CZ297989B6 - Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu - Google Patents

Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ297989B6
CZ297989B6 CZ20004592A CZ20004592A CZ297989B6 CZ 297989 B6 CZ297989 B6 CZ 297989B6 CZ 20004592 A CZ20004592 A CZ 20004592A CZ 20004592 A CZ20004592 A CZ 20004592A CZ 297989 B6 CZ297989 B6 CZ 297989B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
benzo
thiepine
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20004592A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004592A3 (cs
Inventor
Frick@Wendelin
Enhsen@Alfons
Glombik@Heiner
Heuer@Hubert
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ20004592A3 publication Critical patent/CZ20004592A3/cs
Publication of CZ297989B6 publication Critical patent/CZ297989B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Resení se týká substituovaných benzo(b)thiepin-1,1-dioxidových derivátu a jejich adicních solí s kyselinami. Jsou popsány slouceniny obecného vzorce I, jakoz i jejich fyziologicky prijatelné soli a zpusob jejich prípravy. Tyto deriváty jsou vhodné zejména jako hypolipidemika.

Description

Benzo(b)thiepin-l,l-dioxidové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Benzo(b)thiepin-l,l-dioxidové deriváty, jakož i jejich použití pro léčení hyperlipidemie, jakož i arteriosklerózy a hypercholesterolemie již bylo popsáno (viz PCT-přihláška PCT/US97/04076, zveřejněná pod číslem WO 97/33882),
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by měly terapeuticky využitelnou hypolipidemickou účinnost. Cílem vynálezu je zejména nalézt nové sloučeniny, které by oproti sloučeninám náležejícím k dosavadnímu stavu techniky již při nižších dávkách způsobily vyšší vylučování fekální kyseliny žlučové. Obzvláště žádanou hodnotou by bylo snížení hodnoty ED2Oo oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky alespoň pětkrát.
Podstata vynálezu
Vynález se takto týká benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, skupinu OH, skupinu NH2 nebo NH-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
R3 znamená zbytek diaminokyseliny, který je případně alespoň jednou substituován ochrannou skupinou aminokyseliny,
R4 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
R5 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
-1 CZ 297989 B6
Z znamená skupinu (C=O)n-alkyl_, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-NH-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-O-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-(C=O)m-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 16 uhlíkových atomů, nebo kovalentní vazbu,
n znamená 0 nebo 1 a
m znamená 0 nebo 1,
jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Obzvláště výhodné jsou benzo(b)thiepin-l,l-dioxidové deriváty obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více zbytků má následující významy:
R znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, skupinu OH, skupinu NH2 nebo NH-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
R3 znamená zbytek diaminokyseliny, který je případně alespoň jednou substituován ochrannou skupinou aminokyseliny,
R4 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
R5 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
Z znamená skupinu (C=O)n-alkyl-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-NH-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-O-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-(C=O)ni-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 16 uhlíkových atomů, nebo kovalentní vazbu,
n znamená 0 nebo 1 a
m znamená 0 nebo 1,
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou benzo(b)thiepin—1,1—dioxidové deriváty obecného vzorce I, ve ktefych jeden nebo více zbytků má následující významy:
R znamená ethylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
R2 znamená skupinu OH,
R3 znamená zbytek diaminokyseliny, který je alespoň jednou substituován ochrannou skupinou aminokyseliny,
R4 znamená methylovou skupinu,
R5 znamená methylovou skupinu a
-2CZ 297989 B6
Z znamená skupinu -(C=O)-aIkyl- ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 4 uhlíkové atomy, nebo kovalentní vazbu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro lékařské použití jsou obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli benzo(b)thiepin-l,ldioxidových derivátů obecného vzorce I vzhledem k jejich vyšší rozpustnosti ve vodě oproti odpovídajícím výchozím sloučeninám, popřípadě bázím. Tyto kyseliny musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinou podle vynálezu jsou soli anorganických kyselin, jakými jsou zejména kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se obzvláště výhodně používá adiční sůl odvozená od kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (hořečnaté soli a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem spadají rovněž do rozsahu vynálezu a to jako nezbytné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a jako sloučeniny použitelné pro neterapeutické aplikace, například pro aplikace in vitro.
Vynález zahrnuje také prekurzory benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů podle vynálezu. Takové prekurzory mohou být in vivo metabolizovány na deriváty podle vynálezu. Tyto prekurzory samotné mohou být účinné nebo neúčinné.
Benzo(b)thiepin-l,l-dioxidové deriváty podle vynálezu se mohou také vyskytovat v různých polymorfních formách, například v amorfních nebo krystalických polymorfních formách. Všechny takové polymorfní formy derivátů podle vynálezu spadají rovněž do rozsahu vynálezu a představují takto další předmět vynálezu.
V následujícím textu se všechny odkazy „derivát, popřípadě deriváty obecného vzorce I“ vztahují na derivát nebo na deriváty obecného vzorce I, které byly popsány výše, jakož i na jejich výše popsané soli a solváty.
Množství derivátu obecného vzorce I, které je potřebné k tomu, aby bylo dosaženo požadovaného biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, například na konkrétním použitém specifickém derivátu, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 mg (typicky od 0,1 do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, a tato dávka například činí 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg, účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí se výše uvedené hmotnostní údaje vztahují na hmotnost od soli odvozeného benzo(b)thiepinového iontu. Za účelem profylaxe nebo terapie výše jmenovaných stavů mohou být deriváty obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodně se používají společně s přijatelným nosičem ve formě farmaceuticky přijatelné kompozice. Použitý nosič musí být přirozeně přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a že nepůsobí škodlivě na zdraví pacientů. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina anebo kombinace pevné látky a kapaliny a je výhodně formulován se sloučeninou obecného vzorce I ve formě jednotlivé dávky, například ve formě tablety, která obsahuje 0,05 až 95 % hmotn. účinné látky. Ve farmaceutické kompozici mohou být obsaženy i další farmaceuticky účinné látky, včetně dalších derivátů obecného vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být
-3 CZ 297989 B6 vyrobeny některým ze známých farmaceutických způsobů, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné látky smísí s farmakologicky přijatelným nosičem nebo/a s pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální a perorální (například sublingvální) podání, přičemž vhodný způsob podání bude v každém jednotlivém případě závislý na typu a vážnosti léčeného stavu a na konkrétní použité sloučenině podle vynálezu. Do rámce vynálezu spadají také dražované formulace a dražované formy se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace odolné proti kyselému prostředí a žaludečním šťávám. Vhodné povlaky chránící účinnou látku před působením žaludečních šťáv jsou povlaky z acetátftalátu celulózy, polyvinylacetátftalátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a z aniontových polymerů kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být obsaženy v separátních jednotkách, jakými jsou například kapsle, oplatkové kapsle, cucavé bonbony nebo tablety, které vždy obsahují určité množství derivátu obecného vzorce I, dále mohou být ve formě prášku nebo granulí, ve formě roztoků nebo suspenzí ve vodné nebo nevodné kapalině nebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji. Jak již bylo uvedeno, mohou být tyto kompozice připraveny libovolnou vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje jediný pracovní krok, při kterém se účinná látka a nosič (který může obsahovat jednu nebo více dodatečných přísad) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připravují rovnoměrným a homogenním promísením účinné látky s kapalným nebo/a jemně rozdruženým pevným nosičem, načež se získaná směs případně formuje do tvaru finálního farmaceutického produktu. Takto může být například tablety vyrobena tak, že se prášek nebo granulát derivátu obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně s jednou nebo více dodatečnými přísadami. Lisované tablety mohou být získány tabletováním derivátu obecného vzorce I ve volně tekoucí formě, například ve formě prášku nebo granulátu, po případném smíšení s pojivém, mazivem, vnitřním ředidlem nebo/a s jednou nebo více povrchově aktivními látkami ve vhodném tabletovacím stroji. Formované tablety mohou být zase získány formováním práškového derivátu obecného vzorce I zvlhčené vnitřním kapalným ředidlem ve vhodném formovacím stroji.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé bonbony, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza, arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují účinnou látku v inertním základu, jakým je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále jak izomemí směsi derivátu obecného vzorce I, tak i čisté stereoizomery obecného vzorce I a také diastereomemí směsi derivátu obecného vzorce I a i čisté diastereoizomery obecného vzorce I. Dělení izomemích směsí se provádí chromatografícky.
Výhodné jsou racemické ale také enantiomemě čisté deriváty obecného vzorce I mající následující struktury:
-4CZ 297989 B6
Pod pojmem aminokyseliny, popřípadě aminokyselinové zbytky jsou míněny například stereomemí formy, t.zn. D-formy nebo L-formy, následujících sloučenin: alanin, cystein, kyselina asparagová, kyselina glutamová, fenylalanin, tryptofan, tyrosin, glycin, histidin, izoleucin, lysin, leucin, methionin, asparagin, prolin, glutamin, arginin, serin, threonin, valin, kyselina 2-aminoadipová, kyselina 3-aminoadipová, beta-alanin, kyselina 2-aminomáselná, kyselina 4-aminomáselná, kyselina piperidinová, kyselina 6-aminokapronová, kyselina 2-aminoheptanová,
2- (2-thienyl)glycin, kyselina 2-aminoizomáselná, kyselina 3-aminoizomáselná, kyselina 2-aminopimelová, kyselina 2,4-diaminomáselná, desmosin, kyselina 2,2-diaminopimelová, kyselina 2,3-diaminopropionová,
N-ethylglycin,
3- (2-thienyl)alanin, penicilamin, N-ethylasparagin, hydroxylysin, allo-hydroxylysin, 3-hydroxyprolin,
-5CZ 297989 B6
4-hydroxyprolin, izodesmocin, allo-izoleucin, N-methylglycin, sarkosin,
N-methylizoleucin,
6-N-methyllysin,
N-methylvalin, norvalin, norleucin a omithin.
Zkrácený způsob psaní aminokyselin je zde v souladu s obecně přijatým způsobem zkráceného psaní aminokyselin (viz Schroder, Lubke, The Peptides, sv. 1, New York 1965, str. ΧΧΙΙ-ΧΧΙΠ; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a 2, Stuttgart 1974). Aminokyselina pGlu znamená pyroglutamyl, aminokyselina Nal znamená 3-(2-naftyl)alanin, aminokyselina Azagly-NH2 znamená sloučeninu vzorce NH2-NH-CONH2 a aminokyselina S-Asp znamená Dformu kyseliny asparagové. Peptidy jsou podle jejich chemické povahy amidy kyselin, které se při hydrolýza rozkládají na aminokyseliny.
Pod diaminokyselinovým zbytkem se rozumí peptidy, které jsou vytvořeny ze 2 výše uvedených aminokyselin.
Vhodnými ochrannými skupinami (viz například T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“) pro amikyseliny jsou především:
Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(Obut), Cys(4-MeBzl), Cys(acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) nebo Tyr(But).
Jako ochranné skupiny aminokyselin lze výhodně použít benzyloxykarbonyl-(Z)-zbytek odštěpitelný katalytickou hydrogenací, 2-(3,5-dimethyloxyfenyl)propyl(2)-oxykarbonyl-(Ddz)-zbytek odštěpitelný působením slabých kyselin nebo Trityl-(Trt)-zbytek a 9-fluorenylmethyloxykarbonyl-(Fmoc)-zbytek odštěpitelný působením sekundárního aminu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se amin obecného vzorce II
NH, (II)
-6CZ 297989 B6 ve kterém R1, R2, R4 a R5 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, uvede v reakci za odštěpení vody se sloučeninou obecného vzorce III
HO—Z—R3 ( III ), ve kterém R3 a Z mají významy uvedené pro obecný vzorec I, načež se takto získaný derivát obecného vzorce I případně převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
Deriváty obecného vzorce I ajejích farmaceuticky přijatelné soli představují ideální léčiva pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I se rovněž hodí pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arteriosklerotických stavů. Tyto deriváty mohou být také případně podány v kombinaci se statiny, jakými jsou například simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin. Následující testy dokládají farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Biologické testování benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů podle vynálezu je provedeno stanovením vylučování ED2oo· Při tomto stanovení se zkoumá účinek derivátů podle vynálezu na transport žlučových kyselin do kyčelníku a na fekální vylučování žlučových kyselin u krys po orálním podání dvakrát denně. Testovány byly diastereomemí směsi benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů podle vynálezu.
Uvedené testování bylo provedeno následujícím způsobem.
1) Příprava testovaných a referenčních látek
Pro formulování vodného roztoku byla použita následující receptura. Látky byly rozpuštěny v adekvátních objemech vodného roztoku obsahujícího produkt Solutol (=polyethylenglykol 600 hydroxystearát; BASF, Ludwigshfen, Spolková republika Německo, číslo šarže 1763) tak, že finální koncentrace Solutolu v uvedeném vodném roztoku činí 5 %. Získané roztoky/suspenze se podávají v dávce 5 ml/kg per os.
2) Podmínky testu
Krysí samečkové Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, tělesná hmotnost v rozmezí od 250 do 350 g) byly udržováni ve skupinách po 6 zvířatech počínaje 10 dnů před započetím ošetření (den 1) při převráceném rytmu den/noc (4.00 až 16.00 tma, 16.00 až 4.00 světlo), přičemž dostávali standardní krmnou směs (Altromin, Lage, Spolková republika Německo). Tři dny před započetím testu (den 0) byla zvířata rozdělena do skupin po 4 zvířatech.
Rozdělení zvířat do pokusných skupin:
Číslo skupiny Čísla zvířat Testovací látka1 Dávka (mg/kg/d)
1 1 až 4 negativní kontrola nosič látky
2 5 až 8 Test, látka dávka 1 2x0,008
3 9 až 12 Test, látka dávka 2 2x0,02
4 13 až 16 Test, látka dávka 3 2x0,1
5 17 až 20 Test, látka dávka 4 2x0,5
(1) = rozpuštěná/suspendovaná v 5% Solutolu HS, 4% škrobový maz
3) Průběh testu
Po intravenózním nebo subkutánním podání 5 pCi 14C-taurocholátu každé kryse (den 0) byly nosičové nebo testované látky podány okolo 7. až 8. hodiny a okolo 15. až 16. hodiny následujícího dne (den 1) (jednodenní ošetření). Vzorky trusu pro analýzu za účelem stanovení 14CTaurocholátu byly pokusným zvířatům odebírány každých 24 hodin přímo po podání ranní dávky. Trus byl zvážen, přechováván při teplotě -18 °C a později suspendován ve 100 ml demineralizované vody a homogenizován (Ultra Turrax, Janke und Kunkel, IKA-Werk). Alikvotní části (0,5 g) suspenze byly spáleny ve spalovací komůrce (Combusto Cones, Canberra Packard) spalovací aparatury (Tri Carb 307 Combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Spolková republika Německo). Získaný l4CO2 byl absorbován do absorpčního prostředku CarboSorb (Canberra Packard). Potom byla provedena měření radioaktivity I4C absorbovaných vzorků po přidání scintilátoru (Perma-Fluor, complete scintilation cocktail, č. 6013187, Packard) ke vzorkům a za použití scintilačního počítače provozovaného na bázi kapalného scintilátoru. Fekální vylučování 14C-kyseliny taurocholové bylo vypočteno jako kumulativní nebo/a procentuální zbytková radioaktivita (viz níže).
4) Pozorování a měření
Fekální vylučování 14C-kyseliny taurocholové ve spálených alikvotních podílech vzorků odebíraných ve 24 hodinových intervalech bylo vypočteno jako „kumulativní procentní podíl“ podané radioaktivity a vyjádřeno jako zbytková radioaktivita (= zbylá radioaktivita, t.j. podaná radioaktivita minus již vyloučená radioaktivita). Pro stanovení křivky dávka-účinek bylo vylučování 14Ckyseliny taurocholové vyjádřeno jako procentní podíl odpovídající hodnoty kontrolní skupiny (která byla ošetřena pouze nosičem účinné látky). Dávka ED2Oo, t.j. dávka, která zvýší vylučování 14C-kyseliny taurocholové na 200 % hodnoty získané pro kontrolní skupinu, se vypočte interpolací ze sigmoidní nebo lineární křivky dávka-účinek. Vypočtená dávka ED2oo odpovídá takto dávce, která zdvojnásobí vylučování žlučových kyselin.
5) Výsledky
Tabulka 1 ukazuje stanovené hodnoty vylučování ED2Oo
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu Vylučování ED2Oo
4 0,04
Srovnávací příklady
1 0,8
2 1,0
3 0,9
6) Diskuse
Ze stanovených hodnot je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají oproti sloučeninám popsaným v rámci dosavadního stavu techniky 20krát lepší účinnost.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu.
-8CZ 297989 B6
Příklady provedení vynálezu
C46H74N6O9S (887,20); MS (M+H)+ = 887,5 io Srovnávací příklady podle PCT/US97/040076
Srovnávací příklad 1
Srovnávací příklad 2
-9CZ 297989 B6
Sloučeniny uvedené v příkladech, popřípadě srovnávacích příkladech byly připraveny následujícím způsobem (v reakčním schématu je ilustrována pouze syntéza a-diastereomerů):
(*)
Syntéza sloučeniny 6 ve formě diastereomemí směsi
150 mg (0,35 mmol) sloučeniny la/b a 245 mg (0,52 mmol) sloučeniny 5 (Fmoc-D-Lys(Boc)OH, Fluka) v 6 ml dimethylformamidu se uvede v reakci se 169 mg TOTU, 74 mg oximu a 0,5 ml NEM analogicky jako při přípravě sloučeniny 3. Produkt 6a/b se získá ve výtěžku 290 mg 15 (94 %) ve formě amorfní pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě (ethylacetát/n-heptan v poměru 2:1): Rf = 0,6; CsoFW^OgS (881,15); MS (M+H)+ = 881,5.
-10CZ 297989 B6
Syntéza sloučeniny 7 ve formě diastereomemí směsi
285 mg (0,32 mmol) sloučeniny 6a/b se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. Po přidání 0,6 ml diethylaminu se směs ponechá 30 minut stát. Zpracování směsi se provádí analogicky jako v případě syntézy sloučeniny 3. Sloučenina 7a/b se získá ve výtěžku 173 mg (81 %) ve formě amorfní pevné látky. Chromatografíe na tenké vrstvě (methylenchlorid/methanol v poměru 15:1): Rf = 0,2, Edukt 6a/b: Rf = 0,4; C/F^^OgS (658,91); MS (M+H)+ = 659,4.
Syntéza sloučeniny 8 ve formě diastereomemí směsi
168 mg (0,25 mmol) sloučeniny 7a/b se zreaguje analogicky jako při syntéze sloučenin 6 a 7, přičemž se získá 169 mg (75 % po dvou stupních) sloučeniny 8a/b ve formě amorfní pevné látky. Chromatografíe na tenké vrstvě (methylenchlorid/methanol v poměru 9:1): Rf=0,3; C46H47N6O9S (887,20); MS (M+H)+ = 887,5.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzo(b)thiepin-1,1 -dioxidové deriváty obecného vzorce I (I), ve kterém
    R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku, skupinu OH, skupinu NH2 nebo NH-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
    R znamená zbytek diaminokyseliny, který je případně alespoň jednou substituován ochrannou skupinou aminokyseliny,
    R4 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
    R5 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
    Z znamená skupinu (C=O)n-alkyl-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-NH-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16
    - 11 CZ 297989 B6 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-O-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-(C=O)m-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 16 uhlíkových atomů, nebo kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1 a m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Benzo(b)thiepin-l,l-dioxidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má následující významy:
    R1 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, skupinu OH, skupinu NH2 nebo NH-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
    R3 znamená zbytek diaminokyseliny, který je případně alespoň jednou substituován ochrannou skupinou aminokyseliny,
    R4 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
    R5 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
    Z znamená skupinu -(C=O)n-alkyl-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-NH-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-O-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 16 uhlíkových atomů, skupinu -(C=O)n-alkyl-(C=O)m-, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 16 uhlíkových atomů, nebo kovalentní vazbu, n znamená 0 nebo 1 a m znamená 0 nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Benzo(b)thiepin-l,l-dioxidové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, ve kterém jeden nebo více zbytků má následující významy:
    R1 znamená ethylovou skupinu nebo butylovou skupinu,
    R2 znamená skupinu OH,
    R3 znamená zbytek diaminokyseliny, který je případně alespoň jednou substituován ochrannou skupinou aminokyseliny,
    R4 znamená methylovou skupinu,
    R5 znamená methylovou skupinu a
    Z znamená skupinu -(C=O)-alkyl-, ve které alkylový zbytek obsahuje 0 až 4 uhlíkové atomy, nebo kovalentní vazbu,
    - 12CZ 297989 B6 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Způsob přípravy benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3,vyznačený tím, že se amin obecného vzorce II, (II), ve kterém R1, R2, R4 a R5 mají významy uvedené pro obecný vzorec I, nechá reagovat za odštěpení vody se sloučeninou obecného vzorce III,
    HO—Z—R3 (III), ve kterém R3 a Z mají významy uvedené pro obecný vzorec I, načež se takto získaný benzo(b)thiepin-l,l-dioxidový derivát obecného vzorce I případně převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
  5. 5. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje jeden nebo více benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.
  6. 6. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 a jeden nebo více statinů.
  7. 7. Benzo(b)thiepin-l,l-dioxidové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčiva pro léčení poruch metabolismu lipidů.
  8. 8. Použití benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.
  9. 9. Použití benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru.
  10. 10. Použití benzo(b)thiepin-l,l-dioxidových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro prevenci arteriosklerotických stavů.
CZ20004592A 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu CZ297989B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19825804A DE19825804C2 (de) 1998-06-10 1998-06-10 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004592A3 CZ20004592A3 (cs) 2001-04-11
CZ297989B6 true CZ297989B6 (cs) 2007-05-16

Family

ID=7870440

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004592A CZ297989B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu
CZ20004591A CZ297925B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-29 Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004591A CZ297925B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-29 Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6387944B1 (cs)
EP (2) EP1086092B1 (cs)
JP (2) JP4374426B2 (cs)
KR (2) KR100681721B1 (cs)
CN (2) CN1127497C (cs)
AR (2) AR018634A1 (cs)
AT (2) ATE227715T1 (cs)
AU (2) AU753275B2 (cs)
BR (2) BR9912188B1 (cs)
CA (2) CA2334775C (cs)
CZ (2) CZ297989B6 (cs)
DE (3) DE19825804C2 (cs)
DK (2) DK1086092T3 (cs)
ES (2) ES2182535T3 (cs)
HK (2) HK1036799A1 (cs)
HU (2) HU229761B1 (cs)
ID (2) ID28695A (cs)
IL (1) IL140078A (cs)
NO (1) NO327075B1 (cs)
NZ (1) NZ508681A (cs)
PL (2) PL196074B1 (cs)
PT (2) PT1086092E (cs)
RU (2) RU2215001C2 (cs)
TR (2) TR200003634T2 (cs)
WO (2) WO1999064410A1 (cs)
ZA (2) ZA200007061B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0401318A3 (en) * 2001-08-22 2008-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1427423E (pt) 2001-09-08 2007-03-30 Astrazeneca Ab Derivados de benzotiazepina e benzotiadiazepina com actividade inibidora do transporte ileal de ácidos biliáres (ibat) para o tratamento de hiperlipidemia
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
US20040138145A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
DE102006053636B4 (de) * 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
DE102006053635B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20100221513A1 (en) * 2008-09-05 2010-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications
US20110294767A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
WO2012064267A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
EP3777864A1 (en) 2010-11-08 2021-02-17 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
SG10201903512SA (en) 2011-10-28 2019-05-30 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases
DK2771003T3 (en) * 2011-10-28 2017-07-17 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease
JP2016514684A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108601744B (zh) 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
EP3413878B1 (en) 2016-02-09 2021-04-14 Albireo AB Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
CN112449637B (zh) 2018-06-05 2024-03-19 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP3810581A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Albireo AB Crystal modifications of odevixibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
TWI835997B (zh) 2019-02-06 2024-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN113677398B (zh) 2019-02-06 2024-07-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
JP2022520121A (ja) 2019-02-12 2022-03-28 ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胆汁うっ滞を治療する方法
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HUE065571T2 (hu) 2019-12-04 2024-06-28 Albireo Ab Benzotia(di)azepin vegyületek és alkalmazásuk epesav modulátorként
AR120683A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
PE20230234A1 (es) 2019-12-04 2023-02-07 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CA3196488A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
KR20230117393A (ko) 2020-12-04 2023-08-08 알비레오 에이비 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의용도
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997033882A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 G.D. Searle And Co. Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3304093B2 (ja) * 1994-09-13 2002-07-22 モンサント カンパニー 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
EP1104416A2 (en) * 1998-08-20 2001-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997033882A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 G.D. Searle And Co. Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake

Also Published As

Publication number Publication date
JP3374129B2 (ja) 2003-02-04
ES2182535T3 (es) 2003-03-01
IL140078A0 (en) 2002-02-10
PT1086092E (pt) 2003-03-31
CA2334773A1 (en) 1999-12-16
ATE227715T1 (de) 2002-11-15
WO1999064409A2 (de) 1999-12-16
HU228570B1 (en) 2013-04-29
DK1086092T3 (da) 2003-03-10
TR200003632T2 (tr) 2001-04-20
WO1999064410A1 (de) 1999-12-16
KR100562184B1 (ko) 2006-03-20
PL345901A1 (en) 2002-01-14
EP1086113B1 (de) 2004-02-11
DE19825804A1 (de) 1999-12-16
ID28695A (id) 2001-06-28
TR200003634T2 (tr) 2001-06-21
NO327075B1 (no) 2009-04-20
ID26876A (id) 2001-02-15
CA2334775C (en) 2009-10-13
PL196074B1 (pl) 2007-12-31
JP4374426B2 (ja) 2009-12-02
CZ297925B6 (cs) 2007-05-02
CN1152039C (zh) 2004-06-02
DE59908522D1 (de) 2004-03-18
RU2215001C2 (ru) 2003-10-27
CA2334773C (en) 2009-05-26
HK1036799A1 (en) 2002-01-18
BR9911123A (pt) 2006-01-03
NZ508681A (en) 2002-06-28
AU753275B2 (en) 2002-10-10
AR018634A1 (es) 2001-11-28
HU229761B1 (hu) 2014-06-30
HUP0102554A1 (hu) 2001-10-28
PL344827A1 (en) 2001-11-19
EP1086113A2 (de) 2001-03-28
ZA200007060B (en) 2001-07-18
BR9912188A (pt) 2001-04-10
RU2220141C2 (ru) 2003-12-27
PL196057B1 (pl) 2007-11-30
US6387944B1 (en) 2002-05-14
BR9912188B1 (pt) 2010-12-14
HUP0102256A3 (en) 2002-04-29
HK1039490A1 (en) 2002-04-26
KR20010052682A (ko) 2001-06-25
JP2002517490A (ja) 2002-06-18
WO1999064409A3 (de) 2000-03-02
CN1305469A (zh) 2001-07-25
AR018633A1 (es) 2001-11-28
DE59903411D1 (de) 2002-12-19
HUP0102554A3 (en) 2002-12-28
KR20010052701A (ko) 2001-06-25
ATE259372T1 (de) 2004-02-15
ZA200007061B (en) 2001-07-18
CA2334775A1 (en) 1999-12-16
CZ20004591A3 (cs) 2001-04-11
EP1086092B1 (de) 2002-11-13
JP2002517491A (ja) 2002-06-18
EP1086092A1 (de) 2001-03-28
CZ20004592A3 (cs) 2001-04-11
KR100681721B1 (ko) 2007-02-15
AU752633B2 (en) 2002-09-26
HUP0102256A1 (hu) 2001-12-28
CN1127497C (zh) 2003-11-12
AU4503199A (en) 1999-12-30
BR9911123B1 (pt) 2010-12-14
PT1086113E (pt) 2004-06-30
DK1086113T3 (da) 2004-05-24
ES2215387T3 (es) 2004-10-01
DE19825804C2 (de) 2000-08-24
IL140078A (en) 2004-08-31
NO20006251L (no) 2001-02-07
NO20006251D0 (no) 2000-12-08
CN1305487A (zh) 2001-07-25
AU4501999A (en) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297989B6 (cs) Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu
EP0489089B1 (en) Therapeutic peptides
KR101070036B1 (ko) 골관절염에 대한 칼시토닌의 용도
DK173544B1 (da) Nona- og decapeptider med LHRH antagonist aktivitet, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske præparater indeh
JP4224111B2 (ja) 骨粗鬆症の治療のための副甲状腺ホルモン類似体
US7410948B2 (en) Analogs of parathyroid hormone
AU2007330617B2 (en) Truncated PTH peptides with a cyclic conformation
US6864250B1 (en) N-acylated lipophilic amino acid derivatives
US6110892A (en) Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
EP0504938A2 (en) Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
CA2096889A1 (en) Cyclopeptides and their use as absorption promoters when applied to the mucosa
WO1996022305A2 (en) Modified peptides
US5620959A (en) Bombesin antagonists
NZ238522A (en) Pharmaceutical compositions containing a somatostatin and a cholanic acid (a resorption promoter); packages and preparatory processes
CZ383298A3 (cs) Cyklická (koherentní) léčba osteoporózy komponentou růstového hormonu a činidlem antiresopčně působícím na kost
MXPA00012208A (en) BENZO(b)THIEPINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND THEIR USE
SK282360B6 (sk) Peptidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci a ich použitie
JPH10130163A (ja) アルツハイマー病の治療および予防用医薬の製造のためのブラジキニン拮抗薬の使用
HUT72734A (en) Proces for producing bone-resorption-inhibiting cyclic compounds and compositions
WO2002000688A1 (fr) Compose peptidique, compositions pharmaceutiques et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150528