JP2002504135A - ワクチンのためのアジュバント組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
方法はQS21/3DMPL及びインターロイキン12を含んで成る改良アジュバント組成物を提供する。これらは癌ワクチン等の様々な予防及び治療用ワクチンに有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
ワクチンのためのアジュバント組成物
本発明は免疫治療用途に適当な免疫反応の刺激のための改良アジュバント組成
物に関する。特に、本発明はサポニンアジュバントとモノホスホリル脂質A又は
その誘導体及びインターロイキン12との混合物を含んで成る組成物に関する。詳
しくは、本発明は3デ−O−アシル化モノホスホリル脂質A,QS21及びIL12を含
んで成る組成物に関する。かかる組成物は腫瘍の免疫治療において特に有用であ
る。
癌は遺伝子変化を原因とする単独の細胞から発症する病気である。このような
腫瘍の臨床検査は病気の比較的後期段階において、一次腫瘍を手術により除去し
たとき、及び別の器官に定着した微小転移の存在が予め認められたときにたいて
い行われる。化学治療は往々にしてこのような細胞を完全に除去できず、そして
かかる細胞は病気の再発のための起源として残ってしまう。
免疫細胞はあらゆる組織をコントロールでき(但し、脳は除く)、そしてその
記憶的機能により、循環系に再侵入(転移)する潜伏(hidden)細胞も排除しう
る。従って、腫瘍細胞に対する活性化免疫反応は臨床学的に有益であると期待さ
れる。その無差別な増殖とは関係なく、腫瘍細胞は多くの観点において正常細胞
と区別できず、そして所定のタンパク質の過剰発現又は突然変異タンパク質の発
現ではほとんどの場合免疫反応を活性化するには不十分である。この状況は免疫
監視の不良をもたらす。かくして、散在した腫瘍の治療のための戦略は、ほとん
ど、そしておそらくは全ての単独腫瘍細胞の排除へと結びつくような腫瘍細胞に
対する免疫反応の特異的な
活性化及び細胞障害性T細胞の移動活性の誘発を要する。腫瘍細胞における遺伝
子突然変異は著しく、それ故免疫系のプレッシャーのもとでの腫瘍細胞の更なる
遺伝子変化を防ぐことが必要である(逃避変異体:escape variants)。
今回、本質的に細胞表層タンパク質ではない細胞性抗原か免疫調節及び細胞障
害性T細胞による認識を介して免疫排除の標的となりうることが確立された。免
疫媒介腫瘍排除のための新たな潜在標的抗原が、抗体ではなく、免疫T細胞によ
る認識に基づき同定された。細胞による腫瘍抗原の発現はそれ自体、このような
抗原に対する免疫反応の誘導のために十分ではない。
腫瘍排除の開始は、最終的に腫瘍の排除に結びつく一連の活性化シグナルの伝
達を司る抗原提示細胞の介在に依存する一連の免疫増幅現象を要する。
腫瘍細胞上に存在し、且つ細胞障害性T細胞により認識される腫瘍排除抗原は
細胞を溶解させることができる。これを達成するため、臨床状況において、腫瘍
排除抗原を含んで成るワクチン組成物は、適当な免疫反応が備わることを可能に
する適当なアジュバント製剤で提供されることを要する。しかしながら、免疫系
の活性化は抗原提示細胞により開始される活性化シグナルを必要とし、そして腫
瘍細胞自体によっては活性化されない。
単離された腫瘍排除抗原による種痘は組換タンパク質により、生きた組換ベク
ターの利用により、又はDNAベクターにより実施されていた。好ましくは、サブ
ユニット抗原が利用されているであろう。しかしながら、これらを確実に有効に
するには強力なアジュバント製剤が必要とされる。
従って、本発明はモノホスホリル脂質A又はその誘導体と組合さったサポニン
アジュバントとサイトカインインターロイキン12との
組合せを含んで成るアジュバント組成物を提供する。
南米樹木キラジャ・サポナリア・モリナ(Quillaja Saponaria Molina)の樹皮
に由来するアジュバント活性を有する免疫学的に活性なサポニン画分が当業界に
おいて公知である。例えば、QA21としても知られるQS21はキラジャ・サポナリア
・モリナ樹木由来のHplc精製画分であり、そしてその製造方法は米国特許第5,05
7,540号に開示されている(QA21として)。キラジャ・サポニンはScottら、Inc
.Archs.Allergy Appl.Immun.,1985,77,409によってもアジュバントとして
開示されている。
モノホスホリル脂質A及びその誘導体は当業界において公知である。好適な誘
導体は3デ−O−アセチル化モノホスホリル脂質Aであり、そして英国特許第22
20211号により公知となっている。
インターロイキン12(IL−12)は公知である。Trinchieri Gを参照のこと。
インターロイキン−12−A proinflammatory cytokine with immunoregulatory
functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive i
mmunity.Immunology 13:251-276,1995。これはほとんどが細菌、細菌産物及
び細胞内寄生体に応答して食作用細胞により、並びに若干Bリンパ球により生産
されるヘテロダイマーサイトカインである。特に、IL−12は抗原提示細胞により
生産され、そしてTH−1細胞反応の誘導を助ける。IL−12はNK及びT細胞からIF
N−ガンマーを誘導し、活性化NK及びT細胞のための増殖因子として働き、NK細
胞の細胞障害活性を高め、そして細胞障害性Tリンパ球の発生を誘導する。
IL−12及びIL−12誘導化IFN−ガンマーはCD4(+)T細胞を高IFN−ガンマー
生産のために感作させることによりTh1細胞分化を助ける。しかしながら、我々
はその他のサイトカイン、例えばIFN−γ、IL−2、IL−6、IL−7、GM−CSF又
はMCPがQS21/MPLア
ジュバントの効果を高めることができないことを驚くべきことに見い出した。
好ましくは、本発明の組成物は免疫学的に活性なサポニン画分を実質的に純粋
な形態で含む。好ましくは、本発明の組成物はQS21を実質的に純粋な形態で含み
、即ち、QS21は少なくとも純度90%、好ましくは少なくとも純度95%、そして最
も好ましくは少なくとも純度98%である。本発明の組成物において有用なその他
の免疫学的に活性なサポニン画分にはQA17/QS17が挙げられる。
好適な態様において、当該組成物は更にステロール、例えばコレステロールを
含んで成り、ここでステロールはサポニンに対して過剰な比率で存在させる。こ
れはコレステロールが存在していない組成物と比べたとき低い反応原性を示し、
しかもアジュバント効果は維持される。更に、QS21はpHが約7以上の塩基性条件
下で分解することが知られている。かくして、更なる利点は塩基媒体加水分解に
対するQS21の安定性がコレステロールを含む製剤において高まっていることにあ
る。
当該アジュバント組成物は一連の病気の処置又は予防のために利用されうるが
、それは癌の免疫治療の分野において特に有用である。
特に、このアジュバント組成物は例えば前立腺、乳、直腸結腸、膵臓、腎臓又
は黒色腫癌にとっての腫瘍排除抗原に極めて有用である。典型的な抗原にはMAGE
1及びMAGE3、又は黒色腫の処置のためのその他のMAGE抗原、BAGE又はGAGE LAG
E(NY-eso-1)PRAME又はHer-2/neu;Robbins and Kawakami(1996),Current Opi
nions in Immunology 8,pps 628-636;Van den EyndeらInternational Journal
of Clinical & Laboratory Research(submitted 1997);Correaleら(1997),Jo
urnal of the National Cancer Institute 89
,p293が挙げられる。事実、これらの抗原は多種多様な腫瘍タイプ、例えば黒色
腫、肺癌、肉腫及び膀胱癌において発現される。本発明において有用なその他の
抗原のクラスには組織特異的抗原、例えば前立腺特異的抗原(PSA)、前立腺特異
的膜抗原(PMSA)、MelanA/Mart 1,gp100、チロシナーゼTRP1又はTRP2が挙げら
れる。
従って、本発明の一の観点において、本発明に係るアジュバント組成物と、腫
瘍排除抗原又は組織特異的抗原とを含んで成るワクチンを提供する。
その他の抗原又は抗原性組成物には、例えば多糖抗原、タンパク質抗原、又は
HIV−1由来の抗原もしくは抗原性組成物をコードするDNA(例えばgp120又はgp16
0)、任意のネコ免疫不全ウィルス、ヒトもしくは動物ヘルペスウィルス、例えば
gDもしくはその誘導体、又は即時早期タンパク質、例えばHSV1又はHSV2由来のIC
P27、サイトメガロウィルス(特にヒト)(例えばgB又はその誘導体)、バリセ
ラ・ゾスター・ウィルス(例えばgpI,II又はIII)、又は肝炎ウィルス、例え
ばB型肝炎ウィルス、例えばB型肝炎表層抗原もしくはその誘導体、A型肝炎ウ
ィルス、C型肝炎ウィルス及びE型肝炎ウィルス、又はその他のウィルス病原体
、例えば呼吸シンシチアウィルス(例えばRSVのF及びGタンパク質又は米国特
許第5,149,650号に開示のその免疫原フラグメント、又はHSRVタンパク質F及び
G由来の免疫原フラグメント含有キメラポリペプチド、例えば米国特許第5,194,
595号に開示のGF糖タンパク質)、髄膜炎株、例えば髄膜炎A,B及びC由来の
抗原、ストレプトコッカス・ニューモニア(Streptococcus Pneumonia)、ヒトパ
ピロマウイルス、特にHPV6,11,16及び18株、インフレンザウィルス、ヘモフィ
ルス・インフレンザ(Haemophillus Influenza)B(Hib)、アプステイン・バー
・ウィルス(EBV)由来の抗原、又は細菌病原体、例えばサルモネ
ラ(Salmonella)、ネイセリア(Neisseria)、ボレリア(Borrelia)(例えばOsp
A又はOspB又はその誘導体)、又はクラミジア(Chlamydia)又はボルデテラ(Bord
etella)由来の抗原、例えばP.69,PT及びFHA、又は寄生体、例えばプラスモジ
ウム(plasmodium)又はトキソプラスマ(toxoplasma)由来の抗原等が挙げられ
る。
P815腫瘍はメチルクロラントレンによりDBA/2マウスにおいて誘導され、そ
してin vitro腫瘍及び細胞系の双方において培養された肥満細胞腫である。これ
はヒトのための優れたモデル系である。
本願に記載のモデル系はネズミ系であり、ここでマウス肥満細胞腫P815におい
て発現されたネズミ腫瘍抗原P1Aをマウスにおいてアジュバントの有無でCTLを
刺激するその能力について試験する。この系の意義は、P1Aの遺伝子が正常細胞
及び腫瘍細胞の双方において同じであるが、その遺伝子が正常細胞ではサイレン
トであり、腫瘍細胞においてのみ発現される点でP1Aが真の腫瘍排除抗原である
ことにある。このことは今までに発見された正常な対立遺伝子の突然変異により
作られたその他のP815抗原とは対照的である。これらはtum−突然変異体又はtum
−抗原と称されている。tum抗原における突然変異はCTLにより認識されうる新
たな抗原性ペプチドを作り上げる。
tum抗原は腫瘍特異的なようであるが、一方で真の腫瘍抗原は種々の腫瘍及び
患者間において共有されており、それ故これはワクチン製剤のための良好な候補
であろう。P1Aに類似するヒト腫瘍排除抗原にはMAGE,BAGE,GAGE等の前述のフ
ァミリーが挙げられる。これらの遺伝子は正常及び腫瘍組織の双方において見い
出されたが、対応のタンパク質は腫瘍及び正常な精巣でのみ発現される。精巣は
免疫の特別な部位であるため、それはどのワクチンによっても影響されにくい。
P1Aは真のネズミTRAである。従って、ヒトの臨床試験においてどの製剤をヒト
腫瘍排除抗原と共に利用すべきかの良好な指標を示す様々なアッセイで大量のア
ジュバントを試験できる。
本発明の好適な組成物はリポソーム構造を形成するものである。ステロール/
免疫学的に活性なサポニン画分がISCOM構造を形成する組成物も、本発明の態様
を構成する。
QS21:ステロールの比は一般に1:100〜1:1の重量比の程度である。過剰
なステロールが存在することが好ましくQS21:ステロールの比は少なくとも1:
2w/wとする。ヒト投与のために典型的にはQS21及びステロールはワクチンの
中に一回の投与当り約1ng〜約100μg、好ましくは約10μg〜約50μgの範囲
で存在する。
このリポソームは好ましくは中性脂質、例えばホスファチジルコリンを含み、
これは好ましくは室温で非晶質であり、例えば卵黄ホスファチジルコリン、ジオ
レオイルホスファチジルコリン又はジラウリルホスファチジルコリンである。リ
ポソームは飽和脂質から成るリポソームにとってのリポソーム−QS21の安定性を
高める帯電脂質も含みうる。このような場合、帯電脂質の量は好ましくは1〜20
重量%、最も好ましくは5〜10重量%とする。ステロール、対、リン脂質の比は
1〜50%(mol/mol)、最も好ましくは20〜25%とする。
本発明の組成物は3デアシル化モノホスホリル脂質A誘導体(3−デ−O−ア
シル化モノホスホリル脂質A〔3D−MPLとしても知られ、そしてRibi Immunochem
,Montanaより製造されている〕)も含む。好適な形態は国際特許出願92/116556
号に開示されている。
本発明の適当な組成物は、リポソームを3D−MPL抜きでまず調製し、そして3D
−MPLを好ましくは100nmの粒子として加えたものである。3D−MPLはそれ故小胞
膜には含まれていない(3D−MPL out
として知られる)。3D−MPLが小胞膜内に含まれている組成物(3D−MPL in)も
本発明の態様を構成する。抗原は小胞膜内に含ませるか、又は小胞膜の外に含ま
せるか、又は封入してよい。好ましくは可溶性抗原は外にし、そして親水性又は
脂質付加抗原は膜の内側でも外側でもよい。3D−MPLは約1Ug〜100Ugの範囲で存
在し、そして好ましくはヒトワクチンの投与当り約10〜50μgとする。
往々にして、本発明のワクチンは任意の特異的な担体を必要とせず、そして水
性又はその他の医薬的に許容される緩衝剤の中に処方される。あるときは、本発
明のワクチンはミョウバンを更に含むことが好都合でありうる。
実施例1:
a) DBA/2マウスのペプチド+3D−MPL+QS21+脂質±IL12による免疫
ヒト腫瘍は自己CTLにより認識されうる抗原を発現する。これらの抗原は癌の
免疫治療のための有用な標的を構成する。我々はP815ネズミ肥満細胞腫モデルで
、ヒト患者に適用できる免疫方法の効能を評価することを決めた。同系DBA/2
マウスにアジュバント及びネズミIL12と混合した抗原性ペプチドを注射した。
QS21。脂質(DQ)及び3デ−O−アシル化モノホスホリル脂質A(3D−MPL)を
含んで成るアジュバント組成物を調製した。
簡単には、脂質(例えば卵黄又は合成ホスファチジルコリン)及びコレステロ
ールの有機溶媒混合物を真空(又は不活性ガス流のもとで)で乾燥する。水性溶
液(例えばリン酸緩衝食塩水)を加え、そしてこの槽を脂質が懸濁されるまで撹
拌する。この懸濁物をリポソームサイズが100nmに縮小されるまでマイクロ流動
させ、次いで0.2Umフィルターで除菌濾過する。この工程は押出又は音波処理で
代替されうる。
コレステロールホスファチジルコリン比は1:4(w/w)とし、そして水性
溶液を加えて5〜50ng/mlの最終コレステロール濃度にする。このリポソームは
100nmの規定サイズを有し、そしてSUV(小単層小胞)と称する。もしこの溶液を
繰り返し凍結融解すると、小胞は融合して500nm〜15μmの範囲のサイズの大規
模な多層構造(MLV)を形成する。
QS21水性溶液をこのリポソームに加える。次いでこの混合物を50μgのP198ペ
プチド(KYQAVTTTL)及び3D−MPLに加える。
図1 DBA/2マウスのペプチドp198±DQS21/3D−MPL±IL12による免疫DBA/2
マウスに肉鉦(footpad)において、最終的に100μlとなるようDQS21/3D−MPLア
ジュバント(アジュバント)と混合したP198 TUM−クローン(Sibilleら、J.Exp
.Med.,1990:172,35-45)により発現される抗原に対応する50μgのP198ペプ
チド(KYQAVTTTL)をs.c.注射した。第2グループの動物に関し、我々はこのペ
プチド及びアジュバント溶液に50ng(500U)のネズミIL12を加えた。このネズミI
L12はGajewskiら(J.Immunol.1995,154:5637-5648)に記載の通りにして、ト
ランスフェクションしたPIHTRの上清液から精製した。1及び2日目に、我々はI
L12 100ng(1000U)又はPBSの追加の投与を局部注射した。16日目にマウスを出
血させ、そして血液リンパ球の刺激を、3×105個のフィコール精製リンパ球を1
05個の照射済み刺激細胞(100Gy)及ひフィーダー細胞としての2×106個の照射済
み正常同系脾臓細胞(30Gy)と混合することにより実施した。この刺激細胞はP1
983細胞であり、P198 TUM−クローンに由来するアザグアニン耐性変異体である
。これらの細胞を48穴プレートの中でWarnierら(Int.J.Cancer,1996,67,30
3-310)に記載のMLTC培地最終容量0.8mlの中でインキュベーシ
ョンした。7日後、CTL活性を1,000 5’Crラベル化標的を利用して標準クロム放
出アッセイで測定した。2つの標的を使用した。P1983細胞又はP198抗原を発現
しないP511細胞(P815 TUM+細胞に由来するアザグアニン耐性変異体)。非特異
的な溶解を排除するため、105個の寒冷P511細胞を競合因子として加えた。26日
目、マウスにペプチド、アジュバント及びIL12又はPBSの2回目の注射を与え、
次いで100ng(1000U)のIL12又はPBSの2回の局部注射を与えた。マウスの2回
目の出血を41日目に行い、2回の注射の後のCTL活性を評価した。データーはBri
chardら(Eur.J.Immunol.,1995,25:664-671)に記載の通り溶解単位(LU)
/106リンパ球で表示する。特異的溶解単位は陽性標的で得られた値から陰性標
的で得られた値(通常は0.3LU)を差し引くことにより計算した。マウスを、検
出されたLUが0.1〜1の間なら±と;LUが1〜10の間なら+;そして10LUを超え
たら++と採点した。
図2 ペプチドP198±DQS21/3D−MPL±IL12を注射したマウスのVTR活性
1回目の注射の後、当該ペプチド及びアジュバントを注射したマウスにおいて
CTL活性は検出されなかった。IL12を加えると、全ての動物において有意なCTL活
性が検出された。マウスの大半に関し(13/15)、その反応は緩やかであり、な
ぜなら1LU/106PBL未満が測定されたからである。2回目の免疫の後、ペプチド
及びアジュバントのみを注射した15匹のマウスのうち2匹が陽性であった。IL12
を注射したグループにおいては、STL活性は増大し、そしてマウスの半分が非常
に高い反応を示した。IL12のペプチド及びアジュバントへの添加は数回の注射だ
けで反応するマウスの数及び観察したCTL活性のレベルを著しく高めた。
図3 肉趾又はわき腹でのペプチドP198±DQS21/3D−MPL±IL12
によるDBA/2マウスの免疫
この第二実験においては、我々は前述の免疫プロトコール(図1)に多少の変
更を適用した。CTL誘導におけるIL12及びアジュバントの相対寄与を調べるため
、我々は1グループのマウスに肉趾においてアジュバント抜きのP198ペプチド及
びIL12を注射した。ヒトに適用できるs.c.注射部位を検査するため、我々は2グ
ループのマウスに肉趾ではなくわき腹においても注射を施した;最初のものには
ペプチド、アジュバント及びIL12を与え、そして2番目のものにはペプチド及び
アジュバントのみを与えた。4回の注射を行い、そしてマウスをCTL活性決定の
ために1回目、2回目及び4回目の注射の後に出血させた。
図4 肉趾及びわき腹においてペプチドP198±DQS21/3D−MPL±IL12の注射され
たマウスのCTL活性
1回目の免疫の後、我々は肉趾においてペプチド、アジュバント及びIL12の注
射された10匹のマウスのうちの4匹が有意なCTL活性を示すことを観察した。ア
ジュバント抜きの注射を施したグループにおいては、3匹のマウスがCTL活性を
示したが、その反応は低かった。わき腹への注射の後には反応はほとんど得られ
ず、なぜならペプチド、アジュバント及びIL12を受けたマウスのうち2匹のみが
弱いCTL活性を示すにすぎなかったからである。
2回目の免疫の後、肉趾においてペプチド、アジュバント及びIL12の組合せを
受けたマウスは全て高いCTL活性を示した。アジュバント抜きでセイプチド及びI
Lヌ2の注射されたマウスも全て特異的なCTL活性を示したが、はるかに弱いもので
あった。同じ状況がわき腹にペプチド、アジュバント及びIL12を注射したマウス
に観察され、一方IL12抜きではわき腹に注射した後に反応は観察されなかった。
4回目の注射の後、ペプチド、アジュバント及びIL12を肉趾に受け
たマウスは全て高い値のCTL活性を有した。我々はわき腹にアジュバント抜き、
又はペプチド、アジュバント及びIL12を受けたマウスについてのCTL活性の平均
値の上昇も観察した。4回の注射の後でさえも、我々はIL12抜きでわき腹に注射
を施したマウスにおいて何ら反応も観察できなかった。
我々はこの実験で、P198ペプチドにより免疫した後のCTL活性の発生に対するI
L12の潜在的な効果を確認した。この効果はDQS21/3D−MPLアジュバントによる
組合せにより高まり、なぜなら反応が全てのマウスにおいて早期に得られ、そし
て反応の平均値が高かったからである。IL12の効果は抗原を肉趾ではなくわき腹
に注射したときにCTL活性を得るためにも必要である。
図5 IL12用量曲線
マウスにDQS21/3D−MPLアジュバントを混合したP198ペプチドを注射した。3
ng(30U),10ng(100U),30ng(300U),100ng(1000U)の様々な用量のネズミI
L12をペプチド及びアジュバントと混合し、そしてその後2日間局部的に反復し
た。コントロールグループにはペプチド及びアジュバントを与えたが、IL12は与
えなかった。マウスを2回の免疫の各々の後に出血させ、CTL活性の出現及びレ
ベルをモニターした。
図6 ペプチドP198±DQS21/3D−MPL±様々な用量のIL12を受容したマウスのCT
L活性
先の二通りの実験では我々は高い用量のIL12(1μg/マウス/日)を使用し
た。IL12を局部注射したときでさえも、我々はLPSショックで観察されたものと
似たような徴候をもって全身毒性を観察した。我々はIL12の用量を下げることを
試みることを決めた。IL12の効果は用量/マウス/日を10ng(100U)にまで下げ
たときにほぼ完全に維持された。マウスに30ngのIL12しか注射しないとそれは消
失した。この用量では、IL12の全身毒性は大幅に下がるが、完全に消失はしなか
った。
図7 ペプチドPIA±DQS21/3D−MPL±IL12によるDBA/2マウスの免疫
高いCTL活性がペプチド、アジュバント及びIL12の組合せの注射により誘導さ
れることを示すペプチドP198による数通りの実験の後、我々はこのプロトコール
をP1Aペプチドに適用することを決めた。Ld分子により供されるこのペプチドはi
n vivoでの免疫排除のための主要標的であるP815A抗原を構成する(Uyttenhoveら
、J.Exp.Med.,1983,157:1040-1052)。P815A抗原をコードする遺伝子P1Aは
いくつかの肥満細胞腫瘍系において発現される(Van den Eyndeら、J.Exp.Med
.,1991,173:1373-1384)。MAGE,BAGE及びGAGE遺伝子と同様、それは精巣にお
ける精原細胞を除き、成人の正常組織では発現されない(Van den Eyndeら、I99
1及びUyttenhoveらInt.J.Cancer,1997,70:349-356)。従って、P815A抗原
はヒトMAGE,BAGE及びGAGE抗原のための良好なマウスモデルである。
マウスに2箇所の肉鉦においてアジュバントDQS21/3D-MPLと混
munol.1992,22:2283-2288に記載)を注射した。第一グループについては、10
0ng(1000U)のIL−12をペプチド及びアジュバントに加えた。これらのマウスに
追加の用量の100ng(1000U)のIL−12をその後2日間にわたり局部注射した。こ
の注射スキームを4回繰り返し、そして2回目及び4回目の注射の後にマウスを
出血させた。リンパ球を7日間in vitroで再刺激し、そしてCTL活性を慣用の51C
rアッセイで測定した。我々はL1210.P1A細胞を刺激細胞として使用した。抗原P
815ABを発現する同系L1210 P1Aトランスフェクタント細胞をUyttenhoveら、Int
.J.Cancer(1997)70:349-356に
記載の通りにして作った。標的細胞として我々はP815抗原全てを発現するP511細
胞及びUyttenhoveら(J.Exp.Med.,157,1040-1052,1983)に記載のP815AB抗
原を発現しない抗原消失変異体P1−204細胞を利用した。非特異的溶解の問題を
避けるため、寒冷P1−204を競合因子として加えた。
図8 P1Aペプチド±DQS21/3D−MPL±IL12を注射したマウスにおけるCTR活性
2回の注射の後、10匹のうち9匹のマウスがIL12をペプチド及びアジュバント
に加えたときにP815A抗原に対して特異的な有意なCTL活性を示した。そのマウス
の半分が高いCTL活性レベルを示した。IL12抜きの注射をしたグループでは、陽
性反応は1匹のマウスにおいてのみ検出され、そしてこの活性は比較的低かった
。
4回目の注射の後、IL12を受容したマウスは全て陽性であり、そして溶解の単
位の平均値は上昇した。IL12抜きだと、我々は4匹のマウスにおいて良好なCTL
活性を検出し、更に1匹のマウスは有意域値の限界にある非常に低い反応を示し
た。この系でも、IL2の添加は反応するマウスの数を増やし、そして高く且つ特
異的なCTL活性を得るのに必要な注射の数を減らすことができた。この実験にお
いて、我々は高い用量のIL12(100ng)(1000U)/マウス/日)を注射した。P19
8ペプチドを利用する先の実験と同様に、我々はIL12の全身毒性効果を観察した
。
所見:
ペプチド及びアジュバントの組合せへのIL12の添加は免疫後に高いCTL反応を
示すマウスの数を増大させることにおいて非常に有効である。更に、CTL反応はI
L12の存在下で早期に出現する。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成11年7月20日(1999.7.20)
【補正内容】
請求の範囲
1.サポニンアジュバント、モノホスホリル脂質A又はその誘導体及びインタ
ーロイキン12を含んで成るアジュバント組成物。
2.前記モノホスホリル脂質Aが3−O−デアシル化モノホスホリル脂質Aで
ある、請求項1記載のアジュバント組成物。
3.前記サポニンアジュバントがQS21である、請求項1又は2記載のアジュバ
ント組成物。
4.コレステロールを更に含んで成る、請求項3記載のアジュバント組成物。
5.医薬品に利用するための請求項1〜4のいずれか1項に記載のアジュバン
ト組成物。
6.病原性感染症又は癌の予防処置のためのアジュバントの製造における、サ
ポニンアジュバント、モノホスホリル脂質A又はその誘導体及びインターロイキ
ン12の利用。
7.サポニンアジュバント、モノホスホリル脂質A又はその誘導体、及びイン
ターロイキン12に混合することを含んで成る、請求項1記載のアジュバント組成
物を製造する方法。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成12年12月7日(2000.12.7)
【補正内容】
(1)明細書第2頁第9〜10行の「細胞による腫瘍抗原の発現はそれ自体、こ
のような抗原に対する免疫反応の誘導のために十分ではない。」を『かかる抗原
は抗体形成を誘導する場合も、しない場合もある。細胞による腫瘍抗原の発現は
それ自体、このような抗原に対する免疫反応の誘導のために十分ではない。』と
訂正する。
(2)明細書第10頁第1行目の「5’Cr」を『51Cr』と訂正する。
(3)明細書第10頁第23行目の「STL」を『CTL』と訂正する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 シラ,シルビア
ベルギー国,ベー―1200 ブリュッセル,
アブニュ イポクラト 74 ユセエル
7459,ルードビーク インスティテュート
フォー キャンサー リサーチ
(72)発明者 ユテンホーブ,カテリーヌ
ベルギー国,ベー―1200 ブリュッセル,
アブニュ イポクラト 74 ユセエル
7459,ルードビーク インスティテュート
フォー キャンサー リサーチ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.サポニンアジュバント、モノホスホリル脂質A又はその誘導体及びインタ ーロイキン12を含んで成るアジュバント組成物。 2.前記モノホスホリル脂質Aが3−O−デアシル化モノホスホリル脂質Aで ある、請求項1記載のアジュバント組成物。 3.前記サポニンアジュバントがQS21である、請求項1又は2記載のアジュバ ント組成物。 4.コレステロールを更に含んで成る、請求項3記載のアジュバント組成物。 5.医薬品に利用するための請求の範囲に記載のアジュバント組成物。 6.病原性感染症又は癌の予防処置のためのアジュバントの製造における、サ ポニンアジュバント、モノホスホリル脂質A又はその誘導体及びインターロイキ ン12の利用。 7.サポニンアジュバント、モノホスホリル脂質A又はその誘導体、及びイン ターロイキン12に混合することを含んで成る、請求項1記載のアジュバント組成 物を製造する方法。
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