JP2019515005A - 水酸化アルミニウムゲル−塩化ナトリウム複合免疫学的アジュバント、並びにその調製方法及びその使用 - Google Patents
水酸化アルミニウムゲル−塩化ナトリウム複合免疫学的アジュバント、並びにその調製方法及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a.必要とされる抗原を水中に希釈又は溶解する工程と;
b.必要な塩化ナトリウムを添加し、均一に混合する工程と;
c.必要量の水酸化アルミニウムゲルを添加し、均一に混合する工程と;
を含む。
a.高張性水酸化アルミニウムゲル複合アジュバントの原液を調製するために、水酸化アルミニウムゲルアジュバントに適量の塩化ナトリウムを添加する工程と;
b.必要な抗原を水中に希釈又は溶解する工程と;
c.必要量の高張性水酸化アルミニウムゲル複合アジュバントを添加し、均一に混合する工程と;
によって調製することができる。
抗原に注射用の適量の水及び塩化ナトリウムを添加し、次に水酸化アルミニウムゲルアジュバントを添加し、ワクチンを使用する前に調製ワクチン中の塩化ナトリウムの質量分率を1.2%〜7.2%にする工程;又は、
抗原を注射用の水に直接溶解し、高張性水酸化アルミニウムゲル原液を添加し、調製ワクチン中の塩化ナトリウムの質量分率を1.2%〜7.2%にする工程;又は
調製するワクチンが既に抗原及び水酸化アルミニウムゲルを含有している場合には、調製過程において塩化ナトリウムをアジュバントとして直接添加し、調製ワクチン中の塩化ナトリウムの質量分率を注射前に1.2%〜7.2%にする工程
の方法で実施することができる。
方法1:
a.必要とされる抗原を水中に希釈又は溶解する工程;
b.必要とされる塩化ナトリウムを添加し、均一に混合する工程;及び
c.必要量の水酸化アルミニウムゲルを添加し、均一に混合する工程、
方法2:
a.高張性水酸化アルミニウムゲル複合アジュバントの原液を調製するために、水酸化アルミニウムゲルアジュバントに適量の塩化ナトリウムを添加する工程;
b.必要とされる抗原を水中に希釈又は溶解する工程;及び
c.必要量の高張性水酸化アルミニウムゲル複合アジュバントを添加し、均一に混合する工程、
の2つの方法によって調製することができる。
方法1、a.必要とされる抗原を水中に希釈又は溶解する工程、b.必要とされる塩化ナトリウムを添加し、均一に混合する工程、及びc.必要量の水酸化アルミニウムゲルを添加し、均一に混合する工程、
方法2、a.高張性水酸化アルミニウムゲル複合アジュバントの原液を調製するために、水酸化アルミニウムゲルアジュバントに適量の塩化ナトリウムを添加する工程、b.必要とされる抗原を水中に希釈又は溶解する工程、及びc.必要量の高張性水酸化アルミニウムゲル複合アジュバントを添加し、均一に混合する工程、
の2つの方法によって調製した。
各群のマウスの血清中の総IgG及びIgGサブクラス抗体力価を、ELISAキット(Wantai BioPharm)によってアッセイした。希釈後の各血清抗体群の吸光度試験結果を図1に示す。HBsAg群単独では抗体をほとんど産生できなかった。Al(OH)3単独又はAl(OH)3+塩化ナトリウム複合体アジュバントを使用する群は、抗体の産生を効果的に刺激することができた。しかしながら、Al(OH)3+塩化ナトリウム複合体アジュバント群は、Al(OH)3群単独と比較して、より高いIgG及びIgG1抗体価を産生することができ、塩化ナトリウムの質量分率が3.6%のときに最も高い値に達した。
IFN−γは、ELISA及びフローサイトメトリにより測定した。詳細は以下の通りであり、最後の免疫化の1週間後にマウスを屠殺し、それらの脾臓を摘出した。脾臓リンパ球をin vitroにてHBsAgで刺激し、CO2インキュベータで72時間インキュベートした。培養上清中のIFN−γ濃度をELISAアッセイキットで測定した。
予防実験では、C57マウスを、1.対照、2.OVA、3.OVA/Al(OH)3、4.OVA/Al(OH)3/3.6%NaClの4群に無作為に分けた。全ての群について、腫瘍特異的抗原としてOVAは5μg、Al(OH)3は125μgであり、OVAとAl(OH)3との比は重量で1:25であり、塩化ナトリウムをグループ分け要件による濃度で処方した。各群のマウスは10匹であり、マウスの左臀部にそれぞれ0、2、及び3のワクチンを皮下注射した。最後の免疫化後、第7日目にマウスリンパ腫細胞(3×106/マウス)を右側に皮下接種し、マウス同系腫瘍モデルを樹立し、マウスの腫瘍体積を3日毎に測定した。
実験方法及び群は実施例2と同様であり、1.対照、2.OVA、3.OVA/Al(OH)3、4.OVA/Al(OH)3/1.8%NaCl、5.OVA/Al(OH)3/3.6%NaCl、6.OVA/Al(OH)3/7.2%NaClであった。全ての群について、OVAは5μgであり、Al(OH)3は125μgであり、OVAとAl(OH)3との比は重量で1:25であり、塩化ナトリウムはグループ分けの要件による濃度で調製した。各群のマウスは5匹であった。最後の免疫化後、第7日目にマウス血清を採取し、各群のマウスにおける抗体力価を自己被覆ELISAによってアッセイした。各群の抗体吸光度の検出結果を図3に示す。OVA群単独では抗体をほとんど産生できなかった。Al(OH)3単独又はAl(OH)3+塩化ナトリウム複合体アジュバントを使用する群は、抗体の産生を効果的に刺激することができる。しかしながら、Al(OH)3+塩化ナトリウム複合体アジュバント群は、Al(OH)3群単独と比較して、より高いIgG及びIgG1抗体価を産生することができ、塩化ナトリウムの質量分率が3.6%のときに最も高い値に達した。
IFN−γは、自己被覆ELISAキット(eBioscience)及びフローサイトメトリによって測定した。詳細は以下の通りであり、最後の免疫化の1週間後にマウスを屠殺し、それらの脾臓を摘出した。脾臓リンパ球を5μgの異なるOVAペプチド断片で刺激し、CO2インキュベータ中で72時間インキュベートした。培養上清中のIFN−γ濃度をELISAアッセイキットで測定した。細胞をINF−γ及び特異的OVA−Tetramer実験に使用した。
細胞傷害性Tリンパ球の殺傷機能は、51Cr放出試験によって検出された。
マウスの右背部側面にEG.7細胞(3×106/マウス)を皮下注射し、マウス同系腫瘍モデルを樹立し、マウスを各群5匹の4群に無作為に分けた。細胞性養子療法では、予防実験から得られた脾臓リンパ球107個/マウスを、1日前、マウス同系腫瘍モデルを樹立した1日後、及び3日後の合計3回、尾静脈から注射した。マウスの腫瘍体積の変化を3日毎に観察した。
予防又は治療ワクチン実験における脾臓リンパ球又はマウスの腫瘍を単一細胞懸濁液に調製し、様々な免疫細胞集団の変化をフローサイトメトリによって検出した。
主な抗原提示細胞として、DCはワクチンの免疫応答において不可欠な役割を果たす。そこで我々は、in vitroでのDCの機能に対する高NaCl濃度の影響を研究した。
Claims (35)
- 水酸化アルミニウムゲル及び塩化ナトリウムを含む、複合免疫アジュバント。
- 前記複合免疫アジュバント中の前記塩化ナトリウムの含量が、生理学的レベルよりも高い、請求項1に記載の複合免疫アジュバント。
- 前記塩化ナトリウムの最終的な質量分率が1.2%〜7.2%である、請求項1〜2のいずれか1項に記載の複合免疫アジュバント。
- 前記塩化ナトリウムの最終的な質量分率が2.7%〜4.5%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合免疫アジュバント。
- 前記水酸化アルミニウムゲルの粒子サイズが1μm〜10μmの範囲である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の複合免疫アジュバント。
- 抗原と、請求項1〜5のいずれか1項に記載の前記複合免疫アジュバントと、を含む、免疫アジュバント抗原複合体。
- 前記抗原と前記複合免疫アジュバント中の水酸化アルミニウムとの比が重量で1:1〜100である、請求項6に記載の免疫アジュバント抗原複合体。
- 前記抗原と前記水酸化アルミニウムとの比が重量で1:5〜50である、請求項7に記載の免疫アジュバント抗原複合体。
- 前記抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原、又は細菌抗原の少なくとも1つである、請求項6〜8のいずれか1項に記載の免疫アジュバント抗原複合体。
- 前記腫瘍抗原が、OVA腫瘍モデル抗原、NY−ESO−1、ヒトメラノーマ関連抗原gP100、メラノーマ抗原mage−1、又は癌胎児性抗原の少なくとも1つから選択される、請求項9に記載の免疫アジュバント抗原複合体。
- 前記ウイルス抗原が、B型肝炎ウイルス抗原、A型肝炎ウイルス抗原、C型肝炎ウイルス抗原、ポリオウイルス抗原、狂犬病ウイルス抗原、黄熱ウイルス抗原、HIV抗原、麻疹抗原、流行性耳下腺炎抗原、風疹抗原、水痘抗原、ロタウイルス抗原、日本脳炎抗原、パピローマウイルス抗原、流行性出血熱ウイルス抗原、及びペストウイルス抗原等の一般的なウイルス抗原の少なくとも1つから選択され得ることを特徴とする、請求項9に記載の免疫アジュバント抗原複合体。
- 前記細菌抗原が、黄色ブドウ球菌抗原、緑膿菌抗原、百日咳抗原、ジフテリア抗原、インフルエンザ菌抗原、髄膜炎菌抗原、破傷風トキソイド抗原、溶血性連鎖球菌抗原、非溶血性連鎖球菌抗原、肺炎球菌抗原、結核菌抗原、炭疽菌抗原、ビブリオコレラ抗原、レプトスピラ抗原、又はヘリコバクターピロリ抗原等の一般的な細菌抗原の少なくとも1つから選択される、請求項9に記載の免疫アジュバント抗原複合体。
- a.必要とされる抗原を水中に希釈又は溶解する工程と;
b.必要な塩化ナトリウムを添加し、均一に混合する工程と;
c.必要量の水酸化アルミニウムゲルを添加し、均一に混合する工程と;
を含む、請求項6〜12のいずれか1項に記載の免疫アジュバント抗原複合体の調製方法。 - a.高張性水酸化アルミニウムゲル複合アジュバントの原液を調製するために、水酸化アルミニウムゲルアジュバントに適量の塩化ナトリウムを添加する工程と;
b.必要な抗原を水中に希釈又は溶解する工程と;
c.必要量の高張性水酸化アルミニウム複合アジュバントを添加し、均一に混合する工程と;
を含む、請求項6〜12のいずれか1項に記載の免疫アジュバント抗原複合体の調製方法。 - ワクチンの調製における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の複合免疫アジュバントの使用。
- 免疫アジュバントの調製における、塩化ナトリウムの使用。
- 前記免疫アジュバントが水酸化アルミニウムゲルを更に含む、請求項16に記載の使用。
- 前記免疫アジュバント中の塩化ナトリウムの用量が生理学的レベルよりも高い、請求項17に記載の使用。
- 前記免疫アジュバント中の前記塩化ナトリウムの用量が、そこから調製される免疫アジュバント抗原複合体中の塩化ナトリウムの質量分率が1.2%〜7.2%である、請求項18に記載の使用。
- 前記免疫アジュバント中の前記塩化ナトリウムの用量が、そこから調製される免疫アジュバント抗原複合体中の塩化ナトリウムの質量分率が2.7%〜4.5%である、請求項19に記載の使用。
- 免疫アジュバント抗原複合体の調製における、塩化ナトリウムの使用。
- 前記免疫アジュバント抗原複合体が水酸化アルミニウムゲルのアジュバントを更に含む、請求項21に記載の使用。
- 塩化ナトリウムの含量が1.2質量%〜7.2質量%である、請求項22に記載の使用。
- 免疫アジュバント中の前記塩化ナトリウムの用量が、そこから調製される免疫アジュバント抗原複合体中の塩化ナトリウムの質量分率が2.7%〜4.5%である、請求項23に記載の使用。
- 抗原と水酸化アルミニウムとの比が重量で1:1〜100である、請求項22に記載の使用。
- 前記抗原と複合免疫アジュバント中の水酸化アルミニウムとの比が重量で1:5〜50である、請求項25に記載の使用。
- 前記抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原、又は細菌抗原の少なくとも1つである、請求項21〜26のいずれか1項に記載の使用。
- 前記腫瘍抗原が、OVA腫瘍モデル抗原、NY−ESO−1、ヒトメラノーマ関連抗原gP100、メラノーマ抗原mage−1、又は癌胎児性抗原の少なくとも1つから選択される、請求項27に記載の使用。
- 前記ウイルス抗原が、B型肝炎ウイルス抗原、A型肝炎ウイルス抗原、C型肝炎ウイルス抗原、ポリオウイルス抗原、狂犬病ウイルス抗原、黄熱ウイルス抗原、HIV抗原、麻疹抗原、流行性耳下腺炎抗原、風疹抗原、水痘抗原、ロタウイルス抗原、日本脳炎抗原、パピローマウイルス抗原、流行性出血熱ウイルス抗原、及びペストウイルス抗原等の一般的なウイルス抗原の少なくとも1つから選択される、請求項27に記載の使用。
- 前記細菌抗原が、黄色ブドウ球菌抗原、緑膿菌抗原、百日咳抗原、ジフテリア抗原、インフルエンザ菌抗原、髄膜炎菌抗原、破傷風トキソイド抗原、溶血性連鎖球菌抗原、非溶血性連鎖球菌抗原、肺炎球菌抗原、結核菌抗原、炭疽菌抗原、ビブリオコレラ抗原、レプトスピラ抗原、又はヘリコバクターピロリ抗原等の一般的な細菌抗原の少なくとも1つから選択される、請求項27に記載の使用。
- 塩化ナトリウムと注射用の適量の水とを加え、ワクチンを使用する前に塩化ナトリウムの質量分率を1.2%〜7.2%にする工程を含む、ワクチンの調製方法。
- 抗原に注射用の適量の水及び塩化ナトリウムを添加し、次に水酸化アルミニウムゲルアジュバントを添加し、ワクチンを使用する前の調製ワクチン中の塩化ナトリウムの質量分率を1.2%〜7.2%にする工程;又は
前記抗原を水に直接溶解し、高張性水酸化アルミニウムゲル原液を添加し、調製ワクチン中の塩化ナトリウムの質量分率を1.2%〜7.2%にする工程;又は
調製するワクチンが既に前記抗原及び水酸化アルミニウムゲルを含有している場合には、調製過程において塩化ナトリウムのアジュバントを直接添加し、調製ワクチン中の塩化ナトリウムの質量分率を注射前に1.2%〜7.2%にする工程;
を含む、請求項31に記載のワクチンの調製方法。 - 前記調製ワクチン中の塩化ナトリウムの最終的な質量分率が2.7%〜4.5%である、請求項31に記載のワクチンの調製方法。
- 前記調製ワクチン中の抗原と水酸化アルミニウムとの比が重量で1:1〜100である、請求項32に記載のワクチンの調製方法。
- 前記調製ワクチン中の前記抗原と水酸化アルミニウムとの比が重量で1:5〜50である、請求項34に記載のワクチンの調製方法。
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