CZ297925B6 - Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297925B6 CZ297925B6 CZ20004591A CZ20004591A CZ297925B6 CZ 297925 B6 CZ297925 B6 CZ 297925B6 CZ 20004591 A CZ20004591 A CZ 20004591A CZ 20004591 A CZ20004591 A CZ 20004591A CZ 297925 B6 CZ297925 B6 CZ 297925B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- acceptable salts
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Popisují se substituované deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky prijatelné soli, zpusob jejich prípravy, pri nemz se amin vzorce II ponechá reagovat se slouceninou vzorce III, za odstepení vody, a získaný derivát benzothiepin-1,1-dioxidu obecného vzorce I se poprípade prevede na farmaceuticky prijatelnou sul. Slouceniny jsou vhodné napríklad jako hypolipidemika.
Description
Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu, způsob jejich přípravy a léčiva s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu, jejich fyziologicky přijatelných solí a jejich fyziologicky upotřebitelných derivátů.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu, stejně jako jejich použití pro léčení hyperlipidemie, arteriosklerózy a hypercholesterolemie jsou již popsané (Mezinárodní patentová přihláška PCT/US97/04076, zveřejnění číslo WO 97/33882).
Cílem předkládaného vynálezu bylo poskytnout další vhodné sloučeniny, které by měly širší terapeuticky využitelné hypolipidemické účinky. Dalším cílem vynálezu bylo nalézt sloučeniny, které by oproti sloučeninám z dosavadního stavu techniky způsobovaly již při nízkých dávkách vyšší fekální vylučování kyseliny žlučové. Zvláště žádoucí bylo snížení dávek ED2Oo nejméně o faktor 5 oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce 1
kde
R1 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu, zbytek tetrasacharidu, kde zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu nebo zbytek tetrasacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu;
R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
-1 CZ 297925 B6
Z je skupina -(C=O)n-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO— obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, -(C=O)n-alkyl-(C=O)ni obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n je 0 nebo 1;
m je 0 nebol;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:
R1 je ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, amínoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, kde zbytek sacharidu nebo zbytek disacharidu je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami chránícími sacharidovou skupinu;
R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;
Z je skupina -(C=O)n-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -<C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO-obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-(C=O)m obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;
n je 0 nebo 1;
m je 0 nebo 1;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy;
R1 je ethylová skupina, butylová skupina;
R2 je hydroxylová skupina;
R3 je zbytek sacharidu, kde zbytek sacharidu je popřípadě jednou nebo víckrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu.
R4 je methylová skupina;
R5 je methylová skupina;
Z je skupina -(C=O)-alkyl obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, kovalentní vazba;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-2CZ 297925 B6
Pro použití v medicíně jsou kvůli své vyšší rozpustnosti ve vodě oproti výchozím, respektive bazickým sloučeninám, zvláště výhodné farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinou podle předkládaného vynálezu jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová a také soli organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se ve zvláště výhodném způsobu použije chloridová sůl. Výhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amoniové soli, soli alkalických kovů (jako jsou sodné nebo draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako jsou hořečnaté nebo vápenaté soli).
Předkládaný vynález se rovněž týká solí s farmaceuticky nevhodnými anionty, protože tyto jsou vhodnými meziprodukty při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a je možné je použít pro neléčebné účely, jako je například použití in vitro.
Termín „fyziologicky funkční derivát“ znamená v rámci předkládaného vynálezu každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester, který po podání savci, například člověku, (přímo nebo nepřímo) poskytne tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolity.
Předkládaný vynález se rovněž týká profarmak sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tato profarmaka se mohou in vivo metabolizovat na sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato profarmaka mohou nebo nemusí být sami o sobě účinnými látkami.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat i v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Do rozsahu vynálezu patří všechny polymorfní formy sloučenin podle předkládaného vynálezu a tvoří další aspekt vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné i pro profylaxi, popřípadě léčení žlučových kamenů.
Dále uvedené spojení „sloučeniny vzorce I“ označuje výše popsané sloučeniny vzorce I i jejich soli, solváty a zde popsané fyziologicky funkční deriváty.
Množství sloučeniny vzorce i, které jsou potřebné pro dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, například na konkrétně vybrané sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podání a klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí 0,1 mg až 100 mg, typicky 0,1 mg až 50 mg, na den a kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg. V případě farmaceuticky upotřebitelných solí se shora uvedené hmotnosti vztahují na hmotnost benzothiepinových iontů odvozených ze soli. Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů lze použít sloučeniny vzorce I samostatně, zejména se ale používají s upotřebitelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě upotřebitelný v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami prostředku a je neškodný zdraví pacientů. Nosičem může být pevná nebo kapalná látka nebo obě a s výhodou se sloučeninou tvoří jednotkovou dávku, například tabletu, která obsahuje od 0,05 do 95 % hmotnostních účinné látky. Dále mohou být přítomné další farmaceuticky aktivní látky včetně dalších sloučenin vzorce I. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu lze připravit známými farmaceutickými způsoby, kdy se jednotlivé složky smíchají s farmaceuticky upotřebitelným nosičem a/nebo přísadou.
-3 CZ 297925 B6
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro orální a perorální (například sublinguální) podávání, ačkoliv je nejvhodnější způsob podávání v konkrétním případě závislý na způsobu a závažnosti léčeného stavu a druhu použité sloučeniny vzorce I. Do rozsahu vynálezu patří i dražé a dražé s pomalým uvolňováním. Výhodné jsou prostředky odolné kyselině a žaludečním šťávám. Vhodné látky odolné žaludečním šťávám zahrnují acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery methakrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro perorální podávání mohou být v oddělených jednotkách jako například tobolkách, oplatkových tobolkách, cucavých tabletách nebo tabletách, které vždy obsahují stanovené množství sloučeniny vzorce I; ve formě prášku nebo granulátu; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném nebo nevodném rozpouštědle; nebo ve formě suspenze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Tyto prostředky lze, jak je dobře známo, že připravit jakýmkoliv vhodným farmaceutickým postupem, který zahrnuje krok, při kterém se spojí účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo několika dalšími součástmi). Obecně se prostředky připraví rovnoměrným a homogenním smícháním účinné látky s tekutým a/nebo jemně rozetřeným pevným nosičem, a potom se v případě potřeby produkt ještě formuje. Tak lze připravit například tablety, do kterých se lisuje prášek nebo granulát případně s jednou nebo několika dalšími přísadami. Lisované tablety lze ve vhodném stroji během lisování sloučeniny ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granulát, popřípadě smíchat s pojivém, klouzkem, inertním ředidlem a/nebo jedním nebo několika povrchově aktivními nebo dispergujícími činidly. Formované tablety lze vyrobit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny navlhčené inertním tekutým ředidlem.
Farmaceutické prostředky vhodné pro perorální (sublinguální) podávání zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeniny vzorce I s příchutí, obvykle se sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují sloučeniny v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Předmětem vynálezu jsou dále rovněž izomemí směsi vzorce I, čisté stereoizomery vzorce 1 jakož i diastereomemí směsi vzorce I a čisté diastereomery. Dělení směsí se provádí zejména chromatografícky.
Výhodné jsou racemické a také enantiomemí sloučeniny vzorce I, které mají následující strukturu:
Sacharidovými zbytky se rozumí sloučeniny, které jsou odvozeny od aldos a ketos se 3 až 7 atomy uhlíku, které mohou patřit do řady D- nebo L-; patří sem také aminosacharidy, cukerné alkoholy nebo cukerné kyseliny. Mezi příklady patří glukóza, mannóza, fruktóza, galaktóza, ribóza, erythróza, glycerolaldehyd, sedoheptulóza, glukosamin, galaktosamin, kyselina glukonová, kyselina galaktonová, kyselina mannonová, glukamin, 3—amino—1,2—propandiol, kyselina glukarová a kyselina galaktarová.
-4CZ 297925 B6
Výhodné jsou následující sacharidové zbytky:
Zvláště výhodné jsou následující sacharidové zbytky:
HO
OH ÓH
Disacharidem se rozumí sacharid, který sestává ze dvou sacharidových jednotek.
Di-, tri- nebo tetrasacharid vznikne pomocí acetalové vazby dvou nebo více sacharidů. Vazby mohou být tedy ve formě a nebo β. Mezi příklady takových látek patří laktóza, maltóza a cellobióza.
Když je sacharid substituovaný, dochází k substituci zejména na atomu vodíku jedné z hydroxylových skupin sacharidu.
Hydroxylové skupiny sacharidu mohou být chráněny různými chránícími skupinami, mezi které patří: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, Zerc-butyldimethylsilylová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo izopropylidenová chránící skupina.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu vzorce I:
Způsob přípravy sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se amin vzorce II, kde R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený pro sloučeninu vzorce I, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce III, kde R3 a Z mají význam definovaný pro sloučeninu vzorce I, za odštěpení vody a za vzniku sloučeniny vzorce I a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl. Když se jedná ve skupině R3 o monosacharid, může se tento zbytek popřípadě také prodloužit pomocí postupného navázání na amin vzorce II, za vzniku disacharidu, trisacharidu nebo tetrasacharidu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty jsou ideálními léčivy pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krvi a také pro
-5CZ 297925 B6 prevenci nebo léčení arteriosklerotických onemocnění. Sloučeniny se mohou popřípadě také podávat v kombinaci se statiny, jako jsou simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin nebo atorvastin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také farmakologicky účinné proti dalším stavům.
Biologický test sloučenin podle předkládaného vynálezu se prováděl pomocí stanovení hodnoty výměšků ED200· Pomocí tohoto testu se zkoumal vliv sloučenin podle předkládaného vynálezu na přenos kyseliny žlučové v kyčelníku a fekální vylučování kyseliny žlučové u krys po orálním podání dvakrát denně. Testují se diastereomemí směsi sloučenin podle vynálezu.
Test se prováděl následujícím způsobem:
1) Příprava testovaných a referenčních sloučenin
Pro přípravu vodných roztoků se použije následující postup:
Látky se rozpustily v odpovídajícím objemu Solutolu (=Polyethylenglykol 600 Hydroxystearát; BASF, Ludwigshafen, Německo; šarže číslo 1763) rozpuštěného ve vodném roztoku tak, že konečná koncentrace Solutolu ve vodném roztoku byla 5 %. Roztoky/suspenze se podávaly v dávkách 5 ml/kg p.o.
2) Podmínky testu:
Samci krys Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, hmotnost 250 až 350 g) se rozdělili do skupin po 6 zvířatech a od desátého dne před začátkem testu (den 1) se udržovali v obráceném rytmu den/noc (400 až 1600 tma, 1600 až 400 světlo) a dostávali standardní krmnou směs (Altromin, Lage, Německo). Tři dny před začátkem testu (den 0) se zvířata rozdělila do skupin po 4 zvířatech.
Rozdělení zvířat do testovacích skupin:
| Číslo skupiny | Číslo zvířete/ číslo analýzy | Testovaná látka1 | Dávka (mg/kg/.den) |
| 1 | 1-4 | negativní kontrola | Nosič |
| 2 | 5-8 | Test. látka Dávka 1 | 2 X 0,008 |
| 3 | 9-12 | Testovaná látka Dávka 2 | 2 x 0,02 |
| 4 | 13-16 | Testovaná látka Dávka 3 | 2 x 0,1 |
| 5 | 17-20 | Testovaná látka Dávka 4 | 2 x 0,5 |
rozpuštěná/suspendovaná v 5% Solutolu HS 15/0,4% suspenze škrobu
3) Průběh testu
Po nitrožilním nebo subkutánním podání 5 pCi 14C-taurocholátu na jednu krysu (den 0) se v následujícím dni (den 1) v 700 až 800 a v 1500 až 1600 podaly nosné látky nebo testované látky (ošetření pro jeden den). Vzorky výkalů pro analýzu na 14C-taurocholát se odebíraly každých 24 hodin hned po podání ranní dávky. Výkaly se zvážily, skladovaly se při -18 °C a později se suspendovaly v 100 ml demineralizované vody a homogenizovaly se v zařízení Ultra Turrax (Janke & Kunkel, IKA-Werk). Odvážily se alikvotní díly (0,5 g) a spálily se ve spalovacích kelímcích (Combusto Cones, Canberra Packard) ve spalovacím zařízení (Tri Carb® 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt nad Mohanem, Německo). Vznikající l4CO2 se absorboval na Carbo
-6CZ 297925 B6
Sorb® (Canberra Packard). Následné měření radiace 14C bylo provedeno po přidání scintilátorů (Perma-Fluor complete scintillation coctail Nr. 6013187, Packard) ke vzorkům pomocí kapalinového scintilačního počítadla (LCS). Fekální vylučování 14C-taurocholové kyseliny bylo vypočteno jako kumulativní a/nebo percentuální zbytková radioaktivita (viz. níže).
4) Pozorování a měření
Fekální výměšek 14C-TCA byl stanoven ve spálených alikvotních částech vzorků výkalů odebíraných ve čtyřiadvacetihodinových intervalech a vypočetl se jako „kumulativní procentuální podíl“ aplikované aktivity a vyjádřil se jako % zbytkové aktivity (= zbývající aktivita, tj. aplikovaná aktivita - již vyloučená aktivita). Pro výpočet křivky závislosti dávky na účinku bylo vylučování 14C taurochlové kyseliny vyjádřeno jako procentuální podíl odpovídající hodnoty kontrolní skupiny (ošetřené nosnou látkou). Hodnota ED2Oo, tj · dávka, která zvýší fekální vylučování na 200 % oproti kontrolní skupině, se vypočte interpolací z křivky sigmoidní nebo lineární závislosti dávky na účinku. Vypočtená hodnota ED2Oo odpovídá dávce, která zdvojnásobuje fekální vylučování kyseliny žlučové.
5) Výsledky
Tabulka 1 uvádí naměřené hodnoty výměšků ED2Oo
Tabulka 1:
| Sloučeniny z příkladu (Směs diastereoizomerů) | Hodnoty výměšků ED200 (mg/kg/den) p.o. |
| 1 | 0,009 |
| 2 | 0,008 |
| 3 | 0,04 |
| 5 | 0,03 |
| 6 | 0,04 |
| Sloučeniny z příkladu (Směs diastereoizomerů) | Hodnoty výměšků ED200 (mg/kg/den) p.o. |
| 7 | 0,04 |
| 8 | 0,007 |
| 9 | 0,007 |
| 10 | 0,04 |
| 3 {čistá struktura 11a) | 0,008 |
| Porovnávací příklady | |
| 1 | 0,8 |
| 2 | 1,0 |
| 3 | 0,9 |
6) Diskuse
Z naměřených hodnot je možné vyvodit, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce I mají oproti sloučeninám podle stavu techniky lepší účinek o faktor 20 až 100.
Následující příklady slouží pro bližší vysvětlení předkládaného vynálezu a popsané produkty příkladů a způsoby provedení v žádném ohledu neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
C30H44N2O9S (608,76). Hmotové spektrum (M+H)+ = 609,3.
Příklad 3
C35H55N3O9S (693,91). Hmotové spektrum (M+H)+ = 694,4.
-8CZ 297925 B6
Příklad 4
C37H59N3O9S (721,96). Hmotové spektrum (M+H)+ = 722,3.
Příklad 5
C41H65N3O10S (792,05). Hmotové spektrum (M+H)+ = 792,5.
-9CZ 297925 B6
Příklad 7
(7a) (7b)
C32H48N2O9S (636,80). Hmotové spektrum (M+H)+ = 637,4.
Příklad 9
C35H53N3O10S (707,88). Hmotové spektrum (M+H)+ = 708,4.
- 10CZ 297925 B6
Příklad 10
C47H67N3O15S (946,12). Hmotové spektrum (M+H)+ = 946,5.
IZ
Příklady pro porovnání z Mezinárodní patentové přihlášky PCT/US97/04076:
Porovnávací příklad 1
Úa')
Porovnávací příklad 2
- 11 CZ 297925 B6
Porovnávací příklad 3
Sloučeniny z příkladů, respektive porovnávacích příkladů, se připraví následujícím způsobem (ve schématech je znázorněna pouze syntéza a-diastereomerů):
Schéma 1
(4a>
- 12CZ 297925 B6
Schéma 2
Schéma 3
OAc OAc
(14)
I.TOTUf 1
NaOM*/MeOH
--
- 13CZ 297925 B6
Syntéza sloučeniny 3 ve formě směsi diastereoizomerů:
300 mg (0,69 mmol) sloučeniny la/b (připravené analogicky, jako je popsáno v PCT/US97/04076) a 700 mg (1,7 mmol) penta-O-acetyl-D-glukonové kyseliny (Org. Synth. díl 5, 887) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Postupně se přidá 700 mg (2,1 mmol) TOTU (O-[(ethoxykarbonyl)kyanmethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorborát) (Fluka), 250 mg (1,7 mmol) oximu (ethylesteru hydroxyiminokyanoctové kyseliny; Fluka) a 0,7 ml (5,5 mmol) NEM (4-ethylmorfolinu). Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs zředí 100 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a «-heptanu 2:1 a získá se 502 mg (88 %) sloučeniny 3a/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (ethylacetát/«heptan 2:1) Rf = 0,3. Produkt 3a/b má stejný retenční čas jako edukt la/b, zbarví se však odlišně 2M kyselinou sírovou.
C40H54N2O14S (818,40), hmotové spektrum (M+H)+ = 819,3.
Syntéza sloučeniny 4 jako směsi diastereomerů
455 mg (0,55 mmol) sloučeniny 3a/b se rozpustí v 20 ml methanolu. Po přidání 0,3 ml 1M methanolického roztoku methanolátu sodného se směs nechá jednu hodinu stát při teplotě místnosti. Potom se neutralizuje methanolickým roztokem chlorovodíku a zahustí se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 30/5/1 a získá se 280 mg (83 %) sloučeniny 4a/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) Rf = 0,2. C30H44N2O9S (608,76), hmotové spektrum (M+H)+ = 609,3.
Syntéza sloučeniny 11 ve formě směsi diastereoizomerů mg (0,013 mmol) sloučeniny 9a/b (připraví se analogickým způsobem, jako je popsáno v PCT/US97/04076) se rozpustí v 4 ml dimethylformamidu. Po přidání 150 mg (0,082 mmol) sloučeniny 10 (glukamin, Fluka) se směs 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Potom se zředí 50 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) a získá se 55 mg (61 %) sloučeniny 1 la/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) a získá se 55 mg (61 %) sloučeniny 1 la/b ve formě amorfní pevné látky. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/5/1) Rf = 0,3. C35H55N3O9S (693,91), hmotové spektrum (M+H)+ = 694,4.
Syntéza sloučeniny 14
8,0 g (18,8 mmol) sloučeniny 12 (chlorid kyseliny penta-O-acetyl-D-glukonové; Org. Synth. díl 5, 887) se přidá k suspenzi 8,0 g (40 mmol) sloučeniny 13 (fluka) v 150 ml bezvodého dimethylformamidu. Tato suspenze se 20 hodin silně míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáze se několikrát extrahuje 250 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatý, filtrují se a odpaří. Získá se 9,5 g (86 %) sloučeniny 14 ve formě bezbarvého oleje. TLC (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 30/10/3) Rf = 0,8. C27H43NO13 (589,64), hmotové spektrum (M+H)+ = 590,4.
Syntéza sloučeniny 15 ve formě směsi diastereomerů
200 mg (0,34 mmol) sloučeniny 14, 78 mg (0,18 mmol) sloučeniny la/b, 240 mg TOTU, 80 mg Oximu a 0,3 ml NEM ve 4 ml dimethylformamidu se reaguje analogicky, jako je popsáno pro sloučeninu 4. Po velmi rychlé chromatografii za eluce směsí dichlormethanu/methanolu/koncent
- 14CZ 297925 B6 rovaného amoniaku 30/5/1 se získá 47 mg (33 %, po dvou stupních) sloučeniny 15a/b ve formě amorfní pevné látky. Rf = 0,2. C4|H65N3OioS (792,05), hmotové spektrum (M+H)+ = 792,5.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu obecného vzorce I kdeR1 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R3 je zbytek monosacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu, zbytek tetrasacharidu, kde zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, zbytek trisacharidu nebo zbytek tetrasacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu;R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;Z je skupina —(C=O)n—alkyl— obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO— obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, -(C=O)n-alkyl-(C=O)m obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;n je 0 nebo 1;m je 0 nebo 1;jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:R1 je ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;- 15 CZ 297925 B6R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH-akylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R3 je zbytek sacharidu, zbytek disacharidu, kde zbytek sacharidu nebo zbytek disacharidu je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami chránícími sacharidovou skupinu;R4 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;Z je skupina -(C=O)n-alkyl- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-NH- obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkylO-obsahující v alkylové části 0 až 16 atomů uhlíku, skupina -(C=O)n-alkyl-(C=O)m obsahující v alkylové části 1 až 16 atomů uhlíku, kovalentní vazba;n je 0 nebo 1;m je 0 nebo 1;jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde jedna nebo více skupin má následující významy:R1 je ethylová skupina, butylová skupina;R2 je hydroxylová skupina;R3 je zbytek sacharidu, kde zbytek sacharidu je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou chránící sacharidovou skupinu.R4 je methylová skupina;R5 je methylová skupina;Z je skupina —(C=O)—alkyl obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku, kovalentní vazba;jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Derivát benzothiepin—1,1—dioxidu podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného vzorce I, který má následující strukturu:OH OH jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli.-16CZ 297925 B6
- 5. Derivát benzothiepin-l,l-dioxidu podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 obecného vzorce I, která má následující strukturu:jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Způsob přípravy derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II (II) , kde R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený pro vzorec I, ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III), kde R3 a Z mají význam definovaný pro vzorec I, za odštěpení vody, za vzniku derivátu benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I a získaný derivát benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více derivátů benzothiepin1,1—dioxidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5.
- 8. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více derivátů benzothiepin1,1-dioxidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a jeden nebo více statinů.
- 9. Deriváty benzothiepin-1,1 -dioxidu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo pro léčení poruch metabolismu lipidů.- 17CZ 297925 B6
- 10. Deriváty benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo pro léčení nebo profylaxi žlučových kamenů.
- 11. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.
- 12. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva ovlivňujícího hladinu cholesterolu v krvi.
- 13. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci arteriosklerotických projevů.
- 14. Použití derivátů benzothiepin-l,l-dioxidu obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi žlučových kamenů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004591A3 CZ20004591A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ297925B6 true CZ297925B6 (cs) | 2007-05-02 |
Family
ID=7870440
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004592A CZ297989B6 (cs) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu |
| CZ20004591A CZ297925B6 (cs) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004592A CZ297989B6 (cs) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387944B1 (cs) |
| EP (2) | EP1086092B1 (cs) |
| JP (2) | JP4374426B2 (cs) |
| KR (2) | KR100681721B1 (cs) |
| CN (2) | CN1127497C (cs) |
| AR (2) | AR018634A1 (cs) |
| AT (2) | ATE227715T1 (cs) |
| AU (2) | AU753275B2 (cs) |
| BR (2) | BR9912188B1 (cs) |
| CA (2) | CA2334775C (cs) |
| CZ (2) | CZ297989B6 (cs) |
| DE (3) | DE19825804C2 (cs) |
| DK (2) | DK1086092T3 (cs) |
| ES (2) | ES2182535T3 (cs) |
| HK (2) | HK1036799A1 (cs) |
| HU (2) | HU229761B1 (cs) |
| ID (2) | ID28695A (cs) |
| IL (1) | IL140078A (cs) |
| NO (1) | NO327075B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508681A (cs) |
| PL (2) | PL196074B1 (cs) |
| PT (2) | PT1086092E (cs) |
| RU (2) | RU2215001C2 (cs) |
| TR (2) | TR200003634T2 (cs) |
| WO (2) | WO1999064410A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA200007060B (cs) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1345895B1 (de) * | 2000-12-21 | 2006-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE411802T1 (de) * | 2001-08-22 | 2008-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinationspräparate von 1,4- benzothiepin-1,1- dioxidderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1427423B9 (en) | 2001-09-08 | 2017-12-20 | AstraZeneca AB | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| DE102006053635B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102006053636B4 (de) * | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
| US20100221513A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications |
| EP2575821B1 (en) | 2010-05-26 | 2015-08-12 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| RS57778B1 (sr) | 2010-11-08 | 2018-12-31 | Albireo Ab | Inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (ibat) za lečenje bolesti jetre |
| CA2815698C (en) | 2010-11-08 | 2019-04-30 | Albireo Ab | A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder |
| KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
| JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
| MX2015013196A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett. |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| CN108601745B (zh) | 2016-02-09 | 2021-12-07 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| ES2874669T3 (es) | 2016-02-09 | 2021-11-05 | Albireo Ab | Formulación oral de colestiramina y uso de la misma |
| EP3664782A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2019245449A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| FI3921028T3 (fi) | 2019-02-06 | 2023-01-31 | Bentsotiadiatsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina | |
| EP3921027B1 (en) | 2019-02-06 | 2023-07-19 | Albireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20210137046A (ko) | 2019-02-12 | 2021-11-17 | 미룸 파마슈티컬스, 인크. | 담즙정체의 치료 방법 |
| TW202134220A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CR20220315A (es) | 2019-12-04 | 2022-10-26 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| ES2973355T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-19 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| TW202134223A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4069359B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP4188541A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
| AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| US20240067617A1 (en) | 2022-07-05 | 2024-02-29 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US20240207286A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-27 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008484A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| WO1997033882A1 (en) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| AU5301599A (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Quaternary ammonium salts and their use |
-
1998
- 1998-06-10 DE DE19825804A patent/DE19825804C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 ID IDW20002562A patent/ID28695A/id unknown
- 1999-05-28 DK DK99927784T patent/DK1086092T3/da active
- 1999-05-28 ES ES99927784T patent/ES2182535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 CN CN99807171A patent/CN1127497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 HU HU0102256 patent/HU229761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DE DE59903411T patent/DE59903411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 WO PCT/EP1999/003701 patent/WO1999064410A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-28 RU RU2001101491/04A patent/RU2215001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 CA CA002334775A patent/CA2334775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 US US09/719,047 patent/US6387944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 EP EP99927784A patent/EP1086092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 AU AU45019/99A patent/AU753275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 KR KR1020007013964A patent/KR100681721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 CZ CZ20004592A patent/CZ297989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 BR BRPI9912188-3A patent/BR9912188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 PL PL344827A patent/PL196074B1/pl unknown
- 1999-05-28 JP JP2000553419A patent/JP4374426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 TR TR2000/03634T patent/TR200003634T2/xx unknown
- 1999-05-28 PT PT99927784T patent/PT1086092E/pt unknown
- 1999-05-28 AT AT99927784T patent/ATE227715T1/de active
- 1999-05-29 CN CNB998071722A patent/CN1152039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 PL PL99345901A patent/PL196057B1/pl unknown
- 1999-05-29 CZ CZ20004591A patent/CZ297925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 AU AU45031/99A patent/AU752633B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 PT PT99927802T patent/PT1086113E/pt unknown
- 1999-05-29 NZ NZ508681A patent/NZ508681A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 AT AT99927802T patent/ATE259372T1/de active
- 1999-05-29 IL IL14007899A patent/IL140078A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 RU RU2001101499/04A patent/RU2220141C2/ru active
- 1999-05-29 CA CA002334773A patent/CA2334773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 BR BRPI9911123-3A patent/BR9911123B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 KR KR1020007013931A patent/KR100562184B1/ko active IP Right Grant
- 1999-05-29 DK DK99927802T patent/DK1086113T3/da active
- 1999-05-29 HU HU0102554A patent/HU228570B1/hu unknown
- 1999-05-29 JP JP2000553418A patent/JP3374129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 TR TR2000/03632T patent/TR200003632T2/xx unknown
- 1999-05-29 DE DE59908522T patent/DE59908522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 EP EP99927802A patent/EP1086113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 ID IDW20002564A patent/ID26876A/id unknown
- 1999-05-29 ES ES99927802T patent/ES2215387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003743 patent/WO1999064409A2/de active Search and Examination
- 1999-06-08 AR ARP990102716A patent/AR018634A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-08 AR ARP990102715A patent/AR018633A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007060A patent/ZA200007060B/xx unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007061A patent/ZA200007061B/en unknown
- 2000-12-08 NO NO20006251A patent/NO327075B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107735A patent/HK1036799A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 HK HK01107746A patent/HK1039490A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008484A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| WO1997033882A1 (en) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297925B6 (cs) | Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem | |
| US6441022B1 (en) | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| JP3794618B2 (ja) | アリール置換プロパノールアミン誘導体、その製造法、その化合物を含有する医薬およびその使用 | |
| US20100063124A1 (en) | New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them | |
| DK170648B1 (da) | Sialosylcholesterol, fremgangsmåde til fremstilling heraf og neuropatimiddel omfattende samme | |
| MXPA00012207A (en) | Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use | |
| MXPA01009941A (en) | 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof | |
| CZ322899A3 (cs) | Kombinovaná terapie využívající ileální transport žlučových kyselin inhibovaný benzothiepiny HMG Co-A reduktázovými inhibitory |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190529 |