccgctg ga 12 <210> 2 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mismatched cosL oligonucleotide <400> 2 cccgcctctg ga 12 <210> 3 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cosR probe oligonucleotide <400> 3 gggcggcgac ct 12 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hybridisation 19-mer <400> 4 ctcctgagga gaagtctgc 19 <210> 5 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 5 gaggactcct ctacg 15 <210> 6 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 6 gaggacacct ctacg 15 <210> 7 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 7 gaggactcct ctgacg 16 <210> 8 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 8 gacgacacct ctgacg 16 <210> 9 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 9 gaggactcct ctagacg 17 <210> 10 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 10 gacgacacct ctagacg 17 <210> 11 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 11 gaggactcct ctcagacg 18 <210> 12 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 12 gaggacacct ctcagacg 18 <210> 13 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 13 gaggactcct cttcagacg 19 <210> 14 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 14 gaggacacct cttcagacg 19 <210> 15 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 15 aggactcctc ttcagacg 18 <210> 16 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 16 aggacacctc ttcagacg 18 <210> 17 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 17 ggactcctct tcagacg 17 <210> 18 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 18 ggacacctct tcagacg 17 <210> 19 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 19 gactcctctt cagacg 16 <210> 20 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 20 gacacctctt cagacg 16 <210> 21 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 21 actcctcttc agacg 15 <210> 22 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 22 acacctcttc agacg 15 <210> 23 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 23 ctcctcttca gacg 14 <210> 24 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 24 cacctcttca gacg 14 <210> 25 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 25 tcctcttcag acg 13 <210> 26 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 26 acctcttcag acg 13 <210> 27 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 27 cctcttcaga cg 12 <210> 28 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 28 gaggattc 8 <210> 29 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 29 gaggattcc 9 <210> 30 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 30 gaggattcct 10 <210> 31 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 31 gaggattcct c 11 <210> 32 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 32 gaggattcct ct 12 <210> 33 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 33 gaggattcct ctt 13 <210> 34 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 34 gaggattcct cttc 14 <210> 35 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 35 gaggattcct cttca 15 <210> 36 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 36 gaggattcct cttcag 16 <210> 37 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 37 gaggattcct cttcaga 17 <210> 38 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 38 gaggattcct cttcagac 18 <210> 39 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 39 gaggattcct cttcagacg 19 <210> 40 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 40 aggattcctc ttcagacg 18 <210> 41 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 41 ggattcctct tcagacg 17 <210> 42 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 42 gattcctctt cagacg 16 <210> 43 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 43 attcctcttc agacg 15 <210> 44 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 44 ttcctcttca gacg 14 <210> 45 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 45 tcctcttcag acg 13 <210> 46 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 46 gaggactc 8 <210> 47 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 47 gaggactcc 9 <210> 48 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 48 gaggactcct 10 <210> 49 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 49 gaggactcct c 11 <210> 50 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 50 gaggactcct ct 12 <210> 51 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 51 gaggactcct ctt 13 <210> 52 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 52 gaggactcct cttc 14 <210> 53 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 53 gaggactcct cttca 15 <210> 54 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 54 gaggactcct cttcag 16 <210> 55 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 55 gaggactcct cttcaga 17 <210> 56 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 56 gaggactcct cttcagac 18 <210> 57 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 57 gaggactcct cttcagacg 19 <210> 58 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 58 aggactcctc ttcagacg 18 <210> 59 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 59 ggactcctct tcagacg 17 <210> 60 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 60 gactcctctt cagacg 16 <210> 61 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 61 actcctcttc agacg 15 <210> 62 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 62 ctcctcttca gacg 14 <210> 63 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 63 tcctcttcag acg 13 <210> 64 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 64 gaggacac 8 <210> 65 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 65 gaggacacc 9 <210> 66 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 66 gaggacacct 10 <210> 67 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 67 gaggacacct c 11 <210> 68 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 68 gaggacacct ct 12 <210> 69 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 69 gaggacacct ctt 13 <210> 70 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 70 gaggacacct cttc 14 <210> 71 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 71 gaggacacct cttca 15 <210> 72 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 72 gaggacacct cttcag 16 <210> 73 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 73 gaggacacct cttcaga 17 <210> 74 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 74 gaggacacct cttcagac 18 <210> 75 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 75 gaggacacct cttcagacg 19 <210> 76 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 76 aggacacctc ttcagacg 18 <210> 77 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 77 ggacacctct tcagacg 17 <210> 78 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 78 gacacctctt cagacg 16 <210> 79 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 79 acacctcttc agacg 15 <210> 80 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 80 cacctcttca gacg 14 <210> 81 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> array oligonucleotide <400> 81 acctcttcag acg 13
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サウザーン，エドウィン イギリス国オックスフォード オーエック ス２・６エックスジェイ，ステイバート ン・ロード 30 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA05 HA14 4B029 AA07 BB20 CC03 FA15 4B063 QA01 QA11 QA18 QQ42 QR82 QS34 QX07

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 支持体物質の別々の区域内において特定
    の長さの複数のオリゴヌクレオチドのアレイを生じさせ
    るための方法であって、以下の工程： ａ）支持体物質を別々の区域に分画し； ｂ）ヌクレオチドを第１のセットの区域にカップリング
    させ； ｃ）ヌクレオチドを第２のセットの区域にカップリング
    させ； ｄ）ヌクレオチドを第３のセットの区域にカップリング
    させ；そして ｅ）所望のアレイが生成するまで一連のカップリング工
    程を続けること からなるが、但しカップリングが、各々の区域におい
    て、支持体の表面に対してか、あるいはその区域におい
    て前の工程でカップリングされたヌクレオチドに対して
    実施されることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 プリンティング装置がヌクレオチドを上
    記のセットの区域に送達する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 プリンティング装置がペンプロッターま
    たはインクジェットプリンターである、請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 別々の区域各々のサイズが１０から１０
    ０μｍの間である、請求項１ないし３のいずれか１項記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 ヌクレオチドを特定のセットの別の区域
    にカップリングさせて他の別の区域を排除するための手
    段の使用をさらに含む、請求項１ないし４のいずれか１
    項記載の方法。
  6. 【請求項６】 手段がマスクである、請求項５記載の
    方法。
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