NO327075B1 - Benzotiepin-1,1-dioksidderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse - Google Patents
Benzotiepin-1,1-dioksidderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO327075B1 NO327075B1 NO20006251A NO20006251A NO327075B1 NO 327075 B1 NO327075 B1 NO 327075B1 NO 20006251 A NO20006251 A NO 20006251A NO 20006251 A NO20006251 A NO 20006251A NO 327075 B1 NO327075 B1 NO 327075B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- residue
- alkyl
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 3
- LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6}-benzothiepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CC=CC2=CC=CC=C12 LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentaacetyloxyhexanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(O)=O KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår substituerte benzotiepin-1,1-dioksidderivater og deres syreaddisjonssalter.Det beskrives forbindelser med formel I. hvori R, R,,,Og Z har de angitte betydningene, samt deres fysiologisk akseptable salter og fysiologisk funksjonelle derivater samt fremgangsmåte for deres fremstilling.Forbindelsene egner seg f.eks. som hypolipidåmika.
Description
Oppfinnelsen angår benzotiepin-l,l-dioksidderivater, fremgangsmåte for deres
fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse.
Det er allerede beskrevet benzotiepin-l,l-dioksidderivater samt deres anvendelse for behandling av hyperlipidemi samt arteriosklerose og hyperkolesterinemi (sammenlign PCT søknad nr. PCT/US97/04076, publikasjonsnummer WO 97/33882).
Oppgaven til oppfinnelsen var å tilveiebringe ytterligere forbindelser som har en terapeutisk anvendbar hypolipidimivirkning. Spesielt var det oppgaven å finne nye forbindelser som bevirker, overfor forbindelsene beskrevet i teknikkens stand, allerede ved en lav dosering, en høyere fekal gallesyreutsondring. Det var spesielt ønskelig å få
en doseringsredusering av ED2oo-verdi med minst faktor 5 overfor forbindelsene som beskrives i teknikkens stand.
Oppfinnelsen angår derfor forbindelser med formel I,
hvori betyr:
R<1> metyl, etyl, propyl, butyl;
R<2> H, OH, NH2, NH-(Ci-C6)-alkyl;
R<3> Sukkerrest, disukkerrest, trisukkerrest, tetrasukkerrest, hvorved sukkerresten,
disukkerresten, trisukkerresten eller tetrasukkerresten er eventuelt en eller flere
ganger substituert med en sukkerbeskyttelsesgruppe;
R<4> metyl, etyl, propyl, butyl;
R<5> metyl, etyl, propyl, butyl;
Z -(C=O)n-C0-Ci6-alkyl-, -(C=O)n-C0-Ci6-alkyl-NH-,
-(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-0-, -(C=0)n-Ci-Ci6-alkyl-(C=0)m, en kovalent binding;
n 0 eller 1;
m 0 eller 1;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Foretrukket er forbindelser med formel I, i hvilke en eller flere rester har den følgende betydningen: R<1> etyl, propyl, butyl;
R<2> H, OH, NH2, NH-(C,-C6)-alkyl;
R<3> sukkerrest, disukkerrest, hvorved sukkerresten eller disukkerresten er eventuelt
en eller flere ganger substituert med en sukkerbeskyttelsesgruppe;
R<4> metyl, etyl, propyl, butyl;
R<5> metyl, etyl, propyl, butyl;
Z -(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-, -(C=0)n-Co-C]6-alkyl-NH-,
-(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-0-, -(C=0)n-Ci-Ci6-alkyl-(C=0)m, en kovalent binding;
n 0 eller 1;
m 0 eller 1;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, i hvilke en eller flere rester har den følgende betydningen: R<1> etyl, butyl;
R<2> OH;
R<3> sukkerrest, hvorved sukkerresten er eventuelt en eller flere ganger substituert
med en sukkerbeskyttelsesgruppe;
R<4> metyl;
R<5> metyl;
Z -(C=0)-Co-C4-alkyl, en kovalent binding;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Farmasøytisk akseptable salter er på grunn av deres høye vannoppløselighet overfor utgangs- henholdsvis basisforbindelsene, spesielt egnet for medisinske anvendelser. Disse saltene må ha et farmasøytisk akseptabelt anion eller kation. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er salter av uorganiske syrer, som saltsyre, hydrobrom-, fosfor-, metafosfor-, salpeter-, sulfon- og svovelsyre samt organiske syrer, som f.eks. eddiksyre, benzensulfon-, benzo-, sitron-, etansulfon-, fumar-, glukon-, glykol-, isotion-, melke-, laktobion-, malein-, eple-, metansulfon-, rav-, p-toluensulfon-, vin- eller trifluoreddiksyre. For medisinske formål anvendes klorsaltet på en spesielt foretrukket måte. Egnede farmasøytisk akseptable basiske salter er arnmoniumsalter, alkalimetallsalter (som natrium- og kaliumsalter) og jordalkalisalter (som magnesium- og kalsiumsalter).
Salter med et ikke-farmasøytisk akseptabelt anion kan være nyttige mellomprodukter for fremstilling eller rensing av farmasøytisk akseptable salter og/eller for anvendelse for ikke-terapeutiske, f.eks. in-vitro anvendelser.
Prolegemidler kan metaboliseres in-vivo til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse prolegemidlene kan være selwirksomme eller ikke.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i forskjellige polymorfe former, f.eks. som amorfe og krystallinske polymorfe former. Alle polymorfe former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfattes av oppfinnelsesramme og er et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg også som profylakse henholdsvis for behandling av gallesten.
I det følgende angår alle anmerkningene med hensyn til "forbindelse(r) ifølge formel (I)". Forbindelse(r) med formel (I) som beskrevet ovenfor samt deres salter og solvater.
Mengden av en forbindelse ifølge formel (I) som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske virkningen er avhengig av en rekke faktorer, f.eks. den valgte spesifikke forbindelsen, den ønskede anvendelsen, administreringstypen og den kliniske tilstanden av pasienten. Generelt ligger dagsdosen i området på fra 0,1 mg til 100 mg (typisk på fra 0,1 mg og 50 mg) pr. dag pr. kg kroppsvekt, f.eks. 0,1-10 mg/kg/dag. Tabletter eller kapsler kan f.eks. inneholde fra 0,01 til 100 mg, typisk fra 0,02 til 50 mg. I tilfelle av farmasøytisk akseptable salter angår de ovenfor nevnte vektangivelsene vekten av det fra saltet avledede benzotiepinionet. For profylakse eller terapi av de ovenfor nevnte tilstandene kan man anvende forbindelsene ifølge formel (I) selv som forbindelse, fortrinnsvis foreligger de imidlertid med en akseptabel bærer i form av en farmasøytisk sammensetning. Bæreren må naturligvis være akseptabel, med hensyn til at den er kompatibel med de andre bestanddelene av sammensetningen og at den ikke er helseskadelig for pasienten. Bæreren kan være et faststoff eller en væske eller begge deler og formuleres fortrinnsvis med forbindelsen som enkeltdoser, f.eks. som tablett, som kan inneholde på fra 0,05% til 95 vekt-% av det aktive stoffet. Ytterligere farmasøytisk aktive substanser kan likeledes være tilstede, som omfatter ytterligere forbindelser ifølge formel (I). De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge en av de kjente farmasøytiske fremgangsmåtene som i det vesentlige består av at bestanddelene blandes med farmakologisk akseptable bære-og/eller hjelpestoffer.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er slike som er egnet for oral og peroral (f.eks. sublingual) administrering selv om den mest egnede administreringsmåten i hvert tilfelle er avhengig av typen og vanskelighetsgraden av tilstanden som skal behandles og av typen av den respektive anvendte forbindelsen ifølge formel (I). Også dragerte formuleringer og dragerte retardformuleringer omfattes av oppfinnelsen. Foretrukket er syre- og magesyreresistente formuleringer. Egnede magesyreresistente overtrekk omfatter celluloseacetatftalat, polyvinalacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester.
Egnede farmasøytiske forbindelser for den orale administreringen kan foreligge i separate enheter som f.eks. kapsler, oblatkapsler, sugetabletter eller tabletter som inneholder respektivt en viss mengde av forbindelsen ifølge formel (I); som pulver eller granulater; som oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon. Disse sammensetningene kan, som allerede nevnt, tilberedes avhengig av den egnede farmasøytiske fremgangsmåten som omfatter et trinn ved hvilket det aktive stoffet og bæreren (som kan bestå av en eller flere ytterligere bestanddeler) bringes i kontakt. Generelt fremstilles sammensetningene ved jevn og homogen blanding av det aktive stoffet med en flytende og/eller finfordelt fast bærer, hvoretter produktet, hvis nødvendig, formes. Således kan f.eks. en tablett fremstilles idet et pulver eller et granulat av forbindelsen presses eller formes, eventuelt med en eller flere ytterligere bestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles i en egnet maskin ved tablettering av forbindelsen i frittflytende form, f.eks. et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, en inert fortynner og/eller ett/flere overflateaktive/dispergerende midler. Formede tabletter kan fremstilles ved støping av den pulverformede, med et inert flytende fortynningsmiddel fuktede forbindelsen i en egnet maskin.
Farmasøytiske sammensetninger som er egnet for en peroral (sublingal) administrering omfatter sugetabletter som inneholder en forbindelse ifølge formel (I) med et smakstilsetningsstoff, vanligvis sakkarose og gummiarabikum eller tragant, og pastiller som omfatter forbindelsen i en inert basis som gelatin og glyserin eller sakkarose og gummiarabikum.
Oppfinnelsens gjenstand er ytterligere både isomere blandinger av formel (I), og også de rene stereoisomerer av formel I, samt diastereomere blandinger av formel (I) og de rene diastereomerene. Separasjon av blandingene skjer spesielt ved hjelp av kromatografi.
Foretrukket er racemiske og også enantiomerrene forbindelser med formel I med følgende struktur:
Som sukkerrester forstås forbindelser som avledes fra aldoser og ketoser med 3 til 7 karbonatomer som kan tilhøre D- eller L-rekken; disse omfatter også aminosukkere, sukkeralkoholer eller sukkersyrer. For eksempel nevnes glukose, mannose, fruktose, galaktose, ribose, erytrose, glyserinaldehyd, sedoheptulose, glukosamin, galaktosamin, glukuronsyre, galakturonsyre, glukonsyre, galaktonsyre, mannonsyre, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, glukarsyre og galaktarsyre.
Foretrukket er sukkerrestene:
Spesielt foretrukket er sukkerrestene:
Med disukker menes sakkarider som består av to sukkerenheter.
Di-, tri- eller tetrasakkarider oppstår ved acetallignende binding av 2 eller flere sukkere. Bindingene kan derved forekomme i a- eller (3-formen. For eksempel nevnes laktose, maltose og cellobiose.
Når sukkeret er substituert, skjer substitusjonen fortrinnsvis på hydrogenatomet av en OH-gruppe av sukkeret.
For hydroksygruppene til sukkeret anvendes i det vesentlige følgende beskyttelsesgrupper: benzyl-, acetyl-, benzoyl-, pivaloyl-, trityl-, tert.-butyldimetylsilyl-, benzyliden-, cykloheksyliden- eller isopropylidenbeskyttelsesgrupper.
Oppfinnelsen angår ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av benzotiepin-1,1-dioksidderivater med formel I:
fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, kjennetegnet ved at man omsetter et amin med formel II, i hvilket R<1>, R2, R<4> og R<5> har de til formel I angitte betydningene, med en forbindelse med formel III, i hvilken R3 og Z har de for formel I angitte betydningene, under vannavspaltning til en forbindelse med formel I og den oppnådde forbindelsen med formel I overføres eventuelt til et fysiologisk akseptabelt salt. Når det dreier seg ved resten R<3> om en monosukkerrest, kan denne resten eventuelt også til og med etter bindingen på aminet med formel II trinnvis forlenges til en disukkerrest, trisukkerrest eller tetrasukkerrest.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er ideelle legemidler for behandling av lipidstoffskifteforstyrrelser, spesielt av hyperlipidimi. Forbindelsene med formel I egner seg likeledes til å påvirke serumkolesterinnivået, samt prevensjon og behandling av arteriosklerotiske symptomer. Forbindelsene kan likeledes også administreres i kombinasjon med statiner, som f.eks. simvastatatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin eller atorvastin. Følgende resultater viser den farmakologiske virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Biologiske undersøkelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skjedde ved bestemmelse av ED2oo-utsondring. Denne undersøkelsen analyserer virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til gallasyretransport i illeum og den fekale utsondringen av gallesyre hos rotter etter oral administrering to ganger pr. dag. Det ble undersøkt diastereomerblanding av forbindelsene.
Undersøkelsen ble gjennomført som følger:
1) Tilberedning av test- og referenssubstansene
For formulering av en vandig oppløsning tjener følgende reseptur:
Substansene ble oppløst i adekvate volum av en solutol (=polyetylenglykol 600 hydroksystearat; BASF, Ludwigshafen, Tyskland; Chargennr. 1763) inneholdende vandig oppløsning, slik at det foreligger en sluttkonsentrasjon på 5% solutol i den vandige oppløsningen. Oppløsningene/suspensjonene ble administrert ved en dosering på 5 ml/kg pr. os.
vs
2) Forsøksbetingelser
Hann-vistarrotter (Kastengrund, Hoechst AG, vektområde 250 - 350 g) ble holdt i grupper til respektive 6 dyr og fra 10 dager før behandlingsbegynnelsen (dag 1) ved en omvendt dag/natt-rytme (4^, 16—mørk, 16- - 4- lys) og ble foret med en standard forblanding (Altromin, Lage, Tyskland). Tre dager før begynnelsen av forsøket (dag 0) ble dyrene inndelt i grupper med respektivt 4 dyr.
Inndeling av dyrene i behandlingsgrupper:
3) Forsøksforløp
Etter intravenøs eller subkutan administrering av 5 p,Ci <14>C-taurocholat pr. rotte (dag 0) ble bære- og testsubstansene gitt rundt 7- - S<m> og rundt 15— -16- på følgende dag (dag 1) (behandling for 1 dag). Avføringsprøver for analysen av <14>C-taurocholat ble oppsamlet hver 24. time direkte etter administrering av morgendosen. Fekaliene ble veid, lagret ved -18°C og senere suspendert og homogenisert i 100 ml Aqua demineralisata (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, KA-Werk). Aliquotedeler (0,5 g) ble veid og brent på forbrenningsbeholdere (Verbrennungshiitchen) (Combusto Cones, Canberra Packard) i et forbrenningsapparat (Tri Carb <®> 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Tyskland). Det oppståtte <14>C02 ble absorbert med Carbo-Sorb <®> (Canberra Packard). De følgende <14>C-radioaktivitetsmålingene ble bestemt ved tilsats av scintillatoren (Perma-Fluor complete scintillation cocktail Nr.
6013187, Packard) til prøvene ved hjelp av væskescintillasjonstelling (LSC). Den fekale utsondringen av <14>C-taurokolsyre ble beregnet som kumulativ og/eller prosentuell restradioaktivitet (se nedenfor).
4) Observasjoner og målinger
Den fekale utsondringen av <14>C-TCA ble bestemt i brente alikotedeler av de i 24 timers-intervaller oppsamlede avføringsprøver, beregnet som "kumulativ prosentandel" av den administrerte aktiviteten og uttrykt som % av restaktiviteten (=gjenstående aktivitet, dvs. administrert aktivitet minus den allerede avsondrede aktiviteten), for beregningen av dose-virkningskurven, ble utsondringen av <14>C-taurokolsyre uttrykt som prosentandel av de tilsvarende verdiene av kontrollgruppen (behandlet med bæresubstans). ED200» dvs. dosen, som øker den fekale utsondringen av <14>C-taurokolsyre på 200% av kontrollgruppen, beregnes ved interpolasjon fra en sigmoid eller lineær dose-virkningskurve. Den kalkulerte ED200 tilsvarer en dose som fordobler den fekale utsondringen av gallesyre.
5) Resultater
Tabell 1 viser måleverdier av ED2oo-utsondringen.
x v/
6) Diskusjon
Måledataene viser at forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen oppviser en med faktor 20 til 100 bedre virkninger overfor forbindelsene som er beskrevet i teknikkens stand.
De etterfølgende eksempler tjener til å forklare oppfinnelsen nærmere uten å innskrenke denne på i eksemplene beskrevne produkter og utførelsesformer.
Eksempel 1
CmHmNjOsS (608.76). MS (M + Hf = 609.3
Eksempel 2
C«H94N20,4S (818.40). MS (M + H)<*> = 819.3
TCkseTrrøel 3
CMHasNaCfeS (693.91). MS (M + Hf = 694.4
Eksempel 4
CwHwNjObS (721.96). MS (M + Hf = 722.3
Eksempel 5
C4iH8sN3010S (792.05). MS (M + Hf = 792.5
Eksempel 6
C^HmNiO^S (846.97), MS (M + Hf = 847.4
Eksempel 7
<C>32<H>48<N>2O9S (636.80). MS (M <+> Hf <=> 637.4
Eksempel 8
C45H83N301SS (918.06). MS (M + Hf = 918.6
Eksempel 9
CssHsiNsdoS (707.88). MS (M + Hf = 708.4
Eksempel 10
C<7H87N301SS (946.12). MS (M + Hf = 946.5
Sammenligningseksempler fra PCT/US97/04076
Sammenligningseksempel 1
Sammenligningseksempel 2
Sammenligningseksempel 3
Eksemplene henholdsvis sammenligningseksemplene, ble fremstilt som følger (ved fremstillingene vises kun syntesen av a-diastereomerer)
Formelskjema 1
Formelskjema 2
Formelskjema 3
Syntese av forbindelse 3 som diastereomerblanding:
300 mg (0,69 mmol) la/b (fremstilling ifølge PCT/US97/04076) og 700 mg (1,7 mmol) penta-O-acetyl-D-glukonsyre (Org. Synth. Band 5, 887) oppløses i 10 ml DMF (dimetylformamid). Etter hverandre tilsettes 700 mg (2,1 mmol) TOTU (Fluka), 250 mg (1,7 mmol) oksim (hydroksyimino-cyaneddiksyre-etylester; Fluka) og 0,7 ml (5,5 mmol) NEM (4-etyl-morfolin). Etter 1 time ved romtemperatur fortynnes med 100 ml etylacetat og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Resten renses med flashkromatografi (etylacetat/n-heptan 2:1) og man oppnår 502 mg (88%) 3a/b som amorft faststoff. DC (etylacetat/n-heptan 2:1) Rf = 0,3. Produktet 3a/b har den samme retensjon som eduktet la/b, men farger riktignok annerledes med 2 M svovelsyre. C4oH54N2Oi4S (818,40), MS (M + H)<+> = 819,3.
Syntese av forbindelse 4 som diastereomerblanding:
455 mg (0,55 mmol) 3a/b oppløses i 20 ml metanol. Etter tilsats av 0,3 ml av en metanolsk IM natriummetanolat-oppløsning lar man blandingen stå i 1 time ved romtemperatur. Deretter nøytraliseres med metanolsk HCl-oppløsning og konsentreres. Resten renses med flashkromatografi (metylenkloridVmetanol/konsentrert ammoniakk 30/5/1) og man oppnår 280 mg (83%) 4a/b som amorft faststoff. DC (metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk 30/5/1). Rf = 0,2. C30H44N2O9S (608.76). MS (M+H)<+> = 609.3.
Syntese av forbindelse 11 som diastereomerblanding:
77 mg (0,013 mmol) 9a/b (fremstilling ifølge PCT/US97/04076) oppløses i 4 ml DMF. Etter tilsats av 150 mg (0,082 mmol) 10 (Glucamin, Fluka) oppvarmes i 2 timer til 80°C. Deretter fortynnes med 50 ml etylacetat og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Resten renses ved hjelp av flashkromatografi (metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk 30/5/1) og man oppnår 55 mg (61%) lla/b som amorft faststoff. DC
(Metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk 30/5/1). Rf = 0,3. C35H55N3O9S (693,91). MS (M + H)+ = 694,4.
Syntese av forbindelse 14:
8,0 g (18,8 mmol) 12 (penta-O-acetyl-D-glukonsyreklorid; Org. Synth. Band 5, 887) tilsettes til en suspensjon av 8,0 g (40 mmol) 13 (Fluka) i 150 ml vannfritt DMF. Denne suspensjonen røres i 20 timer kraftig ved romtemperatur. Deretter tilsettes 500 ml etylacetat og 200 ml vann. Den vandige fasen ekstraheres en gang til med 250 ml etylacetat. Den forente organiske fasen vaskes tre ganger med natriumkloridoppløsning, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Utbytte 9,5 g (86%) 14 som fargeløs olje. DC
(metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk 30/10/3). Rf = 0,8. C27H43NCM3 (589,64). MS (M + H)<+> = 590.4.
Syntese av forbindelse 15 som diastereomerblandin<g>:
200 mg (0,34 mmol) 14,78 mg (0,18 mmol) la/b, 240 mg TOTU, 80 mg oksim og 0,3 ml NEM omsettes i 4 ml DMF ifølge forskriften for forbindelse 4. Etter flashkromatografi (metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk 30/5/1) oppnår man 47 mg (33%, over to trinn) 15a/b som amorft faststoff. DC (metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk 30/5/1). Rf = 0,2. C4,H65N3O10S (792,05). MS (M + H)<+> = 792,5.
Claims (14)
1.
Forbindelser, karakterisert ved formel I,
hvori betyr: R<1> metyl, etyl, propyl, butyl;R<2> H,OH,NH2,NH-(Ci-C6)-alkyl; R<3> Sukkerrest, disukkerrest, trisukkerrest, tetrasukkerrest, hvorved sukkerresten,
disukkerresten, trisukkerresten eller tetrasukkerresten er eventuelt en eller flere ganger substituert med en sukkerbeskyttelsesgruppe; R<4> metyl, etyl, propyl, butyl; R<5> metyl, etyl, propyl, butyl; Z -(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-, -(C=O)n-C0-Ci6-alkyl-NH-, -(C=0)n-Co-Ci6-alkyl-0-, -(C=0)n-Ci-Ci6-alkyl-(C=0)m, en kovalent binding; n 0 eller 1; m 0 eller 1; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
2.
Forbindelser med formel I, ifølge krav 1, karakterisert ved at en eller flere av restene har den følgende betydningen:R<1> etyl, propyl, butyl;R<2> H,OH,NH2,NH-(Ci-C6)-alkyl; R<3> sukkerrest, disukkerrest, hvorved sukkerresten eller disukkerresten er eventuelt
en eller flere ganger substituert med en sukkerbeskyttelsesgruppe; R<4> metyl, etyl, propyl, butyl; R<5> metyl, etyl, propyl, butyl; Z -(C=0)n-Co-C16-alkyl-, -(C=0)n-Co-C,6-alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-Ci6-alkyl-O-, -(C=0)n-Ci-Ci6-alkyl-(C=0)m, en kovalent binding; n 0 eller 1; m 0 eller 1; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
3.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en eller flere av restene har den følgende betydningen: R<1> etyl, butyl; R<2> OH; R<3> sukkerrest, hvorved sukkerresten er eventuelt en eller flere ganger substituert
med en sukkerbeskyttelsesgruppe; R<4> metyl; R<5> metyl; Z -(C=0)-Co-C4-alkyl, en kovalent binding; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
4.
Forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at forbindelsen har den følgende strukturen
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
5.
Forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at forbindelsen har den følgende strukturen
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at man omsetter ifølge følgende formelskjema
et amin med formel II, i hvilket R<1>, R<2>, R<4> og R<5> har de til formel I angitte betydningene, men en forbindelse med formel III, i hvilken R<3> og Z har de til formel I angitte betydninger, under vannavspaltning til en forbindelse med formel I og at man overfører den oppnådde forbindelsen med formel I eventuelt til et fysiologisk akseptabelt salt.
7.
Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1-5.
8.
Forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1 - 5, for anvendelse som legemiddel for behandling av lipidstoffskifteforstyrrelser.
9.
Forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1 - 5 for anvendelse som legemiddel for behandling eller profylakse av gallesten.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel som inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at det aktive stoffet blandes med en farmasøytisk egnet bærer og denne blandingen overføres til en for administreringen egnet form.
11.
Anvendelse av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 - 5 for fremstilling av et legemiddel for behandling av hyperlipidimi.
12.
Anvendelse av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 - 5 for fremstilling av et legemiddel for å påvirke serumkolesterinnivået.
13.
Anvendelse av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 - 5 for fremstilling av et legemiddel for prevensjon av arteriosklerotiske symptomer.
14.
Anvendelse av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 - 5 for fremstilling av et legemiddel for behandling eller profylakse av gallesten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP1999/003743 WO1999064409A2 (de) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20006251D0 NO20006251D0 (no) | 2000-12-08 |
| NO20006251L NO20006251L (no) | 2001-02-07 |
| NO327075B1 true NO327075B1 (no) | 2009-04-20 |
Family
ID=7870440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20006251A NO327075B1 (no) | 1998-06-10 | 2000-12-08 | Benzotiepin-1,1-dioksidderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387944B1 (no) |
| EP (2) | EP1086092B1 (no) |
| JP (2) | JP4374426B2 (no) |
| KR (2) | KR100681721B1 (no) |
| CN (2) | CN1127497C (no) |
| AR (2) | AR018634A1 (no) |
| AT (2) | ATE227715T1 (no) |
| AU (2) | AU753275B2 (no) |
| BR (2) | BR9912188B1 (no) |
| CA (2) | CA2334775C (no) |
| CZ (2) | CZ297989B6 (no) |
| DE (3) | DE19825804C2 (no) |
| DK (2) | DK1086092T3 (no) |
| ES (2) | ES2182535T3 (no) |
| HK (2) | HK1036799A1 (no) |
| HU (2) | HU229761B1 (no) |
| ID (2) | ID28695A (no) |
| IL (1) | IL140078A (no) |
| NO (1) | NO327075B1 (no) |
| NZ (1) | NZ508681A (no) |
| PL (2) | PL196074B1 (no) |
| PT (2) | PT1086092E (no) |
| RU (2) | RU2215001C2 (no) |
| TR (2) | TR200003634T2 (no) |
| WO (2) | WO1999064410A1 (no) |
| ZA (2) | ZA200007060B (no) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR100833089B1 (ko) * | 2000-12-21 | 2008-05-29 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 신규한 1,2-디페닐아제티딘온 및 당해 화합물을 함유하는 지질 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물 |
| OA12654A (en) * | 2001-08-22 | 2006-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances,and the use thereof. |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR100935623B1 (ko) | 2001-09-08 | 2010-01-07 | 알비레오 에이비 | 고지혈증 치료를 위한 회장 담즙산 운반(ｉｂａｔ) 억제활성을 가진 벤조티아제핀 및 벤조티아디아제핀 유도체 |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| DE102006053636B4 (de) * | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
| DE102006053635B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US20100221513A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications |
| WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| RU2619215C2 (ru) | 2010-11-08 | 2017-05-12 | Альбирео Аб | Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты |
| SI2637668T1 (sl) | 2010-11-08 | 2016-11-30 | Albiero Ab | IBAT inhibitorji za zdravljenje jetrnih bolezni |
| KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| DK2771003T3 (en) | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
| MX2015013196A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett. |
| MX2015013193A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal. |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| US10709755B2 (en) | 2014-06-25 | 2020-07-14 | Elobix Ab | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| EP3413877B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-07 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CR20210027A (es) | 2018-06-20 | 2021-04-29 | Albireo Ab | Formulación farmacéutica de odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TWI835997B (zh) | 2019-02-06 | 2024-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途 |
| KR20210126053A (ko) | 2019-02-06 | 2021-10-19 | 알비레오 에이비 | 벤조티아디아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 그의 용도 |
| MX2021009625A (es) | 2019-02-12 | 2021-11-04 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Métodos para incrementar el crecimiento en sujetos pediátricos que tienen enfermedad de hígado colestásico. |
| FI4069360T3 (fi) | 2019-12-04 | 2024-02-20 | Albireo Ab | Bentsotia(di)atsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina |
| WO2021110884A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| WO2021110886A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110883A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| EP4243831A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Albireo AB | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| AU700557B2 (en) * | 1994-09-13 | 1999-01-07 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| RU2202549C2 (ru) * | 1996-03-11 | 2003-04-20 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Бензотиепины, фармацевтическая композиция на их основе, способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| EP1104416A2 (en) * | 1998-08-20 | 2001-06-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents |
-
1998
- 1998-06-10 DE DE19825804A patent/DE19825804C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 PT PT99927784T patent/PT1086092E/pt unknown
- 1999-05-28 KR KR1020007013964A patent/KR100681721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DK DK99927784T patent/DK1086092T3/da active
- 1999-05-28 WO PCT/EP1999/003701 patent/WO1999064410A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-28 CN CN99807171A patent/CN1127497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 AU AU45019/99A patent/AU753275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 TR TR2000/03634T patent/TR200003634T2/xx unknown
- 1999-05-28 PL PL344827A patent/PL196074B1/pl unknown
- 1999-05-28 ID IDW20002562A patent/ID28695A/id unknown
- 1999-05-28 DE DE59903411T patent/DE59903411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 HU HU0102256 patent/HU229761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 AT AT99927784T patent/ATE227715T1/de active
- 1999-05-28 US US09/719,047 patent/US6387944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 BR BRPI9912188-3A patent/BR9912188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 RU RU2001101491/04A patent/RU2215001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 CA CA002334775A patent/CA2334775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 CZ CZ20004592A patent/CZ297989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 JP JP2000553419A patent/JP4374426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 ES ES99927784T patent/ES2182535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 EP EP99927784A patent/EP1086092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 EP EP99927802A patent/EP1086113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 KR KR1020007013931A patent/KR100562184B1/ko active IP Right Grant
- 1999-05-29 DE DE59908522T patent/DE59908522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 AU AU45031/99A patent/AU752633B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 CZ CZ20004591A patent/CZ297925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 JP JP2000553418A patent/JP3374129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 PL PL99345901A patent/PL196057B1/pl unknown
- 1999-05-29 ID IDW20002564A patent/ID26876A/id unknown
- 1999-05-29 HU HU0102554A patent/HU228570B1/hu unknown
- 1999-05-29 BR BRPI9911123-3A patent/BR9911123B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 PT PT99927802T patent/PT1086113E/pt unknown
- 1999-05-29 CN CNB998071722A patent/CN1152039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 NZ NZ508681A patent/NZ508681A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003743 patent/WO1999064409A2/de active Search and Examination
- 1999-05-29 CA CA002334773A patent/CA2334773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 ES ES99927802T patent/ES2215387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 IL IL14007899A patent/IL140078A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 TR TR2000/03632T patent/TR200003632T2/xx unknown
- 1999-05-29 AT AT99927802T patent/ATE259372T1/de active
- 1999-05-29 DK DK99927802T patent/DK1086113T3/da active
- 1999-05-29 RU RU2001101499/04A patent/RU2220141C2/ru active
- 1999-06-08 AR ARP990102716A patent/AR018634A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-08 AR ARP990102715A patent/AR018633A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007060A patent/ZA200007060B/xx unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007061A patent/ZA200007061B/en unknown
- 2000-12-08 NO NO20006251A patent/NO327075B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107735A patent/HK1036799A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 HK HK01107746A patent/HK1039490A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327075B1 (no) | Benzotiepin-1,1-dioksidderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse | |
| CA2369070C (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof | |
| US6441022B1 (en) | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| SK125099A3 (en) | Combination of ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DE69414396T2 (de) | Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten | |
| CN1128999A (zh) | 杂环化合物 | |
| MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
| NZ202688A (en) | 3,7a-diazacyclohepta(j,k,)fluorene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| MXPA01009941A (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof | |
| JP4159130B2 (ja) | ヘリコバクターの感染により引き起こされる疾患の治療剤 | |
| MXPA00012208A (en) | BENZO(b)THIEPINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND THEIR USE | |
| GB2129804A (en) | New therapeutically useful hydroxybenzylidene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |