JP2002517491A - ベンゾ(b)チエピン−1,1−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 - Google Patents
ベンゾ(b)チエピン−1,1−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用Info
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Abstract
Description
の生理学的に許容できる塩および生理学的機能を有する誘導体に関する。 ベンゾ(b)チエピン−1,1−ジオキサイド誘導体およびこれを高脂血症な
らびに動脈硬化および高コレステロール血症の治療に使用することはすでに記載
がある(PCT出願No.PCT/US 97/04076、公開No.WO 97/3
3882参照)。
という目的を基礎においていた。特にこの目的は、先行技術に記載のある化合物
と比べて、投与量がたとえより低くてさえ胆汁酸の糞便中でのより多い排出を惹
起する新規な化合物を発見することにあった。先行技術に記載の化合物と比べ、
ED200値の投与量を少なくともファクター5で減少させるものが特に好ましか
った。
、場合によってはアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 R4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 R5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Zは−(C=O)n−C0−C16−アルキル、−(C=O)n−C0−C16−アルキル
−NH−、−(C=O)n−C0−C16−アルキル−O−、−(C=O)n−C1−C16 −アルキル−(C=O)m、共有結合であり、 nは0または1であり、 mは0または1である) の化合物、およびその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体に
関する。
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 R4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 R5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Zは−(C=O)n−C0−C16−アルキル、−(C=O)n−C0−C16−アルキル
−NH−、−(C=O)n−C0−C16−アルキル−O−、−(C=O)n−C1−C16 −アルキル−(C=O)m、共有結合であり、 nは0または1であり、 mは0または1である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
よってモノ置換またはポリ置換されており、 R4はメチルであり、 R5はメチルであり、 Zは−(C=O)−C0−C4−アルキル、共有結合である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
きいので、この塩は薬剤への応用に特に好適である。この塩は医薬的に許容でき
る陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。本発明の化合物の医薬的に許容
できる好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スル
ホン酸および硫酸のような無機酸の塩、そして例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール
酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン
スルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢
酸のような有機酸の塩である。薬剤のためには塩素塩を使用するのが特に好まし
い。医薬的に許容できる好適な塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例
えば、ナトリウム塩およびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えば、マ
グネシウム塩およびカルシウム塩)である。
造または精製のためのおよび/または治療的でない使用、例えば試験管内での応
用のための有用な中間体として本発明の範囲に含まれる。
て生理学的に許容できる化合物の任意の誘導体、例としては、例えばヒトのよう
な哺乳動物に投与するときにこのような化合物またはその活性な代謝産物を(直
接または間接的に)生成することができるエステルを示す。
ロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。この
プロドラッグはそれ自体活性か、または不活性である。 本発明の化合物は様々な多形で、例えば、無定形および結晶性の多形で存在し
てもよい。本発明に従う化合物の多形はすべて本発明の範囲に入りまた本発明の
別の態様である。
化合物、そしてまた上記のようなそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能のあ
る誘導体を指す。 所望の生物学的効果を得るために必要な式(I)の化合物の量は多くの要因、
例えば、選ばれる特定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床的状
態に依存する。一般に、1日あたりの投与量は体重1キログラムあたり0.1〜
100mg(典型的には0.1〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日の範囲に
ある。錠剤またはカプセルは、例えば0.01〜100mg、典型的には0.02〜
50mgを含有してよい。医薬的に許容できる塩の場合、上記の重量データは、塩
から誘導されるベンゾ(b)チエピンの重量に関するものである。上記した病状
の予防または治療のために、式(I)の化合物はそれだけで使用されることがで
きるが、このものは許容できる賦形剤を伴う医薬組成物の形態で存在するのが好
ましい。賦形剤は、それが組成物の他の構成分との親和性がありまた患者の健康
に有害でないという意味で許容できねばならないことはいうまでもない。賦形剤
は固体または液体あるいはそれら両方であってよく、そして個々の投与形態、例
えば活性化合物を0.05〜95重量%含有してよい錠剤として化合物とともに
処方されるのが好ましい。別の式(I)の化合物を含めて、医薬的に活性な別の
物質もまた存在してよい。本発明に従う医薬組成物は構成分を薬理学的に許容で
きる賦形剤および/または補助剤と混合することから本質的になる既知の医薬的
方法の1つによって製造されることができる。
も好ましい投与方法は、個々の場合において、治療すべき病状の本質および重篤
度に、そして各々の場合に使用される式(I)の化合物の種類に依存する。被覆
された処方物および被覆され遅延排出性の処方物もまた本発明の範囲に入る。耐
酸性処方物および腸溶性の処方物が好ましい。好適な腸溶性の被覆には、セルロ
ースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸のおよびメチルメタクリレ
ートの陰イオンポリマーがある。
は錠剤のような個別化された単位で存在してよく、これらはそれぞれの場合、特
定量の式(I)の化合物を、粉末または顆粒として;水性または非水性の液体中
の溶液または懸濁液として;または水中油または油中水の乳濁液として含有する
。すでに述べたようにこれらの組成物は、活性化合物と賦形剤(1つまたはそれ
以上の追加的な構成分を含んでよい)とが接触される工程を含む好適な任意の医
薬的方法で製造されることができる。一般に組成物は、活性化合物を液体のおよ
び/または微粉砕された固体の賦形剤と一様にそして均一に混合することにより
製造され、その後、必要なら生成物が成形される。従って、例えば錠剤は、化合
物の粉末または顆粒を、適切なら1つまたはそれ以上の追加的な構成分とともに
圧縮するか成形することにより製造されることができる。圧縮された錠剤は例え
ば、粉末または顆粒のような流動性の形態の化合物を、適当ならバインダー、潤
滑剤、不活性希釈剤および/または1つまたは多くの界面活性/分散剤と混合し
て好適な機械中で錠剤化することにより製造されることができる。成形された錠
剤は不活性の液状希釈剤で湿潤された微粉状の化合物を好適な機械中で成形する
ことにより製造されることができる。
ラビアゴムまたはトラガカントとともに式(I)の化合物を含むトローチ、およ
びゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およびアラビアゴムのような不活性の
基剤中に本化合物を含む香錠がある。
らびに式Iのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体に関す
る。混合物の分離はクロマトグラフィーで実施される。
造
まりD型またはL型を意味する。 アラニン グリシン プロリン システイン ヒスチジン グルタミン アスパラギン酸 イソロイシン アルギニン グルタミン酸 リジン セリン フェニルアラニン ロイシン トレオニン トリプトファン メチオニン バリン チロシン アスパラギン 2−アミノアジピン酸 2−アミノイソ酪酸 3−アミノアジピン酸 3−アミノイソ酪酸 ベータ−アラニン 2−アミノピメリン酸 2−アミノ酪酸 2,4−ジアミノイソ酪酸 4−アミノ酪酸 デスモシン ピペリジン酸 2,2−ジアミノピメリン酸 6−アミノカプロン酸 2,3−ジアミノプロピオン酸 2−アミノヘプタン酸 N−エチルグリシン 2−(2−チエニル)グルシン 3−(2−チエニル)アラニン ペニシルアミン サルコシン N−エチルアスパラギン N−メチルイソロイシン ヒドロキシリジン 6−N−メチルリジン アロ−ヒドロキシリジン N−メチルバリン 3−ヒドロキシプロリン ノルバリン 4−ヒドロキシプロリン ノルロイシン イソデスモジン オルニチン アローイソロイシン N−メチルグリシン
eptides、1巻、ニューヨーク、1965年、22〜23ページ;Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]、XV/1
および2巻、Stuttgart、1974年参照)に従う。アミノ酸、pGluはピロ
グリタミルであり、Nalは3−(2−ナフチル)アラニン、アザグリ−NH2
は式NH2−HN−CONH2の化合物であり、D−AspはD型のアスパラギン
酸である。ペプチドはその化学的性質からすると酸アミドでありまた加水分解す
るとアミノ酸へと分解する。 ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基、テトラアミノ酸残基は、上記のアミノ酸
の2〜4個から合成されるペプチドを意味すると解される。
ive Groups in Organic Synthesis”参照)は主として、Arg(Tos)、Ar
g(Mts)、Arg(Mtr)、Arg(PMV)、Asp(OBzl)、Asp(O
But)、Cys(4−MeBzl)、Cys(Acm)、Cys(SBut)、Gl
u(OBzl)、Glu(OBut)、His(Tos)、His(Fmoc)、His
(Dnp)、His(Trt)、Lys(Cl−2)、Lys(Boc)、Met(O)、
Ser(Bzl)、Ser(But)、Thr(Bzl)、Thr(But)、Trp(
Mts)、Trp(CHO)、Tyr(Br−Z)、Tyr(Bzl)またはTyr(b
ut)である。
ルオキシカルボニル(Z)基、弱酸によって分裂されることができる2−(3,
5−ジメチルオキシフェニル)プロパ−2−イルオキシカルボニル(Ddz)ま
たはトリチル(Trt)基および第2アミンによって除去されることができる9
−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基である。
る方法に関する。
R3およびZが式Iの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去して式I
の化合物を得、そして場合によっては得られた式Iの化合物を生理学的に許容で
きる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる、式Iの化合
物を製造する方法。基R3がモノアミノ酸であるなら、この基は場合によっては
、式IIのアミンと結合された後、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラア
ミノ酸基を与えるように段階的になお延長されることもできる。
誘導体は脂質代謝障害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。式I
の化合物は血清のコレステロール水準に影響を与えまた動脈硬化症状の防止およ
び治療のために同様に好適である。この化合物は場合によっては、例えばシムバ
スタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンま
たはアトルバスタチンのようなスタチンと組み合わせて投与されることもできる
。本発明に従う化合物の薬理学的効果は、以下に見いだされたことによって確認
される。
この試験では、1日2回の経口投与の後、ラットにおける回腸内の胆汁酸の輸送
および胆汁酸の糞便中の排出に対する本発明の化合物の作用が検討される。この
化合物のジアステレオ異性体混合物を試験した。
コール600ヒドロキシステアレート、ドイツのLudwigshafenのBASF、バッ
チNo.1763)を含有する十分な体積の水溶液中に物質を溶解し、最終濃度が5%
のSolutolが水溶液中に存在するようにした。溶液/懸濁液を5ml/kgの投与量
で経口投与した。
をそれぞれ6匹の群れにしそして昼夜のリズムを逆転し(4〜16時を暗くし、
16〜4時を明るくし)て、処理の開始(第1日)より10日前から標準的な飼
料混合物(Altromin、ドイツのLage)を与えた。実験開始(第0日)の3日前に
これらの動物をそれぞれ4匹の群れに分けた。
した(第0日)後、翌日(第1日)の7〜8時および15〜16時にビヒクルま
たは試験物質を与えた(1日処理)。 14C−タウロコレートを分析するための便の試料を朝の投与物の投与の直後に
24時間毎に採取した。糞便を秤量し、―18℃で保管し、その後100mlの脱
塩水中に懸濁しそして均質化した(Ultra Turrax、Janke & Kunkel、IKA-Werk)
。アリコート部分(0.5g)を秤量し、燃焼装置(Tri Carb(登録商標)307燃焼
器、ドイツのFrankfurt am MainのCanberra Packard GmbH)中で、燃焼リッド(
Combusto Cones、Canberra Packard)上で燃焼した。得られる14CO2をCarbo-So
rb(登録商標)(Canberra Packard)で吸収した。試料にシンチレーター(Perma-F
luor完全シンチレーションカクテルNo.6013187, Packard)を添加した後、液体
シンチレーション計数法(LSC)によって以下の14C放射能の測定を引き続い
て実施した。14C−タウロコリン酸の糞便中の排出を、累積放射能および/また
は残留放射能百分率として算出した(下記参照)。
の糞便中の排出を測定し、与えた放射能の『累積百分率』として算出しまた残留
放射能の百分率(残留する放射能、つまり与えた放射能からすでに排出された放
射能を除いたもの)として表した。投与量−応答曲線を計算するために、14Cタ
ウロコリン酸の排出を対照群(ビヒクルで処理したもの)の対応する値の百分率
として表した。ED200つまり14Cタウロコリン酸の糞便排出を対照群の200
%に増大する投与量を、S字状のまたは直線状の投与量−応答曲線から内挿によ
って計算する。算出されたED200は胆汁酸の糞便排出を2倍にする投与量に対
応する。
化合物に比べて20倍でより良い作用を有することが推論される。
発明を一層詳細に説明するためのものである。 実施例4
ステレオ異性体の合成のみを示す)。
0.52ミリモル)のFmoc−D−Lys(Boc)−OH5(Fluka)を169
mgのTOTU、74mgのオキシムおよび0.5mlのNEMと化合物3の合成と同
様に反応した。無定形固体として290mgの6a/bを得た(94%)。TLC
(エチレンアセテート/n−ヘプタン 2:1)。Rf=0.6。C50H64N4O8
S(881.15)。MS(M+H)+=881.5。
mlのジエチルアミンを添加の後、混合物を30分間放置した。化合物3の合成と
同様に仕上げ操作を実施した。無定形の固体として173mgの7a/bを得た(
81%)。TLC(メチレンクロライド/メタノール、15:1)。Rf=0.2
、出発物質6a/b Rf=0.4。C35H54N4O6S(658.91)。MS(M+
H)+=659.4。
反応し、無定形の固体として169mgの8a/bを得た(2段階にわたって75
%)。TLC(メチレンクロライド/メタノール、9:1)。Rf=0.3。C46 H74N6O9S(887.20)。MS(M+H)+=887.5。
Claims (11)
- 【請求項1】 式I 【化1】 (式中、R1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 R2はH、OH、NH2、NH−(C1〜C6)−アルキルであり、 R3はアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基、テトラアミノ酸基であり
、場合によってはアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 R4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 R5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Zは−(C=O)n−C0−C16−アルキル、−(C=O)n−C0−C16−アルキル
−NH−、−(C=O)n−C0−C16−アルキル−O−、−(C=O)n−C1−C16 −アルキル−(C=O)m、共有結合であり、 nは0または1であり、 mは0または1である) の化合物、またはその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体。 - 【請求項2】 1つまたはそれ以上の基が、 R1はエチル、プロピル、ブチルであり、 R2はH、OH、NH2、NH−(C1〜C6)−アルキルであり、 R3はアミノ酸基、ジアミノ酸基であり、場合によってはアミノ酸基、ジアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 R4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 R5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Zは−(C=O)n−C0−C16−アルキル、−(C=O)n−C0−C16−アルキル
−NH−、−(C=O)n−C0−C16−アルキル−O−、−(C=O)n−C1−C16 −アルキル−(C=O)m、共有結合であり、 nは0または1であり、 mは0または1である、 請求項1に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項3】 1つまたはそれ以上の基が、 R1はエチル、ブチルであり、 R2はOHであり、 R3はジアミノ酸基であり、場合によってはジアミノ酸基がアミノ酸保護基に
よってモノ置換またはポリ置換されており、 R4はメチルであり、 R5はメチルであり、 Zは−(C=O)−C0−C4−アルキル、共有結合である、 請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項4】 反応式 【化2】 に従って、R1、R2、R4およびR5が式Iについて示した意味を有する式IIのア
ミンを、R3およびZが式Iの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去
して式Iの化合物を得、そして場合によっては得られた式Iの化合物を生理学的
に許容できる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる請求
項1〜3のいずれかに記載の式Iの化合物の製造方法。 - 【請求項5】 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を1つまたはそれ以
上含む医薬。 - 【請求項6】 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を1つまたはそれ以
上とスタチンを1つまたはそれ以上含む医薬。 - 【請求項7】 脂質代謝障害を治療するための薬剤として使用するための請
求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項8】 活性化合物を医薬的に好適な賦形剤と混合し、この混合物を
投与に適した形態にすることからなる請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を
一つまたはそれ以上含む医薬の製造方法。 - 【請求項9】 高脂血症の治療のための薬剤を製造するための請求項1〜3
のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項10】 血清コレステロールの水準に影響をあたえるための薬剤を
製造するための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項11】 動脈硬化症状を防止するための薬剤を製造するための請求
項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
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