JP2002524472A - 強化した生物的効力を有するgrf類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
モン欠乏症の治療薬として応用できる疎水性GRF類似体に関する。
的活性が幼い生物の順調な発育だけでなく成熟期においても全体の維持に重要な
役割を果たしているホルモン類を構成している。GHは成長因子(インシュリン
様成長因子−1又はIGF−I)やそれらのレセプター(表皮成長因子又はEG
F)の合成を刺激して、直接的または間接的に末梢器官に作用している。GHの
直接作用は抗インシュリン様の形式であり、脂肪性組織レベルでの脂肪分解を促
進する。IGF−I(ソマトメジンC)合成及び分泌への作用を通してGHは軟
骨及び骨(構造的成長)の成長と、筋肉や皮膚を含めた末梢器官におけるタンパ
ク質合成及び細胞増殖を刺激している。その生物的活性を通じてGHは成体のタ
ンパク質同化作用の維持に関与し、外傷後の組織再生現象において主な役割りを
果たしている。
に関与する異化作用へ代謝が移行するのを促進する。年を重ねると共に見られる
筋肉量の損失、脂肪組織の蓄積、骨の脱ミネラル、創傷後における組織再生能の
損失もGH分泌の減少に相関している。
おいてもタンパク質代謝を制御している。 下垂体でのGHの分泌は、ソマトスタチン及び成長ホルモン放出因子という主
に2つの視床下部ペプチドにより制御されている。ソマトスタチンはその分泌を
阻害するのに対しGRFは刺激する。
Hは成長が遅れている子供に関し使用されることが多かったが、現在は成人での
使用が検討されている。GH及びGRFの薬学的使用は以下の三大分野に分類で
きるだろう。
症候群及び短躯の子供で、成長を刺激することが示されてきた。組換えヒトGH
は、現在欧州や米国ではGH欠乏で起こった子供の成長遅延及び子供の腎臓不全
に対する“オーファンドラッグ(希用薬)"として市販されている。他の使用に
ついては臨床試験研究中である。
治療の予備試験では、老年患者集団において筋肉量の増加及び皮膚厚の増加、骨
密度の僅かな増加と共に脂肪量の減少が報告されていた。骨粗しょう症に関して
の最近の研究では、組換えヒトGHは骨ミネラル化を増進はしないが閉経後の女
性の骨脱ミネラルを防ぐということが示唆された。更なる研究がこの説を示すた
めに現在実施中である。
の場合、創傷及び骨治癒においてタンパク質同化作用を刺激することが今までに
示されている。
ブタの生育期において脂肪組織の代わりに筋肉の定着を促進して成長を刺激した
り、牝牛でも乳量を増加させたりするが、これにより動物の健康を損なうなどの
望ましくない副作用もなく、生産される肉や乳の中に残留することもない。ウシ
のソマトトロピン(BST)は現在米国で市販されている。
の例において、GHに取って代わる第二世代の製品と考えられている。従って、
GRFの使用はGH使用よりも多くの利点を本質的に提供する。
ムは最適な生物的活動に重要なので、分泌の自然な方式に一致するGHの投与は
困難である。GRFが緩和放出調剤又は浸剤として連続的に投与されるとパルス
性を妨害しないでGHの分泌を増加させる。
物活性に関わる全てのGH化学的異性体につき下垂体からの合成および分泌を誘
導する GHによる処置は下垂体の内分泌成長ホルモン分泌能力を低下させ、GHのG
RFへの応答はその処置の後では弱くなる。これとは反対に、GRFによる処置
にはこの欠点がなく、下垂体へのその滋養行為は健常な動物及び成長ホルモン欠
乏症患者での下垂体分泌能を向上させる。
ら市販の調剤には使用した細菌株からの成分が混入する危険性がある。これら細
菌混入物は患者にとって発熱原又は免疫反応を起こすことがある。組換え産物の
精製は以下の複数の連続的クロマトグラフィー手段により行なわれている。規制
当局により課せられた極度な純度規準は多数の品質管理段階が必要である。
高速クロマトグラフィー(HPLC)を用いて単回で行なわれる。また投与され
るGRFの量は同じ生物的結果を求めるGHの量より格段に少なくてすむ。
されていないのはその不安定さに主な原因がある。ヒトGRFは以下のような配
列のアミノ酸44個からなるペプチドである: Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser 1 5 Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln Leu Ser 10 15 Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Met 20 25 Ser Arg Gln Gln Gly Glu Ser Asn Gln 30 35 Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu−NH2 40 (SEQ ID NO:1) 最小活性中心はhGRF(1−29)NH2 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser 1 5 Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln Leu Ser 10 15 Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Met 20 25 Ser Arg (SEQ ID NO:2) 多くのペプチドのように、hGRF(1−29)NH2は血清の中で急速に分
解し、その代謝物は残存生物活性を保持しない。血液培地での酵素の作用、即ち
ジペプチジルアミノペプチダーゼIV型の作用はGRFのAla2−Asp3ペプチ
ド結合を加水分解することが確認されている。この加水分解が多くの負の結果を
もたらすので、文献で報告された多くの検討はこれが主題とされている。本質的
には、この加水分解により、生物活性が1000分の1以下に減少した特異活性
の切断ペプチドが生成する。
いは活性断片hGRF(1−29)NH2は組換えGHに匹敵する効果を生じる
効力はない。
活性を増加させることが良く知られている。疎水性に関していえば、これらの結
果は、望ましい生物活性を有する小ペプチド類似体を作り出すにはN末端に疎水
基としてのラウロイル基は効果ないことを強調しているMuranichiの研
究(Muranichi etal.,1991,Pharm.Res.,8:
649から652)のような数多くの最近の研究による異論がある。これにより
、先行技術の相反する研究のため疎水残基を用いてより可能性あるGRF類似体を
見出すという課題に注意を向けることがなくなってしまった。
Med.Chem., 35(10):1864〜1869)はアセチル−、6
−アミノヘキサノイル−及び8−アミノオクタノイル−GRF(1−29)NH
2のラット下垂体への親和性について記述している。この報告では、試験を行な
った脂肪酸−GRF化合物はどれもhGRF(1−29)GRF自体より高い親
和性を示さず、著者等は“hGRF(1−29)NH2のN末端で疎水性を増大
する修飾はレセプター親和性を高める適切な方法ではない"と結論している。
.,30:219〜222)はラットモデルにつき、とりわけペントバルビター
ルナトリウムで麻酔をしたラットにつき生物活性を増加したアセチル−GRFペ
プチドについて記述した。培養ラット下垂体細胞によるin vitroでのG
H応答についても分析した。しかし、この著者等はGRFのN末端領域に炭素鎖
が2(アセチル基)以上を持つ脂肪酸−GRF類似体についての合成も試験もし
なかったし、またアセチル基が疎水性とはいえない。
やCoy et al.の類似体を含む)については、ラットモデルによってi
n vitro又はin vivoで試験されてきた。ヒトとラットのGRF(
1−29)NH2は極度に違うので、GRFの構造−活性の関係は両方の種では
異なる。そこで、ラットで得た結果をヒトに外挿することはできない。
る必要が生じる。この強化された効能は、血清中での分解に対しての抵抗性及び
/又は高作動薬の性質により得られる。
ることである。 発明の概要 本発明の目的は、改善した生物的効力及び持続的活性を有する新規生物分解性
GRF類似体を提供することにある。
期間ヒト及び動物に投与したときインシュリン様成長因子I(IGF−I)レベ
ルを実質的に向上する事ができるGRF類似体を提供することにある。
性を持たせる方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、改善された同化作用効力及び持続的活性を備えた活性G
RF類似体を製造する方法を提供することにある。
水性部分(末端)を含み、GRFの化学的合成において一つ又は数個の疎水性末
端をGRFに固定するか、一つ又は数個のアミノ酸を擬似ミセル残基で置換して
調製することができる。本発明によるGRF類似体は以下のような特性を有する
ものである: (a)これらの類似体は強化された生物的活性を有する;即ちとりわけそれらを
ヒトに密接に関連した動物モデルに投与するとき、顕著にGH及びIGF−Iの
血液レベルを上昇できる。この特性は患者に投与する高活性化合物の用量を削減
することができ、治療効果及び治療費用の改善がはかれるという点で特に有利で
ある。 (b)天然アミノ酸及び脂肪酸などの疎水性物質の両方がGRF類似体の化学合
成で使用される。 (c)これらは非常に少ない用量で高い生物的活性を示す。 (d)これらは長い期間活性を維持し、高い生物的活性を有する。
F類似体となる。本発明のGRF類似体は減量した用量で改善された同化作用効
力を示し、持続性活性を有する。更に本発明は、GRF及び切断されたもの又は
置換されたものなどその類似体の全てに関する。
r−Arg−Lys−A13−Leu−A15−Gln−Leu−A18−Al
a−Arg−Lys−Leu−Leu−A24−A25−Ile−A27−A2
8−Arg−A30−R0 (B) ここで、 A1はTyr又はHis; A2はVal又はAla; A8はAsn又はSer; A13はVal又はIle; A15はAla又はGly; A18はSer又はTyr; A24はGln又はHis; A25はAsp又はGlu; A27は Met、Ile又はNle; A28はSer又はAsn; A30は結合或いは1から15残基までの任意のアミノ酸配列 R0はNH2又はNH−(CH2)n−CONH2でn=1から12、 Xは疎水性末端であり、アミド結合によりペプチドのN末端に固定されており、
その疎水性末端は5から7原子の背骨部分を持つ;ここでその背骨部分はC1−
6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC6−12アリールで置換されていて
もよい;そして少なくとも背骨部分の2原子に結合した1つの剛直化部分を有し
ている;その部分は二重結合、三重結合、飽和又は不飽和C3−9シクロアルキ
ル及びC6−12アリールからなる群基から選ばれる。
部分は疎水性末端の背骨の部分である少なくとも2原子に結合している。例えば
、疎水性末端の背骨部分とは以下のようなものである:
びC6アリールからなる群から選択された1つの剛直化部分で置換されている。 また好ましくは、背骨部分は二重結合或いは飽和又は不飽和C3−9シクロア
ルキルからなる群から別々に選択された2つの剛直化部分で置換されている。
ル及びC6アリールからなる群から別々に選択された2つの剛直化部分で置換さ
れている。
ルキル及びC6アリールからなる群から選択された1つの剛直部分で置換されて
いて、それらは背骨部分の3,4−位置、3,5−位置又は3,6−位置に存在
している。
だ患者における成長ホルモンのレベルを増加させる方法が提供される。 本発明によれば、本発明のGRF類似体を患者に投与し、成長ホルモンの応答
を測定することを含んだ患者における成長ホルモン欠乏症の診断を行なう方法が
提供される。
だ下垂体こども症又は成長遅延の患者の治療法が提供される。 本発明によれば、本発明のGRF類似体の効果量を患者に投与することを含ん
だ患者の創傷又は骨治癒の方法が提供される。
だ患者の骨粗しょう症の治療法が提供される。 本発明によれば、本発明のGRF類似体の効果量を患者又はヒトに投与するこ
とを含んだヒト又は動物におけるタンパク質同化作用(タンパク質節約効果を含
め)を改良する方法が提供される。
とを含んだ臨床的肥満に悩むヒト又は動物における脂肪分解効果を誘起する方法
が提供される。
とを含んだヒト又は動物における成長ホルモン産生細胞機能を全体的に亢進する
方法が提供される。
れは生化学命名法でのIUPAC−IUB委員会の推奨に従うものとしてペプチ
ド分野で一般的に受け入れられているものである: アラニン Ala アルギニン Arg アスパラギン Asn アスパラギン酸 Asp システイン Cys グルタミン酸 Glu グリシン Gly ヒスチジン His ロイシン Leu リジン Lys メチオニン Met オルニチン Orn フェニルアラニン Phe プロリン Pro セリン Ser トレオニン Thr トリプトファン Trp チロシン Tyr D−チロシン Tyr バリン Val “天然アミノ酸"という言葉は、自然の中で生じた又は自然の中で生じたペプ
チドにアミノ酸残基として組み込まれているアミノ酸を意味する。加えて、略字
Nleはノルロイシンを意味する。
(ジメチルアミノ)ホスホニウム Me メチル HF フッ化水素酸 NEt3 トリエチルアミン TEAP りん酸トリエチルアンモニウム(緩衝液) ここで述べる全てのペプチド配列は、N末端アミノ酸は左でC末端アミノ酸は
右にするという一般的に受け入れられている取決めに従って記述する。 発明の詳細な説明 本発明は、脂肪体即ち擬似ミセル残基及び/また疎水性末端を用いて高い効力
のキメラな脂肪体−GRF類似体の新しい化合物群を製造することに関する。
で一つ又は幾つかの疎水性末端を固定することによって化学的合成することがで
きる。
れる。これらの条件において、固定化反応は好ましくは固定相において(Mer
rifield R.B.,1963,J.Am.Chem.Soc., 85
:2149;1964,J.Am.Chem.Soc.,86:304)、ヘキ
サフルオロりん酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ
)ホスホニウム(B.Castro et al.,1975,Tetrahe
dron letters, Vol.14:1219)のような、先行技術で
知られる極端に活性な試薬を用いて達成される。
tuで実施される。用いる合成方法によりペプチド固定化部位は、固定化の直前
に慣用の脱保護条件で遊離状態にする(Gross et Meienhofe
r,1981,The peptides,vol.3,Academic p
ress:1〜341ページ)。疎水性末端(Ht)はエーテル(テトラヒドロ
フラン)、塩素化脂肪族溶媒(ジクロロメタン)、ニトリル(アセトニトリル)
又はアミド(ジメチルホルムアミド)などの有機溶媒中で固定化試薬により縮合
する。
時間は、用いる疎水性末端がより疎水性であれば温度と逆に変化するが、0.1
〜24時間での変化である。
原理全体をスキーム方式で説明する。
サイクルを用い、9050TMプラスペプチド合成装置(Millipore C
orporation, Milford, MA)による固相法で行なった。
Fmocアミノ酸はBachem California及び他の市販品から供
給された。C末端カルボキサミドの生産するために、BOP/HOBtを結合法
とした連続的Fmoc化学を、出発Fmoc−Pal−PEG樹脂(Milli
pore, catalog number: GEN 913383)に適用
した。Fmoc脱保護は20%ピペリジンのDMF溶液で実施した。合成完了後
、樹脂はDMF及びエーテルで充分洗浄してから乾燥した。側鎖保護基及びペプ
チド−樹脂結合の最終分解はMilliporeが提供した以下の混合物からな
る方法で行なった:TFA,水、フェノール、トリイソプロピルシラン(88:
5:5:2)。次いでペプチドは沈殿させ、エーテルで洗浄してから乾燥した。
Waters prep4000、吸光度 214nm、検出器モデル 486
、流速 50ml/分による105分で25から60%Bの直線的傾斜を用いた
逆相HPLC精製(緩衝液A:TEAP 2.5;緩衝液B:80%CH3CN
のA溶液)に次いで脱塩工程(緩衝液C:0.1%TFAの水溶液;緩衝液D:
0.1%TFAのアセトニトリル/水(80:20)溶液)を行なうとHPLC
(ミレニウム/ホトダイオードアレイ検出)での計算では均質性97%以上、回
収率10〜30%でペプチドが得られた。
として選んだ。実に、ヒトとブタGRF(1−29)NH2は構造で100%相
同性であり、GH分泌の生理的パターンは両種で殆ど同一である。
を顕著に上昇させる能力で評価された。確かに、GHやGRFが誘起したGHの
同化作用及び治癒効果は、IGF−I合成及び分泌における増加が仲介すること
が知られている。そこで、GFRにより誘導されたIGF−I上昇の測定は処置
効力の最も良い指標である。
は発明の応用範囲を制限するのではなく、発明の例を示しているものである。
キサノイル0]、[ヘキサノイル30]、[ヘキサノイル0,30]、HGRF(1−
29)NH2及び[ヘキサノイル0]HGRF(1−44)NH2に対するhG
RF(1−29)NH2の反復投与の効果対比 これらの実験の目的は、GRF類似体の同化作用剤としての可能性を評価する
ものである。GH又はGRF−誘導GH分泌は、インシュリン様成長因子(IG
F−I)合成及び分泌を増加させて循環IGF−Iの上昇を起こすことによりそ
の同化効果を発揮することは知られている。GRF類似体処置に対する同化作用
応答の強さは、ブタでのIGF−Iレベルの増加に比例することは以前に示され
ている(Dubreuil P. et al., 1990,J.Anim.
Sci.,68:1254−1268)。
皮下投与後にそれが示すIGF−Iレベルを増加する能力で評価した。 実験1 26匹のLandrace x Yorkshire去勢雄ブタ(40〜45
kg BW)を無作為に4試験群に割り当てた: 第1群−hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、n=7) 第2群−[オクタノイル0]hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、n
=6) 第3群−[ヘキサノイル0]hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、n
=6) 第4群−[ブチリル0]hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、n=7
) 各々の動物にBID(1日2回)を4日連続で皮下注射した。血液試料はその
日の最初の注射の前に毎朝及び最後の注射の翌日に採取して、IGF−Iの測定
を行なった。 実験2 40匹のLandrace x Yorkshire去勢雄ブタ(40〜45k
g BW)を無作為に5実験群に割り付けた: 第1群−食塩水(n=8) 第2群−hGRF(1−29)NH2(40μg/kg、n=8) 第3群−[ヘキサノイル0]hGRF(1−29)NH2(10μg/kg、n=
8) 第4群−[ヘキサノイル0]hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、n=
8) 第5群−[ヘキサノイル0]hGRF(1−29)NH2(40μg/kg、n
=8) 各動物は5日連続でBID(1日2回)皮下注射した。血液試料はその日の最
初の注射の前に毎朝及び最後の注射の翌日に採取して、IGF−Iの測定を行な
った。 実験3 48匹のLandrace x Yorkshire 去勢雄ブタ(40〜4
5kg BW)を無作為に6実験群に割り付けた。 第1群−食塩水(n=8) 第2群−hGRF(1−44)NH2(30μg/kg、n=8) 第3群−[ヘキサノイル0]hGRF(1−44)NH2(30μg/kg、n
=8) 第4群−[ヘキサノイル0]hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、n=
8) 第5群−[ヘキサノイル30]hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、n
=8) 第6群−[ヘキサノイル0,30]hGRF(1−29)NH2(20μg/kg、
n=8) 選択した用量はモル換算で同じ用量となるよう、hGRF(1−44)NH2
類似体で30μg/kg、hGRF(1−29)NH2類似体で20μg/kg
とした。各動物は5日間連続しBID(1日2回)皮下注射した。血液試料はそ
の日の最初の注射の前に毎朝及び最後に注射した翌日に採取して、IGF−Iの
測定を行なった。 IGF−I測定 ブタ血清中のIGF−Iレベルは以前の報告のように(Abribat T.
et al.,1993,J.Endocrinol.,39:583〜589
)ギ酸−アセトンで抽出した後、二重抗体放射免疫アッセイ法で測定した。放射
免疫アッセイに先立つ抽出は内生IGF−結合タンパク質を除去するのに必要な
段階である。 統計的分析 両方の実験において、IGF−Iデータは日及び処置(GRF類似体)を変化
の原因とし、変動の二元反復測定分析により分析した。多重比較法をそこでは実
施した(Student−Newman Keuls Method)。P<0
.05を統計的有意差ありとした。 試験結果 実験1 日(P=0.0004)の有意な効果及び有意な処置×日の相互作用(P=0
.011)の両方が存在し、IGF−Iレベルの増加は試験を行なった類似体に
依存することを示した(表1)。IGF−I測定用の血液試料は最初の化合物注
射の前に毎日採取した。データは一群6〜7匹の値の平均±SEMで表してある
。
レベルを増加させるだけで、有意差ありが4日目(29%、P<0.05)と5
日目(38%,P<0.05)であった。ヒトGRF(1−29)NH2は試験
用量ではIGF−Iのレベルに効果を示さなかった。 実験2 日(P<0.0001)に有意な効果及び処置×日に有意な相互作用(P<0.
0001)の両方が存在し、IGF−Iレベルの増加は試験を行なった類似体に
依存することを示した(表2)。IGF−I測定用の血液試料はその日の最初の
化合物注射の前に毎日採取した。データは一群当たり8匹の値の平均±SEMで
表してある。
IGF−Iレベルを増加させたことを示した。10μg/kgにおいて、IGF
−Iレベルは5日目と6日目で有意に増加した(16〜21%,P<0.05)
。20μg/kgではIGF−Iレベルは3,4,5及び6日目に増加した(2
0〜22%、P<0.05)。40μg/kgではIGF−Iレベルは3,4,
5及び6日目に増加した(27〜48%、P<0.05)。血清IGF−Iレベ
ルは、食塩水及びhGRF(1−29)NH2処置ブタでは変化せず安定してい
た。
イル0]hGRF(1−29)NH2の用量に依存していることを示した(ΔI
GF−I=11.9+(2.77×用量);r=0.68,P<0.0001)
。 実験3 日(P<0.0001)の有意な効果及び処置×日の有意な相互作用(P<0.
0001)の両方が存在し、IGF−Iレベルの増加は試験を行なった類似体に
依存することを示した(表4)。多重比較ではGRFのN末端領域にヘキサノイ
ル官能基の分岐がある類似体は非常に効力があることを示した。
6日目に顕著に向上させた(28%及び31%で、P<0.05)。 [ヘキサノイル0、30]hGRF(1−29)NH2はIGF−Iレベルを
4、5及び6日目に顕著に向上させた(32%、35%及び43%で、P<0.
05)。
,5及び6日目に顕著に向上させた(41%、54%、50%及び61%で、P
<0.05)。
、全長hGRF(1−44)NH2はIGF−Iに対して効果は僅か又は全然な
かった(5日目の顕著な効果を除いてであるが、この効果も6日目までは継続し
なかった)。最終的に、hGRF(1−29)NH2のC末端領域にヘキサノイ
ル官能基を固定すると、hGRF(1−29)NH2に比べ増加した効力を有す
る類似体ができるが(6日目で、IGF−Iレベルで21%増加、P<0.05
)、[ヘキサノイル0]hGRF(1−29)NH2よりは低い効力であった。 ヒトGRF(1−29)NH2及びhGRF(1−44)NH2は等モル濃度
にするために、それぞれ20μg/kg及び30μg/kg注射を行なった。デ
ータを一群8匹の値の平均±SEMで表す。
/kgの範囲ではIGF−Iレベルを調節することはできなかった。しかし、脂
肪酸を固定するとGRFはより効力が向上し、IGF−I分泌に対し顕著に改善
した活性を有する類似体が生じた。脂肪酸の固定化はhGRF(1−29)NH
2及びhGRF(1−44)NH2両方の同化作用効力を改良するのに効率的で
あった。上の結果から、使用する理想的な脂肪酸はヘキサン酸又はC6脂肪性誘
導体で、最大の効力の類似体を作るにはGRFのN末端領域に固定するのが望ま
しいことが結論された。
この実験は(アミノヘキサノイル)0hGRF(1−29)NH2、(ヘキシル
ホルミエート)0hGRF(1−29)NH2、(ヘキセノイル トランス−2
)0hGRF(1−29)NH2、(ヘキセノイル トランス−3)0hGRF
(1−29)NH2、及び(ムコノイル)0hGRF(1−29)NH2などの
効率と(ヘキサノイル)0hGRF(1−29)NH2の効率を比較するのに行
なった。
然脂肪酸の組合せで、分子の活性を改良する目的で設計された。 試験を行なった類似体 食塩水中 TT−01015 (ヘキサノイル)0hGRF(1−29)NH2 20μg
/kg TT−01021 (アミノヘキサノイル)0hGRF(1−29)NH2 2
0μg/kg TT−01022 (ヘキシルホルミエート)0hGRF(1−29)NH2
20μg/kg TT−01023 (ヘキセノイル トランスー2)0hGRF(1−29)N
H2 20μg/kg TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 20μg/kg TT−01025 (ムコノイル)0hGRF(1−29)NH2 20μg
/kg 試験品の経路及び頻度 投与: 1日2回皮下注射 試験系: Landrace × Yorkshire系ブタ 動物の説明:56匹の成長期去勢ブタで購入時35kg 飼料:市販の濃縮飼料(タンパク質量は18%)を随意に与えた。 実験 計画:56匹のブタを無作為に7実験群に割り付けた(1群8匹)。各群につき
毎日2回、以下の処置を皮下投与で行なった(容量:3ml,皮下注射)。 第1群:食塩水 2×/日 第2群:TT−01015 20μg/kg 2×/日 第3群:TT−01021 20μg/kg 2×/日 第4群:TT−01022 20μg/kg 2×/日 第5群:TT−01023 20μg/kg 2×/日 第6群:TT−01024 20μg/kg 2×/日 第7群:TT−01025 20μg/kg 2×/日 処置は第1日目から第5日目まで行なった。注射の直前に、各動物から1血液
試料を採取し、追加血液試料を6日目に採取した。
。 結果は図1でD−IGF−Iとして示したが、それは第1日目(前処理レベル
)から第6日目(GRF投与5日間)までのIGF−Iレベルにおける増加と定
義される。試験を行なった全ての類似体の中で、ヘキサノイル−、ヘキシルホル
ミエート、ヘキセノイル トランス2−及びヘキセノイル トランス3−hGR
F(1−29)NH2だけが顕著にIGF−Iレベルを6日間の試験中に増加さ
せたが、アミノヘキサノイル−及びムコノイル−hGRF(1−29)NH2は
増加させなかった。hGRF(1−29)NH2は前のアッセイ(実施例1参照
)で、同じ条件において同じ用量では効果がなかったので、これらの結果はGR
FのN末端領域に種々なC6炭素鎖を加えると生物活性が増加することを示して
いる。
F(1−29)NH2のブタにおける静脈GH−放出効力の対比 本実験は、ヒトに生理的に近似したモデルにおいて、GRF類似体である(ヘ
キサノイル トランス−3)0hGRF(1−29)NH2の静脈急性GH−放
出効力の試験をし、hGRF(1−29)NH2の効力と比較するために行なっ
た。
F(1−29)NH2と天然脂肪酸との組み合わせたものである。本試験は多数
用量、単回静脈注射試験である。 試験した類似体 TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 0.25μg/kg TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 1μg/kg TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 4μg/kg hGRF(1−29)NH2 0.25μg/kg hGRF(1−29)NH2 1μg/kg hGRF(1−29)NH2 4μg/kg 試験品の経路及び頻度 投与:静脈急性注射 試験系:Landrace × Yorkshire系ブタ 動物の説明:56匹成長期去勢ブタで購入時体重が35kg 飼料:市販の濃縮飼料(タンパク質18%)を随意に与えた。 実験 計画:56匹のブタ(4匹は予備)に試験前1週間内にカニューレを付けた(1
匹の頚部静脈にカテーテルを外科的に埋め込んだ)。1日目及び7日目に、カニ
ューレを付けた動物は無作為に7群に割り付けた(1群4匹)。 第1群:食塩水 第2群:TT−01024 0.25μg/kg 第3群:TT−01024 1μg/kg 第4群:TT−01024 4μg/kg 第5群:hGRF(1−29)NH2 0.25μg/kg 第6群:hGRF(1−29)NH2 1μg/kg 第7群:hGRF(1−29)NH2 4μg/kg pGHアッセイ用の血液試料はGRF注射前から後5時間まで20分毎に採取
すると共に、注射後10及び30分後にも採取した(21試料)。血液試料は4
℃で凝固させた。血清を遠心して回収し、−20℃に保存じてpGHアッセイを
行なった。
(4μg/kg)は急速にGH放出を誘起し、注射後約60分間は続いた。これ
に対して、同用量のヘキセノイル トランス3−hGRF(1−29)NH2を
注射すると、GHレベルを約260分間という、より長期間に亘って増加させた
。加えて、GHの最初の60分での応答は穏やかであるため、この類似体は、注
射後は血清の中において数分か数時間でもとのGRFに処理されて、GRFとし
て作用していることを示した。図3で示したのは、GRFや類似体の種々な用量
が曲線下(注射後0から300分)のGH面積に及ぼす効果であるが、hGRF
(1−29)NH2は4μg/kgではGH分泌に顕著な効果を示し、0.25
や1μg/kgでは効果を示さなかったが、ヘキセノイル トランス3−hGR
F(1−29)NH2は全ての試験をした三つの用量で顕著な応答を導いた。結
論として、これらの結果はヘキサノイル トランス3−hGRF(1−29)N
H2はGH分泌に対し強化された効力を持つGRF類似体であることを示してお
り、血清中でも酵素的分解から保護されながらGRFとして作用することが示唆
された。
RF(1−29)NH2のブタにおける皮下GH−放出効力の対比 本実験は、ヒトに生理的に近似したモデルにおいて、GRF類似体である(ヘ
キセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)NH2の皮下急性GH−放
出効力の試験をし、hGRF(1−29)NH2の効力と比較する目的で行なっ
た。 試験を行なった類似体 TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 0.31μg/kg TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 1.25μg/kg TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 5μg/kg TT−01024 (ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)N
H2 20μg/kg hGRF(1−29)NH2 1.25μg/kg hGRF(1−29)NH2 5μg/kg hGRF(1−29)NH2 20μg/kg 試験品の経路及び頻度 投与:皮下注射 試験系:Landrace × Yorkshire系ブタ 動物の説明:64匹成長期去勢ブタで購入時体重が35kg 飼料:市販の濃縮飼料(タンパク質18%)を随意に与えた。 実験 計画:36匹のブタ(4匹は予備)に試験前1週間内にカニューレを付けた(1
匹の頚部静脈にカテーテルを外科的に埋め込んだ)。1日目及び7日目に、カニ
ューレを付けた動物は無作為に8群に割り付けた(1群4匹)。 第1群:食塩水 第2群:TT−01024 0.31μg/kg 第3群:TT−01024 1.25μg/kg 第4群:TT−01024 5μg/kg 第5群:TT−01024 20μg/kg 第6群:hGRF(1−29)NH2 1.25μg/kg 第7群:hGRF(1−29)NH2 5μg/kg 第8群:hGRF(1−29)NH2 20μg/kg pGHアッセイ用の血液試料はGRF注射の1時間前から注射後7時間まで2
0分毎に採取した(25試料)。血液試料は4℃で凝固させた。血清は遠心分離
で回収し、−20℃で保存してpGHアッセイにかけた。
−29)NH2の皮下注射は投与した後最初の60分でGH放出を誘導したが、
ヘキセノイル トランス3−hGRF(1−29)NH2での同じ量の注射では
GHの応答を誘導して240分間持続させた。図5では、試験をしたGRFの種
々な用量が試験期間全体、即ち注射後0から420分間に曲線下のGH面積(A
UC)に及ぼす効果を示した。この期間中、hGRF(1−29)NH2は試験
をしたどの用量でもGH応答に少しも顕著な効果を生じなかったが、ヘキセノイ
ル トランス3−hGRF(1−29)NH2は5及び20μg/kgでGHの
AUCに顕著な応答を引き出した。全体として、これらの結果はヘキセノイルト
ランス3−hGRF(1−29)NH2は皮下投与においてさえもGH分泌に高
い効力を持つことを示した。
r−Arg−Lys−A13−Leu−A15−Gln−Leu−A18−Al
a−Arg−Lys−Leu−Leu−A24−A25−Ile−A27−A2
8−Arg−A30−R0 (B) ここで、 A1はTyr又はHis; A2はVal又はAla; A8はAsn又はSer; A13はVal又はIle; A15はAla又はGly; A18はSer又はTyr; A24はGln又はHis; A25はAsp又はGlu; A27はMet,Ile又はNle; A28はSer又はAsn; A30は結合又は1〜15残基のアミノ酸配列; R0はNH2又はNH−(CH2)n−CONH2でn=1〜12及び、 Xはシス又はトランスCH3−CH2−CH=CH−CH2−CO−又は以下に
示すシスかトランスのエナンチオマ或いはラセミ混合物から選択した成分である
。
ラジカルRで行なった例を示した。
dorich社のカタログ番号T3,808−3及びT3,809−1として販
売されている前駆体カルボン酸(X−OH)から得た。
1で示すように行なった。初めにジクロロメタン(CH2Cl2)溶媒中、0℃
でシス−3−ヘキセン−1−オ−ルとジエチル亜鉛(Et2Zn)をクロロヨー
ドメタン(ClCH2I)の存在下で反応する(Scott E.Denmar
k and James P. Edwards,J.Org.Chem.19
91,56,6974〜6981)と,目的のシクロプロピルアルコール(14
)が収率92%で得られた。このアルコールを乾燥DMF中でジクロム酸ピリジ
ニウム(PDC)により酸化すると(Corey,E.J.and Schmi
dt, G. Tetrahedron Lett. 1979, 399〜4
02)、(+、−)−シス−2−エチルシクロプロピル酢酸(15)が収率66
%で得られた。
n(4.0mL;40mmol;2当量)を溶かした液を0℃まで冷却し、それ
にClCH2I(5.8mL;80mmol;4当量)をシリンジで添加する。
溶液は0℃で5分間攪拌すると、沈殿が生じるが、これにシス−3−ヘキセン−
1−オール(2.0g、20ミリモル)のCH2Cl2(32ml)溶液をカニ
ューラで添加する。反応混合液は0℃で90分間攪拌した後、飽和塩化アンモニ
ウム(NH4Cl)水溶液(100mL)を加えて冷却する。溶液は室温まで温
めた後、10分間激しく攪拌し、CH2Cl2(3×60mL)で抽出した。抽
出物は水(1×20mL)及び塩水(1×20mL)で洗浄した後、合わせて硫酸
マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカクロマ
トグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(AcOEt)、8/2)で精製すると2
.10g(92.3%)の透明無色の液体として目的生成物(14)が得られた
。 Rf=0.22(ヘキサン/AcOEt、8/2) 特性値:核磁気共鳴(Nmr)(1H、13C)、赤外吸収スペクトル(ir)、質
量分析(ms) 2.(+、−)−シス−2−エチルシクロプロピル酢酸(15)の調製 アルコール(14)(2.30g;19.8mミリモル)を乾燥DMF(96
mL)に溶解し、これにPDC(3.5当量、26g)を一度に加えた。反応混
合物は一昼夜室温で攪拌した後、300mlの水中に注入し、エーテル(4×8
0mL)で抽出した。有機溶媒相は合わせた後、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し
た。残渣はクロロホルム(CHCl3)(30mL)に溶解し、溶液を25ml
の10%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液で2回抽出した。合わせた水相を
CHCl3(2×25mL)で抽出し、10%塩酸(HCl)水溶液で酸性にし
た後、エーテル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機溶媒相をMgSO4
で乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮すると目的生成物(+、−)−シス−2−
エチルシクロプロピル酢酸(15)が無色油状物(1.7g、66%)として得
られた。 特性値:Nmr(1H、13C)、ir、ms 実施例7 (1R,2S)−2−エチルシクロプロピル酢酸(22)及び(1R,2R)−
2−エチルシクロプロピル酢酸(24)の合成 光学的に純粋なシス及びトランス酸(1R、2R)−2−エチルシクロプロピ
ル酢酸(24)及び(1R、2S)−2−エチルシクロプロピル酢酸(22)の
合成をCharette(Charette,A.B.;Juteau,H.;
Lebel,H.;及びMolinaro C. J.Am.Chem.Soc
. 1998,120,11943〜11952)の方法で行なった。これを行
なう際には、キラルなジオキサボロラン配位子(20)が必要であった。 1.ジオキサボロラン配位子(20)の合成 この合成(スキーム2)は臭化ブチルマグネシウムをほう酸トリメチルと処理
した後、酸による加水分解でブチルボロン酸(18)を調製することで開始した
。ブチルボロン酸が脱水してボロキシンになるのを避けるために、それをジエタ
ノールアミン錯体(19)とした。(R,R)−(+)−N,N,N',N'−テ
トラメチル酒石酸ジアミド(16)はSeebachの方法(Seebach,
D.,; Kalinnowski,H.−O.;Langer,W.; Wi
lka,E.−M.Organic Syntheses;Wiley:New
York,1990;Coll.Vol.VII,pp41〜50)を用い(
R,R)−(+)−酒石酸ジメチルとジメチルアミンを縮合して得た。
,N',N'−テトラメチル酒石酸ジアミド(16)と二相媒体中で処理すると、
反応して目的のキラルなジオキサボロラン配位子(20)が93%の収率で得ら
れた。
(1R、2S)−2−エチルシクロプロピル酢酸(22)の合成を行なった。C
H2Cl2の中に入れたジオキサボロラン(20)配位子及び亜鉛試薬である(
Zn(CH2I)2DME)(Et2Zn,CH2I2及びDMEの混合物から
得た)の混合物に−10℃でホモアリルアルコールであるトランス−3−ヘキセ
ン−1−オルを加えた。均一な溶液は室温まで温め、一晩攪拌した。非酸化的に
混合し、Kugelrohr蒸留すると目的の生成物(21)が収率79%で得
られた。最後にアルコール(21)をPDC酸化すると(1R、2S)−2−エ
チルシクロプロピル酢酸が39.7%の収率で得られた(スキーム3)。
は(スキーム4)、(1R、2S)−2−エチルシクロプロピル酢酸(22)を
合成する際に用いたのと同じ方法で行なった。
2−エチルシクロプロピル酢酸(24)の調製 1.ジオキサボロラン配位子(20)の調製 1.1臭化ブチルマグネシウム(17)の調製 マグネチックスターラー、125mLの圧力平衡式滴下ロート、還流冷却器及
びガラス栓を備えた1Lの3口丸底フラスコに34.0g(1.40mol)の
マグネシウム削りくずを加える。攪拌を開始し、系を2分間炎で乾燥した。フラ
スコを窒素気流中で室温まで冷却し、60mLのエーテルをマグネシウムが覆わ
れるまで加える。140mLのエーテルに48mL(0.44mol)のブロモブ
タンを溶かした溶液を圧力平衡式滴下ロートに入れる。混合物はゆっくり加熱し
て反応を開始する。反応開始してから、ゆっくりした還流が保てるようにエーテ
ル中の臭素溶液を滴下する。添加が終了した後、ロートは10mLのエーテルで
洗浄する。灰色の溶液を20分間攪拌してから窒素気流中、カニューラで乾燥フ
ラスコへ移す。グリニャール試薬は1,10−フェナントロリンを指示薬として
イソプロパノールのベンゼン溶液で以下のようにして滴定する。即ち乾燥した1
0mLの一口丸底フラスコに1mLのグリニャール試薬、乾燥THFを数滴及び
1,10−フェナントロリンの結晶を入れる。僅かにピンクの溶液を乾燥ベンゼ
ンに溶かした0.5Mイソプロパノールで滴定する。透明無色溶液になるには3
.8から4.2mLであった(3回の滴定)。1.90〜2.00Mのグリニャ
ール試薬の溶液が得られた。 1.2ブチルボロン酸(18)の調製 マグネチックスターラー及び温度計を備えた1Lの三口丸底フラスコに、48
0mLのエーテル、次いで20mL(176mmol)のほう酸トリメチルを加
えた。透明な溶液を−75℃(内部温度)まで冷却し、激しく攪拌しながらエー
テルに溶かした1.95M臭化ブチルマグネシウム90mL(176mmol)
をカニューラにより内部温度が−65℃を越えないような速度で滴下した。添加
終了後、得られた白いスラリーを窒素下−75℃で更に2時間攪拌した。冷却浴
を除去し、反応混合物は室温まで温める(1〜2時間必要)。HClの10%水
溶液を200mL滴下して加水分解を行なった。白色沈殿が溶解し、生じた透明
な二相性混合物を15分間攪拌した後、二相を分離した。水溶液相をエーテルで
抽出(2×100mL)し、合わせた抽出液をMgSO4で乾燥した。エーテル
溶液を減圧下で濃縮した後、残留した白色固体を次のように再結晶した:熱水(
50mL)に溶解した後、得た二相溶液を0℃まで冷却し、ボロン酸を再結晶し
た。固体を中型フリット円形ロートに集め、100mLのヘキサンで洗浄し、6
0分間減圧下に放置した。13.6gのボロン酸(18)が白色固体として生成
した。 収率:74.88% 融点:94〜96℃(文献融点:95〜97℃)(Charette,A.B.
;Juteau,H.;Lebel,H.;and Molinaro C.J
.Am.Chem.Soc.1998,120,11943〜11952) 特性値:Nmr(1H) 1.3[(2−)−N,O,O'[2,2'−イミノビス[エタノラト]]]−2
−ブチルボロン(19)の調製 マグネチックスターラー及び温度計を備えた1Lの一口丸底フラスコに窒素雰
囲気中、ブチルボロン酸(18)13.6g(133mmol)及びジエタノー
ルアミン14.0g(134mmol)を加えた。そしてCH2Cl2133m
L及びエーテル265mLを加え、次いでモレキュラーシーブ3Å(粉末状、一
夜オーブン中250℃で乾燥)約27gを加えた。得られた不均一な溶液を窒素
雰囲気中で1日攪拌した。そして固体をCH2Cl2(2×100mL)で粉末
化した。ろ液を減圧下で濃縮すると、粗な目的錯体が生成した。ジエタノールア
ミン錯体は次ぎのように再結晶で精製する:白色固体を熱CH2Cl2(40m
L)に溶解し、次いでエーテル(100mL)を加えて錯体の結晶化を行なう。
混合物を0℃に冷却し、固体を中型フリット円形ロート上に集め、エーテル(2
×60mL)で洗浄した。生成物を減圧で乾燥すると、標記化合物(19)18
.31gが白色固体として得られた。 収率:80% 融点:143〜145℃(文献値:145〜148℃)(Charette,A
.B.,Juteau,H.,Lebel,H.;and Molinaro C.J.Am.Chem.Soc.1998,120,11943〜11952
)。 特性値:Nmr(1H) 1.4 (R,R)−(+)−N,N,N',N'−テトラメチル酒石酸ジアミド
(16)の調製 250mLエーレンマイヤーフラスコ中に入れた68g(381mmol)の
酒石酸ジメチル及び77mLの分光用メタノールに、少なくとも100mLの液
体無水冷(−78℃)ジメチルアミン(−78℃でジメチルアミンガスを濃縮し
て得た)を加えた。混合物を少し回転させ、適当なところに乾燥管を付けてフー
ドの中で3日間放置した。結晶化後、塊状の結晶を吸引ろ過して集めた。ろ液は
濃縮し、種を入れて、冷却して結晶を得た。合わせた結晶は冷メタノール(−3
0℃)で洗浄し、減圧で乾燥した。得られたジアミド(16)は充分に純粋なの
で次の段階に使えた。 収率:90% 融点:188〜189℃(文献値:189〜190℃)(Seebach,D.
;Kalinowski,H.−O.;Langer,W.;Wilka,E.
−M. Organic Syntheses;Wiley:New York
,1990;Coll.Vol.VII,pp41−50)。 特性値:Nmr(1H) 1.5 (4R−トランス)−2−ブチル−N,N,N',N'−テトラメチル[
1,3,2]ジオキサ−ボロラン[4,5]ジカルボキシアミド(20)の調製 マグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコに窒素雰囲気
中、7.00g(40.9mmol)のほう酸ブチルジエタノールアミン(19
)錯体及び11g(53.8mmol)の(R,R)−(+)−N,N,N',
N'−テトラメチル酒石酸ジアミド(16)を加えた。固体は205mLのCH
2Cl2を添加して溶解した。それから64mLの塩水を加え、生じた二相溶液
を窒素雰囲気中で2時間45分攪拌した。二相を分離し、水相はCH2Cl2(
50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄、MgSO4
で乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下で濃縮し、減圧で乾燥すると標記化合物(2
0)が淡黄色油状物として10.2g得られた。 収率:92%(文献値93%)(Charette,A.B.;Juteau,
H.,;Lebel,H.;and Molinaro C.J.Am.Che
m.Soc.1998,120,11943〜11952)。 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 2.(1R,2S)−2−エチルシクロプロピル酢酸(22) 2.1 (1R,2S)−2−エチルシクロプロピルエタノール(21) マグネットスターラー及び温度計を備えた250mLの三口丸底フラスコに、
窒素雰囲気中乾燥ジクロロメタン45mL及び乾燥DME4.6mL(45mm
ol、4.5当量)を加えた。溶液をアセトン/氷浴で−10℃(内部温度)に
冷却し、亜鉛ジエチル(Et2Zn)4.6mL(45ミリモル、4.5当量)
を加えた。攪拌しているこの溶液にジヨードメタン(CH2I2)7.2mL(
90mmol、9当量)を1時間かけ、内部温度を−8〜−12℃に保ちながら
加えた。添加後、得た溶液を−10℃で10分間攪拌した。ジオキサボロラン(
20)配位子3.36g(10.8mmol、1.2当量)のCH2Cl2(1
0mL)溶液を窒素雰囲気中5〜6分間かけ、内部温度を−5℃以下に保ちなが
らカニューラを通して加えた。直ちに10mLのCH2Cl2にシス−3−ヘキ
セン−1−オル1.00g(10mmol)を溶かした溶液を窒素雰囲気中、内
部温度を−5℃以下に保ったままで5〜6分かけてカニューラを通して加えた。
冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温め、室温で一夜攪拌した。
酸(40mL)を加えて終了させた。二相は分離し、水相はCH2Cl2(50
mL)で洗浄した。有機相を合わせてエーレンマイヤーフラスコに移し、5M水
酸化カリウム水溶液(200mL)を加えた。得られた二相の溶液につき一晩激
しく攪拌した。
0mL)で連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥した後、ろ過して減圧下濃縮し
た。残渣はフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2/8)を
行い、次いでKugelrohr蒸留(150〜160℃)すると、目的のシク
ロプロパン誘導体(21)が得られた(0.9g)。 Rf:0.33(AcOEt/ヘキサン、2/8) 収率:79% [α]D=+15.6°(c=1.66、クロロホルム) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 2.2(1R,2S)−2−エチルシクロプロピル酢酸(22)の調製 マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、窒素雰囲
気中でアルコール(21)1.65g(14.3mmol)及び乾燥DMF40
mLを加えた。PDD18.8g(3.5当量;50.1mmol)を一度に加
えた。反応混合物は25℃で一夜攪拌し、200mLの水中に投入し、エーテル
(4×80mL)で抽出した。有機相は減圧で濃縮し、残渣はCHCl3(50
mL)に溶解して10%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(2×25mL)
で抽出した。合わせた水相は25mLのCHCl3で2回洗浄した後、10%塩
酸(HCl)水溶液で酸性とした。エーテル(4×50mL)で抽出、MgSO
4上で乾燥、ろ過した後、減圧で濃縮すると、目的化合物(1R,2S)−2−
エチルシクロプロピル酢酸(22)が無色の油とした得られた(737mg)。 収率:39.7% [α]D=+7.7°(c=3.5、CHCl3) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 3.(1R,2R)−2−エチルシクロプロピル酢酸(24)の調製 3.1(1R,2R)−2−エチルシクロプロピルエタノール(23) マグネチックスターラー及び温度計を備えた250mLの三口丸底フラスコに
、窒素雰囲気中で45mLの乾燥CH2Cl2及び4.67g(45mmol、
4.5当量)乾燥DMEを加えた。溶液をアセトン/氷浴で−10℃(内部温度
)まで冷却し、4.6mL(45mmol、4.5当量)のEt2Znを加えた
。攪拌しているこの溶液にジヨードメタン(CH2I2)7.2mL(90mm
ol、9当量)を1時間かけ、内部温度を−8と−12℃の間に保ちながら加え
た。添加終了後、得られた溶液は10分間−10℃で攪拌した。3.36g(1
0.8mmol、1.2当量)のジオキサボロラン(20)配位子のCH2Cl
2(10mL)溶液につきカニューラを通して窒素雰囲気中、内部温度を−5℃
以下に保ちながら5〜6分で添加した。直ちに1.00g(10mmol)のト
ランス−3−ヘキセン−1−オールのCH2Cl2(10mL)溶液をカニュー
ラを通して窒素雰囲気下5〜6分間で、内部温度を−5℃以下に保ちながら加え
た。冷却浴を除去し、反応混合液を室温まで温め、その温度で一夜攪拌した。
で終了させた。二相は分離し、水相はCH2Cl2(50mL)で洗浄した。合
わせた有機相をエーレンマイヤーフラスコに移し、5M水酸化カリウム(KOH
)200mLを加えた。生じた二相溶液を激しく一晩攪拌した。二相を分離し、
有機相は飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)及び塩水(10mL)で洗浄し
、MgSO4上で乾燥、ろ過した後、減圧で濃縮した。残渣はフラッシュクロマ
トグラフィー(AcOEt/ヘキサン、2/8)で精製した後、Kugelro
hr蒸留(150〜162℃)を行なうと、目的のシクロプロパン誘導体(23
)が得られた(1.06g)。 Rf:0.33(AcOEt/ヘキサン、2/8) 収率:93% [α]D=+6.22°(c=2.25、クロロホルム)(文献値[α]D=+
9.6°(c=0.3、CHCl3)(Charett,A.B.,Jutea
u,H.;Lebel,H.;and Molinaro C.J.Am.Ch
em.Soc.1998,120,11943〜11952)。 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms (1R,2R)−2−エチルシクロプロピル酢酸(24)の調製 マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、窒素雰囲
気中で1.7g(14.9mmol)の アルコール(23)と40mLのDM
Fを加えた。ジクロム酸ピリジニウム19.6g(3.5当量;52.1mmo
l)を一度に加えた。反応混合物を25℃で一夜攪拌した後、200mLの水に
投入し、エーテル(4×80mL)で抽出した。有機相は減圧で濃縮し、残渣は
CHCl3(50mL)に溶解した後、10%NaOH水溶液(2×25mL)
で抽出した。合わせた水相を25mLのCHCl3で洗浄した後、10%HCl
水溶液で酸性とした。エーテル(4×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥、
ろ過し、減圧で濃縮すると、目的化合物(1R,2R)−2−エチルシクロプロ
ピル酢酸(24)が無色液体で得られた(1.05g)。 収率:55.5% [α]D=+4.36°(c=1.83、クロロホルム) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 実施例7 (1S,3R)及び(1R,3R)−3−メチルシクロペンチル酢酸(27)
の(1:1)混合物の合成 (1S,3R)及び(1R,3R)−3−メチルシクロペンチル酢酸(27)
の(1:1)混合物をスキーム5の概略に従って合成した。Wittig−Ho
rner](Duraisamy,M.and Walborsky H.M.
J.Am.Chem.Soc 1983, 105, 3252〜3264)反
応では(R)(+)−3−メチルシクロペンタノン及びホスホノ酢酸トリエチル
を縮合すると(E及びZ,3R)−(3−メチルシクロペンチリデン)カルボン
酸エチルが1:1混合物で生成する。α、β−不飽和エステル(25)の水素添
加は立体制御なしに進み、エステル(26)の1:1混合物が定量的に得られた
。アルコール性KOHによるエステル(26)の加水分解は、目的の(1S,3
R)及び(1R,3R)−3−メチルシクロペンチル酢酸(27)の1:1混合
物が収率92%で得られた。
(1:1)混合物の調製 マグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、611m
g(15.8mmol)の鉱油中に分散した60%水素化ナトリウム(NaH)
を611mg(15.8mmol)を添加した。鉱油はペンタンで2回洗浄して
除去した。乾燥THF21mLを加え、懸濁液は窒素雰囲気に置いた。フラスコ
を氷浴で0℃に冷却後,ホスホノ酢酸トリエチル3.43g(15.2mmol
)をゆっくり添加した。攪拌を35分間続け、それにR−(+)−3−メチルシ
クロペンタノン(1.51g;15.2mmol)を加え、更に1時間温度を室
温に維持すると、ゼラチン状沈殿が生じる。エーテル(100mL)及び水(5
0mL)を加えて反応を終了させた。混合物は分液ロートへ移し、水と塩水で2
回洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥し、ろ過して減圧で濃縮した。残渣は
フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9/1)で精製すると
、目的の生成物(25)が無色透明液体として2.4g(96%)得られた。 Rf:0.53(ヘキサン/AcOEt、9/1) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 2.エステル(26)の調製 α,β−不飽和エステル(25)(1.3g;7.7mmol)の無水エタノ
ール(68mL)溶液を攪拌している中に10%パラジウム担持炭素(Pd/C
)163mgを添加した。混合物は一夜、水素雰囲気中で攪拌した。触媒はセラ
イトパッドでろ過して除去した。ろ液は濃縮し、残渣の無色油のエステル(26
)は精製することなく次の段階に使用した。 収率:1.2g(92%) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 3.(1S,3R)及び(1R,3R)−3−メチルシクロペンチル酢酸(27
)の(1:1)混合物の調製 エステル(26)(1.20g;7.05mmol)のエタノール(50mL
)溶液に10%KOH水溶液15mLを加えた。反応混合物は還流下で5時間攪
拌した。それからエタノールを真空で蒸発させ、残渣をエーテル(20mL)で
抽出した。水相は10%HCl水溶液で酸性とし、エーテル(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機相はMgSO4で乾燥、ろ過し、減圧で濃縮すると、無
色油状物として(1S,3R)及び(1R,3R)−3−メチルシクロペンチル
酢酸(27)の(1:1)混合物が920mg(収率92%)得られた。 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 実施例8 ビシクロ[4.1.0]ヘプチル酢酸(31)の合成 化合物(31)はスキーム6で概略した4段階で調製した。Wittig−H
ornerの製法(Duraisamy,M.and Walborsky H
.M.J.Am.Chem.Soc.1983,105,3252〜3264)
をシクロヘキサノンに対してホスホノ酢酸トリエチル(NaH、THF)を応用
すると、α,β−不飽和エステル(28)が収率88%で得られた。目的のβ,
γ−不飽和エステル(29)は、α,β−不飽和エステル(28)から飽和NH
4Clによる−78℃での拡張エノラート(LDA,THF)の動力学的捕獲法
により調製できた。CH2Cl2中、0℃でのEt2Zn/ClCH2Iによる
シクロプロパネーション(Scott E. Denmark and Jam
es P. Edwards J.Org.Chem. 1991,56,69
74〜6981)によりシクロプロピル(30)が収率91.5%で生成した。
KOH/エタノールによるエステル(30)のけん化後、酸性にすると(31)
が収率92%で得られた(Kantorowski,E.J.;Eisenbe
rg,S.W.E.;Fink,W.H.;and Kurth,M.J.J.
Org.Chem.,1999,64,570〜580)。
散した60%NaH1.22g(30.5mmol)を加えた。鉱油はペンタン
で2回洗浄して除いた。乾燥THF(50mL)を加え、懸濁液は窒素雰囲気と
した。氷浴で0℃に冷却した後、ホスホノ酢酸トリエチル6.85g(30.5
ミリモル)を徐々に加えた。攪拌を30分間行い、それからシクロヘキサノン(
3.00g;30.5mmol)を加え、反応混合物を1時間室温に保つと、ゼ
ラチン状の沈殿が生じた。エーテル(50mL)及び水(50mL)を加えて反
応を終了させた。混合物を分液ロートに移し、水と塩水で2回洗浄した。有機溶
液はMgSO4で乾燥し、ろ過、減圧で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/AcOEt、9.5/0.5)で精製すると、無色油状の
目的の生成物(28)が4.52g(88%)得られた。 Rf:0.56(ヘキサン/AcOEt、9.5/0.5) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 2.β,γ−不飽和エステル(29)の調製 乾燥THF(90mL)にジイソプロピルアミン(3.33mL;23.7m
mol)を溶かした溶液を0℃に保ち、これにn−ブチルリチウム(11.9m
L;23.7mmol)を徐々に加えた。溶液は20分攪拌し、−78℃に冷却
した。THF(9mL)に溶かしたα,β−不飽和エステル(28)(2.00
g、11.9mmol)を10分間で滴下し、混合物はその温度で30分間攪拌
した。飽和NH4Cl水溶液(20mL)を10分間で滴下し、反応終了した溶
液は室温まで温めた後、水(10mL)に投入し、エーテル(3×50mL)で
抽出した。抽出物はMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、β,γ−不飽和
:α,β−不飽和エステル(nmr)の混合物(4:1)が黄色油状物質として
得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9.65/
0.35)により1g(50%)の目的生成物(29)が透明無色油状物として
得られた。 Rf:0.44(ヘキサン/AcOEt、9.5/0.5) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 3.シクロプロピルエステル(30)の調製 Et2Zn(1.27mL;11.0mmol;2当量)の乾燥CH2Cl2
(20mL)溶液を入れた100mLの一口フラスコを0℃に冷却し、ClCH
2I(1.6mL;22mmol;4当量)溶液をシリンジで添加した。溶液を
0℃で5分間攪拌して沈殿が生成したときに、β,γ−不飽和エステル(29)
(924mg,5.49mmol)のCH2Cl2(8mL)をカニューラを通
して添加した。反応混合物は0℃で60分間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(6
0mL)で反応を終了させた。溶液は室温まで温め、10分間激しく攪拌し、そ
してエーテル(3×20mL)で抽出した。抽出物は水(1×20mL)及び塩
水(1×20mL)で洗浄し、合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧で濃縮した。
残渣はフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、9.5/0.5
)で精製すると、915mg(91.5%)の目的化合物(30)が透明無色液
体で得られた。 Rf:0.44(ヘキサン/AcOEt、9.5/0.5) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 4.ビシクロ[4.1.0]ヘプチル酢酸(31)の調製 塩基性エタノール(27mLの95%エタノール中2.09gKOH)に溶か
したエステル(30)(600mg,3.29ミリモル)を室温で一夜攪拌した
。反応物はエーテルで希釈し、NaOH水溶液(2M,2×50mL)で抽出し
、合わせた抽出物は10%HCl水溶液で酸性にした後、エーテル(3×40m
L)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥、ろ過し、濃縮すると、目
的物(31)が淡黄色液体として得られた(467mg;92%)。 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 実施例9 (1S,3R)−3−メチルシクロヘキシル酢酸(36)の合成 最終的に、(1S,3R)−3−メチルシクロヘキシル酢酸(36)の合成を
スキーム7で表したように行なった。最初に、(R)−(+)−3−メチルシク
ロヘキサノンをBrownの方法(Brown,H.C.;Jadhav,P.
K.In“Asymmetric Synthesis"Morisson,J
.D.,Ed.,;Academic Press:New York,198
3;Vol.II,Chapter1;Brown,H.C.;Desai,M
.C.;P.K.J.Org.Chem. 1982,47,5065〜506
9)で還元して(3R,1R)−3−メチルシクロヘキサノール(32)を得た
。
ウム塩と80〜90℃で反応すると、目的のジエステル(34)が収率31%で
得られた。ジエステル(34)のアルコール性KOHで加水分解すると、ジカルボ
ン酸(35)が得られ、比較的強烈な条件(濃硫酸のジオキサン/水混合液中で
2日還流下)で脱カルボニルを行なうと目的の化合物(1S,3R)−3−メチ
ルシクロヘキシル酢酸(36)が収率74.8%で得られた。
の乾燥THF(40mL)溶液を攪拌し、1.0ML−セレクトリドのTHF(
63mL,63mmol)溶液により−78℃で処理した。その温度で攪拌を2
時間行なった後、2MNaOH水溶液(33mL)を加え、次いで30%過酸化
水素(H2O2)を23mL加えた。室温まで温めた後、反応混合物は10%H
Cl水溶液で処理し、生成物をエーテル(3×80mL)で抽出して単離した。
抽出物は合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣はフラッ
シュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8/2)で精製すると、目的
生成物(32)が透明無色油状物として2.70g(75%)得られた。 Rf:0.52(ヘキサン/AcOEt、8/2) [α]D=−2.90°(c=7.9、クロロホルム) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 2.メシラート(33)の調製 (1R,3R)−(−)−3−メチルシクロヘキサノール(32)(1.27
g;11.1mmol)の乾燥CH2Cl2(45mL)溶液に攪拌しながらト
リエチルアミン(Et3N)(2.3当量;25.7mmol;3.58mL)
及び塩化メタンスルホニル(1.2当量;13.4mmol;1.00mL)を
0℃で滴下して加えた。反応混合物は0℃で1時間攪拌した後、CH2Cl2(
80mL)及び10%HCl水溶液(50mL)で希釈した。水相をCH2Cl
2(50mL)で抽出した。合わせた有機相を連続的に飽和NaHCO3(1×
20mL)及び塩水(1×20mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過
し、真空で濃縮するとき、粗メリシラート(33)が黄色油状物質として2.1
3g得られたが、精製することなく次ぎの段階に用いた。 Rf:0.52(ヘキサン/AcOEt、8/2) 特性値:Nmr(1H、13C) 3.ジエステル(34)の調製 マグネチックスターラーを備えた200mLの乾燥させた一口丸底フラスコに
、鉱油中に分散させた60%NaH(3.5当量;39mmol;1.16g)
を加えた。油はペンタンで2回洗浄して除去した。乾燥DMF(30mL)を加
え、懸濁液は窒素雰囲気とした。フラスコは氷浴中で0℃に冷却した後、マロン
酸ジメチル(3.5当量;39mmol;5.16g)を加える。攪拌を10分
間行い、メシラート(33)のDMF(58mL)溶液をカニューラで加えた。
それから混合物は攪拌し、3日間80〜90℃で加熱した。水(50mL)を加
え、混合物を分液ロートへ移し、エーテル(3×100mL)で抽出した。有機
相はMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧で濃縮した。残渣はフラッシュクロ
マトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、8/2)で精製すると、透明で無色油
状物質として目的精製物(34)が800mg(31%)得られた。 Rf:0.49(ヘキサン/AcOEt、8/2) 特性値:Nmr(1H) 4.ジカルボン酸(35)の調製 ジエステル(34)(800mg;3.50mmol)のエタノール(53m
L)溶液に、10%KOH水溶液8mLを加えた。混合物は5時間加熱還流し、
その後攪拌しながら一夜放置した。エタノールは減圧で除去し、残渣を水(10
mL)で希釈した後、エーテル(20mL)で抽出した。水相は10%HCl水
溶液で酸性とし、エーテルで抽出した(3×30mL)。MgSO4で乾燥した
後、ろ過し、真空で濃縮すると、白色結晶状固体が得られたので,更なる精製は
せずに次ぎの段階で用いた。 収率:85.6%(600mg) 特性値:Nmr(1H)(CD3OD) 5.(1S,3R)−3−メチルシクロヘキシル酢酸(36)の調製 ジカルボン酸(35)(800mg,4.00mmol)に15mLのジオキ
サン、5mLの水及び2mLの硫酸を加えた。混合物はそれから加熱し3日間還
流した。室温に冷却し、エーテル(3×30mL)で抽出後、合わせた有機相は
MgSO4で乾燥、ろ過そして濃縮すると、(1S,3R)−3−メチルシクロ
ヘキシル酢酸(36)が黄色油状物質として得られた。 収率:74.8%(467mg) 特性値:Nmr(1H、13C)、ir,ms 実施例10 疎水性GRF類似体の生成 本発明の疎水性GRF類似体が生成するX部分のGRF−ペプチドへの結合は
、1つ又は幾つかの疎水性末端部を上記のGRF又はその類似体のN末端部の1
つに化学的合成して行なった。
が酸型であるのが好まれて用いられている。これらの条件では、固定反応が好ま
しいことが先行技術で知られていて(B. Castro et.al., 1
975,tetrahedron letters, Vol. 14:121
9)、ヘキサフルオロりん酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムのような極度に活性な試薬を用いて固定相で達成され
る(Merrifield R.B.,1963,J.Am.Chem.Soc
.,85:2149;1964,J.Am.Chem.Soc.,86:304
)。
ituで行なわれる。用いた合成方法に基づきペプチド固定化部位は従来の脱保
護条件で固定化の前に遊離状態にした(Gross et Meienhofe
r,1981,The peptides,vol.3,Academic p
ress:page1〜341)。疎水性末端部(Ht)はそれからエーテル(
テトラヒドロフラン)、ハロゲン化脂肪族溶媒(ジクロロメタン)、ニトリル(
アセトニトリル)又はアミド(N,N−ジメチルホルムアミド)のような有機溶
媒中において固定試薬により結合する。
定化反応時間は、用いた疎水性末端部がより疎水性であるほど温度は逆に変化す
るが、0.1〜24時間の間での変化である。
ipore Corporation Milford,MA)での固定相法で
、Fmoc法及びMillipore社から提供された合成サイクルを用いて実
施された。Fmocアミノ酸はBachem California社及び他の
市販元から供給された。BOP/HOBtを結合法とした連続Fmoc化学は、
C末端カルボキシアミドの生産の際において開始時のFmoc−Pal−PEG
樹脂に応用した(Millipore,catalog number:GEN
913383)。Fmoc脱保護はピペリジン20%DMF溶液を用いた。合
成終了後、樹脂はDMF及びエーテルで良く洗浄して乾燥した。側鎖保護基及び
ペプチド−樹脂結合の最終分解は、以下の混合物からなるMilliporeが
供給した手段を用いて実施した:TFA,水、フェノール、トリイソプロピルシ
ラン(85:5:5:2)。ペプチドはこうして沈殿させ、エーテルで洗浄して
乾燥した。Waters prep4000を用いた逆相HPLC(緩衝液A:
TEAP 2.5;緩衝液B:A中の80%CH3CN),吸光度214nm,
検出器モデル486,流速50mL/分;直線的傾斜法25から60%Bを10
5分)での精製に次いで脱塩工程(緩衝液C:0.1%TFA水溶液;緩衝液D
:0.1%TFAのメタノール/水(80:20)溶液)を行なうと、ペプチド
が10〜30%の収率で得られ、HPLC(ミレニアム/ホトダイオードアレイ
検出)による計算における同質性は97%以上であった。
ある。
果 本試験の目的はTH9507を含む8種の異なるhGRF(1−44)NH2
類似体のIGF−1レベルに対する効果を、成長期雄ブタにおける皮下長期間投
与で比較したものである。
に記載した内容に、以下少しの変更を加えて実施された:TH9507を含む8
種のGRF類似体だけ試験委託者から供与された。従って、試験は30匹のブタ
で行なった。
ostic Systems laboratories Inc., Tx,
USAから購入した市販キット(DSL−5600)を用い、ブタ血清で測定し
た。即ち、IGF−1レベルは酸−エタノール抽出した後、2部位放射性免疫ア
ッセイ法(IRMA)で定量した。 統計的処理:IGF−1データは、変動因
子として時間(1,3,6日目)及び処置(AからJ)につき分散の二元反復測
定分析を行い、一対様多重比較手順はStudent−Newman−Keul
s法で実行した。全ての統計的手順はコンピュータ化SigmaStatソフト
ウエア(Jandel Scientific)を用いて実施した。P<0.0
5を統計的有意差ありとした。
動物はそのIGF−1濃度になにも変動を示さなかった。これは以前、hGRF
(1−44)NH2の10μg/kgを1日2回ブタに皮下注射してもIGF−
1レベルに顕著な増加を誘導できなかったという結果を再確認したものである。 試験を行なった全ての類似体(TH9507及び類似体1〜7)は1日目の基
礎レベルと比較して6日目にブタのIGF−1レベルを増加させた。類似体3と6
のみが3日目にIGF−1レベルを顕著に増加させた。類似体間については統計
的分析では有意差がなかった。しかし、類似体6は非常に強いIGF−1誘導効
力を示し、5日間の注射によるIGF−1レベルで358.3±17.1ng/
mL(食塩水及びTH9507IGF−1処置群ではそれぞれ190.1±21
.0ng/mL及び279±28.4ng/mLであった)まで上昇させた。
H2類似体は全て、そのままのGRF分子より強い効力をもつことを示している
。これはGRF(1−44)NH2のN末端部における種々の脂肪族鎖を結合さ
せると、そのGH放出効力が増加することを示すものである。
GF−1に対する効果の図である。
(4μg/kg)(ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)NH
2(TT−01024)+類似体が示したブタ血清GHに対する効果の曲線であ
る。
のhGRF(1−29)NH2及び(ヘキセノイル トランス−3)0hGRF
(1−29)NH2(TT−01024)が示した効果の対比図である(基礎的
な期間(−60−0分)と比較したとき、**P<0.01及び***P<0.001
)。
g/kg)(ヘキセノイル トランス−3)0hGRF(1−29)NH2類似
体が示したブタ血清GHに対する効果の曲線である。
のhGRF(1−29)NH2及び(ヘキセノイル トランス−3)0hGRF
(1−29)NH2(TT−01024)が示した効果の対比図である(基礎的
な期間(−60−0分)と比較したとき、**P<0.01及び***P<0.001
)。
関する特異的合成の例を示す。図6Bは、本発明に従った好ましいラジカルRに
よるGRF類似体のX−部に関する特異的合成の例を示す。図6Cは、本発明に
従った好ましいラジカルRによるGRF類似体のX−部に関する特異的合成の例
を示す。
1−44)NH2類似体が示した効果を示す。図7Bは、ブタのIGF−Iレベ
ルに対する本発明の8種の異なるhGRF(1−44)NH2類似体が示した効
果を示す。
Claims (11)
- 【請求項1】 構造式Aの疎水性GRF類似体: X――――GR−ペプチド(A) ここで、 GRF−ペプチドは構造式Bのペプチドである; A1−A2−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−A8−Ser−T
yr−Arg−Lys−A13−Leu−A15−Gln−Leu−A18−A
la−Arg−Lys−Leu−Leu−A24−A25−Ile−A27−A
28−Arg−A30−R0 (B) ここで、 A1はTyr又はHis A2はVal又はAla A8はAsn又はSer A13はVal又はIle A15はAla又はGly A18はSer又はTyr A24はGln又はHis A25はAsp又はGlu A27はMet、Ile又はNle A28はSer又はAsn A30は結合或いは1から15残基までの任意のアミノ酸配列 R0はNH2又はNH−(CH2)n−CONH2で、n=1〜12であり、
Xは疎水性末端で、アミド結合によりペプチドのN末端に固定しており、その疎
水性末端は5〜7原子からなる背骨部分である;ここでその背骨部分はC1−6
アルキル、C3−6シクロアルキル又はC6−12アリールで置換されていてよ
い;そして少なくとも背骨部分の2原子に結合している1つの剛直化部分を有し
ている;その部分は二重結合、三重結合、飽和又は不飽和C3−9シクロアルキ
ル及びC6−12アリールからなる群から選択されるものである。 - 【請求項2】 Xが以下の群から選される請求項1の疎水性GRF類似体。 【化1】
- 【請求項3】 請求項1で請求した、GRF類似体を活性成分として、薬学
的に許容できるキャリアー、賦形剤又は希釈剤と共に含む、成長ホルモン放出を
誘起する薬剤の処方。 - 【請求項4】 GRF類似体の効果量を患者に投与することによって患者の
成長ホルモンレベルを増加する薬剤のための、請求項1で請求したGRF類似体
の使用。 - 【請求項5】 請求項1で請求したGRF類似体を患者に投与し、成長ホル
モン応答を測定することを含む、患者の成長ホルモン欠乏症の診断方法。 - 【請求項6】 GRF類似体の効果量を患者に投与することによって患者の
下垂体こびと症又は成長遅滞の治療を行う薬剤の製造のための、請求項1で請求
したGRF類似体の使用。 - 【請求項7】 患者にGRF類似体の効果量を投与することによって患者の
創傷又は骨回復に対する治療用の薬剤を製造するための、請求項1で請求したG
RF類似体の使用。 - 【請求項8】 患者にGRF類似体の効果量を投与することによって患者の
骨粗しょう症に対する治療を行う薬剤を製造するための、請求項1で請求したG
RF類似体の使用。 - 【請求項9】 ヒト又は動物にGRF類似体の効果量を投与することによっ
てヒト又は動物のタンパク質同化作用の改善のための治療を行う薬剤を製造する
ための、請求項1で請求したGRF類似体の使用。 - 【請求項10】 ヒト又は動物にGRF類似体の効果量を投与することによ
って臨床的肥満に悩むヒト又は動物における脂肪分解効果を誘起する薬剤を製造
するための、請求項1で請求したGRF類似体の使用。 - 【請求項11】 ヒト又は動物にGRF類似体の効果量を投与することによ
ってヒト又は動物における成長ホルモン機能を全体的に向上させる薬剤を製造す
るための、請求項1で請求したGRF類似体の使用。
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