PL196057B1 - Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL196057B1 PL196057B1 PL99345901A PL34590199A PL196057B1 PL 196057 B1 PL196057 B1 PL 196057B1 PL 99345901 A PL99345901 A PL 99345901A PL 34590199 A PL34590199 A PL 34590199A PL 196057 B1 PL196057 B1 PL 196057B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically compatible
- optionally
- compound
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6}-benzothiepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CC=CC2=CC=CC=C12 LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001553 ketosyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002584 ketoses Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentaacetyloxyhexanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(O)=O KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R 2 oznacza OH; R 3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3 - 7 atomach wegla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedna lub wieksza licz- ba grup zabezpieczajacych ugrupowania cukrów, korzystnie jedna lub wieksza liczba grup acetylo- wych; R 4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R 5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C 0 -C 16 -alkil-, -(C=O)-C 0 -C 16 -alkilo-NH- lub wiazanie kowalencyjne, jak równiez ich farmaceu- tycznie zgodne sole. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie.
Opisano już pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny i ich zastosowanie do leczenia hiperlipidemii oraz stwardnienia tętnic i hipercholesterolemii [patrz zgłoszenie PCT nr PCT/US97/04076, publikacja nr WO 97/33882].
Celem wynalazku jest dostarczenie dalszych związków o terapeutycznie użytecznym działaniu hiperlipidemicznym. Celem wynalazku jest zwłaszcza znalezienie nowych związków, które powodują znaczne wydalanie kwasów żółciowych ze stolcem już przy dawkach niższych od dawek związków znanych ze stanu techniki. Szczególnie pożądane jest zmniejszenie wartości dawki ED200 co najmniej pięciokrotnie w stosunku do dawek tych znanych związków.
Wynalazek zatem dotyczy pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I
w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodnych soli.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma następujące znaczenie:
R1 oznacza etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma następujące znaczenie:
R1 oznacza etyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl; R5 oznacza metyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C4-alkil- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
Szczególnie korzystny jest związek o następującej budowie
PL 196 057 B1 jak również jego farmaceutycznie zgodne sole, oraz związek o następującej budowie
jak również jego farmaceutycznie zgodne sole.
Farmaceutycznie zgodne sole są szczególnie odpowiednie w zastosowaniach medycznych ze względu na ich większą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu do związków wyjściowych lub związków macierzystych. W skład tych soli musi wchodzić farmaceutycznie dopuszczalny anion lub kation. Odpowiednimi addycyjnymi solami związków według wynalazku z kwasami mogą być sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas metafosforowy, kwas azotowy, kwas sulfonowy i kwas siarkowy, jak również kwasów organicznych, takich jak np. kwas octowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy, kwas glikolowy, kwas izotionowy, kwas mlekowy, kwas laktobionowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas metanosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas winowy i kwas trifluorooctowy. Dla celów medycznych szczególnie korzystnie stosuje się chlorki. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami zasad mogą być sole amonowe, sole metali alkalicznych (takie jak sole sodu i potasu) oraz sole ziem alkalicznych (takie jak sole magnezu i wapnia).
Sole z farmaceutycznie niezgodnymi anionami są użytecznymi produktami pośrednimi stosowanymi przy wytwarzaniu lub oczyszczaniu soli farmaceutycznie zgodnych i/lub są stosowane do celów nieterapeutycznych, np. w zastosowaniach in vitro.
Związki według wynalazku mogą tworzyć fizjologiczne czynne pochodne, np. ester, które po podaniu ssakowi, np. człowiekowi, są w stanie (bezpośrednio lub pośrednio) utworzyć taki związek lub aktywny metabolit tego związku.
Związki według wynalazku mogą także tworzyć proleki. Takie proleki mogą być in vivo metabolizowane do związków według wynalazku. Te proleki jako takie mogą być aktywne lub nieaktywne.
Związki według wynalazku mogą również występować w różnych postaciach polimorficznych, np. w postaci amorficznej i krystalicznej.
Związki według wynalazku nadają się również do stosowania w profilaktyce lub leczeniu kamieni żółciowych.
Wszystkie zamieszczane poniżej wzmianki o „związku (związkach) o wzorze (I)” odnoszą się do związku(-ów) o wzorze (I), takich jak opisane powyżej, jak również do ich soli.
Ponadto wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, charakteryzującego się tym, że zgodnie z następującym schematem
PL 196 057 B1 aminę o wzorze II, w którym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym R3 i Z mają znaczenie podane dla wzoru I, z odszczepieniem cząsteczki wody i wytworzeniem związku o wzorze I, po czym otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól. Gdy R3 oznacza ugrupowanie monocukru, tę grupę, ewentualnie już po reakcji z aminą o wzorze II, można przedłużyć stopniowo z wytworzeniem ugrupowania dicukru, tricukru lub tetracukru.
Ponadto wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnej soli.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu lub profilaktyce kamieni żółciowych.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do leczenia hiperlipidemii.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków wpływających na poziom cholesterolu w surowicy krwi.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w profilaktyce objawów stwardnienia tętnic.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu lub profilaktyce kamieni żółciowych.
Ilość związku o wzorze (I) niezbędna do osiągnięcia pożądanej czynności biologicznej zależy od szeregu czynników, np. od wybranego związku, zamierzonego zastosowania, sposobu podawania i od stanu klinicznego pacjenta. Ogólnie, dzienna dawka wynosi 0,1-100 mg (zazwyczaj 0,1-50 mg) dziennie na 1 kg wagi ciała, np. 0,1-10 mg/kg/dzień. Tabletki lub kapsułki mogą przykładowo zawierać 0,01-100 mg, a zazwyczaj 0,02-50 mg związku według wynalazku. W przypadku farmaceutycznie zgodnych soli powyższe dane dotyczące ilości odnoszą się do soli wywodzących się od jonów benzotiepinowych. W profilaktyce lub terapii wyżej wymienionych stanów chorobowych można stosować związki o wzorze (I) samodzielnie, w postaci czystych związków, jednak korzystnie podaje się je wraz ze zgodnym z nimi nośnikiem, w postaci preparatu farmaceutycznego. Oczywiście nośnik musi być dopuszczalny w tym sensie, że jest on zgodny z innymi składnikami preparatu i nie jest szkodliwy dla zdrowia pacjentów. Nośnik może być substancją stałą lub cieczą, albo mieć obie te postacie i jest korzystnie formułowany ze związkiem według wynalazku w dawkę jednostkową, np. tabletkę, mogącą zawierać 0,05%-95% substancji czynnej. Preparat może również zawierać inne farmaceutycznie czynne substancje, włącznie z innym związkiem o wzorze (I). Farmaceutyczne preparaty według wynalazku można wytwarzać jednym ze znanych sposobów polegających zasadniczo na tym, że składniki miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub z substancjami pomocniczymi.
Farmaceutyczne preparaty według wynalazku są preparatami odpowiednimi do podawania doustnego i poprzez jamę ustną (np. podjęzykowego), chociaż najodpowiedniejszy sposób podawania w każdym konkretnym przypadku zależy od rodzaju i zaawansowania leczonego stanu chorobowego oraz od rodzaju stosowanego związku o wzorze (I). Związki o wzorze (I) można formułować także w powlekane preparaty i powlekane preparaty o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi powłokami odpornymi na działanie soków żołądkowych są octanoftalan celulozy, polioctanoftalan winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i anionowe polimery kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego.
Odpowiednie farmaceutyczne preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać oddzielnych dawek jednostkowych, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki do ssania lub tabletki zawierające określoną ilość związku o wzorze (I), proszki lub granulaty, roztwory lub zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy, albo emulsje typu olej w wodzie lub emulsje typu woda w oleju. Jak już wspomniano, te
PL 196 057 B1 preparaty można wytwarzać dowolną odpowiednią metodą farmaceutyczną obejmującą etap, w którym doprowadza się do kontaktu substancji czynnej i nośnika (składającego się z jednego lub kilku dodatków). Ogólnie preparaty wytwarza się przez równomierne i jednorodne wymieszanie substancji czynnej z ciekłym i/lub drobnoziarnistym stałym nośnikiem, po czym produkt ewentualnie formułuje się w dawki jednostkowe. Przykładowo można wytwarzać tabletki ze sprasowanego lub uformowanego proszku lub granulatu związku, ewentualnie z jednym lub większą ilością dodatków. Sprasowane tabletki można wytwarzać w odpowiednim urządzeniu przez tabletkowanie związku w postaci sypkiej, np. proszku lub granulatu, ewentualnie zmieszanego ze środkiem wiążącym, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem i/lub środkiem (środkami) powierzchniowo czynnymi i/lub środkiem dyspergującym. Uformowane tabletki mogą być wytwarzane w odpowiednim urządzeniu przez formowanie proszku związku, zwilżonego obojętnym, ciekłym rozcieńczalnikiem.
Farmaceutyczne preparaty odpowiednie do podawania przez jamę ustną (podjęzykowego) obejmują tabletki do ssania zawierające związek o wzorze (I) wraz z substancją smakową, zwykle sacharozą i gumą arabską lub tragakantem, oraz pastylki zawierające związek w obojętnym nośniku, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Przedmiotem wynalazku są zarówno mieszaniny izomerów związków o wzorze (I), jak i czyste stereoizomery związków o wzorze (I), a także mieszaniny diastereoizomerów związków o wzorze (I) oraz czyste diastereoizomery. Rozdzielanie mieszanin prowadzi się najczęściej metodą chromatograficzną.
Korzystne są racematy i czyste enancjomery związków o wzorze (I) o następujących wzorach:
Pod pojęciem ugrupowania cukrów rozumie się grupy pochodzące od aldoz i ketoz o 3 do 7 atomach węgla, ewentualnie w postaci D lub L. Należą do nich aminocukry, alkohole cukrowe i kwasy cukrowe. Przykładowo można tu wymienić glukozę, mannozę, frukozę, galaktozę, rybozę, erytrozę, aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glukaminę, 3-amino-1,2-propanodiol, kwas glukarowy i kwas galaktarowy.
Korzystne ugrupowania cukrów to:
Pod pojęciem dicukrów rozumie się sacharydy złożone z dwu jednostek cukrowych.
PL 196 057 B1
Di-, tri- lub tetrasacharydy powstają w wyniku związania wiązaniem acetalowym dwóch lub większej liczby cukrów. Wiązanie może występować w postaci a lub b. Przykładowo można tu wymienić laktozę, maltozę i celobiozę.
Gdy cukier jest podstawiony, podstawienie następuje korzystnie przy atomie wodoru grupy -OH cukru.
Grupami zabezpieczającymi hydroksyle w cukrach są zazwyczaj benzyl, acetyl, benzoil, piwaloil, trityl, t-butylodimetylosilil, benzyliden, cykloheksyliden lub izopropyliden.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie zgodne sole są idealnymi środkami farmaceutycznymi leczącymi zaburzenia przemiany lipidów, zwłaszcza hiperlipidemię. Związki o wzorze I nadają się również do regulowania poziomu cholesterolu w surowicy krwi oraz do zapobiegania i leczenia objawów stwardnienia tętnic. Związki te można podawać ewentualnie w połączeniu ze statynami, takimi jak np. simwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna lub atorwastyna. Następujące wyniki badań wykazują skuteczność związków według wynalazku.
Biologiczne badania związków według wynalazku przeprowadzono dla ustalania wartości wydalania ED200. W tym teście badano działanie związków według wynalazku na transport kwasów żółciowych w jelicie krętym i wydalanie kwasów żółciowych z kałem szczurów, po doustnym ich podawaniu dwa razy dziennie. Badaniom poddano mieszaninę diastereoizomerów.
Test przeprowadzano w następujący sposób:
1) Przygotowanie substancji testowanych i substancji wzorcowych
Roztwory wodne sporządzono zgodnie z następującą recepturą:
Substancje rozpuszczono w odpowiedniej objętości wodnego roztworu zawierającego Solutol (poliglikol etylenowy 600 hydroksystearynian; BASF, Ludwigshafen, Niemcy; partia nr 1763), do uzyskania końcowego stężenia Solutolu w roztworze wynoszącego 5%. Roztwory lub zawiesiny podawano w dawce 5 ml/kg doustnie.
2) Warunki doświadczenia
Samce szczurów Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, waga 250-350 g) w grupach po 6 zwierząt trzymano od 10 dnia przed rozpoczęciem leczenia (dzień 1.) w odwróconym rytmie dnia i nocy (4°°-16°° ciemność, 16°°-4°° światło). Zwierzęta otrzymywały standardową karmę (Altromin, Lage, Niemcy). Trzy dni przed początkiem doświadczenia (dzień 0.) szczury podzielono na grupy po 4 zwierzęta.
Podział zwierząt na leczone grupy
| Numer grupy | Nr zwierzęcia/nr analizy | Substancja testowana1 | Dawka (mg/kg/d) |
| 1 | 1-4 | Negatywna grupa kontrolna | Substancja nośnikowa |
| 2 | 5-8 | Substancja testowana, Dawka 1 | 2 x 0,008 |
| 3 | 9-12 | Substancja testowana, Dawka 2 | 2 x 0,02 |
| 4 | 13-16 | Substancja testowana, Dawka 3 | 2x0,1 |
| 5 | 17-20 | Substancja testowana, Dawka 4 | 2x0,5 |
1 Rozpuszczona lub w zawiesinie w 5% solutolu HS 15/0,4% kleik skrobiowy
3) Przebieg doświadczenia
Po dożylnym lub podskórnym podaniu każdemu szczurowi 5 mCi 14C-taurocholanu (dzień 0.), w następnym dniu (dzień 1.) podano substancję nośnikową lub substancję testowaną o 7°°-8°° i o 15°°-16°° (leczenie przez jeden dzień).
Próbki kału do analizy na zawartość 14C-taurocholanu pobierano przez 24 godziny bezpośrednio po podaniu rannej dawki. Kał ważono, przechowywano w -18°C, a następnie wytwarzano jego zawiesinę w 100 ml wody demineralizowanej, którą następnie homogenizowano (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, IKA-Werk). Próbki ważono (0,5 g) i spalano w kapsułce do spalań (Combusto Cones, Canberra Packard) w aparaturze do spalań (Tri Carbo® 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt nad Menem, Niemcy). Powstający 14CO2 absorbowano z użyciem Carbo-Sorb® (Canberra Pac14 kard). Pomiary radioaktywności 14C prowadzono po dodaniu do próbek koktajlu scyntylacyjnego (Perma-Fluor complete scintillation coctail Nr. 6013187, Packard), drogą zliczania scyntylacji cieczy (LSC).
PL 196 057 B1
Wydalanie z kałem kwasu 14C-taurocholowego obliczano jako radioaktywność skumulowaną i/lub procentową (patrz poniżej).
4) Obserwacje i pomiary 14
Wydalanie 14C-TCA w kale oznaczano w spalonych próbkach kału pobieranego w przedziale 24-godzinnym, wyrażając wynik jako „skumulowany udział procentowy” aktywności w substancji podanej zwierzętom i jako procent aktywności resztkowej (aktywności pozostałej, tzn. aktywność w substancji podanej minus aktywność substancji już wydalonej). Dla obliczenia krzywej dawka-działanie, wyrażano wydalanie kwasu 14C-taurocholowego jako udział procentowy odpowiedniej wartości w grupie kontrolnej (potraktowanej substancją nośnikową). Wartość ED200 tzn. dawka która wydalanie kwa14 su 14C-taurocholowego zwiększa do 200% w porównaniu do grupy kontrolnej, obliczano przez interpolację z sigmoidalnej lub liniowej krzywej dawka-działanie. Obliczona wartość ED200 odpowiada dawce podwajającej wydalanie kwasów żółciowych w kale.
5) Rezultaty
W Tabeli 1 podano zmierzone wartości wydalania ED200.
Tabel a 1
| Związki z przykładu (mieszanina diasteroizomerów) | ED200 wydalanie (mg/kg/d) p.o. |
| 1 | 0,009 |
| 2 | 0,008 |
| 3 | 0,04 |
| 5 | 0,03 |
| 6 | 0,04 |
| 7 | 0,04 |
| 8 | 0,007 |
| 9 | 0,007 |
| 10 | 0,04 |
| 3 (czysta struktura 11 a) | 0,008 |
| Przykłady porównawcze | |
| 1 | 0,8 |
| 2 | 1,0 |
| 3 | 0,9 |
6) Dyskusja
Z danych pomiarowych można odczytać, że związki według wynalazku o wzorze I, w porównaniu do związków opisanych w stanie techniki, wykazują 20 - 100-krotnie lepsze działanie.
Poniższe przykłady służą do bliższego objaśnienia wynalazku, bez ograniczania jego zakresu do opisanych w przykładach produktów i postaci wykonania.
PL 196 057 B1
Przykład 1
C35H55N3O9S (693,91). MS (M+H)+ = 694,4
PL 196 057 B1
Przykład 4
C37H59N3O9S (721,96). MS (M+H)+ = 722,3 Przykład 5
C41H65N3O10S (792,05). MS (M+H)+ = 792,5
PL 196 057 B1
Przykład 6
C42H58N2O14S (846,97). MS (M+H)+ = 847,4 Przykład 7
C32H48N2O9S (636,80). MS (M+H)+ = 637,4 Przykład 8
PL 196 057 B1
C45H63N3O15S (918,06). MS (M+H)+ = 918,6 Przykład 9
C35H53N3O10S (707,88). MS (M+H)+ = 708,4
PL 196 057 B1
C47H67N3O15S (946,12). MS (M+H)+ = 946,5
Przykłady porównawcze z PCT/US97/04076: Przykład porównawczy 1
PL 196 057 B1
Związki z przykładów lub przykładów porównawczych wytwarzano w sposób następujący (przy
PL 196 057 B1
PL 196 057 B1
Synteza związku o wzorze 3, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
300 mg (0,69 mmola) związku o wzorze 1a/b (wytwarzanie analogiczne do przedstawionego w PCT/US97/04076) i 700 mg (1,7 mmola) kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego (Org. Synth. Tom 5, 887) rozpuszczono w 10 ml DMF (dimetyloformamidu). Do roztworu kolejno dodano 700 mg (2,1 mmola) TOTU (Fluka), 250 mg (1,7 mmola) oksymu (ester etylowy kwasu hydroksyiminocyjanooctowego; Fluka) i 0,7 (5,5 mmola) NEM (4-etylomorfolina). Po jednej godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu i trzykrotnie przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu/n-heptan; stosunek 2:1), w wyniku czego otrzymano 502 mg (88%) związku o wzorze 3a/b, w postaci amorficznej substancji stałej. DC (octan etylu/n-heptan 2:1) Rf = 0,3. Produkt o wzorze 3a/b, miał taki sam czas retencji jak substancja o wzorze 1a/b, ale inaczej barwi się 2M kwasem siarkowym. C40H54N2O14S (818,40). MS (M+H)+ = 819,3.
Synteza związku o wzorze 4, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
455 mg (0,55 mmola) związku o wzorze 3a/b rozpuszczono w 20 ml metanolu. Po dodaniu 0,3 ml metanolowego roztworu 1M etanolanu sodowego pozostawiono mieszaninę na 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym zobojętniono ją metanolowym roztworem HCl i całość zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1) i otrzymano 280 mg (83%) związku o wzorze 4a/b w postaci amorficznej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1). Rf = 0,2. C30H44N2O9S (608,76). MS (M+H)+ = 609,3.
Synteza związku o wzorze 11, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
mg (0,013 mmola) związku o wzorze 9a/b (wytwarzanie analogiczne do przedstawionego w PCT/US97/04076) rozpuszczono w 4 ml DMF. Po dodaniu 150 mg (0,082 mmola) związku o wzorze 10 (glukamina, Fluka) mieszaninę ogrzewano dwie godziny do 80°C, następnie rozcieńczono ją 50 ml octanu etylu i trzykrotnie przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1) i otrzymano 55 mg (61%) związku o wzorze 11a/b, w postaci amorficznej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1). Rf = 0,3. C35H55N3O9S (693,91). MS (M+H)+ = 694,4.
Synteza związku o wzorze 14:
8,0 g (18,8 mmola) związku o wzorze 12 (chlorek kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego, Org. Synth. Tom 5, 887) dodano do zawiesiny 8,0 g (40 mmoli) związku o wzorze 13 (Fluka) w 150 ml bezwodnego DMF. Zawiesinę tę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Następnie dodano 500 ml octanu etylu i 200 ml wody. Fazę organiczną ponownie wyekstrahowano 250 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto trzykrotnie roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Otrzymano 9,5 g (86%) związku o wzorze 14 w postaci bezbarwnego oleju. DC (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/10/3). Rf = 0,8. C27H43NO13 (589,64). MS (M+H)+ = 590,4.
Synteza związku o wzorze 15, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
200 mg (0,34 mmola) związku o wzorze 14, 78 mg (0,18 mmola) związku o wzorze 1a/b, 240 mg TOTU, 80 mg oksymu i 0,3 ml NEM poddano reakcji w 4 ml DMF, w sposób analogiczny do przepisu dla związku o wzorze 4. Po chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1) otrzymano 47 mg (33%, w dwóch etapach) związku o wzorze 15a/b w postaci amorficznej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1). Rf = 0,2. C41H65N3O10S (792,05). MS (M+H)+ = 792,5.
Claims (13)
1. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I
PL 196 057 B1 w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3 - 7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
2. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma następujące znaczenie:
R1 oznacza etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
3. Związki o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma następujące znaczenie:
R1 oznacza etyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl; R5 oznacza metyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C4-alkil- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, o następującej budowie jak również jego farmaceutycznie zgodne sole.
5. Związek o wzorze I według zastrz. 1, o następującej budowie jak również jego farmaceutycznie zgodne sole.
PL 196 057 B1
6. Sposób wytwarzania pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, znamienny tym, że zgodnie z następującym schematem aminę o wzorze II, w którym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym R3 i Z mają znaczenie podane dla wzoru I, z odszczepieniem cząsteczki wody i wytworzeniem związku o wzorze I, po czym otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól.
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, określoną w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnej soli.
8. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określone w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów.
9. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określone w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu lub profilaktyce kamieni żółciowych.
10. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych wzastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do leczenia hiperlipidemii.
11. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych wzastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków wpływających na poziom cholesterolu w surowicy krwi.
12. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych wzastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w profilaktyce objawów stwardnienia tętnic.
13. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych wzastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu lub profilaktyce kamieni żółciowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP1999/003743 WO1999064409A2 (de) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345901A1 PL345901A1 (en) | 2002-01-14 |
| PL196057B1 true PL196057B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=7870440
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344827A PL196074B1 (pl) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
| PL99345901A PL196057B1 (pl) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344827A PL196074B1 (pl) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387944B1 (pl) |
| EP (2) | EP1086092B1 (pl) |
| JP (2) | JP4374426B2 (pl) |
| KR (2) | KR100681721B1 (pl) |
| CN (2) | CN1127497C (pl) |
| AR (2) | AR018634A1 (pl) |
| AT (2) | ATE227715T1 (pl) |
| AU (2) | AU753275B2 (pl) |
| BR (2) | BR9912188B1 (pl) |
| CA (2) | CA2334775C (pl) |
| CZ (2) | CZ297989B6 (pl) |
| DE (3) | DE19825804C2 (pl) |
| DK (2) | DK1086092T3 (pl) |
| ES (2) | ES2182535T3 (pl) |
| HK (2) | HK1036799A1 (pl) |
| HU (2) | HU229761B1 (pl) |
| ID (2) | ID28695A (pl) |
| IL (1) | IL140078A (pl) |
| NO (1) | NO327075B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508681A (pl) |
| PL (2) | PL196074B1 (pl) |
| PT (2) | PT1086092E (pl) |
| RU (2) | RU2215001C2 (pl) |
| TR (2) | TR200003634T2 (pl) |
| WO (2) | WO1999064410A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200007060B (pl) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| RS50864B (sr) * | 2000-12-21 | 2010-08-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. | Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2005501861A (ja) * | 2001-08-22 | 2005-01-20 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | １，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用 |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2002329387B2 (en) | 2001-09-08 | 2007-06-07 | Albireo Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| DE102006053636B4 (de) * | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
| DE102006053635B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US20100221513A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications |
| EP3593802A3 (en) | 2010-05-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| PL2637646T3 (pl) | 2010-11-08 | 2017-01-31 | Albireo Ab | Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe |
| AU2011326871B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-02-12 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
| BR112014010228B1 (pt) | 2011-10-28 | 2020-09-29 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Uso de inibidores de reciclagem de ácido biliar para o tratamento de hipercolemia e doença hepática colestática |
| PL2771003T3 (pl) | 2011-10-28 | 2017-10-31 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby |
| BR112015023646A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Lumena Pharmaceuticals Inc | inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino |
| RU2015139732A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи | Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения пищевода барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| WO2015199147A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| ES2874546T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2017138877A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| CN111032019B (zh) | 2017-08-09 | 2022-07-05 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| MX2020013774A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-02 | Albireo Ab | Modificaciones de cristales de odevixibat. |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| PT3921028T (pt) | 2019-02-06 | 2023-02-15 | Albireo Ab | Compostos de benzotiadiazepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3127408A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2020221834A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-02 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency |
| AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| BR112022010505A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-09-06 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar |
| EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN116157389A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| WO2024008766A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| CN1084741C (zh) * | 1994-09-13 | 2002-05-15 | 孟山都公司 | 具有回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐摄入抑制剂作用的新的苯并硫杂䓬 |
| RU2202549C2 (ru) * | 1996-03-11 | 2003-04-20 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Бензотиепины, фармацевтическая композиция на их основе, способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| WO2000010965A2 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents |
-
1998
- 1998-06-10 DE DE19825804A patent/DE19825804C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 ID IDW20002562A patent/ID28695A/id unknown
- 1999-05-28 CZ CZ20004592A patent/CZ297989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 PT PT99927784T patent/PT1086092E/pt unknown
- 1999-05-28 HU HU0102256 patent/HU229761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 US US09/719,047 patent/US6387944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 BR BRPI9912188-3A patent/BR9912188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 WO PCT/EP1999/003701 patent/WO1999064410A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-28 CN CN99807171A patent/CN1127497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 CA CA002334775A patent/CA2334775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 AT AT99927784T patent/ATE227715T1/de active
- 1999-05-28 JP JP2000553419A patent/JP4374426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 EP EP99927784A patent/EP1086092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 AU AU45019/99A patent/AU753275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 PL PL344827A patent/PL196074B1/pl unknown
- 1999-05-28 ES ES99927784T patent/ES2182535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 TR TR2000/03634T patent/TR200003634T2/xx unknown
- 1999-05-28 DE DE59903411T patent/DE59903411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 KR KR1020007013964A patent/KR100681721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 RU RU2001101491/04A patent/RU2215001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DK DK99927784T patent/DK1086092T3/da active
- 1999-05-29 KR KR1020007013931A patent/KR100562184B1/ko active IP Right Grant
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003743 patent/WO1999064409A2/de active Search and Examination
- 1999-05-29 AT AT99927802T patent/ATE259372T1/de active
- 1999-05-29 CA CA002334773A patent/CA2334773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 BR BRPI9911123-3A patent/BR9911123B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 ES ES99927802T patent/ES2215387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 ID IDW20002564A patent/ID26876A/id unknown
- 1999-05-29 PT PT99927802T patent/PT1086113E/pt unknown
- 1999-05-29 CN CNB998071722A patent/CN1152039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 RU RU2001101499/04A patent/RU2220141C2/ru active
- 1999-05-29 JP JP2000553418A patent/JP3374129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 EP EP99927802A patent/EP1086113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 DE DE59908522T patent/DE59908522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 AU AU45031/99A patent/AU752633B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 DK DK99927802T patent/DK1086113T3/da active
- 1999-05-29 CZ CZ20004591A patent/CZ297925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 IL IL14007899A patent/IL140078A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 TR TR2000/03632T patent/TR200003632T2/xx unknown
- 1999-05-29 PL PL99345901A patent/PL196057B1/pl unknown
- 1999-05-29 HU HU0102554A patent/HU228570B1/hu unknown
- 1999-05-29 NZ NZ508681A patent/NZ508681A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 AR ARP990102716A patent/AR018634A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-08 AR ARP990102715A patent/AR018633A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007060A patent/ZA200007060B/xx unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007061A patent/ZA200007061B/en unknown
- 2000-12-08 NO NO20006251A patent/NO327075B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107735A patent/HK1036799A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 HK HK01107746A patent/HK1039490A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196057B1 (pl) | Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie | |
| US6221897B1 (en) | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| KR100686905B1 (ko) | 당 라디칼에 의해 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제 | |
| AU777920B2 (en) | Beta-D-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
| MXPA01009941A (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof | |
| JP2764287B2 (ja) | 胃炎治療剤 | |
| SK9072002A3 (en) | Benzophenone glycopyranosides, preparation and therapeutic use | |
| CZ322899A3 (cs) | Kombinovaná terapie využívající ileální transport žlučových kyselin inhibovaný benzothiepiny HMG Co-A reduktázovými inhibitory |