HU228570B1 - Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use - Google Patents
Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU228570B1 HU228570B1 HU0102554A HUP0102554A HU228570B1 HU 228570 B1 HU228570 B1 HU 228570B1 HU 0102554 A HU0102554 A HU 0102554A HU P0102554 A HUP0102554 A HU P0102554A HU 228570 B1 HU228570 B1 HU 228570B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- residue
- alkyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6}-benzothiepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CC=CC2=CC=CC=C12 LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001307241 Althaea Species 0.000 claims 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentaacetyloxyhexanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(O)=O KBVULDQKXUWUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MWOBRJZWNNCTSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=NO MWOBRJZWNNCTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102838 methylmethacrylate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004291 sulphur dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgyát képezik szubsztítuált ben.zotlepln-1,1-dioxíd-származékok, ezek gyógyászatllag elfogadható sói és gyógyászatilag aktív származékai.
Benzoltiepln-II,1 -dioxid-származékok, valamint ezek alkalmazása hiperlipidémia, valamint érelmeszesedés és biperköteszterloémla kezelésére ismert (lásd: PCT/US97/04076 számú szabadalmi bejelentés, közzétételi szám: WO 97/33882).
A találmány feladatául tűztük ki további, terápiásán értékes hipoilpidémíás hatással rendelkező vegyüietek biztosítását. A találmány fő feladata olyan új vegyüietek megtalálása volt, amelyek a technika állásában ismertetett vegyüietekkel szemben már alacsonyabb adagolásnál is magasabb íekállás epesav kiválasztást okoznak. Különösen kívánatos volt az EÖ2oo érték legalább ötödrészére csökkentése a technika állásában leírt vegyületekhez képest.
A találmány tárgya tehát egy (I) általános képietü vegyület, ahol
R' jelentése metil-, etil-, propll-, betűcsoport;
R2 jelentése H, OH, NH-a, NB~(1-8 szénatomos aikííj-csoport;
R3 jelentése szacharldmaradék, diszacharíd-maradék, trlszacharid-maradék, teiraszseharid-maradék, ahol a sza eh a rid ma rád ék, diszacharid-msradék, trlszacharidmaradék vagy teíraszaeharid-maradek adott esetben egyW irox; Η·.. , k $<*>*'*·
W' > O «ti A'ÍM f SM '•«—C
SM κ
Aktaszám: 93483-9449 Rl/KmO szeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet cukor-védóesoporttal;
R4 jelentése mell· etil·, propil-, butíícsoport;
Rs jelentése metil·, etil-, propil·,. foutilcsopo-rt;
jelentése ~(C~ö)n-(0~15 szénatomos alkii)-, -(0-0),-,-(0-16 szénatomos aíkii)-ÍMH-, -(0-0),,-(0-16 szénatomos aík;1}-0-, szénatomos aíkií)-(C~O),r csoport vagy egy kovalens kötés, n értéke δ vagy 1;
m értéke 0 vagy 1;
valamint ezek gyógyászatílag elfogadható sói és fiziológiailag aktív származékai.
Előnyösek az olyan (I) általános képletö vegyűletek, ahol a képletben
R1 jelentése etil·, propil-, butdcsoporf;
R2 jelentése H, OH, NH,>, NH-(1~6 szénatomos aíkiíl-csoport:
R'3 jelentése szacbaridmaradék vagy diszacharld-maradék, ahol a szaeharíd-maradék vagy diszacharld-maradék adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, helyettesítve lehet egy cukor-védő c s ο ρ o r 11 a I;
R4 jelentése metil·, etil·, propil·, bufílcsoport;
R° jelentése metil-, etil·, propil·, betűcsoport;
Z jelentése ~(C-O)n-(Ö~18 szénatomos aikil)-, ~(C«O)n~<G-1 8 szénatomos alkííj-NK-, -(0-0),-,-(0-18 szénatomos alkiÍ)-O~, --(0-0),-,-(1-16 szénatomos alkil)-(C-O)m csoport vagy egy kovalens kötés, n értéke 8 vagy 1;
m értéke 0 vagy 1;
ί-ί* « valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Különösen előnyösek azok az <l) éhalános képletű vegyüiet, ahol a képletben
R: jelentése etil- vagy butilcsoport; jelentése OH;
FV jelentése szacharidmaradék, ahol a szaoharidmaradék adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet cukor-védöcsoporftah
R4 jelentése metílcsoport;
R3 jelentése metílcsoport;
Z jelentése -(C~Q)-(G-4 szénatomos aíkll)-csoport vagy egy kovalens kötés, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A gyógyászatilag elfogadható sók a kiindulási- illetve alapvegyületeknél jóval nagyobb vizoldhatóságuknak köszönhetően különösen alkalmasak orvosi alkalmazásra. Ezeknek a sóknak egy gyógyászatilag elfogadható anionnal vagy kationnal kell rendelkezniük. A találmány szerinti vegyületek alkalmas, győgyászafhag elfogadható savaddíciós sói a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, metaíoszforsav, salétromsav, szulfonsav és kénsav, valamint a szerves savak, például ecetsav, benzolszolfonsav, benzoesav, citromsav, etánszulfonsav, íumársav, giükonsav, gbkolsav. izotlonsav, tejsav, laktobionsav, maleinsav, almasav, metánszuífonsav, borostyánkősav, para-toiuoi-szuífonsav, borkösav és trifluoreeetsav sói. Orvosi célokra különösen előnyös a kloridsó alkalmazása. Alkalmas gyógyászatilag elfogadható bázikus sók az ammónium* * ♦ * f .*♦ ♦* * ♦ *» ♦ * sók, alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók} és az alkáliföldfém sók (például magnézium- és kaleiumsők).
A gyógyászatilag nem elfogadható anionnal rendelkező sók a gyógyászatilag elfogadható sók tisztításában vagy előállításában használhatók köztitermékként és/vagy a nem gyógyászati, például ín vifro felhasználásban alkalmazhatók, így azok szintén a találmány tárgyát képezik.
Az itt alkalmazott gyógyászatilag hatásos származék a találmány szerinti vegyület összes gyógyászatilag elfogadható származékára vonatkozik, például egy észterre, amely emlősöknek, például embernek történő adagolás esetén képes (közvetlenül vagy közvetve) egy ilyen vegyületet vagy ennek egy aktív mefaböiltját képezni,
A találmány második tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületek prödrugMermál. Ilyen prodrug formák /n v/vo a találmány szerinti vegyüietekké metafeölizáiodhatnak. Ezek a prodrug formák lehetnek önmagukban is hatásosak vagy hatástalanok.
A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf formákban fordulhatnak elő, például amorf vagy kristályos polimorf formában. A találmány szerinti vegyületek minden polimorf formája is a találmány tárgykörébe tartozik, és a találmány egy további tárgyát képezi,
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak megelőzésre is, például epekő kezelésére.
A továbbiakban minden (1) általános képietü vegyület kifejezés az előbbiekben ismertetett (I) általános képletű vegyü« ♦* * * ♦ * * » * ♦ » Jr ♦ ♦ ♦ * «« « letre, valamint ezek sóira, szoivátjaira és fiziológiailag aktív s z á r m a z é k a i r a νο n a t k oz 1 k.
Az (!) általános képletö vegyületnek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége egy sor különböző faktortól, például a kiválasztott specifikus vegyüleftöi, a tervezett felhasználástól, a adagolás módjától és a betegek klinikai állapotától függ. A napi dózis általában 0,1 - 100 mg {jellemzően 0,1 - 50 mg) naponta és testsúly kg-onként, azaz a dózis például 0,1 - 10 mg/kg/nap. A tabletták vagy kapszulák például 0,01 - 100 mg, jellemzően 0,02 - 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászatilag elfogadható sók esetében a fent megnevezett tömeg mennyiségek a sóból levezethető benzotiepin-ionok tömegére vonatkoznak. A feni megnevezett állapotok megelőzésére vagy kezelésére az (I) általános képletü vegyületek önmagukban ís alkalmazhatók, előnyösen mégis egy gyógyászati készítmény formájában egy elfogadható hordozóban felvéve fordulnak elő. A hordozónak természetesen elfogadhatónak kell lennie abban az értelemben, hogy az a készítmény további alkotórészeivel kompatibilis legyen, és a betegekre ne legyen egészségkárosító hatással. A hordozó lehet szilárd anyag vagy folyadék vagy mindkettő, és a vegyülettei előnyösen egyszeri dózisként alakítjuk ki, például tablettaként, amely 0,05 - 95 tömegé hatóanyagot tartalmazhat További gyógyászatilag aktív anyagok ís jelen lehetnek, beleértve további (I) általános képletü vegyüieteket is. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert gyógyszerészeti módszerekkel állíthatjuk elő, amelyek lényege abban áll, hogy az alkotórészeket gyógyá.♦'* φ * *ί.
szatil-ag elfogadható hordozókkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük..
A találmány szerinti gyógyszer-készítmények olyanok, hogy azok orális vagy perorális (például szubiinguálls) adagolásra alkalmasak, bár a legalkalmasabb adagolási mód minden egyes egyedi esetben a kezelendő- állapot súlyosságától és jellegétől, valamint az alkalmazott fi) általános képletű vegyület típusától függ. A drazsé készítmények és a drazsé retard készítmények is a találmány tárgykörébe tartoznak... Előnyösek a sav- és gyomornedv-álló készítmények. Alkalmas gyomornedv-álló- bevonatok például a celíulóz-acetát-ftalát, polivmií-acetát-fta-tát. hídΓοχΐρΓορϋ-ηιβΙίΙοοΙίοΙόζ-ίΙδΙόΙ és a metakrilsav és a metíí-metakriíát anion os poii mérjél.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati vegyületek külön egységek formájában lehetnek, mint például kapszulák, -ostyatokok, szopogatós tabletták vagy tabletták, amelyek meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyűletet tartalmaznak; porok vagy granulátumok; oldatok vagy szuszpenziók egy vizes vagy nemvizes oldatban; vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-oiajban emulziók. Ezeket a készítményeket, mint már említettük, bármilyen alkalmas gyógyszerészeti eljárással el lehet készíteni, melynek egyik lépésében a hatóanyagot és a hordozót (amely egy vagy több további alkotóból is állhat) érinfkeztetjük. Általában a készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy folyadékkal és/vagy finom eloszlású szilárd hordozóanyaggal egyenletesen és homogénen elkeverjük, ezután a terméket, amennyiben szükséges, formázzuk. így például tablettákat állíthatunk elő, a porított vagy granulált vegyűletet adott esetben egy vagy több további alkotóval együtt préselve vegy másképp formázva. A préselt tablettákat a szabadon folyó formában levő, például por vagy granulátum formájú, adott esetben egy kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígílőszerrel és/vagy egy (vagy több) felületaktív anyaggal/diszpergálóanyaggal összekevert vegyüietből egy alkalmas gépen állíthatjuk elő. A formázott tablettákat a por formájú, inért folyékony hígítószerrel nedvesített vegyület alkalmas gépben történő formázásával állíthatjuk elő.
Peroráils (szubhnguáhs) adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a szopogatós tabletták, amelyek az (I) általános képletű vegyület mellett egy ízesítőanyagot, általában szacharózt és gumíarábíkumof vagy tragant gumit tartalmaznak, és a pasztillák, amelyek a vegyűletet egy inért alapanyagban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és gumiarábikomban t a rt a lm ázzék„
A találmány tárgya az (!) általános képletű Izomer keverékek, az (I) általános képletű tiszta sztereolzomerek, továbbá az (!) általános képletű díasztereomer keverékek és a tiszta diasztereomerek. A keverékek elválasztása kromatográfiával történik.
Előnyösek az (I) általános képletű, és (la) illetve (Ib) szerkezeti képlettel rendelkező racém vagy enaniiomer tisztaságú vegyületek.
Szacharidmaradék alatt olyan vegyületeket értünk, amelyeket 3-7 szénatomos aldőzokból vagy ketózokbói vezethetünk le, és amelyek a Ö~ vagy L~sorboz tartozhatnak; Ida tartoznak az aminocukrok, cukoralkoholok és a cukorsavak. Példaszerűen megemlítjük a glükózt, mannőzl, fruktózt, galaktőzt, ribózt, erítrózt, gHcerinatdehldet, szedoheptulózt, glükózamínt, galaktózamlnt, glükuronsavat, galakturonsavat, glükonsavat, gafaktonsavaí, mannonsavat, glükamlnt, 3-amino-1,2-propándlolt, glükársavat és galsktársavaí.
Előnyösek az (a), (b), (c), (d) képletű szachand-maraóékok.
Különösen előnyösek az (aj, (b) képletű szacharidm aradé kok,
Oiszacharídok alatt olyan szacharídokat értünk, amelyek két szach a rid egységből állnak.
A dí-, tri-, vagy teiraszacharidok kettő vagy több cukorból acetál-szerű kötődéssel keletkeznek, A kötések a- vagy β-formában jöhetnek létre. Példaszerűen megemlítjük a laktózt, maítozt és a celloblózt.
Amennyiben a cukor helyettesítve van, a helyettesítés előnyösen a cukor egyik OH-csoportján lévő hidrogénatomon történik.
A cukor hldroxlcsopertja esetében lényegében a következő védöcsoportok jöhetnek szóba: benzil-, acetil-, benzol!-, pivalol!-, trltll-, (terc-butl!)dímeb!szhll·, benzllidén-, ciklohexllldén- vagy Izopropilídén-védöcsoport.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű benzotiepín-l ,1-dioxld-származékok elöáíHtására szolgáló eljárás a 4, reakeióvázlat szerint.
Az (I) általános képletű vegyület előállításának érdekében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű amint, ahol R\ R2,
R* és R5 jelentése az (I) általános képletben megadottakkal
X* ♦ ♦ φφ
> >
azonos, egy (Hl) általános képletö vegyülettel, ahol és 2 Jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal azonos víz lehasadás közben reagáltatunk, és a kapott (I) általános- képletö vegyületet adott esetben egy fiziológiailag elfogadható sóvá vagy egy fiziológiailag hatásos származékká alakítjuk. Amennyiben FV egy monoszacharid-maradék, ezt adott esetben még a (11) általános képletö amlnra kötés után több lépcsőben dí szaeharid-maradékká, triszacharíd-maradékká vagy tetraszachand-maradékká alakíthatjuk,
Az (I) általános képletö vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és gyógyászatilag hatásos származékai a lipid anyagcserezavarok, főként híperlipidémía. kezelésére ideális gyógyszerek. Az (I) általános képletü vegyületek alkalmasak a szérum koleszterinszint befolyásolására és érelmeszesed-ésí· tünetek megelőzésére és kezelésére is. A vegyületek adott esetben statínokkah például símvastatlnnal, fluvastatinnal, pravastatlnnaf, eerivasfatlnnal, lovastatínnal vagy atorvastínnal kombinálva is adhatók., A következő tények bizonyítják a találmány szennti vegyületek gyógyászati hatékonyságát.
A találmány szerinti vegyületek biológiai vizsgálata az kiválás nyomon követésével történt. Ezen vizsgálat a találmány szerinti vegyületeknek az ileumfean, az epesav transzportra és az epesav fekális kiválására gyakorolt hatását vizsgálja patkányoknál naponta kétszer történő orális adagolásnál. A vegyületek diasztereomer keverékeit vizsgáltuk,
A tesztet az alábbiak szerint végeztük:
φ*« X φ φ *
1, A teszt- és
A vizes oldat készítéséhez az alábbi recepturát használtuk fel.: az anyagokat megfelelő- térfogatú Sol utóit (poHetilén-gilkol 6ÖŐ hidroxísztearát; gyártó: BASF, Ludwigshafen, Németország; sarzs szám: 1783} tartalmazó vizes oldatban oldjuk ügy, hogy a Solut-ol végső koncentrációja a vizes oldatban 5 % legyen. Az oidatot/szuszpenziói 5 ml/kg adagban adtuk be orálisan.
2. Kísérleti körülmények
Hím Wistar patkányokat (Kasíengrund, Hoecbst AG; testtömeg: körülbelül 260-350 g) 8-tagú csoportokban a kezelés megkezdése előtt (1. nap) 10 nappal fordított nappab/sstl ritmusban (4öt} - 18δδ sötét, 1S90 - 4qö világos) tartunk és egy standard takarmánnyal {Altromín, Lege, Németország} etetünk. 3 nappal a kísérlet megkezdése előtt (0 nap) az állatokat 4-tagú csoportokba osztjuk.
Az áltatok beosztása a kezelési csoportokba:
4. dózis 1 Oldva/szuszpendálva 5 % Solutol HS 15/0,4 % keményítőben.
Patkányonként δ uCí MC-taufökalát intravénásán vagy szubkután történő adagolása után (0. nap) a hordozó- vagy tesztanyagokat a kővetkező napon (1. nap) 7ü0 - 8ύυ és 15°° · - 16°'°' óra között adjuk be (1 napos kezelés).
A C-taurokolát analízishez. ürülékmintákat veszünk .minden órában, közvetlenül a reggeli dózis adagolása után. Az ürüléket lemérjük, -18 *€-ο·η tároljuk és később löö ml ionmentes vízben szuszpendáljuk és homogenizáljuk (Ultra Turrax,. Janka & Kunkel., IKA-Werk). Alikvot részeket mérünk la (0,5 g) és izzítótégelyben (Gombostű Cones, Canberra Packard) egy izzító berendezésben (Tri Garfe® 307 eombuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Németország) elégetjük. A keletkezett uCO2-t Canbo-Sorb^-tölteten (Canberra Packard) abszorbeáljuk. Ezután szcintíllátort (Perma-Fluor complete sóintillatíon cocktail Mr, 6013187, Packard) adunk a mintához és a UC radioaktivitást folyékony szcíntíHácíős számláló (LSC) segítségévei mérjük. A 14C-tauro.kolsav fekálls kiválását kumulatív és/vagy százalékos maradék radioaktivitásként is kiszámoljuk (lásd lejjebb).
A 24 órás intervallumokban vett ürülékmínták elégetett alikvot részeiben a 14C-TCA fekálls kiválását meghatározzuk, a szervezetbe juttatott aktivitás '‘kumulatív százalékos arányaként kiszámítjuk és a maradék aktivitás (a maradék aktivitás a bejuttatott aktivitás és a már kivált aktivitás különbsége) szá*0
Zalákéban kifejezzük. A dózis - hatásosság görbék kiszámításához a ''4C-ta.urokolsav kiválását a kontroll csoport megfelelő· értékelnek (hordozóanyaggal kezelt), százalékában fejezzük ki. Az
EÖ2oo~aí, azaz azt a dózist, amely a kontroll csoport 14C-taurokolsav fekálls -kiválását 200 %-ra növeli, egy szigmoíd vagy lineáris dózis-hatásosság görbe interpolálásával számítjuk ki, A számított ED2ö.o olyan dózisnak felel meg, ami az epesav fekálls kiválását megkétszerezi.
Az 1. táblázat az EDs-oo kiválás mért értékeit mutatja be.
1. táblázat
6. Értékelés
A mérési adatokból leolvas ható., hogy az (I) általános képletö találmány szerinti vegyületek a technika állásában ismertetett vegyületekhez képest 2Ö-1 GO-szoros hatással rendelkeznek.
A következe példák a találmány további megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy a találmányt a példákban Ismertetett termékekre vagy kiviteli formákra korlátoznánk.
1. példa (4a) és (4b) képletű vegyületek
C30H44.N3G.sS (808,78), MS (M+Hj* = 609.3
2. példa (3a) és (3b) képletö vegyületek (818,40), MS (M + H)* 819,3.
3. példa (11a) és <11 fe) képletű vegyületek
C.sHssNyOgS (893,91), MS (M + H)* 694,4.
4. példa (20a) és (20b) képletű vegyületek
C37H53N3Ö5S (721,96), MS (M + H)* = 722,3.
5. példa (15a) és (15b) képletű vegyületek
C^HssNsCAsS (792,05), MS (M+H)* ~ 792,5. δ, példa (Ss) és (Sb) képletű vegyületek
C^HssNsO^S (848,97), MS (M+Hj* ~ 847,4.
7. példa (7a) és (7fo) képletű vegyületek
CszbhsNsÖsS (838,80), MS (M + Kf 637.4.
8. példa (Sa) és (8b) képletű vegyületek €·4δΗδ3Ν3Ο1δ3 (918,68).. MS (M+Hf = 918,8.
9. példa (17a) és (17b) képletű vegyületek CssHs^ÖteS (707,88), MS (M*Hf * 708,4.
10. példa (19a) és (10 b) képletű vegyületek C*7H67M3GiSS (946,12), MS (M + H)* = 946,6.
A WO 87/33882 számú Irat szerinti összehasonlító példák:
1. összebasenlítő példa (1a) és (íb) képletű vegyölet
2, összehasonlító példa (9a) és (9b) képletű vegyület
3« összehasonlító példa (22a) és (22b) képletű vegyölet
A minta illetve összehasonlító minta anyagokat az 1-3, re~ akcíóvázlatban feltüntetettek szerint állítottuk elő (az ábrákon csak az a-diasztereomerek szintézisét mutatjuk be).
- 15 A (3) képletű vegyület diasztereomer elegyként történő előállítása
300 mg (0,89 mmol) (ta/b) képletű vegyületet (előállítás a WO 97/33882 számú irattal analóg módon) és 700 mg (1,7 mmol) penfa-O-acetíi-D-gíükonsavat (Org. Synth., 5. kötet 887) 10 ml DMF-ben (dímetllformamld) oldunk. Egymás után 700 mg <2,1 mmol) TOTU-t (Fluka), 250 mg (1,7 mmol) oxim-ot (hidroxiimino-oíánecetsav-efilészter: Fiuké) és 0.,7 ml (5,5 mmol) NEM-et (4-etílmorfo11n) adunk hozzá... 1 óra szobahőmérsékleten történő állás után 100 ml etllacetátíaí felhígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot Oash-kromatográfiával (eíll-aeetát/n-hepfán 2:1) tisztítjuk, és így 802 mg (88 %) (3a/b) képletű vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában.
VRK (etil-aoetát/n-heptán 2:1) R? ~ 0,3.
A (3a/b) képletü termék retencíéj'a az (1a/bj képletű kiindulási anyaggal azonos, ugyanakkor 2 M kénsavval különböző módon szlnezödik el.
(818,40), MS (M+H)
819.3.
(4) képletü vegyület diasztereomer eíegyként történő előállítása
455 mg (0,55 mmol) (3a/b) képletü vegyületet 20 ml metanolban oldunk. 0,3 ml metanolos 1 mol/1 nátrium-metanolét oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután metanolos HCholdattal semlegesítjük és bepároljuk. A. maradékot fíash-krómBiográfiával (metllén-kloríd/metanol/cc. ammóniaoldat 30:5:1) tisztítjuk, és igy 280 mg. (83 %) (4a/b) képletű vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
- 16 VRK (metilén-kíoríd/metanol/cc. ammónia-oldat 30/5/1} R? 0,2.
C30H44N2OgS (608,76), MS (M+Hf 609,3.
(11) képletű vegyület díasztereomer elegyként történő előállítása mg (0,013 mmol) (9a/b) képletű vegyületet (előállítás a WO 97/33882 számú irattal analóg módon) 4 ml DME-hen ol· dónk. 150 mg (0,062 mmol) (16) képletű vegyület (glükamin, Fluka) hozzáadása után 2 órán át 80 “C-on melegítjük. Ezután 50 mi etil-acetáttal felhígítjuk es háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, ás b-epárotíuk. A maradékot fiash-kromafográfiával (metiíén-kioríd/metanol/cc. ammóniaoldat 30:5:1} tisztítjuk, és így 55 mg (61 %) (11a/b) képletű vegyületet kapunk .amorf szilárd anyag formájában.
VRK (metilén-klorid/metanol/cc. ammónia oldat 3075/1), Rf = 0,3, C3.5H.5.5N3O9S (693,91}, MS (M+Hf ~ 694,4,
8,0 g (18S8 mmol) (12) képletű vegyületet (penta-O-acetil-D-gíükönsav-klöfíd; Org. Synth, 5. kötet, 887} adunk 8,0 g (40 mmol) (13) képletű vegyület (Fluka) 150 ml vízmentes DMF-ben felvett szuszpenziójához. Ezt a szuszpenzíót 20 órán áí szobahőmérsékleten erősen keverjük. Ezt követően 500 ml etll-acetátof és 200 ml vizet adunk hozzá, A vizes fázist még egyszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist háromszor nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szol· faion szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Hozam: 9,5 g (85 %) (14) képletű színtelen olaj.
♦» φ *
VRK (metíién-klorid/metanoycc. ammónia oldat 30/10/3), 0,8.
C2?H43HOn (589,64), MS (M+R)* « 590,4.
(15) képletü vegyület dlasztereomer ©légyként történő ©loáIHtésa
200 mg (0,34 mmol) (14) képletü vegyületet, 78 mg (0,18 mmol) (1a/b) képletü vegyülettel, 240 mg TOTU-val, 80 mg oxlmmal és 0,3 ml MEM-met 4 ml DMF-ben a (4) vegyület előállítási eljárásával analóg módon reagáltatunk. A flash-kromatográfia után (metdén~kiorid/metanol/cc. ammónia oldat
30/5/1) 47 mg (33 %, két tépésben) (ISa/b) képletü vegyület* kapunk amorf szilárd anyag formájában.
VRK (metílén-kiorld/metanol/cc. ammónia oldat 30/571),
Rf 0,2.
C^HssWOisS (792,05), MS (I r92,5.
« * 444 4 :« < ♦ ♦ *
Ο ··
Φ χ*« >«s<
Claims (14)
- Szabadalmi igénypontok1:. (I) általános képietü vegyület.aholR1 jelentése metil·, etil”, propil· vagy hutiícsoporí;R jelentése H, OH, NH?, HH-(1-8 szénatomos alkll)-csoport:R- jelentése szaoharidmaradék, diszacharid-maradék, triszaehartd-marsdék vagy tetraszacbarid-maradék, ahol a szaehandmaradék, áiszachand-maradék, iriszaeharidmaradék vagy tetraszacharid-maradék adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van egy cukor-védőcsoporttal;FT jelentése metil·, etil·, propil- vagy betűcsoport;R6 jelentése metil-, etil-, propil- vagy betűcsoport:Z jelentése ~(C~0)f<-(ő~16 szénatomos alkil}-, -{C«O)n~(ö-16 szénatomos alkH)-NH~, -(0=0),,-(0-18 szénatomos alkiij-O-, -(0=0)^-(1-18 szénatomos alkü}-(C=O)ni csoport vagy egy kovalens kötés, n értéke 0 vagy 1;m értéke G vagy 1;valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiailag hatásos származékai,
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyület, ahol a képletbenR:i jelentése etil·, propil-, betűcsoport;RA jelentése H, OH, NHs, HH-(1-8 szénatomos alkii)-csoport;R° jelentése szaeharídmaradék, diszacharid-maradék, ahol a szaoharidmaradék vagy diszacharid-maradék adott esetben ♦ ♦♦ 0 * «0 0 « ..JX XR4Rs egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve Lehet egy cukor-védőcsoporttal;jelentése metU-, etil·, propil·, betűcsoport;jelentése metll·, etil·, propil·, butUcscport;jelentése ~(C~Q);5~fO-16 szénatomos alkil)-, -(C-O)n-(Ö-18 szénatomos alkU)-HH-, -(C~O)f5-(Ö-16 szénatomos aíkilj-Ö-, -(C-O)n-(l-16 szénatomos alkílj-fC-ÖM; csoport vagy egy kovalens kötés n értéke 0 vagy 1;m értéke 0 vagy 1;valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
- 3. Az 1. vagy 2, Igénypont szerinti (í) általános képletö vegyület, ahol a képletbenR' jelentése etil·, betűcsoport;R2 jelentése OH;FV jelentése szaebaridrnaradék, ahol a szacharídmaradé'k adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van cukor-védöcsoporttaf;R4 jelentése metilcsoport;R3 jelentése metilcsoport;2 jelentése -(00)-(0-4 szénatomos alk!Í)-csoport, vagy egy kovalens kötés, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
- 4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amely (Haj szerkezettel jellemezhető, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sói.- 20 .ί.X φ· φφ *<ScA
- 5. Αζ 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletö vegyület. amely (2Öa) szerkezettel jellemezhető, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sói.
- 6. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képlete vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű amint, ahol R·, R·2, R4 és R® jelentése az (1) általános képletben megadottakkal azonos, egy (IH) általános képletű vegyülettel, ahol R3 és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos víz lehasadás közben reagáitatunk, és a kapott (I) általános képletö vegyületet adott esetben egy fiziológiailag elfogadható sóvá vagy egy fiziológiailag hatásos származékká alakítjuk.
- 7. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több vegyületet tartalmaz.S, Gyógyszerkészítmény, amely az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több vegyületet és egy vagy több statint tartalmaz.
- 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület lipid anyagcsere zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalma zásra.
- 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek epekő megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalmazásra.
- 11. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti egy vagy főbb vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot egy gyógyászatílag alkalmas hordozóval elkeverjük, és ezt a keveréket egy adagolásra alkalmas formára hozzuk,21
- 12. Az 1-5., Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkaímazása hiperilpidémia kezelésére alkalmas győgyszerkészít menyek előállítására.
- 13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a szérum koleszterin színt befolyásolására alkalmas gyógyszerkészítmények eloáHitására.
- 14. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása érelmeszesedésí tünetek megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 15. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása epekő megelőzésére vagy kezelésére alkalmas győgyszerkészítmények elöáHitására,
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
PCT/EP1999/003743 WO1999064409A2 (de) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0102554A1 HUP0102554A1 (hu) | 2001-10-28 |
HUP0102554A3 HUP0102554A3 (en) | 2002-12-28 |
HU228570B1 true HU228570B1 (en) | 2013-04-29 |
Family
ID=7870440
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0102256 HU229761B1 (hu) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Benzo(b)tiepin-1,1-dioxid-származékok, ezek elõállítására szolgáló eljárás, ezeket tartalmazó gyógyszerek és ezek alkalmazása |
HU0102554A HU228570B1 (en) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0102256 HU229761B1 (hu) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Benzo(b)tiepin-1,1-dioxid-származékok, ezek elõállítására szolgáló eljárás, ezeket tartalmazó gyógyszerek és ezek alkalmazása |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6387944B1 (hu) |
EP (2) | EP1086092B1 (hu) |
JP (2) | JP4374426B2 (hu) |
KR (2) | KR100681721B1 (hu) |
CN (2) | CN1127497C (hu) |
AR (2) | AR018634A1 (hu) |
AT (2) | ATE227715T1 (hu) |
AU (2) | AU753275B2 (hu) |
BR (2) | BR9912188B1 (hu) |
CA (2) | CA2334775C (hu) |
CZ (2) | CZ297989B6 (hu) |
DE (3) | DE19825804C2 (hu) |
DK (2) | DK1086092T3 (hu) |
ES (2) | ES2182535T3 (hu) |
HK (2) | HK1036799A1 (hu) |
HU (2) | HU229761B1 (hu) |
ID (2) | ID28695A (hu) |
IL (1) | IL140078A (hu) |
NO (1) | NO327075B1 (hu) |
NZ (1) | NZ508681A (hu) |
PL (2) | PL196074B1 (hu) |
PT (2) | PT1086092E (hu) |
RU (2) | RU2215001C2 (hu) |
TR (2) | TR200003634T2 (hu) |
WO (2) | WO1999064410A1 (hu) |
ZA (2) | ZA200007061B (hu) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002050027A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
HUP0401318A3 (en) * | 2001-08-22 | 2008-03-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PT1427423E (pt) | 2001-09-08 | 2007-03-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzotiazepina e benzotiadiazepina com actividade inibidora do transporte ileal de ácidos biliáres (ibat) para o tratamento de hiperlipidemia |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
DE102006053636B4 (de) * | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
DE102006053635B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US20100221513A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications |
US20110294767A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
WO2012064267A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
EP3777864A1 (en) | 2010-11-08 | 2021-02-17 | Albireo AB | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
SG10201903512SA (en) | 2011-10-28 | 2019-05-30 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases |
DK2771003T3 (en) * | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
CA2907214A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
CN106659726A (zh) | 2014-06-25 | 2017-05-10 | Ea制药株式会社 | 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
CN108601744B (zh) | 2016-02-09 | 2022-01-04 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
EP3413878B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-14 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP3810581A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Albireo AB | Crystal modifications of odevixibat |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
TWI835997B (zh) | 2019-02-06 | 2024-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途 |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN113677398B (zh) | 2019-02-06 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途 |
JP2022520121A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-28 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞を治療する方法 |
JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
HUE065571T2 (hu) | 2019-12-04 | 2024-06-28 | Albireo Ab | Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként |
AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
PE20230234A1 (es) | 2019-12-04 | 2023-02-07 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar |
TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
KR20230117393A (ko) | 2020-12-04 | 2023-08-08 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의용도 |
TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3304093B2 (ja) * | 1994-09-13 | 2002-07-22 | モンサント カンパニー | 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類 |
US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
NZ331813A (en) * | 1996-03-11 | 2001-03-30 | G | Benzothiepine compounds having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
EP1104416A2 (en) * | 1998-08-20 | 2001-06-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents |
-
1998
- 1998-06-10 DE DE19825804A patent/DE19825804C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 US US09/719,047 patent/US6387944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 DK DK99927784T patent/DK1086092T3/da active
- 1999-05-28 ID IDW20002562A patent/ID28695A/id unknown
- 1999-05-28 RU RU2001101491/04A patent/RU2215001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 EP EP99927784A patent/EP1086092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 HU HU0102256 patent/HU229761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 BR BRPI9912188-3A patent/BR9912188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 AU AU45019/99A patent/AU753275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 DE DE59903411T patent/DE59903411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 ES ES99927784T patent/ES2182535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 CZ CZ20004592A patent/CZ297989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 PL PL344827A patent/PL196074B1/pl unknown
- 1999-05-28 KR KR1020007013964A patent/KR100681721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 AT AT99927784T patent/ATE227715T1/de active
- 1999-05-28 JP JP2000553419A patent/JP4374426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 CA CA002334775A patent/CA2334775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 TR TR2000/03634T patent/TR200003634T2/xx unknown
- 1999-05-28 CN CN99807171A patent/CN1127497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 PT PT99927784T patent/PT1086092E/pt unknown
- 1999-05-28 WO PCT/EP1999/003701 patent/WO1999064410A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-29 KR KR1020007013931A patent/KR100562184B1/ko active IP Right Grant
- 1999-05-29 JP JP2000553418A patent/JP3374129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 PL PL99345901A patent/PL196057B1/pl unknown
- 1999-05-29 EP EP99927802A patent/EP1086113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 AT AT99927802T patent/ATE259372T1/de active
- 1999-05-29 CN CNB998071722A patent/CN1152039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003743 patent/WO1999064409A2/de active Search and Examination
- 1999-05-29 IL IL14007899A patent/IL140078A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 AU AU45031/99A patent/AU752633B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 DK DK99927802T patent/DK1086113T3/da active
- 1999-05-29 CZ CZ20004591A patent/CZ297925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 NZ NZ508681A patent/NZ508681A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 BR BRPI9911123-3A patent/BR9911123B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 RU RU2001101499/04A patent/RU2220141C2/ru active
- 1999-05-29 TR TR2000/03632T patent/TR200003632T2/xx unknown
- 1999-05-29 CA CA002334773A patent/CA2334773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 DE DE59908522T patent/DE59908522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 HU HU0102554A patent/HU228570B1/hu unknown
- 1999-05-29 ES ES99927802T patent/ES2215387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 PT PT99927802T patent/PT1086113E/pt unknown
- 1999-05-29 ID IDW20002564A patent/ID26876A/id unknown
- 1999-06-08 AR ARP990102716A patent/AR018634A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-08 AR ARP990102715A patent/AR018633A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007061A patent/ZA200007061B/en unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007060A patent/ZA200007060B/xx unknown
- 2000-12-08 NO NO20006251A patent/NO327075B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107735A patent/HK1036799A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 HK HK01107746A patent/HK1039490A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU228570B1 (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
EP1117645B1 (de) | Arylsubstituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
EP1169313B1 (de) | Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
US8263753B2 (en) | Macrolide synthesis process and solid-state forms | |
US8703723B2 (en) | Glycoside compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
EP2527355B1 (en) | Polymorphic and amorphous salt forms of squalamine dilactate | |
DE3650020T2 (de) | Stimulanz für die Kontraktionsbewegung des Verdauungstraktes. | |
JPH08504830A (ja) | スピロスタニルグリコシド結晶質一水塩 | |
JPH0526782B2 (hu) | ||
EP2289904A1 (en) | Inhibitors of microbial infections | |
EP3066108B1 (en) | 4-{4-[(1e)-4-(2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-yl)but-1-en-1-yl]-2-methylbenzyl}-5-(propan-2-yl)-1h-pyrazol-3-yl beta-d- glucopyranoside acetate | |
AU2020213989B2 (en) | Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound | |
DE2650366B2 (de) | Verwendung eines 5-Fluoruracilderivats | |
JP2764287B2 (ja) | 胃炎治療剤 | |
WO2008050871A1 (fr) | Composés de carbapénème cristallin | |
MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use |