JP2002517490A - ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 - Google Patents
ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用Info
- Publication number
- JP2002517490A JP2002517490A JP2000553418A JP2000553418A JP2002517490A JP 2002517490 A JP2002517490 A JP 2002517490A JP 2000553418 A JP2000553418 A JP 2000553418A JP 2000553418 A JP2000553418 A JP 2000553418A JP 2002517490 A JP2002517490 A JP 2002517490A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- sugar
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明はベンゾチエピン−１,１−ジオキサイド誘導体およびその酸付加塩、つまりＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＺが本記載に示した意味を有する式（Ｉ）の化合物、そしてその生理学的に許容できる塩および生理学的機能を有する誘導体に関する。本発明はまた例えば低脂肪血剤として使用するのに好適であるこの化合物を製造方法に関する。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は置換されたベンゾチエピン−１,１−ジオキサイド誘導体、その生理
学的に許容できる塩および生理学的機能を有する誘導体に関する。 ベンゾチエピン−１,１−ジオキサイド誘導体およびこれを高脂血症ならびに
動脈硬化および高コレステロール血症の治療に使用することはすでに記載がある
（ＰＣＴ出願No.ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６、公開No.ＷＯ ９７／３３８８
２参照）。
学的に許容できる塩および生理学的機能を有する誘導体に関する。 ベンゾチエピン−１,１−ジオキサイド誘導体およびこれを高脂血症ならびに
動脈硬化および高コレステロール血症の治療に使用することはすでに記載がある
（ＰＣＴ出願No.ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６、公開No.ＷＯ ９７／３３８８
２参照）。
【０００２】 この発明は治療に応用できる低脂肪血作用を示す別な化合物を利用可能にする
という目的を基礎においていた。特にこの目的は、先行技術に記載のある化合物
と比べて、投与量がたとえより低くてさえ胆汁酸の糞便中でのより多い排出を惹
起する新規な化合物を発見することにあった。先行技術に記載の化合物と比べＥ
Ｄ200値の投与量を少なくともファクター５で減少させるものが特に好ましかっ
た。
という目的を基礎においていた。特にこの目的は、先行技術に記載のある化合物
と比べて、投与量がたとえより低くてさえ胆汁酸の糞便中でのより多い排出を惹
起する新規な化合物を発見することにあった。先行技術に記載の化合物と比べＥ
Ｄ200値の投与量を少なくともファクター５で減少させるものが特に好ましかっ
た。
【０００３】 従って、本発明は式Ｉ
【化５】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ3は糖基、二糖基、三糖基、四糖基であり、場合によっては糖基、二糖基、
三糖基または四糖基が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）n−Ｃ1−Ｃ 16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である） の化合物、およびその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体に
関する。
三糖基または四糖基が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）n−Ｃ1−Ｃ 16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である） の化合物、およびその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体に
関する。
【０００４】 式Ｉの好ましい化合物は、１つまたはそれ以上の基の意味が、 Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、 Ｒ3は糖基、二糖基であり、場合によっては糖基、二糖基が糖保護基によって
モノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
モノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
【０００５】 式Ｉの特に好ましい化合物は、１つまたはそれ以上の基の意味が、 Ｒ1はエチル、ブチルであり、 Ｒ2はＯＨであり、 Ｒ3は糖基であり、場合によっては糖基が糖保護基によってモノ置換またはポ
リ置換されており、 Ｒ4はメチルであり、 Ｒ5はメチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、共有結合である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
リ置換されており、 Ｒ4はメチルであり、 Ｒ5はメチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、共有結合である ものおよびその医薬的に許容できる塩である。
【０００６】 医薬的に許容できる塩が、出発化合物またはベース化合物と比べて水溶性が大
きいので、この塩は薬剤への応用に特に好適である。この塩は医薬的に許容でき
る陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。本発明の化合物の医薬的に許容
できる好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スル
ホン酸および硫酸のような無機酸の塩、そして例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール
酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン
スルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢
酸のような有機酸の塩である。薬剤のためには塩素塩を使用するのが特に好まし
い。医薬的に許容できる好適な塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例
えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、マ
グネシウム塩およびカルシウム塩）である。
きいので、この塩は薬剤への応用に特に好適である。この塩は医薬的に許容でき
る陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。本発明の化合物の医薬的に許容
できる好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スル
ホン酸および硫酸のような無機酸の塩、そして例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール
酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン
スルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢
酸のような有機酸の塩である。薬剤のためには塩素塩を使用するのが特に好まし
い。医薬的に許容できる好適な塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例
えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、マ
グネシウム塩およびカルシウム塩）である。
【０００７】 医薬的に許容できない陰イオンを有する塩もまた、医薬的に許容できる塩の製
造または精製のための、および／または治療的でない使用例えば試験管内での応
用のための有用な中間体として本発明の範囲に含まれる。
造または精製のための、および／または治療的でない使用例えば試験管内での応
用のための有用な中間体として本発明の範囲に含まれる。
【０００８】 本記載に使用する『生理学的機能のある誘導体』という用語は、本発明に従っ
て生理学的に許容できる化合物の任意の誘導体、例としては、例えばヒトのよう
な哺乳動物に投与するときにこのような化合物またはその活性な代謝産物を（直
接または間接的に）生成することができるエステルを示す。
て生理学的に許容できる化合物の任意の誘導体、例としては、例えばヒトのよう
な哺乳動物に投与するときにこのような化合物またはその活性な代謝産物を（直
接または間接的に）生成することができるエステルを示す。
【０００９】 本発明の別の態様は本発明に従う化合物のプロドラッグである。このようなプ
ロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。この
プロドラッグはそれ自体活性か、または不活性である。 本発明の化合物は様々な多形で、例えば、無定形および結晶性の多形で存在し
てもよい。本発明に従う化合物の多形はすべて本発明の範囲に入りまた本発明の
別の態様である。 本発明の化合物は胆石の予防および治療のためにも好適である。 以下において、『式（Ｉ）の化合物』という言及はすべて、上記の式（Ｉ）の
化合物、そしてまた上記のようなそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能のあ
る誘導体を指す。
ロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。この
プロドラッグはそれ自体活性か、または不活性である。 本発明の化合物は様々な多形で、例えば、無定形および結晶性の多形で存在し
てもよい。本発明に従う化合物の多形はすべて本発明の範囲に入りまた本発明の
別の態様である。 本発明の化合物は胆石の予防および治療のためにも好適である。 以下において、『式（Ｉ）の化合物』という言及はすべて、上記の式（Ｉ）の
化合物、そしてまた上記のようなそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能のあ
る誘導体を指す。
【００１０】 所望の生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、
例えば、選ばれる特定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床的状
態に依存する。一般に、１日あたりの投与量は体重１キログラムあたり０.１〜
１００mg（典型的には０.１〜５０mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲に
ある。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００mg、典型的には０.０２〜
５０mgを含有してよい。医薬的に許容できる塩の場合、上記の重量データは、塩
から誘導されるベンゾチエピンの重量に関するものである。上記した病状の予防
または治療のために、式（Ｉ）の化合物はそれだけで使用されることができるが
、このものは許容できる賦形剤を伴う医薬組成物の形態で存在するのが好ましい
。賦形剤は、それが組成物の他の構成分との親和性がありまた患者の健康に有害
でないという意味で許容できねばならないことはいうまでもない。賦形剤は固体
または液体あるいはそれら両方であってよく、そして個々の投与形態、例えば活
性化合物を０.０５〜９５重量％含有してよい錠剤として、化合物とともに処方
されるのが好ましい。別の式（Ｉ）の化合物を含めて、医薬的に活性な別の物質
もまた存在してよい。本発明に従う医薬組成物は構成分を薬理学的に許容できる
賦形剤および／または補助剤と混合することから本質的になる既知の医薬的方法
の１つによって製造されることができる。
例えば、選ばれる特定の化合物、意図する用途、投与方法および患者の臨床的状
態に依存する。一般に、１日あたりの投与量は体重１キログラムあたり０.１〜
１００mg（典型的には０.１〜５０mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲に
ある。錠剤またはカプセルは、例えば０.０１〜１００mg、典型的には０.０２〜
５０mgを含有してよい。医薬的に許容できる塩の場合、上記の重量データは、塩
から誘導されるベンゾチエピンの重量に関するものである。上記した病状の予防
または治療のために、式（Ｉ）の化合物はそれだけで使用されることができるが
、このものは許容できる賦形剤を伴う医薬組成物の形態で存在するのが好ましい
。賦形剤は、それが組成物の他の構成分との親和性がありまた患者の健康に有害
でないという意味で許容できねばならないことはいうまでもない。賦形剤は固体
または液体あるいはそれら両方であってよく、そして個々の投与形態、例えば活
性化合物を０.０５〜９５重量％含有してよい錠剤として、化合物とともに処方
されるのが好ましい。別の式（Ｉ）の化合物を含めて、医薬的に活性な別の物質
もまた存在してよい。本発明に従う医薬組成物は構成分を薬理学的に許容できる
賦形剤および／または補助剤と混合することから本質的になる既知の医薬的方法
の１つによって製造されることができる。
【００１１】 本発明の医薬組成物は経口（例えば、舌下）投与に好適な組成物であるが、最
も好ましい投与方法は、個々の場合において、治療すべき病状の本質および重篤
度に、そして各々の場合に使用される式（Ｉ）の化合物の種類に依存する。コー
チングされた処方物およびコーチングされ遅延排出性の処方物もまた本発明の範
囲に入る。耐酸性処方物および腸溶性の処方物が好ましい。好適な腸溶性のコー
チングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸のおよ
びメチルメタクリレートの陰イオンポリマーがある。
も好ましい投与方法は、個々の場合において、治療すべき病状の本質および重篤
度に、そして各々の場合に使用される式（Ｉ）の化合物の種類に依存する。コー
チングされた処方物およびコーチングされ遅延排出性の処方物もまた本発明の範
囲に入る。耐酸性処方物および腸溶性の処方物が好ましい。好適な腸溶性のコー
チングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸のおよ
びメチルメタクリレートの陰イオンポリマーがある。
【００１２】 経口投与に好適な医薬化合物は、例えばカプセル、カシェ剤、トローチ剤また
は錠剤のような個別化された単位で存在してよく、これらはそれぞれの場合、特
定量の式（Ｉ）の化合物を、粉末または顆粒として；水性またはの非水性の液体
中の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水の乳濁液として含有す
る。すでに述べたようにこれらの組成物は、活性化合物と賦形剤（１つまたはそ
れ以上の追加的な構成分を含んでよい）とが接触される工程を含む好適な任意の
医薬的方法で製造されることができる。一般に組成物は、活性化合物を液体のお
よび／または微粉砕された固体の賦形剤と一様にそして均一に混合することによ
り製造され、その後、必要なら生成物が成形される。従って、例えば錠剤は、化
合物の粉末または顆粒を、適切なら１つまたはそれ以上の追加的な構成分ととも
に圧縮するか成形することにより製造されることができる。圧縮された錠剤は例
えば、粉末または顆粒のような流動性の形態の化合物を、適当ならバインダー、
潤滑剤、不活性希釈剤および／または１つまたは多くの界面活性／分散剤と混合
して好適な機械中で錠剤化することにより製造されることができる。成形された
錠剤は不活性の液状希釈剤で湿潤された微粉状の化合物を好適な機械中で成形す
ることにより製造されることができる。
は錠剤のような個別化された単位で存在してよく、これらはそれぞれの場合、特
定量の式（Ｉ）の化合物を、粉末または顆粒として；水性またはの非水性の液体
中の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水の乳濁液として含有す
る。すでに述べたようにこれらの組成物は、活性化合物と賦形剤（１つまたはそ
れ以上の追加的な構成分を含んでよい）とが接触される工程を含む好適な任意の
医薬的方法で製造されることができる。一般に組成物は、活性化合物を液体のお
よび／または微粉砕された固体の賦形剤と一様にそして均一に混合することによ
り製造され、その後、必要なら生成物が成形される。従って、例えば錠剤は、化
合物の粉末または顆粒を、適切なら１つまたはそれ以上の追加的な構成分ととも
に圧縮するか成形することにより製造されることができる。圧縮された錠剤は例
えば、粉末または顆粒のような流動性の形態の化合物を、適当ならバインダー、
潤滑剤、不活性希釈剤および／または１つまたは多くの界面活性／分散剤と混合
して好適な機械中で錠剤化することにより製造されることができる。成形された
錠剤は不活性の液状希釈剤で湿潤された微粉状の化合物を好適な機械中で成形す
ることにより製造されることができる。
【００１３】 経口（舌下）投与に好適な医薬組成物には、香味剤、慣用的には蔗糖およびア
ラビアゴムまたはトラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含むトローチ、およ
びゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およびアラビアゴムのような不活性の
基剤中に本化合物を含む香錠がある。 本発明はさらに式Ｉの異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体の双方、な
らびに式Ｉのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体に関す
る。混合物の分離は特にクロマトグラフィーで実施される。
ラビアゴムまたはトラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含むトローチ、およ
びゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およびアラビアゴムのような不活性の
基剤中に本化合物を含む香錠がある。 本発明はさらに式Ｉの異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体の双方、な
らびに式Ｉのジアステレオ異性体混合物および純粋なジアステレオ異性体に関す
る。混合物の分離は特にクロマトグラフィーで実施される。
【００１４】 式Ｉの好ましいラセミ化合物および鏡像異性体的に純粋な化合物は以下の構造
を有するものである。
を有するものである。
【化６】
【００１５】 糖基は、３〜７個の炭素原子を有するアルドースおよびケトースから誘導され
またＤ系列またはＬ系列に属してよい化合物を意味すると理解され、これにはア
ミノ糖、糖アルコールまたは糖酸もまた含まれる。例挙されうるものはグルコー
ス、マンノース、フラクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリ
セルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロ
ン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、
３−アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸である
。
またＤ系列またはＬ系列に属してよい化合物を意味すると理解され、これにはア
ミノ糖、糖アルコールまたは糖酸もまた含まれる。例挙されうるものはグルコー
ス、マンノース、フラクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリ
セルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロ
ン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、
３−アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸である
。
【００１６】 好ましい糖基は以下のものである。
【化７】
【００１７】 特に好ましい糖基は以下のものである。
【化８】
【００１８】 二糖とは、２つの糖単位からなる糖類を意味する。二糖類、三糖類または四糖
類は、２つまたはそれ以上の糖のアセタール様の結合によって生成される。この
場合、結合はα型またはβ型で存在する。例挙されうるものはラクトース、マル
トースおよびセロビオースである。 糖が置換されている場合、置換は糖のＯＨ基の水素原子上で起きるのが好まし
い。 糖のヒドロキシル基のための可能な保護基は本質的に、ベンジル、アセチル、
ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、第３ブチルジメチルシリル、ベンジリデン
、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基である。
類は、２つまたはそれ以上の糖のアセタール様の結合によって生成される。この
場合、結合はα型またはβ型で存在する。例挙されうるものはラクトース、マル
トースおよびセロビオースである。 糖が置換されている場合、置換は糖のＯＨ基の水素原子上で起きるのが好まし
い。 糖のヒドロキシル基のための可能な保護基は本質的に、ベンジル、アセチル、
ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、第３ブチルジメチルシリル、ベンジリデン
、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基である。
【００１９】 本発明は式Ｉのベンゾチエピン−１,１−ジオキサイド誘導体を製造する方法
に関する。
に関する。
【化９】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が式Ｉについて示した意味を有する式IIのアミンを、
Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去して式Ｉ
の化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容で
きる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる、式Ｉの化合
物を製造する方法。基Ｒ3が一糖基であるなら、この基は場合によっては、式II
のアミンと結合された後、二糖基、三糖基または四糖基を与えるように段階的に
なお延長されることもできる。
Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去して式Ｉ
の化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容で
きる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる、式Ｉの化合
物を製造する方法。基Ｒ3が一糖基であるなら、この基は場合によっては、式II
のアミンと結合された後、二糖基、三糖基または四糖基を与えるように段階的に
なお延長されることもできる。
【００２０】 式Ｉの化合物およびその医薬として許容できる塩および生理学的機能を有する
誘導体は脂質代謝障害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。式Ｉ
の化合物は血清のコレステロール水準に影響を与えまた動脈硬化症状の防止およ
び治療のために同様に好適である。この化合物は場合によっては、例えばシムバ
スタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンま
たはアトルバスタチンのようなスタチンと組み合わせて投与されることもできる
。本発明に従う化合物の薬理学的効果は以下に見いだされたことによって確認さ
れる。
誘導体は脂質代謝障害、特に高脂血症の治療のための理想的な医薬である。式Ｉ
の化合物は血清のコレステロール水準に影響を与えまた動脈硬化症状の防止およ
び治療のために同様に好適である。この化合物は場合によっては、例えばシムバ
スタチン、フルバスタチン、パラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンま
たはアトルバスタチンのようなスタチンと組み合わせて投与されることもできる
。本発明に従う化合物の薬理学的効果は以下に見いだされたことによって確認さ
れる。
【００２１】 本発明の化合物の生物学的試験は、ＥＤ200の排出の測定によって実施した。
この試験では、１日２回の経口投与の後、ラットにおける回腸内の胆汁酸の輸送
および胆汁酸の糞便中の排出に対する本発明の化合物の作用が検討される。この
化合物のジアステレオ異性体混合物を試験した。 試験は以下のように実施した。
この試験では、１日２回の経口投与の後、ラットにおける回腸内の胆汁酸の輸送
および胆汁酸の糞便中の排出に対する本発明の化合物の作用が検討される。この
化合物のジアステレオ異性体混合物を試験した。 試験は以下のように実施した。
【００２２】 １) 試験物質および参照物質の製造 水溶液を処方するために以下の処方を用いた：Solutol（＝ポリエチレングリ
コール６００ヒドロキシステアレート、ドイツのLudwigshafenのＢＡＳＦ、バッ
チNo.1763）を含有する十分な体積の水溶液中に物質を溶解し、最終濃度が５％
のSolutolが水溶液中に存在するようにした。溶液／懸濁液を５ml／kgの投与量
で経口投与した。
コール６００ヒドロキシステアレート、ドイツのLudwigshafenのＢＡＳＦ、バッ
チNo.1763）を含有する十分な体積の水溶液中に物質を溶解し、最終濃度が５％
のSolutolが水溶液中に存在するようにした。溶液／懸濁液を５ml／kgの投与量
で経口投与した。
【００２３】 ２) 実験条件 雄のWistarラット（Kastengrund、Hoechst AG、体重範囲２５０〜３５０ｇ）
をそれぞれ６匹の群れにしそして昼夜のリズムを逆転し（４〜１６時を暗くし、
１６〜４時を明るくし）て、処理の開始（第１日）より１０日前から標準的な飼
料混合物（Altromin、ドイツのLage）を与えた。実験開始（第０日）の３日前に
これらの動物をそれぞれ４匹の群れに分けた。
をそれぞれ６匹の群れにしそして昼夜のリズムを逆転し（４〜１６時を暗くし、
１６〜４時を明るくし）て、処理の開始（第１日）より１０日前から標準的な飼
料混合物（Altromin、ドイツのLage）を与えた。実験開始（第０日）の３日前に
これらの動物をそれぞれ４匹の群れに分けた。
【００２４】 動物の処理群への分割
【表１】
【００２５】 ３) 実験の経過 ラット１匹あたり５μＣｉの14Ｃ−タウロコレートを静脈内または皮下に投与
した（第０日）後、翌日（第１日）の７〜８時および１５〜１６時にビヒクルま
たは試験物質を与えた（１日処理）。 14Ｃ−タウロコレートを分析するための便の試料を朝の投与物の投与の直後に
２４時間毎に採取した。糞便を秤量し、―１８℃で保管し、その後１００mlの脱
塩水中に懸濁しそして均質化した（Ultra Turrax、Janke & Kunkel、IKA-Werk）
。アリコート部分（０.５ｇ）を秤量しそして燃焼装置（Tri Carb(登録商標)307
燃焼器、ドイツのFrankfurt am MainのCanberra Pakard GmbH）中で、燃焼リッ
ド（Combusto Cones、Canberra Packard）上で燃焼した。得られる14ＣＯ2をCarb
o-Sorb(登録商標)（Canberra Packard）で吸収した。試料にシンチレーター（Pe
rma-Fluor完全シンチレーションカクテルNo.6013187，Packard）を添加した後、
液体シンチレーション計数法（ＬＳＣ）によって14Ｃ放射能の測定を引き続いて
実施した。14Ｃ−タウロコリン酸の糞便中の排出を、累積放射能および／または
残留放射能百分率として算出した（下記参照）。
した（第０日）後、翌日（第１日）の７〜８時および１５〜１６時にビヒクルま
たは試験物質を与えた（１日処理）。 14Ｃ−タウロコレートを分析するための便の試料を朝の投与物の投与の直後に
２４時間毎に採取した。糞便を秤量し、―１８℃で保管し、その後１００mlの脱
塩水中に懸濁しそして均質化した（Ultra Turrax、Janke & Kunkel、IKA-Werk）
。アリコート部分（０.５ｇ）を秤量しそして燃焼装置（Tri Carb(登録商標)307
燃焼器、ドイツのFrankfurt am MainのCanberra Pakard GmbH）中で、燃焼リッ
ド（Combusto Cones、Canberra Packard）上で燃焼した。得られる14ＣＯ2をCarb
o-Sorb(登録商標)（Canberra Packard）で吸収した。試料にシンチレーター（Pe
rma-Fluor完全シンチレーションカクテルNo.6013187，Packard）を添加した後、
液体シンチレーション計数法（ＬＳＣ）によって14Ｃ放射能の測定を引き続いて
実施した。14Ｃ−タウロコリン酸の糞便中の排出を、累積放射能および／または
残留放射能百分率として算出した（下記参照）。
【００２６】 ４) 所見および測定 ２４時間間隔で採取した便の試料の燃焼されたアリコート部分で14Ｃ−ＴＣＡ
の糞便中の排出を測定し、与えた放射能の『累積百分率』として算出しまた残留
放射能の百分率（残留する放射能、つまり与えた放射能からすでに排出された放
射能を除いたもの）として表した。投与量−応答曲線を計算するために、14Ｃタ
ウロコリン酸の排出を対照群（ビヒクルで処理したもの）の対応する値の百分率
として表した。ＥＤ200つまり14Ｃタウロコリン酸の糞便排出を対照群の２００
％に増大する投与量を、Ｓ字状のまたは直線状の投与量−応答曲線から内挿によ
って計算する。算出されたＥＤ200は胆汁酸の糞便排出を２倍にする投与量に対
応する。
の糞便中の排出を測定し、与えた放射能の『累積百分率』として算出しまた残留
放射能の百分率（残留する放射能、つまり与えた放射能からすでに排出された放
射能を除いたもの）として表した。投与量−応答曲線を計算するために、14Ｃタ
ウロコリン酸の排出を対照群（ビヒクルで処理したもの）の対応する値の百分率
として表した。ＥＤ200つまり14Ｃタウロコリン酸の糞便排出を対照群の２００
％に増大する投与量を、Ｓ字状のまたは直線状の投与量−応答曲線から内挿によ
って計算する。算出されたＥＤ200は胆汁酸の糞便排出を２倍にする投与量に対
応する。
【００２７】 ５) 結果 表１はＥＤ200の排出の測定値を示す。
【表２】
【００２８】 ６) 考察 測定されたデータから、本発明の式Ｉの化合物は、先行技術に記載されている
化合物に比べて２０〜１００倍でより良い作用を有することが推論される。
化合物に比べて２０〜１００倍でより良い作用を有することが推論される。
【００２９】 以下の実施例は、そこに示す生成物および態様に本発明を限定することなく本
発明を一層詳細に説明するためのものである。 実施例１
発明を一層詳細に説明するためのものである。 実施例１
【化１０】 Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓ（６０８.７６）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６０９.３。
【００３０】 実施例２
【化１１】 Ｃ40Ｈ54Ｎ2Ｏ14Ｓ（８１８.４０）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１９.３。
【００３１】 実施例３
【化１２】 Ｃ35Ｈ55Ｎ3Ｏ9Ｓ（６９３.９１）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９４.４。
【００３２】 実施例４
【化１３】 Ｃ37Ｈ59Ｎ3Ｏ9Ｓ（７２１.９６）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７２２.３。
【００３３】 実施例５
【化１４】 Ｃ41Ｈ65Ｎ3Ｏ10Ｓ（７９２.０５）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７９２.５。
【００３４】 実施例６
【化１５】 Ｃ42Ｈ58Ｎ2Ｏ14Ｓ（８４６.９７）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８４７.４。
【００３５】 実施例７
【化１６】 Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ9Ｓ（６３６.８０）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６３７.４。
【００３６】 実施例８
【化１７】 Ｃ45Ｈ63Ｎ3Ｏ15Ｓ（９１８.０６）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝９１８.６。
【００３７】 実施例９
【化１８】 Ｃ35Ｈ53Ｎ3Ｏ10Ｓ（７０７.８８）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０８.４。
【００３８】 実施例１０
【化１９】 Ｃ47Ｈ67Ｎ3Ｏ15Ｓ（９４６.１２）。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝９４６.５。
【００３９】 ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６からの比較例
【化２０】
【００４０】 以下のように実施例および比較例の化合物を製造した（製造においては、ジア
ステレオ異性体の合成のみを示す）。
ステレオ異性体の合成のみを示す）。
【化２１】
【００４１】
【化２２】
【００４２】 ジアステレオ異性体混合物としての化合物３の合成 ３００mg（０.６９ミリモル）の１ａ／ｂ（製造法はＰＣＴ／ＵＳ ９７／０４
０７６と類似）と７００mg（１.７ミリモル）のペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グ
ルコン酸（Org．Synth．５巻、887ページ）とを１０mlのＤＭＦ（ジメチルホル
ムアミド）中に溶解した。７００mg（２.１ミリモル）のＴＯＴＵ（Fluka）、２
５０mg（１.７ミリモル）のオキシム（エチルヒドロキシイミノシアノアセテー
ト、Fluka）および０.７ml（５.５ミリモル）のＮＥＭ（４−エチルモルホリン
）を逐次添加した。室温で１時間の後、混合物を１００mlのエチルアセテートで
希釈しそして３回水洗した。ＭｇＳＯ4上で有機相を乾燥し、濾過しそして濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／ｎ−ヘプタ
ン、２：１）によって精製しそして無定形の固体として５０２mgの３ａ／ｂを得
た（８８％）。ＴＬＣ（エチルアセテート／ｎ−ヘプタン、２：１）Ｒf＝０.３
。生成物３ａ／ｂは出発物質１ａ／ｂと同じ保持時間を有したが、２Ｍの硫酸に
よる着色は異なった。 Ｃ40Ｈ54Ｎ2Ｏ14Ｓ(８１８.４０)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１９.３。
０７６と類似）と７００mg（１.７ミリモル）のペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グ
ルコン酸（Org．Synth．５巻、887ページ）とを１０mlのＤＭＦ（ジメチルホル
ムアミド）中に溶解した。７００mg（２.１ミリモル）のＴＯＴＵ（Fluka）、２
５０mg（１.７ミリモル）のオキシム（エチルヒドロキシイミノシアノアセテー
ト、Fluka）および０.７ml（５.５ミリモル）のＮＥＭ（４−エチルモルホリン
）を逐次添加した。室温で１時間の後、混合物を１００mlのエチルアセテートで
希釈しそして３回水洗した。ＭｇＳＯ4上で有機相を乾燥し、濾過しそして濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／ｎ−ヘプタ
ン、２：１）によって精製しそして無定形の固体として５０２mgの３ａ／ｂを得
た（８８％）。ＴＬＣ（エチルアセテート／ｎ−ヘプタン、２：１）Ｒf＝０.３
。生成物３ａ／ｂは出発物質１ａ／ｂと同じ保持時間を有したが、２Ｍの硫酸に
よる着色は異なった。 Ｃ40Ｈ54Ｎ2Ｏ14Ｓ(８１８.４０)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８１９.３。
【００４３】 ジアステレオ異性体混合物としての化合物４の合成 ４５５mg（０.５５ミリモル）の３ａ／ｂを２０mlのメタノール中に溶解した
。ナトリウムメトキシドの１Ｍのメタノール溶液を０.３ml添加の後、混合物を
室温に１時間放置した。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液で中和しそして濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド／メタノ
ール／濃アンモニア、３０／５／１）を用いて精製し、無定形の固体として２８
０mgの４ａ／ｂを得た（８３％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／
濃アンモニア、３０／５／１）。Ｒf＝０.２。 Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓ(６０８.７６)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６０９.３。
。ナトリウムメトキシドの１Ｍのメタノール溶液を０.３ml添加の後、混合物を
室温に１時間放置した。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液で中和しそして濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド／メタノ
ール／濃アンモニア、３０／５／１）を用いて精製し、無定形の固体として２８
０mgの４ａ／ｂを得た（８３％）。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／
濃アンモニア、３０／５／１）。Ｒf＝０.２。 Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓ(６０８.７６)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６０９.３。
【００４４】 ジアステレオ異性体混合物としての化合物１１の合成 ７７mg（０.０１３ミリモル）の９ａ／ｂ（製造法はＰＣＴ／ＵＳ ９７／０４
０７６と類似）を４mlのＤＭＦ中に溶解した。１５０mg（０.０８２ミリモル）
の１０（グルカミン、Fluka）を添加の後、混合物を８０℃に２時間加熱した。
次いでこれを５０mlのエチルアセテートで希釈しそして３回水洗した。ＭｇＳＯ 4 上で有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）によっ
て精製し、無定形の固体として５５mgの１１ａ／ｂを得た（６１％）。ＴＬＣ（
メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）。Ｒf＝０.３
。 Ｃ35Ｈ55Ｎ3Ｏ9Ｓ(６９３.９１)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９４．４。
０７６と類似）を４mlのＤＭＦ中に溶解した。１５０mg（０.０８２ミリモル）
の１０（グルカミン、Fluka）を添加の後、混合物を８０℃に２時間加熱した。
次いでこれを５０mlのエチルアセテートで希釈しそして３回水洗した。ＭｇＳＯ 4 上で有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）によっ
て精製し、無定形の固体として５５mgの１１ａ／ｂを得た（６１％）。ＴＬＣ（
メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）。Ｒf＝０.３
。 Ｃ35Ｈ55Ｎ3Ｏ9Ｓ(６９３.９１)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６９４．４。
【００４５】 化合物１４の合成 ８.０ｇ（１８.８ミリモル）の１２（ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコン酸
クロライド、Org．Synth．５巻、887ページ）を、１５０mlの無水ＤＭＦ中の８.
０ｇ（４０ミリモル）の１３（Fluka）の懸濁液に添加した。この懸濁液を室温
で２０時間激しく撹拌した。次いで５００mlのエチルアセテートと２００mlの水
とを添加した。水性相を再び２５０mlのエチルアセテートで抽出した。一緒にし
た有機相を塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそ
して濃縮した。無色の油状物としての１４の収量は９.５ｇであった（８６％）
。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／１０／３）
。Ｒf＝０.８。 Ｃ27Ｈ43ＮＯ13(５８９.６４)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５９０．４。
クロライド、Org．Synth．５巻、887ページ）を、１５０mlの無水ＤＭＦ中の８.
０ｇ（４０ミリモル）の１３（Fluka）の懸濁液に添加した。この懸濁液を室温
で２０時間激しく撹拌した。次いで５００mlのエチルアセテートと２００mlの水
とを添加した。水性相を再び２５０mlのエチルアセテートで抽出した。一緒にし
た有機相を塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそ
して濃縮した。無色の油状物としての１４の収量は９.５ｇであった（８６％）
。ＴＬＣ（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／１０／３）
。Ｒf＝０.８。 Ｃ27Ｈ43ＮＯ13(５８９.６４)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５９０．４。
【００４６】 ジアステレオ異性体混合物としての化合物１５の合成 ２００mg（０.３４ミリモル）の１４、７８mg（０.１８ミリモル）の１ａ／ｂ
、２４０mgのＴＯＴＵ、８０mgのオキシムおよび０.３mlのＮＥＭを４mlのＤＭ
Ｆ中で化合物４の手順と同様に反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（メ
チレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）の後、無定形の
固体として４７ｍｇ（３３％、２段階にわたって）の１５ａ／ｂを得た。ＴＬＣ
（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）Ｒf＝０.２
。 Ｃ41Ｈ65Ｎ3Ｏ10Ｓ(７９２.０５)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７９２.５。
、２４０mgのＴＯＴＵ、８０mgのオキシムおよび０.３mlのＮＥＭを４mlのＤＭ
Ｆ中で化合物４の手順と同様に反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（メ
チレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）の後、無定形の
固体として４７ｍｇ（３３％、２段階にわたって）の１５ａ／ｂを得た。ＴＬＣ
（メチレンクロライド／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）Ｒf＝０.２
。 Ｃ41Ｈ65Ｎ3Ｏ10Ｓ(７９２.０５)。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７９２.５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アールフォンス・エンゼン ドイツ連邦共和国デー−64572ビュッテル ボルン．ビルケンヴェーク４ (72)発明者 ハイナー・グロムビック ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．アム・ロツェンヴァルト42 (72)発明者 フーベルト・ホイアー ドイツ連邦共和国デー−55270シュヴァー ベンハイム．アム・シュポルトフェルト74 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB03 BB04 JJ55 4C086 AA01 AA02 AA03 BB01 EA07 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA75 ZC33
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ3は糖基、二糖基、三糖基、四糖基であり、場合によっては糖基、二糖基、
三糖基または四糖基が糖保護基によってモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である） の化合物、またはその医薬的に許容できる塩および生理学的機能のある誘導体。 - 【請求項２】 １つまたはそれ以上の基が、 Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ3は糖基、二糖基であり、場合によっては糖基、二糖基が糖保護基によって
モノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル
−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０または１である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項３】 １つまたはそれ以上の基が、 Ｒ1はエチル、ブチルであり、 Ｒ2はＯＨであり、 Ｒ3は糖基であり、場合によっては糖基が糖保護基によってモノ置換またはポ
リ置換されており、 Ｒ4はメチルであり、 Ｒ5はメチルであり、 Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル、共有結合である、 請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項４】 構造 【化２】 を有する請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容
できる塩。 - 【請求項５】 構造 【化３】 を有する請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容
できる塩。 - 【請求項６】 反応式 【化４】 に従って、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が式Ｉについて示した意味を有する式IIのア
ミンを、Ｒ3およびＺが式Ｉの意味を有する式IIIの化合物と反応させ、水を除去
して式Ｉの化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的
に許容できる塩または生理学的機能を有する誘導体に転化することからなる請求
項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を１つまたはそれ以
上含む医薬。 - 【請求項８】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を１つまたはそれ以
上とスタチンを１つまたはそれ以上含む医薬。 - 【請求項９】 脂質代謝障害を治療するための薬剤として使用するための請
求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】 胆石の治療または予防のための薬剤として使用するための
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１１】 活性化合物を医薬的に好適な賦形剤と混合しそしてこの混
合物を投与に適した形態にすることからなる請求項１〜５のいずれかに記載の化
合物を１つまたはそれ以上含む医薬の製造方法。 - 【請求項１２】 高脂血症の治療のための薬剤を製造するための請求項１〜
５のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項１３】 血清コレステロールの水準に影響をあたえるための薬剤を
製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 動脈硬化症状を防止するための薬剤を製造するための請求
項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項１５】 胆石の治療または予防のための薬剤を製造するための請求
項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19825804.6 | 1998-06-10 | ||
| PCT/EP1999/003743 WO1999064409A2 (de) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002517490A true JP2002517490A (ja) | 2002-06-18 |
| JP3374129B2 JP3374129B2 (ja) | 2003-02-04 |
Family
ID=7870440
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000553419A Expired - Fee Related JP4374426B2 (ja) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | ベンゾ（ｂ）チエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 |
| JP2000553418A Expired - Lifetime JP3374129B2 (ja) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000553419A Expired - Fee Related JP4374426B2 (ja) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | ベンゾ（ｂ）チエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387944B1 (ja) |
| EP (2) | EP1086092B1 (ja) |
| JP (2) | JP4374426B2 (ja) |
| KR (2) | KR100681721B1 (ja) |
| CN (2) | CN1127497C (ja) |
| AR (2) | AR018633A1 (ja) |
| AT (2) | ATE227715T1 (ja) |
| AU (2) | AU753275B2 (ja) |
| BR (2) | BR9912188B1 (ja) |
| CA (2) | CA2334775C (ja) |
| CZ (2) | CZ297989B6 (ja) |
| DE (3) | DE19825804C2 (ja) |
| DK (2) | DK1086092T3 (ja) |
| ES (2) | ES2182535T3 (ja) |
| HK (2) | HK1039490A1 (ja) |
| HU (2) | HU229761B1 (ja) |
| ID (2) | ID28695A (ja) |
| IL (1) | IL140078A (ja) |
| NO (1) | NO327075B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ508681A (ja) |
| PL (2) | PL196074B1 (ja) |
| PT (2) | PT1086092E (ja) |
| RU (2) | RU2215001C2 (ja) |
| TR (2) | TR200003634T2 (ja) |
| WO (2) | WO1999064410A1 (ja) |
| ZA (2) | ZA200007061B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010509379A (ja) * | 2006-11-14 | 2010-03-25 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ベンジル基によって置換された新規な１，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体、その製造方法、その化合物を含む医薬及びその使用 |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR100833089B1 (ko) * | 2000-12-21 | 2008-05-29 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 신규한 1,2-디페닐아제티딘온 및 당해 화합물을 함유하는 지질 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물 |
| NZ531293A (en) * | 2001-08-22 | 2005-08-26 | Aventis Pharma Gmbh | Pharamceuticals containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and another active substances such as ezetimibe, pamaqueside or tiqueside for treating lipid metabolism and atherosclerotic disorders |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ531796A (en) | 2001-09-08 | 2005-10-28 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| DE102006053636B4 (de) * | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
| US20100221513A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications |
| ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
| SG190433A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-06-28 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
| DK2637668T3 (en) | 2010-11-08 | 2016-08-29 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
| US20140243281A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-08-28 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| MX363161B (es) | 2011-10-28 | 2019-03-13 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica. |
| CA2907214A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
| KR20230152818A (ko) | 2013-03-15 | 2023-11-03 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| JP6751020B2 (ja) | 2014-06-25 | 2020-09-02 | Ｅａファーマ株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| ES2874669T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| JP7328207B2 (ja) | 2017-08-09 | 2023-08-16 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3100113A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| WO2019245448A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| JP7504110B2 (ja) | 2019-02-06 | 2024-06-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2020161217A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| BR112021015799A2 (pt) | 2019-02-12 | 2022-01-18 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado |
| JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110884A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| CN114761079B (zh) | 2019-12-04 | 2024-05-28 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| EP4255565A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-10-11 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2024121434A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| WO1996008484A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| DE69734100D1 (de) * | 1996-03-11 | 2005-10-06 | G D Searle Llc St Louis | Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| WO2000010965A2 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents |
-
1998
- 1998-06-10 DE DE19825804A patent/DE19825804C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 CN CN99807171A patent/CN1127497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 DE DE59903411T patent/DE59903411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 AT AT99927784T patent/ATE227715T1/de active
- 1999-05-28 EP EP99927784A patent/EP1086092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 HU HU0102256 patent/HU229761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 WO PCT/EP1999/003701 patent/WO1999064410A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-28 PT PT99927784T patent/PT1086092E/pt unknown
- 1999-05-28 KR KR1020007013964A patent/KR100681721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 PL PL344827A patent/PL196074B1/pl unknown
- 1999-05-28 AU AU45019/99A patent/AU753275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 DK DK99927784T patent/DK1086092T3/da active
- 1999-05-28 BR BRPI9912188-3A patent/BR9912188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 US US09/719,047 patent/US6387944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 CA CA002334775A patent/CA2334775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 TR TR2000/03634T patent/TR200003634T2/xx unknown
- 1999-05-28 RU RU2001101491/04A patent/RU2215001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 ES ES99927784T patent/ES2182535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 JP JP2000553419A patent/JP4374426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 CZ CZ20004592A patent/CZ297989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 ID IDW20002562A patent/ID28695A/id unknown
- 1999-05-29 EP EP99927802A patent/EP1086113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 ES ES99927802T patent/ES2215387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 KR KR1020007013931A patent/KR100562184B1/ko active IP Right Grant
- 1999-05-29 DK DK99927802T patent/DK1086113T3/da active
- 1999-05-29 RU RU2001101499/04A patent/RU2220141C2/ru active
- 1999-05-29 IL IL14007899A patent/IL140078A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003743 patent/WO1999064409A2/de active Search and Examination
- 1999-05-29 CZ CZ20004591A patent/CZ297925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 TR TR2000/03632T patent/TR200003632T2/xx unknown
- 1999-05-29 NZ NZ508681A patent/NZ508681A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 PL PL99345901A patent/PL196057B1/pl unknown
- 1999-05-29 HU HU0102554A patent/HU228570B1/hu unknown
- 1999-05-29 CA CA002334773A patent/CA2334773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 ID IDW20002564A patent/ID26876A/id unknown
- 1999-05-29 BR BRPI9911123-3A patent/BR9911123B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 JP JP2000553418A patent/JP3374129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 AU AU45031/99A patent/AU752633B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 DE DE59908522T patent/DE59908522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 PT PT99927802T patent/PT1086113E/pt unknown
- 1999-05-29 CN CNB998071722A patent/CN1152039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 AT AT99927802T patent/ATE259372T1/de active
- 1999-06-08 AR ARP990102715A patent/AR018633A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-08 AR ARP990102716A patent/AR018634A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007061A patent/ZA200007061B/en unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007060A patent/ZA200007060B/xx unknown
- 2000-12-08 NO NO20006251A patent/NO327075B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107746A patent/HK1039490A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 HK HK01107735A patent/HK1036799A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010509379A (ja) * | 2006-11-14 | 2010-03-25 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ベンジル基によって置換された新規な１，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体、その製造方法、その化合物を含む医薬及びその使用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002517490A (ja) | ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用 | |
| US6441022B1 (en) | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| KR100686905B1 (ko) | 당 라디칼에 의해 치환된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제 | |
| JP3794618B2 (ja) | アリール置換プロパノールアミン誘導体、その製造法、その化合物を含有する医薬およびその使用 | |
| EP3170395A1 (en) | Morphinan derivatives with high oral bioavailability | |
| EP2203418B1 (en) | N,n-dimethyl imidodicarbonimidic diamide dicarboxylate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| AU777920B2 (en) | Beta-D-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| EP1163217B1 (en) | New salt of (2r,3r,4r)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine | |
| MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
| JP2764287B2 (ja) | 胃炎治療剤 | |
| MXPA01009941A (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20021022 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071122 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081122 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091122 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091122 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101122 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111122 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111122 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121122 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121122 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131122 Year of fee payment: 11 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |