JP2002517491A - ベンゾ（ｂ）チエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 - Google Patents
ベンゾ（ｂ）チエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は置換されたベンゾ（ｂ）チエピン−１,１−ジオキサイド誘導体およびその酸付加塩に関する。本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＺが本記載のものである式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容できる塩、生理的機能を有する誘導体、そしてその製造方法に関する。この化合物は、例えば低脂肪血剤として好適である。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は置換されたベンゾ（ｂ）チエピン−１,１−ジオキサイド誘導体、そ
の生理学的に許容できる塩および生理学的機能を有する誘導体に関する。 ベンゾ（ｂ）チエピン−１,１−ジオキサイド誘導体およびこれを高脂血症な
らびに動脈硬化および高コレステロール血症の治療に使用することはすでに記載
がある（ＰＣＴ出願No.ＰＣＴ／ＵＳ ９７／０４０７６、公開No.ＷＯ ９７／３
３８８２参照）。
の生理学的に許容できる塩および生理学的機能を有する誘導体に関する。 ベンゾ（ｂ）チエピン−１,１−ジオキサイド誘導体およびこれを高脂血症な
らびに動脈硬化および高コレステロール血症の治療に使用することはすでに記載
がある（ＰＣＴ出願No.ＰＣＴ／ＵＳ ９７／０４０７６、公開No.ＷＯ ９７／３
３８８２参照）。
【０００２】 この発明は治療に応用できる低脂肪血作用を示す別な化合物を利用可能にする
という目的を基礎においていた。特にこの目的は、先行技術に記載のある化合物
と比べて、投与量がたとえより低くてさえ胆汁酸の糞便中でのより多い排出を惹
起する新規な化合物を発見することにあった。先行技術に記載の化合物と比べ、
ＥＤ200値の投与量を少なくともファクター５で減少させるものが特に好ましか
った。
という目的を基礎においていた。特にこの目的は、先行技術に記載のある化合物
と比べて、投与量がたとえより低くてさえ胆汁酸の糞便中でのより多い排出を惹
起する新規な化合物を発見することにあった。先行技術に記載の化合物と比べ、
ＥＤ200値の投与量を少なくともファクター５で減少させるものが特に好ましか
った。
【０００３】 従って、本発明は式Ｉ
【化３】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ3はアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基、テトラアミノ酸基であり
、場合によってはアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である） の化合物、およびその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体に
関する。
、場合によってはアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である） の化合物、およびその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体に
関する。
【０００４】 式Ｉの好ましい化合物は、１つまたはそれ以上の基の意味が、 Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ3はアミノ酸基、ジアミノ酸基であり、場合によってはアミノ酸基、ジアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
【０００５】 式Ｉの特に好ましい化合物は、１つまたはそれ以上の基の意味が、 Ｒ1はエチル、ブチルであり、 Ｒ2はＯＨであり、 Ｒ3はジアミノ酸基であり、場合によってはジアミノ酸基がアミノ酸保護基に
よってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチルであり、 Ｒ5はメチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、共有結合である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
よってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチルであり、 Ｒ5はメチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、共有結合である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
【０００６】 医薬的に許容できる塩が、出発化合物またはベース化合物と比べて水溶性が大
きいので、この塩は薬剤への応用に特に好適である。この塩は医薬的に許容でき
る陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。本発明の化合物の医薬的に許容
できる好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スル
ホン酸および硫酸のような無機酸の塩、そして例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール
酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン
スルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢
酸のような有機酸の塩である。薬剤のためには塩素塩を使用するのが特に好まし
い。医薬的に許容できる好適な塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例
えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、マ
グネシウム塩およびカルシウム塩）である。
きいので、この塩は薬剤への応用に特に好適である。この塩は医薬的に許容でき
る陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。本発明の化合物の医薬的に許容
できる好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スル
ホン酸および硫酸のような無機酸の塩、そして例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール
酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン
スルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢
酸のような有機酸の塩である。薬剤のためには塩素塩を使用するのが特に好まし
い。医薬的に許容できる好適な塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例
えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、マ
グネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【０００７】 医薬的に許容できない陰イオンを有する塩もまた、医薬的に許容できる塩の製
造または精製のためのおよび／または治療的でない使用、例えば試験管内での応
用のための有用な中間体として本発明の範囲に含まれる。
造または精製のためのおよび／または治療的でない使用、例えば試験管内での応
用のための有用な中間体として本発明の範囲に含まれる。
【０００８】 本記載に使用する『生理学的機能のある誘導体』という用語は、本発明に従っ
て生理学的に許容できる化合物の任意の誘導体、例としては、例えばヒトのよう
な哺乳動物に投与するときにこのような化合物またはその活性な代謝産物を（直
接または間接的に）生成することができるエステルを示す。
て生理学的に許容できる化合物の任意の誘導体、例としては、例えばヒトのよう
な哺乳動物に投与するときにこのような化合物またはその活性な代謝産物を（直
接または間接的に）生成することができるエステルを示す。
【０００９】 本発明の別の態様は本発明に従う化合物のプロドラッグである。このようなプ
ロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。この
プロドラッグはそれ自体活性か、または不活性である。 本発明の化合物は様々な多形で、例えば、無定形および結晶性の多形で存在し
てもよい。本発明に従う化合物の多形はすべて本発明の範囲に入りまた本発明の
別の態様である。
ロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。この
プロドラッグはそれ自体活性か、または不活性である。 本発明の化合物は様々な多形で、例えば、無定形および結晶性の多形で存在し
てもよい。本発明に従う化合物の多形はすべて本発明の範囲に入りまた本発明の
別の態様である。
【００１０】 以下において、『式（Ｉ）の化合物』という言及はすべて、上記の式（Ｉ）の
化合物、そしてまた上記のようなそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能のあ
る誘導体を指す。 所望の生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、
例えば、選ばれる特定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床的状
態に依存する。一般に、１日あたりの投与量は体重１キログラムあたり０.１〜
１００mg（典型的には０.１〜５０mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲に
ある。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００mg、典型的には０.０２〜
５０mgを含有してよい。医薬的に許容できる塩の場合、上記の重量データは、塩
から誘導されるベンゾ（ｂ）チエピンの重量に関するものである。上記した病状
の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合物はそれだけで使用されることがで
きるが、このものは許容できる賦形剤を伴う医薬組成物の形態で存在するのが好
ましい。賦形剤は、それが組成物の他の構成分との親和性がありまた患者の健康
に有害でないという意味で許容できねばならないことはいうまでもない。賦形剤
は固体または液体あるいはそれら両方であってよく、そして個々の投与形態、例
えば活性化合物を０.０５〜９５重量％含有してよい錠剤として化合物とともに
処方されるのが好ましい。別の式（Ｉ）の化合物を含めて、医薬的に活性な別の
物質もまた存在してよい。本発明に従う医薬組成物は構成分を薬理学的に許容で
きる賦形剤および／または補助剤と混合することから本質的になる既知の医薬的
方法の１つによって製造されることができる。
化合物、そしてまた上記のようなそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能のあ
る誘導体を指す。 所望の生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、
例えば、選ばれる特定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床的状
態に依存する。一般に、１日あたりの投与量は体重１キログラムあたり０.１〜
１００mg（典型的には０.１〜５０mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲に
ある。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００mg、典型的には０.０２〜
５０mgを含有してよい。医薬的に許容できる塩の場合、上記の重量データは、塩
から誘導されるベンゾ（ｂ）チエピンの重量に関するものである。上記した病状
の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合物はそれだけで使用されることがで
きるが、このものは許容できる賦形剤を伴う医薬組成物の形態で存在するのが好
ましい。賦形剤は、それが組成物の他の構成分との親和性がありまた患者の健康
に有害でないという意味で許容できねばならないことはいうまでもない。賦形剤
は固体または液体あるいはそれら両方であってよく、そして個々の投与形態、例
えば活性化合物を０.０５〜９５重量％含有してよい錠剤として化合物とともに
処方されるのが好ましい。別の式（Ｉ）の化合物を含めて、医薬的に活性な別の
物質もまた存在してよい。本発明に従う医薬組成物は構成分を薬理学的に許容で
きる賦形剤および／または補助剤と混合することから本質的になる既知の医薬的
方法の１つによって製造されることができる。
【００１１】 本発明の医薬組成物は経口（例えば、舌下）投与に好適な組成物であるが、最
も好ましい投与方法は、個々の場合において、治療すべき病状の本質および重篤
度に、そして各々の場合に使用される式（Ｉ）の化合物の種類に依存する。被覆
された処方物および被覆され遅延排出性の処方物もまた本発明の範囲に入る。耐
酸性処方物および腸溶性の処方物が好ましい。好適な腸溶性の被覆には、セルロ
ースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸のおよびメチルメタクリレ
ートの陰イオンポリマーがある。
も好ましい投与方法は、個々の場合において、治療すべき病状の本質および重篤
度に、そして各々の場合に使用される式（Ｉ）の化合物の種類に依存する。被覆
された処方物および被覆され遅延排出性の処方物もまた本発明の範囲に入る。耐
酸性処方物および腸溶性の処方物が好ましい。好適な腸溶性の被覆には、セルロ
ースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸のおよびメチルメタクリレ
ートの陰イオンポリマーがある。
【００１２】 経口投与に好適な医薬化合物は、例えばカプセル、カシェ剤、トローチ剤また
は錠剤のような個別化された単位で存在してよく、これらはそれぞれの場合、特
定量の式（Ｉ）の化合物を、粉末または顆粒として；水性または非水性の液体中
の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水の乳濁液として含有する
。すでに述べたようにこれらの組成物は、活性化合物と賦形剤（１つまたはそれ
以上の追加的な構成分を含んでよい）とが接触される工程を含む好適な任意の医
薬的方法で製造されることができる。一般に組成物は、活性化合物を液体のおよ
び／または微粉砕された固体の賦形剤と一様にそして均一に混合することにより
製造され、その後、必要なら生成物が成形される。従って、例えば錠剤は、化合
物の粉末または顆粒を、適切なら１つまたはそれ以上の追加的な構成分とともに
圧縮するか成形することにより製造されることができる。圧縮された錠剤は例え
ば、粉末または顆粒のような流動性の形態の化合物を、適当ならバインダー、潤
滑剤、不活性希釈剤および／または１つまたは多くの界面活性／分散剤と混合し
て好適な機械中で錠剤化することにより製造されることができる。成形された錠
剤は不活性の液状希釈剤で湿潤された微粉状の化合物を好適な機械中で成形する
ことにより製造されることができる。
は錠剤のような個別化された単位で存在してよく、これらはそれぞれの場合、特
定量の式（Ｉ）の化合物を、粉末または顆粒として；水性または非水性の液体中
の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水の乳濁液として含有する
。すでに述べたようにこれらの組成物は、活性化合物と賦形剤（１つまたはそれ
以上の追加的な構成分を含んでよい）とが接触される工程を含む好適な任意の医
薬的方法で製造されることができる。一般に組成物は、活性化合物を液体のおよ
び／または微粉砕された固体の賦形剤と一様にそして均一に混合することにより
製造され、その後、必要なら生成物が成形される。従って、例えば錠剤は、化合
物の粉末または顆粒を、適切なら１つまたはそれ以上の追加的な構成分とともに
圧縮するか成形することにより製造されることができる。圧縮された錠剤は例え
ば、粉末または顆粒のような流動性の形態の化合物を、適当ならバインダー、潤
滑剤、不活性希釈剤および／または１つまたは多くの界面活性／分散剤と混合し
て好適な機械中で錠剤化することにより製造されることができる。成形された錠
剤は不活性の液状希釈剤で湿潤された微粉状の化合物を好適な機械中で成形する
ことにより製造されることができる。
【００１３】 経口（舌下）投与に好適な医薬組成物には、香味剤、慣用的には蔗糖およびア
ラビアゴムまたはトラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含むトローチ、およ
びゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およびアラビアゴムのような不活性の
基剤中に本化合物を含む香錠がある。
ラビアゴムまたはトラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含むトローチ、およ
びゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およびアラビアゴムのような不活性の
基剤中に本化合物を含む香錠がある。
【００１４】 本発明はさらに式Ｉの異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体の双方、な
らびに式Ｉのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体に関す
る。混合物の分離はクロマトグラフィーで実施される。
らびに式Ｉのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体に関す
る。混合物の分離はクロマトグラフィーで実施される。
【００１５】 式Ｉの好ましいラセミ化合物および鏡像異性体的に純粋な化合物は、以下の構
造
造
【化４】 を有するものである。
【００１６】 アミノ酸またはアミノ酸残基とは、例えば以下の化合物の立体異性体形態、つ
まりＤ型またはＬ型を意味する。 アラニン グリシン プロリン システイン ヒスチジン グルタミン アスパラギン酸 イソロイシン アルギニン グルタミン酸 リジン セリン フェニルアラニン ロイシン トレオニン トリプトファン メチオニン バリン チロシン アスパラギン ２−アミノアジピン酸 ２−アミノイソ酪酸 ３−アミノアジピン酸 ３−アミノイソ酪酸 ベータ−アラニン ２−アミノピメリン酸 ２−アミノ酪酸 ２,４−ジアミノイソ酪酸 ４−アミノ酪酸 デスモシン ピペリジン酸 ２,２−ジアミノピメリン酸 ６−アミノカプロン酸 ２,３−ジアミノプロピオン酸 ２−アミノヘプタン酸 Ｎ−エチルグリシン ２−（２−チエニル）グルシン ３−（２−チエニル）アラニン ペニシルアミン サルコシン Ｎ−エチルアスパラギン Ｎ−メチルイソロイシン ヒドロキシリジン ６−Ｎ−メチルリジン アロ−ヒドロキシリジン Ｎ−メチルバリン ３−ヒドロキシプロリン ノルバリン ４−ヒドロキシプロリン ノルロイシン イソデスモジン オルニチン アローイソロイシン Ｎ−メチルグリシン
まりＤ型またはＬ型を意味する。 アラニン グリシン プロリン システイン ヒスチジン グルタミン アスパラギン酸 イソロイシン アルギニン グルタミン酸 リジン セリン フェニルアラニン ロイシン トレオニン トリプトファン メチオニン バリン チロシン アスパラギン ２−アミノアジピン酸 ２−アミノイソ酪酸 ３−アミノアジピン酸 ３−アミノイソ酪酸 ベータ−アラニン ２−アミノピメリン酸 ２−アミノ酪酸 ２,４−ジアミノイソ酪酸 ４−アミノ酪酸 デスモシン ピペリジン酸 ２,２−ジアミノピメリン酸 ６−アミノカプロン酸 ２,３−ジアミノプロピオン酸 ２−アミノヘプタン酸 Ｎ−エチルグリシン ２−（２−チエニル）グルシン ３−（２−チエニル）アラニン ペニシルアミン サルコシン Ｎ−エチルアスパラギン Ｎ−メチルイソロイシン ヒドロキシリジン ６−Ｎ−メチルリジン アロ−ヒドロキシリジン Ｎ−メチルバリン ３−ヒドロキシプロリン ノルバリン ４−ヒドロキシプロリン ノルロイシン イソデスモジン オルニチン アローイソロイシン Ｎ−メチルグリシン
【００１７】 アミノ酸のための短縮表示は、一般に慣用の表記（Schroeder，Luebke，The P
eptides、１巻、ニューヨーク、１９６５年、２２〜２３ページ；Houben-Weyl，
Methoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、XV／１
および２巻、Stuttgart、１９７４年参照）に従う。アミノ酸、ｐＧｌｕはピロ
グリタミルであり、Ｎａｌは３−（２−ナフチル）アラニン、アザグリ−ＮＨ2
は式ＮＨ2−ＨＮ−ＣＯＮＨ2の化合物であり、Ｄ−ＡｓｐはＤ型のアスパラギン
酸である。ペプチドはその化学的性質からすると酸アミドでありまた加水分解す
るとアミノ酸へと分解する。 ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基、テトラアミノ酸残基は、上記のアミノ酸
の２〜４個から合成されるペプチドを意味すると解される。
eptides、１巻、ニューヨーク、１９６５年、２２〜２３ページ；Houben-Weyl，
Methoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、XV／１
および２巻、Stuttgart、１９７４年参照）に従う。アミノ酸、ｐＧｌｕはピロ
グリタミルであり、Ｎａｌは３−（２−ナフチル）アラニン、アザグリ−ＮＨ2
は式ＮＨ2−ＨＮ−ＣＯＮＨ2の化合物であり、Ｄ−ＡｓｐはＤ型のアスパラギン
酸である。ペプチドはその化学的性質からすると酸アミドでありまた加水分解す
るとアミノ酸へと分解する。 ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基、テトラアミノ酸残基は、上記のアミノ酸
の２〜４個から合成されるペプチドを意味すると解される。
【００１８】 アミノ酸のために使用される好適な保護基（例えば、T.W．Greene，“Protect
ive Groups in Organic Synthesis”参照）は主として、Ａｒｇ(Ｔｏｓ)、Ａｒ
ｇ(Ｍｔｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｒ)、Ａｒｇ(ＰＭＶ)、Ａｓｐ(ＯＢｚｌ)、Ａｓｐ(Ｏ
Ｂｕｔ)、Ｃｙｓ(４−ＭｅＢｚｌ)、Ｃｙｓ(Ａｃｍ)、Ｃｙｓ(ＳＢｕｔ)、Ｇｌ
ｕ(ＯＢｚｌ)、Ｇｌｕ(ＯＢｕｔ)、Ｈｉｓ(Ｔｏｓ)、Ｈｉｓ(Ｆｍｏｃ)、Ｈｉｓ
(Ｄｎｐ)、Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)、Ｌｙｓ(Ｃｌ−２)、Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)、Ｍｅｔ(Ｏ)、
Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、Ｓｅｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｈｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｈｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｒｐ(
Ｍｔｓ)、Ｔｒｐ(ＣＨＯ)、Ｔｙｒ(Ｂｒ−Ｚ)、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)またはＴｙｒ(ｂ
ｕｔ)である。
ive Groups in Organic Synthesis”参照）は主として、Ａｒｇ(Ｔｏｓ)、Ａｒ
ｇ(Ｍｔｓ)、Ａｒｇ(Ｍｔｒ)、Ａｒｇ(ＰＭＶ)、Ａｓｐ(ＯＢｚｌ)、Ａｓｐ(Ｏ
Ｂｕｔ)、Ｃｙｓ(４−ＭｅＢｚｌ)、Ｃｙｓ(Ａｃｍ)、Ｃｙｓ(ＳＢｕｔ)、Ｇｌ
ｕ(ＯＢｚｌ)、Ｇｌｕ(ＯＢｕｔ)、Ｈｉｓ(Ｔｏｓ)、Ｈｉｓ(Ｆｍｏｃ)、Ｈｉｓ
(Ｄｎｐ)、Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)、Ｌｙｓ(Ｃｌ−２)、Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)、Ｍｅｔ(Ｏ)、
Ｓｅｒ(Ｂｚｌ)、Ｓｅｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｈｒ(Ｂｚｌ)、Ｔｈｒ(Ｂｕｔ)、Ｔｒｐ(
Ｍｔｓ)、Ｔｒｐ(ＣＨＯ)、Ｔｙｒ(Ｂｒ−Ｚ)、Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)またはＴｙｒ(ｂ
ｕｔ)である。
【００１９】 使用されるアミノ保護基は、好ましくは接触水素化によって除去できるベンジ
ルオキシカルボニル（Ｚ）基、弱酸によって分裂されることができる２−（３,
５−ジメチルオキシフェニル）プロパ−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）ま
たはトリチル（Ｔｒｔ）基および第２アミンによって除去されることができる９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。
ルオキシカルボニル（Ｚ）基、弱酸によって分裂されることができる２−（３,
５−ジメチルオキシフェニル）プロパ−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）ま
たはトリチル（Ｔｒｔ）基および第２アミンによって除去されることができる９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。
【００２０】 本発明は式Ｉのベンゾ（ｂ）チエピン−１,１−ジオキサイド誘導体を製造す
る方法に関する。
る方法に関する。
【化５】
【００２１】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が式Ｉについて示した意味を有する式IIのアミンを、
Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去して式Ｉ
の化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容で
きる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる、式Ｉの化合
物を製造する方法。基Ｒ3がモノアミノ酸であるなら、この基は場合によっては
、式IIのアミンと結合された後、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラア
ミノ酸基を与えるように段階的になお延長されることもできる。
Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去して式Ｉ
の化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容で
きる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる、式Ｉの化合
物を製造する方法。基Ｒ3がモノアミノ酸であるなら、この基は場合によっては
、式IIのアミンと結合された後、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラア
ミノ酸基を与えるように段階的になお延長されることもできる。
【００２２】 式Ｉの化合物およびその医薬として許容できる塩および生理学的機能を有する
誘導体は脂質代謝障害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。式Ｉ
の化合物は血清のコレステロール水準に影響を与えまた動脈硬化症状の防止およ
び治療のために同様に好適である。この化合物は場合によっては、例えばシムバ
スタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンま
たはアトルバスタチンのようなスタチンと組み合わせて投与されることもできる
。本発明に従う化合物の薬理学的効果は、以下に見いだされたことによって確認
される。
誘導体は脂質代謝障害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。式Ｉ
の化合物は血清のコレステロール水準に影響を与えまた動脈硬化症状の防止およ
び治療のために同様に好適である。この化合物は場合によっては、例えばシムバ
スタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンま
たはアトルバスタチンのようなスタチンと組み合わせて投与されることもできる
。本発明に従う化合物の薬理学的効果は、以下に見いだされたことによって確認
される。
【００２３】 本発明の化合物の生物学的試験は、ＥＤ200の排出の測定によって実施した。
この試験では、１日２回の経口投与の後、ラットにおける回腸内の胆汁酸の輸送
および胆汁酸の糞便中の排出に対する本発明の化合物の作用が検討される。この
化合物のジアステレオ異性体混合物を試験した。
この試験では、１日２回の経口投与の後、ラットにおける回腸内の胆汁酸の輸送
および胆汁酸の糞便中の排出に対する本発明の化合物の作用が検討される。この
化合物のジアステレオ異性体混合物を試験した。
【００２４】 試験は以下のように実施した。 １) 試験物質および参照物質の製造 水溶液を処方するために以下の処方を用いた：Solutol（＝ポリエチレングリ
コール６００ヒドロキシステアレート、ドイツのLudwigshafenのＢＡＳＦ、バッ
チNo.1763）を含有する十分な体積の水溶液中に物質を溶解し、最終濃度が５％
のSolutolが水溶液中に存在するようにした。溶液／懸濁液を５ml／kgの投与量
で経口投与した。
コール６００ヒドロキシステアレート、ドイツのLudwigshafenのＢＡＳＦ、バッ
チNo.1763）を含有する十分な体積の水溶液中に物質を溶解し、最終濃度が５％
のSolutolが水溶液中に存在するようにした。溶液／懸濁液を５ml／kgの投与量
で経口投与した。
【００２５】 ２) 実験条件 雄のWistarラット（Kastengrund、Hoechst AG、体重範囲２５０〜３５０ｇ）
をそれぞれ６匹の群れにしそして昼夜のリズムを逆転し（４〜１６時を暗くし、
１６〜４時を明るくし）て、処理の開始（第１日）より１０日前から標準的な飼
料混合物（Altromin、ドイツのLage）を与えた。実験開始（第０日）の３日前に
これらの動物をそれぞれ４匹の群れに分けた。
をそれぞれ６匹の群れにしそして昼夜のリズムを逆転し（４〜１６時を暗くし、
１６〜４時を明るくし）て、処理の開始（第１日）より１０日前から標準的な飼
料混合物（Altromin、ドイツのLage）を与えた。実験開始（第０日）の３日前に
これらの動物をそれぞれ４匹の群れに分けた。
【００２６】 動物の処理群への分割
【表１】
【００２７】 ３) 実験の経過 ラット１匹あたり５μＣｉの14Ｃ−タウロコレートを静脈内または皮下に投与
した（第０日）後、翌日（第１日）の７〜８時および１５〜１６時にビヒクルま
たは試験物質を与えた（１日処理）。 14Ｃ−タウロコレートを分析するための便の試料を朝の投与物の投与の直後に
２４時間毎に採取した。糞便を秤量し、―１８℃で保管し、その後１００mlの脱
塩水中に懸濁しそして均質化した（Ultra Turrax、Janke & Kunkel、IKA-Werk）
。アリコート部分（０.５ｇ）を秤量し、燃焼装置（Tri Carb(登録商標)307燃焼
器、ドイツのFrankfurt am MainのCanberra Packard GmbH）中で、燃焼リッド（
Combusto Cones、Canberra Packard）上で燃焼した。得られる14ＣＯ2をCarbo-So
rb(登録商標)(Canberra Packard）で吸収した。試料にシンチレーター（Perma-F
luor完全シンチレーションカクテルNo.6013187, Packard）を添加した後、液体
シンチレーション計数法（ＬＳＣ）によって以下の14Ｃ放射能の測定を引き続い
て実施した。14Ｃ−タウロコリン酸の糞便中の排出を、累積放射能および／また
は残留放射能百分率として算出した（下記参照）。
した（第０日）後、翌日（第１日）の７〜８時および１５〜１６時にビヒクルま
たは試験物質を与えた（１日処理）。 14Ｃ−タウロコレートを分析するための便の試料を朝の投与物の投与の直後に
２４時間毎に採取した。糞便を秤量し、―１８℃で保管し、その後１００mlの脱
塩水中に懸濁しそして均質化した（Ultra Turrax、Janke & Kunkel、IKA-Werk）
。アリコート部分（０.５ｇ）を秤量し、燃焼装置（Tri Carb(登録商標)307燃焼
器、ドイツのFrankfurt am MainのCanberra Packard GmbH）中で、燃焼リッド（
Combusto Cones、Canberra Packard）上で燃焼した。得られる14ＣＯ2をCarbo-So
rb(登録商標)(Canberra Packard）で吸収した。試料にシンチレーター（Perma-F
luor完全シンチレーションカクテルNo.6013187, Packard）を添加した後、液体
シンチレーション計数法（ＬＳＣ）によって以下の14Ｃ放射能の測定を引き続い
て実施した。14Ｃ−タウロコリン酸の糞便中の排出を、累積放射能および／また
は残留放射能百分率として算出した（下記参照）。
【００２８】 ４) 所見および測定 ２４時間間隔で採取した便の試料の燃焼されたアリコート部分で14Ｃ−ＴＣＡ
の糞便中の排出を測定し、与えた放射能の『累積百分率』として算出しまた残留
放射能の百分率（残留する放射能、つまり与えた放射能からすでに排出された放
射能を除いたもの）として表した。投与量−応答曲線を計算するために、14Ｃタ
ウロコリン酸の排出を対照群（ビヒクルで処理したもの）の対応する値の百分率
として表した。ＥＤ200つまり14Ｃタウロコリン酸の糞便排出を対照群の２００
％に増大する投与量を、Ｓ字状のまたは直線状の投与量−応答曲線から内挿によ
って計算する。算出されたＥＤ200は胆汁酸の糞便排出を２倍にする投与量に対
応する。
の糞便中の排出を測定し、与えた放射能の『累積百分率』として算出しまた残留
放射能の百分率（残留する放射能、つまり与えた放射能からすでに排出された放
射能を除いたもの）として表した。投与量−応答曲線を計算するために、14Ｃタ
ウロコリン酸の排出を対照群（ビヒクルで処理したもの）の対応する値の百分率
として表した。ＥＤ200つまり14Ｃタウロコリン酸の糞便排出を対照群の２００
％に増大する投与量を、Ｓ字状のまたは直線状の投与量−応答曲線から内挿によ
って計算する。算出されたＥＤ200は胆汁酸の糞便排出を２倍にする投与量に対
応する。
【００２９】 ５) 結果 表１はＥＤ200の排出の測定値を示す。
【表２】
【００３０】 ６）考察 測定されたデータから、本発明の式Ｉの化合物は、先行技術に記載されている
化合物に比べて２０倍でより良い作用を有することが推論される。
化合物に比べて２０倍でより良い作用を有することが推論される。
【００３１】 以下の実施例は、そこに示す生成物および態様に本発明を限定することなく本
発明を一層詳細に説明するためのものである。 実施例４
発明を一層詳細に説明するためのものである。 実施例４
【化６】 Ｃ46Ｈ74Ｎ6Ｏ9Ｓ(８８７.２０)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８８７.５。
【００３２】 ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６からの比較例
【化７】
【００３３】 以下のように実施例および比較例の化合物を製造した（製造においては、ジア
ステレオ異性体の合成のみを示す）。
ステレオ異性体の合成のみを示す）。
【化８】
【００３４】 ジアステレオ異性体混合物としての化合物６の合成 ６mlのＤＭＦ中の１５０mg（０.３５ミリモル）の１ａ／ｂおよび２４５mg（
０.５２ミリモル）のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ５（Fluka）を１６９
mgのＴＯＴＵ、７４mgのオキシムおよび０.５mlのＮＥＭと化合物３の合成と同
様に反応した。無定形固体として２９０mgの６ａ／ｂを得た（９４％）。ＴＬＣ
（エチレンアセテート／ｎ−ヘプタン ２：１）。Ｒf＝０.６。Ｃ50Ｈ64Ｎ4Ｏ8
Ｓ(８８１.１５)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８８１.５。
０.５２ミリモル）のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ５（Fluka）を１６９
mgのＴＯＴＵ、７４mgのオキシムおよび０.５mlのＮＥＭと化合物３の合成と同
様に反応した。無定形固体として２９０mgの６ａ／ｂを得た（９４％）。ＴＬＣ
（エチレンアセテート／ｎ−ヘプタン ２：１）。Ｒf＝０.６。Ｃ50Ｈ64Ｎ4Ｏ8
Ｓ(８８１.１５)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８８１.５。
【００３５】 ジアステレオ異性体混合物としての化合物７の合成 ２８５mg（０.３２ミリモル）の６ａ／ｂを５mlのＤＭＦ中に溶解した。０.６
mlのジエチルアミンを添加の後、混合物を３０分間放置した。化合物３の合成と
同様に仕上げ操作を実施した。無定形の固体として１７３mgの７ａ／ｂを得た（
８１％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール、１５：１）。Ｒf＝０.２
、出発物質６ａ／ｂ Ｒf＝０.４。Ｃ35Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ(６５８.９１)。ＭＳ(Ｍ＋
Ｈ)+＝６５９.４。
mlのジエチルアミンを添加の後、混合物を３０分間放置した。化合物３の合成と
同様に仕上げ操作を実施した。無定形の固体として１７３mgの７ａ／ｂを得た（
８１％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール、１５：１）。Ｒf＝０.２
、出発物質６ａ／ｂ Ｒf＝０.４。Ｃ35Ｈ54Ｎ4Ｏ6Ｓ(６５８.９１)。ＭＳ(Ｍ＋
Ｈ)+＝６５９.４。
【００３６】 ジアステレオ異性体混合物としての化合物８の合成 化合物６および７の合成と同様に１６８mg（０.２５ミリモル）の７ａ／ｂを
反応し、無定形の固体として１６９mgの８ａ／ｂを得た（２段階にわたって７５
％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール、９：１）。Ｒf＝０.３。Ｃ46 Ｈ74Ｎ6Ｏ9Ｓ(８８７.２０)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８８７.５。
反応し、無定形の固体として１６９mgの８ａ／ｂを得た（２段階にわたって７５
％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール、９：１）。Ｒf＝０.３。Ｃ46 Ｈ74Ｎ6Ｏ9Ｓ(８８７.２０)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８８７.５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 337/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アールフォンス・エンゼン ドイツ連邦共和国デー−64572ビュッテル ボルン．ビルケンヴェーク４ (72)発明者 ハイナー・グロムビック ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．アム・ロツェンヴァルト42 (72)発明者 フーベルト・ホイアー ドイツ連邦共和国デー−55270シュヴァー ベンハイム．アム・シュポルトフェルト74
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、 Ｒ3はアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基、テトラアミノ酸基であり
、場合によってはアミノ酸基、ジアミノ酸基、トリアミノ酸基またはテトラアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である） の化合物、またはその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体。 - 【請求項２】 １つまたはそれ以上の基が、 Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ3はアミノ酸基、ジアミノ酸基であり、場合によってはアミノ酸基、ジアミ
ノ酸基がアミノ酸保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項３】 １つまたはそれ以上の基が、 Ｒ1はエチル、ブチルであり、 Ｒ2はＯＨであり、 Ｒ3はジアミノ酸基であり、場合によってはジアミノ酸基がアミノ酸保護基に
よってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチルであり、 Ｒ5はメチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、共有結合である、 請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項４】 反応式 【化２】 に従って、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が式Ｉについて示した意味を有する式IIのア
ミンを、Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去
して式Ｉの化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的
に許容できる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる請求
項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を１つまたはそれ以
上含む医薬。 - 【請求項６】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を１つまたはそれ以
上とスタチンを１つまたはそれ以上含む医薬。 - 【請求項７】 脂質代謝障害を治療するための薬剤として使用するための請
求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】 活性化合物を医薬的に好適な賦形剤と混合し、この混合物を
投与に適した形態にすることからなる請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を
一つまたはそれ以上含む医薬の製造方法。 - 【請求項９】 高脂血症の治療のための薬剤を製造するための請求項１〜３
のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項１０】 血清コレステロールの水準に影響をあたえるための薬剤を
製造するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 動脈硬化症状を防止するための薬剤を製造するための請求
項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825804.6 | 1998-06-10 | ||
| DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP1999/003701 WO1999064410A1 (de) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | BENZO(b)THIEPIN-1,1-DIOXIDDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000553418A Expired - Lifetime JP3374129B2 (ja) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 |
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