CZ20004591A3 - Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20004591A3
CZ20004591A3 CZ20004591A CZ20004591A CZ20004591A3 CZ 20004591 A3 CZ20004591 A3 CZ 20004591A3 CZ 20004591 A CZ20004591 A CZ 20004591A CZ 20004591 A CZ20004591 A CZ 20004591A CZ 20004591 A3 CZ20004591 A3 CZ 20004591A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
residue
formula
compounds
medicament
Prior art date
Application number
CZ20004591A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297925B6 (cs
Inventor
Wendelin Frick
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Hubert Heuer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh}Ü }Ř
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh}Ü }Ř filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh}Ü }Ř
Publication of CZ20004591A3 publication Critical patent/CZ20004591A3/cs
Publication of CZ297925B6 publication Critical patent/CZ297925B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast.....techniky
Předkládaný vynález Se týká substituovaných derivátů benzothiepin- 1 , 1 -dioxidu, jejich fyziologicky přijatelných solí a jejich fyziologicky upotřebitelných derivátů.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, stejně jako jejich použití pro léčení hyperlipidemie, arteriosklerózy a hypercholesterolémie jsou již popsané (Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/ 04076, zveřejnění číslo WO 97/33882).
Cílem podle předkládaného vynálezu bylo poskytnout další vhodné sloučeniny, které by měly širší terapeuticky využitelný hypolipidemický vliv. Dalším cílem podle vynálezu bylo nalézt sloučeniny, které by oproti sloučeninám podle dosavadního stavu techniky způsobovaly, již při nízkých dávkách vyšší fekální vylučování kyseliny žlučové. Zvláště žádoucí bylo snížení dávek ED200 nejméně o faktor 5 oproti sloučeninám popsaným podle dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce I
H • · kde
R1 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu, zbytek tetrasacharidu, kde zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu nebo zbytek tetrasacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu;
R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
Z je skupina -(C=0)„-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=O) „-alkyl-O- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů, uhlíku, -(C=0)„-alkyl-(C=0)m obsahující v alkylové části . 1 až ,16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n j e 0 nebo 1;
m je 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:
···· * ♦ · · · · • · φ ·· · · · · · · · • · · · · · · · ·. · ·· 99 ······· ®· ··
Κ1 je ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atpmú uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, kde zbytek sacharidu nebo zbytek disacharidu je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami chránícímu sacharidovou skupinu;
R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
Z je skupina - (C=0) „-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl-O- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl(C=0)m obsahující, v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n j e 0 nebo 1;
m je 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:
R1 je ethylová skupina, butylová skupina;
R2 je hydroxylová skupina;
R3 je zbytek sacharidu, kde zbytek sacharidu je popřípadě jednou nebo vícektrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu; ' ·* '9 9 4) • ·· • · 99 ·· ·· • 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 »·· · 9 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99
R4 je methylová skupina;
R5 je methylová skupina;
Z je skupina -(C=O)-alkyl obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, kovalentní vazba;
dnými farmaceue předkládaného a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v medicíně jsou kvůli své vyšší rozpustnosti ve vodě oproti výchozím, respektive bazickým sloučeninám, zvláště výhodné farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vho ticky přijatelnými kyselými adičními solemi podl vynálezu jsou soli anorganických kyselin, ja<o‘ je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselena fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová a také soli organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kýselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kysevláštš výhodném ceuticky přijalina trifluoroctová. Pro lékařské účely se ve z způsobu použije chloridová sůl. Výhodnými farma telnými bazickými solemi jsou amoniové soli, soli alkalických kovů (jako jsou sodné nebo draselné soli) a sol i kovů alkalických zemin (jako jsou hořečnaté nebo vápenaté seli).
také součást eziprodukty při solí a/nebo je
Soli s farmaceuticky nevhodnými anionty tvoří předkládaného vynálezu, protože jsou vhodnými m přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelných • · «· » · · · 0 · 0 00 0 * 0.0 0 • ·0 · 4 9 · ·
4 9 · * * ·* * * • ••0····· β 1» 00 000 0000 00 možné je použít pro nelěčebné účely, jako je například použití in vitro.
Termín „fyziologicky funkční derivát znamená podle vynálezu každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester, který po podání savci, například člověku, (přímo nebo nepřímo) poskytne tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolity.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou proléčiva sloučenin, podle předkládaného vynálezu. Tato proléčiva se mohou in vivo metabolizovat na sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato proléčiva:mohou nebo nemusí být sami o sobě účinnými látkami.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat i v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Do rozsahu vynálezu patří všechny polymorfní formy sloučenin podle předkládaného vynálezu a tvoří další aspekt vynálezu..
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné i pro profylaxi, popřípadě léčení žlučových kamenů.
Dále uvedené spojení „sloučeniny vzorce I označuje výše popsané sloučeniny vzorce I i jejich soli, solváty a zde popsané fyziologicky funkční deriváty.
Množství sloučeniny vzorce I, které je potřebné pro dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, například na konkrétně vybrané sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podání a klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí 0,1 mg až 100 mg, typicky 0,1 mg až 50 mg, na den a kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg. V případě farmaceu·· «· • · · * • · 99 • 4 4 · · • · · » ·· 44 • ·♦ • · · ·
44
49 • · · · • · 4 4 • · · · · • · · · · . 9 · ticky upotřebitelných solí se shora uvedené hmotnosti vztahují na hmotnost benzothiepinových iontů odvozených ze soli. Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů lze použít sloučeniny vzorce I samostatně, zejména se ale používají s upotřebitelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě upotřebitelný v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami prostředku a je neškodný zdraví pacientů. Nosičem může být pevná nebo kapalná látka nebo obě a s výhodou se sloučeninou tvoří jednotkovou dávku, například tabletu, která obsahuje od 0,05 % do 95 % hmotnostních účinné látky. Dále mohou být přítomné další farmaceuticky aktivní látky včetně dalších sloučenin vzorce I. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu lze připravit známými farmaceutickými způsoby, kdy se jednotlivé složky smíchají s farmaceuticky upotřebitelným nosičem a/nebo přísadou.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro orální a perorální (například sublinguální) podávání, ačkoliv je nejvhodnější způsob podávání v konkrétním případě závislý na způsobu a závažnosti léčeného stavu a druhu použité sloučeniny vzorce I. Do rozsahu vynálezu patří i dražé a dražé s pomalým uvolňováním. Výhodné jsou prostředky odolné kyselině a žaludečním šťávám. Vhodné látky odolné žaludečním šťávám zahrnují acetátf t.alát celulosy, polyvinalacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery methakrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro perorální podávání mohou být v oddělených jednotkách jako například tobolkách, oplatkových tobolkách, cucavých tabletách nebo tabletách, které vždy obsahují stanovené množství sloučeniny vzorce I; ve formě prášku nebo granulátu; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném nebo nevodném rozpouštědle; nebo ve formě suspenze oleje ve • · · • · ·♦.
> · * · » · · * ·· «· ·» • · J
0 *
0 *
0 ·
0· ·· « · · • * 0 000 0 vodě nebo vody v oleji. Tyto prostředky lze, jak je dobře známo, připravit jakýmkoliv vhodným farmaceutickým postupem, který zahrnuje krok, při kterém se spojí účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo několika dalšími součástmi). Obecně se· prostředky připraví rovnoměrným a homogenním smícháním účinné látky s tekutým a/nebo jemně rozetřeným pevným nosičem, a potom se v případě potřeby produkt ještě formuje. Tak lze připravit například tablety, do kterých.se lisuje prášek. nebo granulát případně s jednou nebo několika dalšími přísadami. Lisované tablety lze ve vhodném stroji během lisování sloučeniny ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granulát, popřípadě smíchat s pojivém, klouzkem, inertním ředidlem a/nebo jedním nebo několika povrchově aktivními nebo dispergujícími činidly. Formované tablety lze vyrobit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny navlhčené inertním tekutým ředidlem.
Farmaceutické prostředky vhodné, pro perorální (sublinguální) podávání zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeniny vzorce I s příchutí, obvykle se sacharosou a arabskou gumou nebo tragántem, a pastilky, které obsahují sloučeniny v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále rovněž isomerní směsi vzorce I, čisté stereoisomery vzorce I jakož i diastereomerní- směsi vzorce I a čisté diastereomery. Děleni směsí se provádí zejména chromatograficky.
Výhodné jsou racemické a také enantiomerní sloučeniny vzorce I, které mají následující strukturu:
Sacharidovými zbytky se rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny .od aldos a ketos se 3 až 7 atomy uhlíku, které mohou patřit do řady D- nebo L-; patří sem také aminosacharidy, cukerné alkoholy nebo cukerné kyseliny. Mezi příklady patří glukóza, mannóza, fruktóza, galaktóza, ribóza, erythróza, glycerolaldehyd, sedoheptulóza, glukosamin, galaktosamin, kyselina glukuronová, kyselina galakturonová, kyselina glukonová, kyselina galaktonová, kyselina mannonová, glukamin, 3-amino-1,2-propandiol, kyselina glukarová a kyselina galaktarová.
Výhodné jsou následující sacharidové zbytky:
OH OH
OH OH
Zvláště výhodné jsou následující sacharidově zbytky:
OH o
ÓH OH . HO
OH OH
Disacharidem se rozumí sacharid, který sestává ze dvou sacharidových jednotek.
·· ·· • · · • · • · ·© ·· . · · · · • · · © © · · * · • · · · © · · ·
Di-, tri- nebo tetrasacharid vznikne pomocí acetalové vazby dvou nebo více sacharidů. Vazby mohou být tedy ve formě a nebo β. Mezi příklady takových látek patří laktóza, maltóza a cellobióza.
Když je sacharid substituovaný, dochází k substituci zejména na atomu vodíku jedné z hydroxylových skupin sacharidu.
Hydroxylové skupiny sacharidu mohou být chráněny různými chránícími skupinami, mezi které patří: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terč.butyldimethylsilylová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo isopropylidenová chránící skupina.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy derivátů benzothiepin-1,1-dioxidu vzorce I:
Způsob přípravy sloučenin vzorce I se vyznačuje tím,, že se amin vzorce II, kde R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený pro sloučeninu vzorce I, reaguje se sloučeninou vzorce III, kde R3 a Z mají význam definovaný pro sloučeninu vzorce I, za odštěpení vody a za vzniku sloučeniny vzorce I a zísakná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo fyzilogicky funkční derivát. Když se jedná ve skupině R3 o monosacharid, může se tento zbytek popřípadě také prodloužit po4 • ·
44 • 4 4 4
4 44 • 4 4 · • ,· · · • 4 • 4444
44 • · • · • * • · ' ·· 4« mocí postupného navázání na amin vzorce II, za vzniku disacharidu, trisacharidu nebo tetrasacharidu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty jsou ideálními léčivy pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné -pro ovlivnění hladiny chloesterolu v krvi a také pro prevenci nebo léčení arteriosklerotických onemocnění. Sloučeniny se mohou popřípadě také podávat v kombinaci se Statiny, jako jsou Simvastatatin, Fluvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Lovastatin nebo Atorvastin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také farmakologicky účinné proti dalším stavům.
Biologický test sloučenin podle předkládaného vynálezu se prováděl pomocí stanovení hodnoty výměšků ED200 . Pomocí tohoto testu se zkoumal vliv sloučenin podle předkládaného vynálezu na přenos kyseliny žlučové v kyčelníku a fekální vylučování kyseliny žlučové u krys po orálním podání dvakrát denně. Testují se diastereomerní směsi sloučenin podle vynálezu.
Test se prováděl následujícím způsobem:
1) Příprava testovaných a referenčních sloučenin
Pro přípravu vodných roztoků se použije následující postup:
Látky se rozpustily v1odpovídajícím objemu Solutolu (=Polyethylenglykol 600 Hydroxystearát; BASF, LUdwigshafen, Německo; šarže číslo 1763) rozpuštěného ve vodném roztoku tak, že- konečná koncentrace Solutolu ve vodném roztoku byla 5 %. Roztoky/suspenze se podávaly v dávkách 5 ml/kg p.o.
©· ·· ♦ ' · · · • · ·· • · · · • · · © ·· ·· • ·· ·· ·· ·© · · · · · · © · · · · · • · · · · · · • · © · · © ··· ···© «· ©·
2) Podmínky testu:
Samci krys Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, hmotnost 250 až 350 g) se rozdělili do skupin po 6 zvířatech a od desátého dne před začátkem testu (den 1) se udržovali v obráceném rytmu den/noc (4°° až 16°° tma, 16°° až 4°° světlo) a dostávali standardní krmnou směs (Altromin, Lage, Německo). Tři dny před začátkem testu (den 0) se zvířata rozdělila do skupin po 4 zvířatech.
Rozdělení zvířat do testovacích skupin:
Číslo skupiny Číslo zvířete/ číslo analýzy Testovaná látka1 Dávka (mg/kg/den)
1 1-4 negativní kontrola Nosič
2 5-8 Test. látka Dávka 1 2 x 0,008
3 9-12 Testovaná látka Dávka 2 2x0,02
4 13-16 Testovaná látka Dávka 3 2x0,1
5 17-20 Testovaná látka Dávka 4 2 x 0,5
1 rozpuštěná/suspéndovaná v 5% Solutolu HS 15/0,4% suspenze škrobu
3) Průběh testu
Po nitrožilním nebo subkutánním podání 5 μθί 14C-taurocholátu
na j ednu krysu (den 0) se v následujícím dni (den 1) v 7°° až
g00 a v 15°° až 16°° podaly nosné látky nebo testované látky
(ošetření pro jeden den) . Vzorky výkalů pro analýzu na 14Ctaurocholát, se odebíraly každých.24 hodin hned po podání ranní dávky. Výkaly se zvážily, skladovaly se při -18 °C a později se suspendovaly v 100 ml demineralizované vody a homogenizovaly se v zařízení Ultra Turrax (Janke & Kunkel, IKA-Werk).. Odvážily se alikvotní díly (0,5 g) a spálily se ve spalovacích kelímcích (Combusto Cones, Canberra Packard) ve spalovacím zařízení (Tri Carb® 3 07 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt nad Moha'·· ··
I · · « » · · · ft · · · ft · · ♦ • · · t ·· ·· • · · · • · ·· • · ♦ « • · · · ·· ·* nem, Německo) . Vznikající 14CO2 se absorboval na Carbo-Sorb® (Canberra Packard). Následné měření radiace 14C bylo provedeno po přidání scintilátorů (Perma-Fluor complete scintillation coctail Nr. 6013187, Packard) ke vzorkům pomocí kapalinového scintilačního. počítadla (LCS) . Fekální vylučování 14C-taurocholové kyseliny bylo vypočteno jako kumulativní a/nebo precentuální zbytková radioaktivita (viz. níže).
4) Pozorování a měření
Fekální výměšek 14C-TCA byl stanoven ve spálených alikvotních částech vzorků výkalů odebíraných ve čtyřiadvacetihodinových intervalech a vypočetl se jako „kumulativní procentuální podíl aplikované aktivity a vyjádřil se jako % zbytkové aktivity (= zvývající aktivita, tj . aplikovaná aktivita - již vyloučená aktivita). Pro výpočet křivky závislosti dávky na účinku bylo vylučování 14C taurochlové kyseliny vyjádřeno jako procentuální podíl odpovídající, hodnoty kontrolní skupiny (ošetřené nosnou látkou) . Hodnota ED200 , tj . dávka, která zvýší fekální vylučování na 200 % oproti kontrolní skupině, se vypočte interpolací z křivky sigmoidní nebo lineární závislosti dávky na účinku. Vypočtená hodnota ED200 odpovídá dávce, která zdvojnásobuje fekální vylučování kyseliny žlučové.
5) Výsledky
Tabulka 1 uvádí naměřené hodnoty výměšků ED200
Tabulka 1:
Sloučeniny z příkladu (Směs diastereoizomerů) Hodnoty výměšků ED200 (mg/kg/den) p.o.
1 0,009
2 0,008
3 0,04
5 0,03
6 0,04
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφ φφ • » · ♦ • · · φ φ · · * · φ φ φ · φφ φφ φ φ φ φ φ
φ φ
φ φφφφ φ
φ φ φ φφ
Sloučeniny z příkladu (Směs diastereoizomerů) Hodnoty výměšků ED200 (mg/kg/den) p.o.
7 0,04
8 0,007
9 0,007
10 0,04
3 (čistá struktura 11a) 0,008
Porovnávací příklady
1' 0,8
2 1,0
3 0,9
6) Diskuse
Ze naměřených hodnot je možné vyvodit, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce I mají oproti sloučeninám podle stavu techniky lepší účinek o faktor 20 až 100.
Následující příklady slouží pro bližší vysvětlení předkládaného vynálezu a popsané produkty příkladů a způsoby provedení v žádném ohledu neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
C30H44N2O9S (608,76). Hmotové spektrum (M+H)
609,3.
44 44
4 ,4.44
4 4 9
4 4 9 9
4 4 4 »
4444 44 44 • * · · • * 4 » 94
Příklad 3
OH OH
OH OH
C35HssN3O9S (693,91). Hmotové spektrum (M+H) + = 694,4,
Příklad 4
OH OH
OH OH
HO
·« ·* • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· 99 • ·· ·· ·· ·· · · , 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • · · · · ·
999 9999 99 99 .
(721,96). Hmotové spektrum (M+H)+ = 722,3.
Příklad 5
C41H65N3O10S (792,05)
Hmotové spektrum (M+H)
Příklad 6
(846,97)
Hmotové spektrum (M+H)
847,4 .
7a
7b
0« 00 » · · · • 0 *0
0 0 0 0 • « 0 · ·· • 00 00 »0 0« · 0 , 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0
00« 0000 00 00
C32H48N2O9S (636,80). Hmotové spektrum (Μ+Η)+ = 637,4
Příklad 8
ο.
y
Y Ύ iz
C45H53N3O15S (918,06). Hmotové spektrum (M+H)+ = 918,6.
Příklad 9
OH OH O
OH OH
C35H53N3O10S (707,88). Hmotové spektrum (M+H)+ = 708,4.
·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • · • · • · • · ·· ··
Příklady pro porovnání z Mezinárodní patentové přihlášky PCT/US97/04076:
Porovnávací příklad 1
Porovnávací příklad 2
9a
9b
Porovnávací příklad 3
Sloučeniny z příkladu, respektive porovnávacích příkladů, se připraví následujícím způsobem (ve schématech je znázorněna pouze syntéza α-diastereomerú):
Schéma 1
4a •'tfv• · · · • · · « • · ·· • · « · · ♦ » · · · · »·· ·· ··
Schéma 2
OH OH
OH OH
NH-
11a
Schéma 3
OAc OAc O
AcO.
Cl + Η,,
OAc OAc
AcO
+
OAc OAc
1a
1. TOTU * 1
2. NaOMe/MeOH
15a • · · • 4
Syntéza sloučeniny 3 ve formě směsi diastereoizomerů:
300 mg (0,69 mmol) sloučeniny la/b (připravené analogicky, jako je popsáno v PCT/US97/04076) a 700 mg (1,7 mmol) penta-O-acetyl-D-glukonové kyseliny (Org. Synth. díl 5, 887) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Postupně se přidá 700 mg (2,1 mmol) TOTU (Fluka), 250 mg (1,7 mmol) oximu (ethylesteru hydroxyiminokyanoctové kyseliny; Fluka) a 0,7 ml (5,5 mmol) NEM (4-ethylmorfolinu). Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs zředí 100 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad' síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a n-heptanu 2:1 a získá se 502 mg (88 %) sloučeniny
3a/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (ethylacetát/n-heptan 2:1) Rf = 0,3. Produkt 3a/b má stejný retenční čas jako edukt. la/b, zbarví se však odlišně 2M kyselinou sírovou.
C40H54N2O14S (818,40), hmotové spektrum (M+H)+ = 819,3.
Syntéza sloučeniny 4 jako směsi diatereomerů
455 mg (0,55 mmol) sloučeniny 3a/b se rozpustí v 20 ml methanolu. Po přidání 0,3 ml ÍM methanolického roztoku methanolátu sodného- se směs nechá jednu hodinu stát při teplotě místnosti. Potom se neutralizuje ‘methanol i ckým roztokem chlorovodíku a zahustí se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 30/5/1 a získá se 280 mg (83 %) sloučeniny 4a/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlo.rmethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) Rf = 0,2. C30H44N2O9S (608,76), hmotové spektrum (M+H)+ = 609,3.
·· ♦ ·· ·* «·
9 9 · · · · · · ·· · • · · · » · · ·· · « ···« 9 ··*··* • ·· 9 · · · ··.'· • » · 9 ······· ·* · ·
Syntéza sloučeniny 11 ve formě směsi diastereoizomerů
ΊΊ mg (0,013 mmol) sloučeniny 9a/b (připraví se analogickým způsobem, jako je popsáno v PCT/US97/04076) se rozpustí v 4 ml dimethylformamidu. Po přidání 150 mg (0,082 mmol) sloučeniny 10 (glukamin, Fluka) sé směs 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Potom se zředí 50 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (dichlormethan/ methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) a získá se 55 mg (61 %) sloučeniny lla/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) Rf = 0,3. C35H55N3O9S (693,91), hmotové spektrum (M+H)+ = 694,4.
Syntéza sloučeniny 14
8,0 g (18,8 mmol) sloučeniny 12 (chlorid kyseliny penta-O-acetyl-D-glukonové; Org. Synth. díl 5, 887) se přidá k suspenzi
8,0 g (40 mmol) sloučeniny 13 (fluka) v 150 ml bezvodého dimethylformamidu. Tato suspenze se 20 hodin silně míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáze se několikrát extrahuje 250 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se třikrát promyji roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Získá se 9,5 g (86 %) sloučeniny 14 ve formě bezbarvého oleje. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/10/3) Rf = 0,8.
C27H43NO13 (589,64), hmotové spektrum (M+H)+ = 590,4.
Syntéza sloučeniny 15 ve formě směsí diastekeomerů
200 mg (0,34 mmol) sloučeniny 14, 78 mg (0,18 mmol) sloučeniny la/b, 240 mg TOTU, 80 mg Oximu a 0,3 ml NEM ve 4 ml dimethylformamidu se reaguje analogicky, jako je popsáno pro sloučeninu 4. Po velmi rychlé chromatografií za eluce směsí dichlormetha• · • · · · · ·· • · · · · · ♦ · • · ·· · * • · · » * · · • · · · · · ·« »· ♦·· ···· • · nu/methanolu/koncentrovaného amoniaku 30/5/1 se získá 47 mg (33 %, po dvou stupních) sloučeniny 15a/b ve formě amorfní pevné látky. R£ = 0,2. C41HssN3O10S (792,05), hmotové spektrum (M+H)* = 792,5.
Ή ýpoo- L- a Λ

Claims (15)

1. Sloučeniny vzorce I kde
R1 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu, zbytek tetrasacharidu, kde zbytek sacharidu,, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu nebo zbytek tetrasacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu;
R4.je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina; .
R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
Z je skupina - (C=O) „-alkyl - obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=O) „-alkyl-O- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, - (C=0) „-alkyl-(C=O) m ob24
00 ·· • · 0 0
0 0 0·
0 0 0 0 0
0 0 0 0
00 0« sáhující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n je 0 nebo 1;
m j e 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde jedna nebo více skupin má následující významy:
R1 je ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části .1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, kde zbytek sacharidu nebo zbytek disacharidu je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami chránícími sacharidovou skupinu;
R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
Rs je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
Z je skupina - (C=0) „-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl-O- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina - (C=0) „-alkyl(C=0)m obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n je 0 nebo 1;
m j e 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
«· ·
3. Sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, kde jedna nebo více skupin má následující významy:
R1 je ethylová skupina, butylová skupina;
R2 je hydroxylová skupina;
R3 je zbytek sacharidu, kde zbytek sacharidu je popřípadě jednou nebo vícektrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu.
R4 je methylová skupina;
R5 je methylová skupina;
Z je skupina -(C=O)-alkyl obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, kovalentní vazba;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 áž 3, která má následující strukturu:
OH OH
OH OH a její farmaceuticky přijatelné soli
5. Sloučenina vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, která má následující strukturu:
·· ··
I · · 4 • * • ♦
I <
·« a její farmaceuticky přijatelné soli.
6. Způsob přípravy ce nároků 1 až 5, podle následujícího sloučenin vzorce I podle jednoho nebo vívyznačující se. tím, že se schématu amin vzorce II, kde R1, R2, R4 a Rs mají význam uvedený pro sloučeninu vzorce I, reaguje se sloučeninou vzorce III, kde R3 a Z mají význam definovaný pro sloučeninu vzorce I, přičemž se odštěpí voda, a získá se sloučenina, která se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo fyzilogicky funkční derivát .
7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5-.
8. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a jeden nebo více Statinů.
• · • 4 * 4 · · · ·· ·· 4 4·· · · 4 · · •44 4 ♦♦··· • «44 · 44···· ··· ·· 4···
4 · ······· ·· ··
9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo pro léčení poruch metabolismu lipidů.
10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo pro léčení nebo profylaxi žlučových kamenů.
11. Způsob přípravy léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačuj ιοί se t í m , že se účinná látka smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem a tato směs se převede do formy vhodné pro podávání léku.
12. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.
13. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva ovlivňujícího hladinu cholesterolu v krvi.
14. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci arteriosklerotických onemocnění.
15. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi žlučových kamenů.
CZ20004591A 1998-06-10 1999-05-29 Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem CZ297925B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19825804A DE19825804C2 (de) 1998-06-10 1998-06-10 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004591A3 true CZ20004591A3 (cs) 2001-04-11
CZ297925B6 CZ297925B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=7870440

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004592A CZ297989B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu
CZ20004591A CZ297925B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-29 Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004592A CZ297989B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6387944B1 (cs)
EP (2) EP1086092B1 (cs)
JP (2) JP4374426B2 (cs)
KR (2) KR100681721B1 (cs)
CN (2) CN1127497C (cs)
AR (2) AR018633A1 (cs)
AT (2) ATE227715T1 (cs)
AU (2) AU753275B2 (cs)
BR (2) BR9912188B1 (cs)
CA (2) CA2334775C (cs)
CZ (2) CZ297989B6 (cs)
DE (3) DE19825804C2 (cs)
DK (2) DK1086092T3 (cs)
ES (2) ES2182535T3 (cs)
HU (2) HU229761B1 (cs)
ID (2) ID28695A (cs)
IL (1) IL140078A (cs)
NO (1) NO327075B1 (cs)
NZ (1) NZ508681A (cs)
PL (2) PL196074B1 (cs)
PT (2) PT1086092E (cs)
RU (2) RU2215001C2 (cs)
TR (2) TR200003634T2 (cs)
WO (2) WO1999064410A1 (cs)
ZA (2) ZA200007060B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
ES2201822T3 (es) 1998-12-23 2004-03-16 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares.
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HRP20030498A2 (en) * 2000-12-21 2005-04-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
DE10064402A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Gmbh Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
OA12654A (en) * 2001-08-22 2006-06-15 Aventis Pharma Gmbh Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances,and the use thereof.
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA04002179A (es) 2001-09-08 2004-06-29 Astrazeneca Ab Derivados de benzotiazepina y benzotiadiazepina con actividad inhibidora de transporte del acido ileal biliar (ibat) para tratar hiperlipidemia.
WO2003061604A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040138145A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
DE102006053635B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102006053636B4 (de) * 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
US20100221513A1 (en) * 2008-09-05 2010-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications
US20110294767A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
LT2637668T (lt) 2010-11-04 2016-09-12 Albireo Ab Ibat inhibitoriai kepenų ligoms gydyti
PL2637646T3 (pl) 2010-11-08 2017-01-31 Albireo Ab Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe
EP2771003B1 (en) 2011-10-28 2017-04-19 Lumena Pharmaceuticals LLC Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
KR20190135545A (ko) 2011-10-28 2019-12-06 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
CN105228615A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂
WO2014144650A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
KR20220082931A (ko) 2014-06-25 2022-06-17 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2017138878A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3011565C (en) 2016-02-09 2024-01-02 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN112449637B (zh) 2018-06-05 2024-03-19 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
MY209425A (en) 2018-06-20 2025-07-08 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP3921027B1 (en) 2019-02-06 2023-07-19 Albireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HRP20230039T1 (hr) 2019-02-06 2023-06-09 Albireo Ab Benzotiadiazepinski spojevi i njihova uporaba kao modulatora žučnih kiselina
JP7562546B2 (ja) 2019-02-12 2024-10-07 ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胆汁うっ滞性肝疾患を有する小児対象の成長を増加させる方法
TWI865673B (zh) 2019-12-04 2024-12-11 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TWI877263B (zh) 2019-12-04 2025-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
ES2972045T3 (es) 2019-12-04 2024-06-10 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120683A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
TWI871392B (zh) 2019-12-04 2025-02-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
ES3029063T3 (en) 2019-12-04 2025-06-23 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
EP4188541B1 (en) 2020-08-03 2024-12-25 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
CA3198216A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
EP4551562A1 (en) 2022-07-05 2025-05-14 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20250110930A (ko) 2022-12-09 2025-07-21 알비레오 에이비 신장 질병 치료용 asbt 억제제
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2199944A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Len Fang Lee Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
RU2202549C2 (ru) * 1996-03-11 2003-04-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Бензотиепины, фармацевтическая композиция на их основе, способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
CA2337307A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Osamu Nishimura Quaternary ammonium salts and their use

Also Published As

Publication number Publication date
AR018633A1 (es) 2001-11-28
CZ297925B6 (cs) 2007-05-02
PT1086113E (pt) 2004-06-30
AR018634A1 (es) 2001-11-28
ES2215387T3 (es) 2004-10-01
HUP0102256A3 (en) 2002-04-29
DE59908522D1 (de) 2004-03-18
CN1305469A (zh) 2001-07-25
RU2215001C2 (ru) 2003-10-27
HUP0102554A1 (hu) 2001-10-28
HUP0102554A3 (en) 2002-12-28
CZ297989B6 (cs) 2007-05-16
ATE227715T1 (de) 2002-11-15
AU753275B2 (en) 2002-10-10
KR20010052701A (ko) 2001-06-25
PL196074B1 (pl) 2007-12-31
IL140078A0 (en) 2002-02-10
KR100562184B1 (ko) 2006-03-20
PL345901A1 (en) 2002-01-14
CN1152039C (zh) 2004-06-02
WO1999064409A2 (de) 1999-12-16
KR20010052682A (ko) 2001-06-25
CZ20004592A3 (cs) 2001-04-11
CA2334775A1 (en) 1999-12-16
ID26876A (id) 2001-02-15
TR200003632T2 (tr) 2001-04-20
ZA200007061B (en) 2001-07-18
BR9912188A (pt) 2001-04-10
AU752633B2 (en) 2002-09-26
JP2002517490A (ja) 2002-06-18
KR100681721B1 (ko) 2007-02-15
PT1086092E (pt) 2003-03-31
NO20006251D0 (no) 2000-12-08
DE19825804C2 (de) 2000-08-24
EP1086113B1 (de) 2004-02-11
ZA200007060B (en) 2001-07-18
HK1039490A1 (en) 2002-04-26
PL344827A1 (en) 2001-11-19
WO1999064410A1 (de) 1999-12-16
CN1127497C (zh) 2003-11-12
BR9911123B1 (pt) 2010-12-14
AU4503199A (en) 1999-12-30
WO1999064409A3 (de) 2000-03-02
JP3374129B2 (ja) 2003-02-04
NZ508681A (en) 2002-06-28
ES2182535T3 (es) 2003-03-01
HUP0102256A1 (hu) 2001-12-28
DK1086113T3 (da) 2004-05-24
CA2334773A1 (en) 1999-12-16
CN1305487A (zh) 2001-07-25
DK1086092T3 (da) 2003-03-10
HU229761B1 (hu) 2014-06-30
DE59903411D1 (de) 2002-12-19
HK1036799A1 (en) 2002-01-18
CA2334773C (en) 2009-05-26
CA2334775C (en) 2009-10-13
BR9911123A (pt) 2006-01-03
HU228570B1 (en) 2013-04-29
JP2002517491A (ja) 2002-06-18
EP1086092B1 (de) 2002-11-13
JP4374426B2 (ja) 2009-12-02
IL140078A (en) 2004-08-31
EP1086113A2 (de) 2001-03-28
AU4501999A (en) 1999-12-30
RU2220141C2 (ru) 2003-12-27
US6387944B1 (en) 2002-05-14
ID28695A (id) 2001-06-28
PL196057B1 (pl) 2007-11-30
EP1086092A1 (de) 2001-03-28
NO20006251L (no) 2001-02-07
NO327075B1 (no) 2009-04-20
BR9912188B1 (pt) 2010-12-14
TR200003634T2 (tr) 2001-06-21
DE19825804A1 (de) 1999-12-16
ATE259372T1 (de) 2004-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004591A3 (cs) Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
RU2232155C2 (ru) Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения
US6441022B1 (en) Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
JP3794618B2 (ja) アリール置換プロパノールアミン誘導体、その製造法、その化合物を含有する医薬およびその使用
US20100063124A1 (en) New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
US6602899B1 (en) β-D-5 thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use
MXPA00012207A (en) Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use
MXPA01009941A (en) 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof
HK1039490B (en) Benzothiepine-1, 1-dioxide derivatives, method for producing them, composition containing these compounds and their use
JPH03255092A (ja) ２―０―（５―コレステン―３―β―イル）―３―デオキシ―Ｄ―グリセロ―Ｄ―ガラクト―２―ノヌロピラノソン酸又はその薬学的に可溶性の塩からなる神経障害疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190529