RU2215001C2 - Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения - Google Patents

Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2215001C2
RU2215001C2 RU2001101491/04A RU2001101491A RU2215001C2 RU 2215001 C2 RU2215001 C2 RU 2215001C2 RU 2001101491/04 A RU2001101491/04 A RU 2001101491/04A RU 2001101491 A RU2001101491 A RU 2001101491A RU 2215001 C2 RU2215001 C2 RU 2215001C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compounds
ethyl
methyl
butyl
Prior art date
Application number
RU2001101491/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001101491A (ru
Inventor
Венделин ФРИК (DE)
Венделин Фрик
Альфонс ЭНЗЕН (DE)
Альфонс ЭНЗЕН
Хайнер ГЛОМБИК (DE)
Хайнер Гломбик
Хуберт ХОЙЕР (DE)
Хуберт Хойер
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU2001101491A publication Critical patent/RU2001101491A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2215001C2 publication Critical patent/RU2215001C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным бензо (b) тиепин-1,1-диоксидов и их аддитивным солям с кислотами формулы I, в которой R1 - метил, этил, пропил, бутил; R2 - Н, ОН; R3 - остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, причем остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты в случае необходимости одно- или многократно замещены аминозащитной группой; R4 - метил, этил, пропил, бутил; R5 - метил, этил, пропил, бутил; Z - ковалентная связь. Описан также способ получения соединений, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства. Соединения могут быть использованы в качестве гиполипидемических средств. 4 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к замещенным производным бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.
Описаны производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, так же как и их применение для лечения гиперлипидемии, а также атеросклероза и гиперхолистеринемии [заявка PCT/US 97/04076, публикация WO 97/33882].
Задачей данного изобретения являются другие соединения, оказывающие терапевтически применимое гиполипидемическое действие. В особенности задача состоит в том, чтобы найти новые соединения, которые по сравнению с описанными в уровне техники соединениями уже в низких дозах вызывают повышенное фекальное выделение желчных кислот. Особенно желательно было снижение эффективной дозы (ЭД200) по меньшей мере в 5 раз по сравнению с описанными в уровне техники соединениями.
Данное изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы I,
Figure 00000003

где
R1 - метил, этил, пропил, бутил;
R2 - Н, ОН, NH2, NH-(С1-С6)-алкил);
R3 - остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, остаток триаминокислоты, остаток тетрааминокислоты, причем остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, остаток триаминокислоты или остаток тетрааминокислоты в случае необходимости одно- или многократно замещены аминозащитной группой.
R4 - метил, этил, пропил, бутил;
R5 - метил, этил, пропил, бутил;
Z - -(С= 0)n-С0-С16-алкил-, -(C= O)n-С0-С16-алкил-NН-, -(С= O)n-С0-С16-алкил-О-, -(С=O)n-С1-С16-алкил-(C=O)m, ковалентная связь;
n - 0 или 1;
m - 0 или 1;
а также их фармацевтически приемлемые соли и физиологически функциональные производные.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один или более остатков имеют следующие значения:
R1 - этил, пропил, бутил;
R2 - Н, ОН, NH2, NН-(С1-С6)-алкил;
R3 - остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, причем остаток аминокислоты или остаток диаминокислоты в случае необходимости одно- или многократно замещены аминозащитной группой;
R4 - метил, этил, пропил, бутил;
R5 - метил, этил, пропил, бутил;
Z - -(С= O)n-С0-С16-алкил-, -(С= O)n-С0-С16-алкил-NН-, -(С= O)n-С0-С16-алкил-О-, -(С=O)n-С1-С16-алкил-(С=O)m, ковалентная связь;
n - 0 или 1;
m - 0 или 1;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один или более остатков имеют следующие значения:
R1 - этил, бутил;
R2 - ОН;
R3 - остаток диаминокислоты, причем остаток диаминокислоты в случае необходимости одно- или многократно замещен аминозащитной группой;
R4 - метил;
R5 - метил;
Z - -(С=O)n-С1-С4-алкил-, ковалентная связь;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли вследствие их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными или основными соединениями особенно пригодны для медицинского применения. Эти соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предложенных соединений являются соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная, сульфоновая и серная кислоты, так же как и органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, пара-толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Для медицинских целей особенно предпочтительными являются соли соляной кислоты. Фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция).
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом равным образом охватываются данным изобретением в качестве необходимых промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для применения в нетерапевтических целях, например для применения in vitro.
Использованный здесь термин "физиологически функциональные производные" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого соединения, например сложный эфир, который при введении млекопитающему, например человеку, способно образовывать (прямо или косвенно) такое соединение или его активный метаболит.
Дополнительным аспектом данного изобретения являются пролекарства предлагаемых соединений. Такие пролекарства могут быть метаболизированы in vivo до соединения согласно изобретению. Такие пролекарства сами могут быть или не быть активными.
Соединения согласно изобретению могут также находиться в различных полиморфных формах, например в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых соединений относятся к данному изобретению и являются дополнительным аспектом данного изобретения.
Далее все указания на "соединение(ия) согласно формуле (I)" относятся к соединению(иям) формулы (I), как описано выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным.
Количество соединения согласно формуле (I), которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например от выбранного специфического соединения, предполагаемого способа введения и клинического состояния пациента. В основном дневные дозы находятся в диапазоне от 0,1 до 100 мг (обычно от 0,1 до 50 мг) в день на килограмм веса тела, например, 0,1-10 мг/кг/день. Таблетки или капсулы могут содержать, например, от 0,01 до 100 мг, обычно от 0,02 до 50 мг. В случае фармацевтически приемлемых солей приведенные весовые значения относятся к весу освобожденного из соли иона бензо(b)тиепина. Для профилактики или терапии названных выше состояний соединения согласно формуле (I) могут применяться непосредственно в виде соединений, однако предпочтительно они представлены с подходящим носителем в виде фармацевтической композиции. Конечно, носитель должен быть пригодным, т.е. он является совместимым с другими ингредиентами композиции и безвреден для здоровья пациента. Носитель может быть твердым веществом, или жидкостью, или и тем и другим и предпочтительно приготовлен вместе с соединением в виде отдельной дозы, например в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 вес.% активного вещества. Также могут иметь место другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения согласно формуле (I). Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены по одному из известных фармацевтических способов, которые в основном состоят в том, что ингредиенты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции согласно изобретению являются пригодными для орального и перорального (например, сублингвального) введения, хотя наиболее подходящий способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести излечиваемого состояния и от вида применяемого соединения согласно формуле (I). Все препараты в виде драже и препараты пролонгированного действия в виде драже также относятся к объему данного изобретения. Предпочтительными являются формы, устойчивые к кислотам и желудочному соку. Подходящими устойчивыми к желудочному соку покрытиями являются ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Фармацевтически пригодные соединения для орального введения могут быть представлены в виде отдельных единиц, как, например, капсул, оболочек облатки, таблеток для сосания или таблеток, каждая из которых содержит определенное количество соединения согласно формуле (I); в виде порошков или гранулятов; в виде растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Такие композиции могут, как уже упоминалось, быть приготовлены любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, при которой контактируют активное вещество и носитель (который может состоять из одного или более дополнительных ингредиентов). Обычно композиции получают путем равномерного и гомогенного перемешивания активного вещества с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, после чего продукт в случае необходимости формуют. Так, например, может быть получена таблетка, в которой спрессован или отформован порошок или гранулят соединения в случае необходимости с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены таблетированием соединения в свободнотекучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости смешанного со связующим, придающим скользкость средством, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активными/диспергирующими средствами в подходящем оборудовании. Оформленные таблетки могут быть получены путем формования порошкообразного, увлажненного жидким инертным разбавителем соединения на подходящем оборудовании.
Фармацевтическими композициями, пригодными для перорального (сублингвального) применения, являются таблетки для сосания, которые содержат соединение согласно формуле (I) с вкусовой добавкой, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Предметом данного изобретения являются далее смеси изомеров формулы I, а также чистые стереоизомеры формулы I, a также смеси диастереомеров формулы I и чистые диастереомеры. Разделение смесей осуществляют хроматографическим способом.
Предпочтительными являются рацемические смеси, а также и энантиомерно чистые соединения формулы I следующей структуры:
Figure 00000004

Figure 00000005

Под аминокислотами или остатками аминокислот понимают, например, стереоизомерные формы, т.е. D- или L-формы следующих соединений:
аланин; глицин; пролин;
цистеин; гистидин; глутамин;
аспарагиновая кислота; изолейцин; аргинин;
глутаминовая кислота; лизин; серин;
фенилаланин; лейцин; треонин;
триптофан; метионин; валин;
тирозин; аспарагин;
2-аминоадипиновая кислота; 2-аминоизомасляная кислота;
3-аминоадипиновая кислота; 3-аминоизомасляная кислота;
бета-аланин; 2-аминопимелиновая кислота;
2-аминомасляная кислота; 2,4-диаминомасляная кислота;
4-аминомасляная кислота; десмозин;
пиперидиновая кислота; 2,4-диаминопимелиновая кислота;
6-аминокапроновая кислота; 2,3-диаминопропионовая кислота;
2-аминогептановая кислота; N-этилглицин;
2-(2-тиенил)-глицин; 3-(2-тиенил)-аланин;
пеницилламин; саркозин;
N-этиласпарагин; N-метилизолейцин;
гидроксилизин; 6-N-метиллизин;
алло-гидроксилизин; М-метилвалин;
3-гидроксипролин; норвалин;
4-гидроксипролин; норлейцин;
изодесмозин; орнитин;
алло-изолейцин;
N-метилглицин.
Краткие обозначения аминокислот осуществляют общими обычными способами (Schroeder, Luebke, Nhe Peptides, том I, New York 1965, с. XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, том XV/1 и 2, Штуттгарт 1974). Аминокислота pGlu означает пироглутамил, Nal - 3(2-нафтил)-аланин, Azagly-NH2 - соединение формулы NH2-NH-CONH2 и D-Asp-означает D-форму аспарагиновой кислоты. Пептиды по их химической природе являются амидами кислот и разлагаются при гидролизе аминокислоты.
Под остатками диаминокислот, триаминокислот, тетрааминокислот понимают пептиды, включающие от 2 до 4 названных аминокислот.
В качестве подходящих аминозащитных групп (Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") в первую очередь использованы:
Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys (Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lus(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Nrp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) или Туг(But).
В качестве аминозащитных групп предпочтительны отщепляемый при каталитическом гидрировании бензилоксикарбонильный-(Z)-остаток, отщепляемые слабыми кислотами 2-(3,5-диметилоксифенил)пропил(2)оксикарбонил(Ddz-) или тритилльный (Trt)-остатки, отщепляемые вторичными аминами 9-флуоренилметоксикарбонильный (Fmoc).
Данное изобретение далее относится к способу получения производных бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов формулы I:
Figure 00000006

Способ получения соединений формулы I отличается тем, что амин формулы II, где R1, R2, R4 и R5 имеют приведенные в формуле I значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, где R3 и Z имеют значения, приведенные в формуле I, с отщеплением воды, и образованием соединения формулы I и полученное соединение формулы I в случае необходимости переводят в физиологически приемлемую соль или физиологически функциональное производное. Если в качестве остатка R3 речь идет об остатке моноаминокислоты, этот остаток в случае необходимости может быть еще удлинен путем связывания с амином формулы II последовательно до остатка диаминокислоты, остатка триаминокислоты или остатка тетрааминокислоты.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и физиологически функциональные производные представляют собой идеальное лекарственное средство для лечения нарушений липидного обмена, в частности гиперлипидемии. Соединения формулы I равным образом пригодны для влияния на уровень сывороточного холестерина, так же как и для профилактики и лечения атеросклеротических явлений. Эти соединения в случае необходимости могут также вводиться со статинами, как, например, симвастататин, флувастатин, правастатин, церивастатин, ловастатин или аторвастин. Следующие результаты иллюстрируют фармакологическую активность предлагаемых соединений.
Биологическое исследование соединений согласно изобретению осуществляли путем выведения ЭД200. Было изучено действие предлагаемых соединений на транспорт желчных кислот в подвздошной кишке и фекальное выделение желчных кислот у крыс после орального введения дважды в день. Были опробованы смеси диастереомеров соединений.
Тестирование проводили следующим образом.
1) Состав тестируемых и сравнительных веществ.
Для приготовления водного раствора использовали следующую рецептуру:
вещества растворяли в водном растворе, содержащем адекватные объемы солутола (= гидроксистеарата полиэтиленгликоля 600; BASF, Ludwigshafen, Германия; Chargennr. 1763) так, чтобы конечная концентрация солутола в водном растворе составляла 5%. Растворы/суспензии вводили в дозе 5 мл/кг перорально.
2) Условия опыта
Самцов крыс Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, вес 250-350 г) в группах по 6 животных выдерживали в течение 10 дней до начала тестирования (день 1) при перевернутом ритме дня/ночи (400-1600 в темноте, 1600-400 при свете) и давали стандартную кормовую смесь (Altromin, Lage, Германия). За три дня до начала тестирования (день 0) животных разделили на группы по 4 особи.
Разделение животных в тестируемых группах приведено в табл. 1.
3) Проведение эксперимента
После внутривенного или подкожного введения 5 микрокюри 14С-таурохолата на крысу (день 0) давали носитель или тестируемое вещество в 700-800 и в 1500-1600 на следующий день (день 1) (лечение один день). Исследование свежего кала для определения 14С-таурохолата производили через 24 часа непосредственно после введения утренней дозы. Испражнения взвешивали, сохраняли при -18oС и позднее суспендировали в 100 мл деминерализованной воды и гомогенизировали (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, IKA-Werk). Аликвотные части (0,5 г) взвешивали и сжигали на наконечнике для сжигания (Combusto Cones, Canberra Packard) в аппарате для сжигания (Tri Carb(R) 307 combuster Canberra Packard GmbH, Франкфурт-на-Майне, Германия). Образующийся 14CO2 абсорбировали на Саrbо-Sorb(R) (Canberra Packard). Последующее измерение радиоактивности 14C производили после добавления к пробе сцинтиллятора (Perma-Fluor complete scintillation coctail 6013187, Packard) с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (ЖСС). Фекальное выделение 14С-таурохолевой кислоты было рассчитано в виде кумулятивной и/или процентной остаточной радиоактивности (смотри ниже).
4) Наблюдения и измерения
Фекальное выделение 14С-ТХК было определено в сожженных аликвотных частях собранных с интервалом 24 часа проб свежего кала, рассчитано как "кумулятивное процентное отношение" от введенной активности и выражено как % остаточной активности (=оставшейся активности, то есть введенная активность за вычетом уже выделенной активности). Для расчета кривой дозы-активность выделение 14С-таурохолевой кислоты выражено в виде процентной доли соответствующего значения для контрольной группы (обработанной носителем). ЭД200, то есть доза, которая повышает фекальное выделение 14С-таурохолевой кислоты на 200% по сравнению с контрольной группой, была рассчитана путем интерполяции сигмовидной или линейной кривой доза-действие. Рассчитанная ЭД200 соответствует дозе, которая удваивает фекальное выделение желчных кислот.
5) Результаты
Табл. 2 демонстрирует измеренные значения ЭД200 выделения.
6) Обсуждение
Из данных измерений следует, что предлагаемые соединения формулы I по сравнению с описанными в уровне техники соединениями обладают улучшенным действием в 20 раз.
Последующие примеры более подробно поясняют данное изобретение, не ограничивая его описанными в примерах продуктами и формами выполнения.
Пример 1
Figure 00000007

Figure 00000008

С46Н74N6ОS (887,20). Масс-спектр (М+Н)+=887,5
Сравнительные примеры из PCT/US 97/04076;
Сравнительный пример 1
Figure 00000009

Figure 00000010

Сравнительный пример 2
Figure 00000011

Figure 00000012

Сравнительный пример 3
Figure 00000013

Figure 00000014

Примеры или сравнительные примеры получены следующим образом (показан синтез только
Figure 00000015
диастереомеров):
Схема 1
Figure 00000016

Синтез соединения 6 в виде смеси диастереомеров:
150 мг (0,35 ммоль) 1а/b и 245 мг (0,52 ммоль Fmoc-D-Lys (Вос)-ОН 5 (Fluka) в 6 мл ДМФА реагировали со 168 мг TOTU, 74 мг оксима и 0,5 мл NЭМ аналогично синтезу соединения 3. Выход 290 мг (94%) 6a/b в виде аморфного твердого вещества. ТСХ (этилацетат/н-гептан 2: 1) Rf= 0,6. C50H64N4C8S (881,15), Масс-спектр (М+Н)+=881,5.
Синтез соединения 7 в виде смеси диастереомеров:
285 мг (0,32 ммоль) 6a/b растворяли в 5 мл ДМФА. После прибавления 0,6 мл диэтиламина выдерживали 30 минут. Обработку осуществляли аналогично синтезу соединения 3. 173 мг (81%) 7a/b в виде аморфного твердого вещества. ТСХ (метиленхлорид/метанол 15: 1). Rf=0,2, эдукт 6a/b Rf=0,4. С35Н54N4096 (658,91) Масс-спектр (М+Н)+=659,4.
Синтез соединения 8 в виде смеси диастереомеров:
168 мг (0,25 ммоль 7a/b подвергали взаимодействию аналогично синтезу соединений 6 и 7 и получили 169 мг (75% на две стадии) 8а/b в виде аморфного твердого вещества. ТСХ (метиленхлорид/метанол 9: 1). Rf=0,3. C46H74N6O9S (887,20). Масс-спектр (М+Н)+=887,5.

Claims (5)

1. Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов формулы I
Figure 00000017

где R1 - метил, этил, пропил, бутил;
R2 - Н, ОН;
R3 - остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, причем остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, в случае необходимости, одно- или многократно замещены аминозащитной группой;
R4 - метил, этил, пропил, бутил;
R5 - метил, этил, пропил, бутил;
Z - ковалентная связь,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что один или более остатков имеют следующие значения: R1 - этил, пропил, бутил; R2 - Н, ОН; R3 - остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, причем остаток аминокислоты, остаток диаминокислоты, в случае необходимости, одно- или многократно замещены аминозащитной группой;
R4 - метил, этил, пропил, бутил;
R5 - метил, этил, пропил, бутил;
Z - ковалентная связь,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что один или более остатков имеют следующие значения
R1 - этил, бутил;
R2 - ОН;
R3 - остаток диаминокислоты, причем остаток диаминокислоты, в случае необходимости, одно- или многократно замещен аминозащитной группой;
R4 - метил;
R5 - метил;
Z - ковалентная связь,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Способ получения соединений формулы I по одному или более пп. 1-3, заключающийся в том, что амин формулы II
Figure 00000018

где R1, R2, R4 и R5 имеют приведенные в формуле I значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
НО-Z-R3, III
где R3 и Z имеют значения, приведенные в формуле I,
с отщеплением воды и образованием соединения формулы I, полученное соединение формулы I в случае необходимости переводят в физиологически приемлемую соль.
5. Лекарственное средство, способствующее выделению желчных кислот, содержащее одно или более соединений по одному или более пп. 1-3.
6. Способ получения лекарственного средства, отличающийся тем, что одно или более соединений по одному или более пп. 1-3 смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и полученную смесь доводят до пригодной для введения формы.
RU2001101491/04A 1998-06-10 1999-05-28 Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения RU2215001C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19825804A DE19825804C2 (de) 1998-06-10 1998-06-10 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19825804.6 1998-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001101491A RU2001101491A (ru) 2003-01-20
RU2215001C2 true RU2215001C2 (ru) 2003-10-27

Family

ID=7870440

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001101491/04A RU2215001C2 (ru) 1998-06-10 1999-05-28 Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения
RU2001101499/04A RU2220141C2 (ru) 1998-06-10 1999-05-29 Производные бензотиепин-1,1-диоксидов, способ их получения и лекарственное средство

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001101499/04A RU2220141C2 (ru) 1998-06-10 1999-05-29 Производные бензотиепин-1,1-диоксидов, способ их получения и лекарственное средство

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6387944B1 (ru)
EP (2) EP1086092B1 (ru)
JP (2) JP4374426B2 (ru)
KR (2) KR100681721B1 (ru)
CN (2) CN1127497C (ru)
AR (2) AR018633A1 (ru)
AT (2) ATE227715T1 (ru)
AU (2) AU753275B2 (ru)
BR (2) BR9912188B1 (ru)
CA (2) CA2334775C (ru)
CZ (2) CZ297989B6 (ru)
DE (3) DE19825804C2 (ru)
DK (2) DK1086092T3 (ru)
ES (2) ES2182535T3 (ru)
HK (2) HK1039490A1 (ru)
HU (2) HU229761B1 (ru)
ID (2) ID28695A (ru)
IL (1) IL140078A (ru)
NO (1) NO327075B1 (ru)
NZ (1) NZ508681A (ru)
PL (2) PL196074B1 (ru)
PT (2) PT1086092E (ru)
RU (2) RU2215001C2 (ru)
TR (2) TR200003634T2 (ru)
WO (2) WO1999064410A1 (ru)
ZA (2) ZA200007061B (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100833089B1 (ko) * 2000-12-21 2008-05-29 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 신규한 1,2-디페닐아제티딘온 및 당해 화합물을 함유하는 지질 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물
NZ531293A (en) * 2001-08-22 2005-08-26 Aventis Pharma Gmbh Pharamceuticals containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and another active substances such as ezetimibe, pamaqueside or tiqueside for treating lipid metabolism and atherosclerotic disorders
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ531796A (en) 2001-09-08 2005-10-28 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
US20040138145A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
DE102006053636B4 (de) * 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
DE102006053635B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20100221513A1 (en) * 2008-09-05 2010-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
SG190433A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
DK2637668T3 (en) 2010-11-08 2016-08-29 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
MX363161B (es) 2011-10-28 2019-03-13 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
JP6751020B2 (ja) 2014-06-25 2020-09-02 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
ES2874669T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
RU2750937C2 (ru) 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
JP7328207B2 (ja) 2017-08-09 2023-08-16 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2019245448A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
JP7504110B2 (ja) 2019-02-06 2024-06-21 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161217A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112021015799A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
CN114761079B (zh) 2019-12-04 2024-05-28 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2024121434A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
DE69734100D1 (de) * 1996-03-11 2005-10-06 G D Searle Llc St Louis Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
WO2000010965A2 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1086113A2 (de) 2001-03-28
HK1036799A1 (en) 2002-01-18
PT1086092E (pt) 2003-03-31
DE59903411D1 (de) 2002-12-19
ES2182535T3 (es) 2003-03-01
EP1086092B1 (de) 2002-11-13
US6387944B1 (en) 2002-05-14
ATE227715T1 (de) 2002-11-15
ES2215387T3 (es) 2004-10-01
BR9912188B1 (pt) 2010-12-14
NO20006251L (no) 2001-02-07
WO1999064409A3 (de) 2000-03-02
CN1152039C (zh) 2004-06-02
AR018634A1 (es) 2001-11-28
AU753275B2 (en) 2002-10-10
KR100562184B1 (ko) 2006-03-20
PL345901A1 (en) 2002-01-14
CA2334773C (en) 2009-05-26
JP4374426B2 (ja) 2009-12-02
DK1086092T3 (da) 2003-03-10
HK1039490A1 (en) 2002-04-26
DE19825804C2 (de) 2000-08-24
ID26876A (id) 2001-02-15
AU752633B2 (en) 2002-09-26
EP1086092A1 (de) 2001-03-28
ATE259372T1 (de) 2004-02-15
CZ20004591A3 (cs) 2001-04-11
CN1305469A (zh) 2001-07-25
CA2334775A1 (en) 1999-12-16
AU4501999A (en) 1999-12-30
NZ508681A (en) 2002-06-28
HU229761B1 (hu) 2014-06-30
CN1305487A (zh) 2001-07-25
NO20006251D0 (no) 2000-12-08
PL344827A1 (en) 2001-11-19
HUP0102256A1 (hu) 2001-12-28
BR9912188A (pt) 2001-04-10
DE59908522D1 (de) 2004-03-18
IL140078A (en) 2004-08-31
IL140078A0 (en) 2002-02-10
HUP0102554A1 (hu) 2001-10-28
PL196074B1 (pl) 2007-12-31
JP2002517490A (ja) 2002-06-18
HUP0102256A3 (en) 2002-04-29
DE19825804A1 (de) 1999-12-16
TR200003634T2 (tr) 2001-06-21
AR018633A1 (es) 2001-11-28
TR200003632T2 (tr) 2001-04-20
CN1127497C (zh) 2003-11-12
DK1086113T3 (da) 2004-05-24
CA2334773A1 (en) 1999-12-16
CZ297989B6 (cs) 2007-05-16
ZA200007060B (en) 2001-07-18
ID28695A (id) 2001-06-28
WO1999064410A1 (de) 1999-12-16
NO327075B1 (no) 2009-04-20
CZ20004592A3 (cs) 2001-04-11
JP2002517491A (ja) 2002-06-18
KR20010052682A (ko) 2001-06-25
KR100681721B1 (ko) 2007-02-15
PT1086113E (pt) 2004-06-30
AU4503199A (en) 1999-12-30
CA2334775C (en) 2009-10-13
BR9911123A (pt) 2006-01-03
WO1999064409A2 (de) 1999-12-16
EP1086113B1 (de) 2004-02-11
KR20010052701A (ko) 2001-06-25
CZ297925B6 (cs) 2007-05-02
PL196057B1 (pl) 2007-11-30
JP3374129B2 (ja) 2003-02-04
BR9911123B1 (pt) 2010-12-14
RU2220141C2 (ru) 2003-12-27
ZA200007061B (en) 2001-07-18
HUP0102554A3 (en) 2002-12-28
HU228570B1 (en) 2013-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2215001C2 (ru) Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения
EP0309297B1 (en) Therapeutic peptides
NZ206236A (en) 3-(4-(1-carboxyalk-3-yl)-alpha-aminoalkanoyl)-3-azatricyclo-(5.2.1.0 2-6 ) decan-4-ylcarboxylic acids
KR880002608B1 (ko) 펩타이드 유도체의 제법
AU665676B2 (en) Cyclopeptides and their use as absorption promoters when applied to the mucosa
WO2023214576A1 (ja) Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物
WO1996022305A2 (en) Modified peptides
HUT73674A (en) Biologically active vasopressin analogues
JP4544746B2 (ja) 置換された１，３−ジアリール−２−ピリド−２−イル−３−（ピリド−２−イルアミノ）プロパノール誘導体、その製造方法、それを含有する医薬およびその使用
CA1331131C (en) Cyclic peptides as promoters of absorption on administration onto the mucosa
US5620959A (en) Bombesin antagonists
JP2003512387A (ja) Ｎｋ２拮抗薬としての単環式化合物、それら化合物の製法、それら化合物を含有する医薬品組成物
MXPA00012208A (en) BENZO(b)THIEPINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND THEIR USE
KAWAI et al. Preparation and opioid activities of N‐methylated analogs of [D‐Ala2, Leu5] enkephalin
WO1992002545A1 (en) Bombesin antagonists
CN101302245A (zh) 黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途
AU595258B2 (en) Vassopressin antagonists
HUT72734A (en) Proces for producing bone-resorption-inhibiting cyclic compounds and compositions
GB1596535A (en) Biologically-active peptides
HU184720B (en) Process for the preparation of beta-liptropine hormone fragment peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active engredient
WO2002000688A1 (fr) Compose peptidique, compositions pharmaceutiques et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
CZ20011151A3 (cs) Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150529