CN116983406A - 人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原的佐剂 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及生物技术领域，特别涉及人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原的佐剂。本申请提供人参皂苷脂质体用作免疫佐剂的用途。本申请将人参皂苷脂质体用作肿瘤疫苗的免疫佐剂，可显著改善、增强肿瘤抗原疫苗的效果，适用于作为晚期肿瘤的辅助治疗方式，尤其作为肿瘤抗原疫苗的佐剂可提供更好的免疫反应。本申请的脂质体有望成为一种全新的肿瘤免疫治疗佐剂，为晚期肿瘤患者提供治疗新选择。
Description
技术领域
本申请涉及生物技术领域，特别涉及人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原的佐剂。
背景技术
免疫疗法是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的一种有效的肿瘤治疗手段，近年来取得多项突破。其通过激发或重建机体的免疫系统，从而控制和杀伤肿瘤细胞，目前多种肿瘤免疫疗法已经进入临床研究并展现出强大的治疗潜力。目前临床常见的肿瘤免疫疗法包括单克隆抗体疗法、免疫检查点阻断剂疗法、过继细胞疗法、溶瘤病毒疗法和肿瘤疫苗等。
肿瘤抗原是指在肿瘤细胞中存在的抗原，可激活免疫系统对肿瘤细胞进行识别和攻击，在肿瘤免疫治疗中具有重要意义。肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原(Tumor-associatedantigens，TAA)和肿瘤特异性抗原(Tumor-specific antigens，TSA)两类。肿瘤相关抗原在肿瘤细胞中表达，但也在一些正常组织中以低水平表达。相较于TSA，TAA的表达更广泛或更高。免疫系统可以通过识别和攻击TAA来抑制肿瘤的生长和扩散。肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞中表达，而在正常组织中几乎不表达或仅以非常低的水平表达，因此它们对于免疫系统具有较高的特异性。肿瘤新抗原(Neoantigen)是由体细胞突变产生的肿瘤特异性抗原，相比于以往发现的肿瘤相关抗原，新抗原能够在患者体内“从无到有”地诱导抗肿瘤免疫应答，避免产生免疫耐受以及免疫脱靶的负面效应。而且由于肿瘤患者的基因突变存在差异，肿瘤新抗原的组成和表达各不相同，因此能够为患者提供“个性化”的治疗策略。2012年发表于Nature杂志的研究首次揭示，利用肿瘤外显子测序数据，能够高效地分析鉴定肿瘤新抗原，随后的研究又将二代测序、RNA-seq、质谱分析等新技术引入肿瘤新抗原的预测中，开启了精准肿瘤新抗原疫苗研究的新篇章。近期的临床试验揭示，基于新抗原的肿瘤疫苗在多种肿瘤患者上展现良好的安全性和持久的免疫应答，已成为继免疫检查点抑制剂和CAR-T以外最具潜力的肿瘤免疫治疗手段。
佐剂是疫苗的组成成分之一，可增强“抗原”的免疫原性，提高肿瘤抗原疫苗的响应率。佐剂最主要的作用是促进机体产生针对抗原特异性的体液与细胞免疫，涉及到抗原递呈细胞对抗原的摄取、抗原的处理以及抗原的递呈等方面。他不仅可以在抗原混合佐剂注入机体以后，改变了抗原的物理性状、增加抗原的表面积，使抗原物质缓慢地释放、延长作用时间，促进抗原递呈细胞的活化与成熟，使抗原易于被抗原递呈细胞吞噬；还能刺激细胞因子与趋化因子释放，使免疫细胞向免疫部位的募集，增强T细胞功能。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，而且能使机体获得最佳的保护。
抗原递呈细胞是机体内具有摄取、处理和传递抗原信息，诱发T细胞和B细胞发生免疫应答作用的细胞。树突状细胞是目前公认的最有效的抗原递呈细胞，在介导固有免疫反应和适应性免疫反应中发挥了关键作用。树突状细胞参与肿瘤抗原的识别、吞噬、加工、递呈，并活化T细胞发挥杀伤作用。目前正在开展以树突状细胞为基础的肿瘤免疫治疗相关的临床研究。研究证实，该疗法的抗肿瘤活性归因于免疫系统的激活，主要是树突状细胞，进而促进T细胞获得了杀死肿瘤细胞的能力。树突状细胞作为适应性免疫反应的关键激活剂，有望在诱导抗肿瘤免疫反应中发挥核心作用。
人参皂苷Rg3是人参主要的有效成分之一，可介导T、B细胞活化，促进细胞因子分泌，提高机体免疫功能，且毒副反应小，安全性高。但由于Rg3溶解性差、稳定性差、半衰期短、易消除、易降解、生物利用度低等理化性质限制了其临床应用。人参皂苷脂质体(Rg3-lipo)是利用Rg3对脂质体进行修饰，Rg3的疏水性母核结构能够插入脂质膜内部，而亲水性糖基则暴露在脂质体的表面，这种仿生性修饰可有效提高其稳定性、逃避免疫系统的清除以延长其血液循环时间。已有研究证实Rg3本身具有免疫调控作用，这提示人参皂苷脂质体可能有助于促进抗肿瘤免疫反应，但人参皂苷脂质体作为佐剂的应用尚未有报道。
近年来肿瘤免疫治疗取得突破性进展。肿瘤抗原疫苗是一种免疫疗法，将肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原作为免疫原，激活免疫系统对肿瘤细胞产生特异性免疫应答。已经证实其可为肿瘤患者带来显著的临床获益，其主要成分为肿瘤抗原和佐剂。佐剂通过提升抗原的免疫原性可减少抗原量、减少给药次数、诱导更强的保护并提高肿瘤抗原疫苗的疗效。过去几十年，用于肿瘤免疫治疗的佐剂得到了飞速的发展，现有临床已批准的佐剂主要为铝佐剂、QS21、Poly(I:C)，但其免疫活化作用有限。例如，Poly(I:C)作为免疫佐剂可以激活免疫系统增强免疫应答，但存在安全性、长期使用产生免疫耐受和抗原选择限制等问题。由于这些佐剂无法引起细胞免疫反应、抗原应用量大、不良反应多，目前为止，很少有佐剂被美国食品和药物管理局批准用于人体疫苗，限制了肿瘤疫苗的治疗效果。因此亟待寻找安全性高、免疫激活效果强的新型佐剂，提高肿瘤疫苗的响应率和临床反应性。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，为解决现有技术中肿瘤抗原疫苗现有佐剂免疫反应有限这一技术问题，本申请的目的在于提供人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原的佐剂，用于解决现有技术中的问题。本申请利用人参皂苷脂质体诱导树突状细胞的成熟及抗原递呈能力，实现激活机体的抗肿瘤免疫反应。将人参皂苷脂质体作为佐剂，大幅节省了传统佐剂的成本，提高免疫活化效果，在免疫佐剂领域具有独创性，有效推进肿瘤抗原疫苗的临床应用进程。
为实现上述目的及其他相关目的，本申请第一方面提供人参皂苷脂质体用作免疫佐剂的用途。
在本申请的任意实施例中，免疫佐剂至少具备以下功效之一：
1)增加树突状细胞、巨噬细胞在免疫细胞中的比例；
2)降低髓系细胞、髓系来源抑制性细胞在免疫细胞中的比例；
3)促进效应性T细胞分泌效应分子；
4)上调树突状细胞表面二类分子的表达水平；
5)上调树突状细胞表面共刺激分子的表达水平；
6)上调树突状细胞趋化因子受体的表达水平；
7)减弱树突状细胞的吞噬能力；
8)促进树突状细胞成熟；
9)增强树突状细胞的抗原呈递能力。
在本申请的任意实施例中，效应分子包括IFN-γ。
在本申请的任意实施例中，树突状细胞表面二类分子包括MHC II。
在本申请的任意实施例中，树突状细胞表面共刺激分子包括CD80、CD86、和CD83中的一种或多种的组合。
在本申请的任意实施例中，树突状细胞趋化因子受体包括CCR7。
在本申请的任意实施例中，免疫佐剂用于诱发对于抗原物的免疫反应。
在本申请的任意实施例中，抗原物包括肿瘤抗原；进一步地，肿瘤抗原选自肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原；更进一步地，肿瘤特异性抗原包括肿瘤新抗原。
本申请第二方面提供一种免疫原组合物，包括免疫佐剂和抗原物质，免疫佐剂包括人参皂苷脂质体。
在本申请的任意实施例中，抗原物质包括肿瘤抗原；进一步地，肿瘤抗原选自肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原；更进一步地，肿瘤特异性抗原包括肿瘤新抗原。
本申请第三方面提供人参皂苷脂质体或第二方面所述的免疫原组合物在制备肿瘤免疫制剂中的用途。
在本申请的任意实施例中，肿瘤免疫制剂包括肿瘤疫苗。
在本申请的任意实施例中，肿瘤疫苗靶向的肿瘤选自肠癌、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、淋巴样肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓性白血病、脑胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、前列腺癌、恶性肉瘤、黑色素瘤、胃癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、急性淋系白血病、慢性淋系白血病、慢性髓性白血病、T细胞淋巴瘤中的一种或多种的组合。
与现有技术相比，本申请的有益效果为：
1、本申请将人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原的免疫佐剂，可显著改善、增强肿瘤抗原疫苗的效果，适用于作为晚期肿瘤的辅助治疗方式，尤其作为肿瘤抗原疫苗的佐剂可提供更好的免疫反应。
2、本申请的人参皂苷脂质体有望成为一种全新的肿瘤疫苗的佐剂，为晚期肿瘤患者提供治疗新选择。
附图说明
图1为人参皂苷脂质体体内增强抗原肽的抗肿瘤效果。其中，A.小鼠皮下荷瘤3×105个MC38细胞，待肿瘤长到50mm3后，将小鼠随机分组进行相应干预，小鼠肿瘤负荷曲线图；B.小鼠肿瘤图；C.小鼠肿瘤质量；D.肿瘤抑制率。
图2为人参皂苷脂质体改善小鼠肿瘤免疫微环境。其中，A.髓系细胞、树突状细胞(Dendritic cell，DC)、巨噬细胞(Macrophage)、髓系来源抑制性细胞(Myeloid-derivedsuppressor cell，MDSC)占免疫细胞的比例；B.CD4+和CD8+T细胞分泌IFN-γ的比例及调节性T细胞占免疫细胞的比例；C.肿瘤局部浸润淋巴结中的树突状细胞MHCII和CD86表达。
图3为人参皂苷脂质体体外促进树突状细胞的成熟。其中，A.人参皂苷脂质体诱导小鼠原代诱导树突状细胞24h后多色流式细胞术检测表型发现，CD80、CD86、CD83、MHCII、CCR7表达水平升高；B.人参皂苷脂质体诱导DC2.4细胞系24h后多色流式细胞术检测表型发现，CD80、CD86、CD83、MHCII、CCR7表达水平升高；C.利用FITC-Dextran检测树突状细胞吞噬能力发现，干预后树突状细胞吞噬能力显著降低，说明人参皂苷脂质体可诱导其成熟表型。
具体实施方式
为了使本申请的发明目的、技术方案和有益效果更加清晰，下面结合实施例对本申请作进一步说明。应理解，所述实施例只用于解释本申请，并非用于限定申请的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法，熟悉此技术的人士可由本说明所揭露的内容容易地了解本申请的其他优点及功效。
本申请的发明人经过大量探索研究，发现了人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原的佐剂，在此基础上完成了本申请。
本申请一方面提供人参皂苷脂质体用作免疫佐剂的用途。Rg3是人参主要的有效成分之一，可介导T、B细胞活化，促进细胞因子分泌，提高机体免疫功能，且毒副反应小，安全性高。但由于Rg3溶解性差、稳定性差、半衰期短、易消除、易降解、生物利用度低等理化性质限制了其临床应用。Rg3是一类结构和胆固醇类似并含有糖基的两亲性分子，自然界来源广泛。人参皂苷脂质体是利用Rg3对脂质体进行修饰，Rg3的疏水性母核结构能够插入脂质膜内部，而亲水性糖基则暴露在脂质体的表面，这种仿生性修饰可有效提高其稳定性、逃避免疫系统的清除以延长其血液循环时间。本申请将人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原疫苗的免疫佐剂，可显著改善、增强肿瘤抗原疫苗的效果，适用于作为晚期肿瘤的辅助治疗方式，尤其作为肿瘤抗原疫苗的佐剂可提供更好的免疫反应。本申请的人参皂苷脂质体市售可得，例如可以通过厦门本素药业购买获得。
用于本申请的人参皂苷脂质体的浓度(以Rg3计)通常为0.01～10mg/mL，具体地，可以为0.01～0.05mg/mL、0.1～0.5mg/mL、或1～5mg/mL等。
在一些实施方式中，免疫佐剂包括以下功效：
1)增加树突状细胞、巨噬细胞在免疫细胞中的比例；
2)降低髓系细胞、髓系来源抑制性细胞在免疫细胞中的比例；
3)促进效应性T细胞分泌效应分子；
4)上调树突状细胞表面二类分子的表达水平
5)上调树突状细胞表面共刺激分子的表达水平；
6)上调树突状细胞趋化因子受体的表达水平；
7)减弱树突状细胞的吞噬能力；
8)促进树突状细胞成熟；
9)增强树突状细胞的抗原呈递能力。
在本申请一具体实施方式中，效应分子包括IFN-γ。
在本申请一具体实施方式中，树突状细胞表面二类分子包括MHCII。
在本申请一具体实施方式中，树突状细胞表面共刺激分子包括CD80、CD86、和CD83中的一种或多种的组合。
在本申请一具体实施方式中，树突状细胞趋化因子受体包括CCR7。
在一些实施方式中，人参皂苷脂质体在制备免疫佐剂中的用途是通过诱发对于抗原物的免疫反应。抗原物包括肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)两类。肿瘤相关抗原在肿瘤细胞中表达，但也在一些正常组织中以低水平表达。相较于TSA，TAA的表达更广泛或更高。免疫系统可以通过识别和攻击TAA来抑制肿瘤的生长和扩散。肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞中表达，而在正常组织中几乎不表达或仅以非常低的水平表达，因此它们对于免疫系统具有较高的特异性。肿瘤新抗原是由体细胞突变产生的肿瘤特异性抗原，相比于以往发现的肿瘤相关抗原，新抗原能够在患者体内“从无到有”地诱导抗肿瘤免疫应答，避免产生免疫耐受以及免疫脱靶的负面效应。而且由于肿瘤患者的基因突变存在差异，肿瘤新抗原的组成和表达各不相同，因此能够为患者提供“个性化”的治疗策略。
本申请另一方面提供一种免疫原组合物，包括免疫佐剂和抗原物质，其中免疫佐剂包括人参皂苷脂质体。本申请的人参皂苷脂质体市售可得，例如可以通过厦门本素药业购买获得。
在一些实施方式中，抗原物质包括肿瘤抗原。进一步地，肿瘤抗原选自肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原；更进一步地，肿瘤特异性抗原包括肿瘤新抗原。
本申请另一方面提供人参皂苷脂质体或前述的免疫原组合物在制备肿瘤免疫制剂中的用途。
在一些实施方式中，肿瘤免疫制剂包括肿瘤疫苗。先前的研究进展证明了肿瘤抗原疫苗确实可以引起肿瘤的全身消退、持久缓解和总生存期的改善，如今在新技术，如免疫检测、单细胞测序等的支持下，肿瘤疫苗的研究突破将有希望把免疫治疗领域推向一个新的前沿，节省资源、时间，并最终挽救患者的生命。人参皂苷脂质体有望成为一种全新的肿瘤抗原疫苗的佐剂，为晚期肿瘤患者提供治疗新选择。
本发明的免疫原组合物除了佐剂组合物和抗原以外，另外还可以包含一或多种成份例如免疫调节物质、载剂等。其中适合的免疫调节物质包括但不限于：铝组合物例如氢氧化铝；含有免疫原物质的水包油乳剂组合物或是乳剂，包括完全弗氏佐剂(CompleteFreund’sAdjuvant)；含有经干燥和热杀灭的结核杆菌的水包油乳剂；不完全弗氏佐剂(Incomplete Freund’s Adjuvant)；含有分枝杆菌细胞壁成份的乳剂；含有角鲨烯(Squalene)的乳剂(MF-59)；去毒化的内毒素；脂质A衍生物，包括微生物单磷脂酰脂质A(MPL)；半抗原；硝化纤维素吸收性蛋白；皂甙，包含从皂质树Quillaja Saponoria皮分离而来的免疫调节剂颗粒，例如QS21；人类内源性免疫调节剂；从细菌衍生而来的佐剂，包括去甲基化的CpG二聚核苷酸；寡聚脱氧核苷酸(例如合成寡核苷酸)，含有去甲基化的CpG二聚核苷酸；脂质体(例如磷脂等可生物降解性材料制成的脂质体)；可生物降解性聚合微球体(例如聚乳酸-共-甘醇酸(PLGA)、聚膦腈(Polyphosphazene)和聚酐等多种聚合物制成的聚合微球体)；白介素-2；卡介苗；颗粒性白血球及单核球群落刺激因子；MontanideISA-51；钥孔虫戚血蓝蛋白(Keyhole limpet hemocyanin)；DNA；蛋白；囊封型抗原(Encapsulatedantigens)；免疫刺激复合物(ISCOM’s)；霍乱毒素和霍乱毒素衍生物；小带闭合毒素(Zonula occludens toxin)；大肠杆菌忌热性肠毒素(Escherichia coli heat-labileenterotoxin)；忌热性毒素和忌热性毒素衍生物；百日咳毒素和百日咳毒素衍生物；胞壁酰二肽(Muramyl dipeptide)衍生物；赛比克药厂(Seppic)的Montanide系列佐剂；聚-二(羧负离子基苯氧基)膦腈以及利甚曼原虫延长因子(Leishmania elongation factor)。
当本发明的免疫原组合物和另外的佐剂共同给予时，本发明佐剂组合物可以在给予该另外佐剂之前和/或之后和/或同时给予。
载剂可以为例如油水乳剂、悬浮液、脂质载剂、铝盐、脂质体卷(Cochleates)、ISCOMs、脂质体、活细菌载体、活病毒载体、微球体、核酸疫苗、聚合物、聚合物环、氟化钠、转基因植物、病毒原质体(Virosomes)、类病毒颗粒，以及其它常用传输载体。
本发明的套装产品
在某些实施方案中，本发明提供一种包含本发明免疫原组合物的套装产品。包含分别装配在不同配方内的本发明佐剂组合物和抗原物。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含配制于无菌液体配方内的本发明免疫原组合物，其中该配方是无菌的且盛装在无菌容器、无菌小管或无菌注射筒内。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含被配制成注射用的本发明免疫原组合物。在一些实施方案中，本发明的套装产品包含被冷冻干燥且被盛装在无菌容器内配方内的本发明免疫原组合物，盛装在无菌注射筒内。本发明的套装产品包含配制于无菌液体配方内且呈一单位剂量(例如单次剂量)的本发明免疫原组合物，盛装在无菌注射筒内。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含被冷冻干燥且被盛装在无菌容器内的本发明免疫原组合物，以及含有用以复原冷冻干燥组合物的无菌液体的容器。在一些实施方案中，该套装产品另外还包含复原冷冻干燥组合物的无菌液体的说明书。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含一免疫原组合物，该免疫原组合物被配制成通过直肠、阴道、鼻、口(包括经呼吸道吸入)、眼、局部、肺脏、眼球或透皮来给予，同时还包括适当传输装置，例如吸入器、栓剂施用器等。
在一些实施方案中，本发明的套装产品另外包含例如有关给予剂量和给予频率的使用说明书。
本发明免疫原组合物配方
本发明的免疫原组合物可被配置在任一种配方中。例如，本发明的免疫原组合物可被制备成为一种可注射型溶液、干燥粉末、液态溶液例如水性或生理食盐水溶液，或成为悬浮液、油膏、乳剂、片剂、包衣片剂、微胶囊、栓剂、液滴、药片、颗粒、糖衣锭、胶囊、凝胶、糖浆或浆液。
在一些实施方案中，本发明免疫原组合物是呈药学上可接受溶液的形式存在，该溶液可含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、兼容性载剂、佐剂和其它任择性治疗用组份。该组合物可含有例如崩解剂、粘合剂、包覆剂、膨胀剂、润滑剂、香料、甘味剂或助溶剂等添加剂。
本发明的免疫原组合物可以无菌和非无菌形式来使用，例如胶囊、液态溶液、液滴、乳剂、悬浮液、酏剂、油膏、栓剂、凝胶、软胶囊、喷剂、吸入剂、气雾剂、粉末、片剂、包衣片、微胶囊、栓剂、糖衣锭、糖浆、浆液、颗粒、灌肠剂或药片。可以运用任何惰性载剂，例如生理食盐水或磷酸盐缓冲化生理盐水、稳定剂、驱动剂等任何惰性载剂，该惰性载剂被包封在用以帮助给药的明胶胶囊内或是在微胶囊或载体内。
在一些实施方案中，本发明的免疫原组合物可被冷冻干燥，以呈固体形式长时稳定保存。冷冻干燥法是本领域技术人员所熟知的。
本发明免疫原组合物的施用方法
在一些实施方案中，本发明提供一种用以刺激和/或促进对于抗原物的免疫反应的方法，包含将本发明的免疫原组合物给予宿主。在一些实施方案中，该宿主是人类。在另一些实施方案中，该宿主是非人类动物，例如非人类哺乳动物、禽鸟物种等。
在一些实施方案中，本发明的免疫原组合物可被使用在疫苗内。该疫苗组合物可选择性地含有其它佐剂。所涵盖的疫苗种类为抗传染病、抗癌症、抗过敏和抗自体免疫疾病。
在一些实施方式中，肿瘤疫苗靶向的肿瘤选自肠癌、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、淋巴样肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓性白血病、脑胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、前列腺癌、恶性肉瘤、黑色素瘤、胃癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、急性淋系白血病、慢性淋系白血病、慢性髓性白血病、T细胞淋巴瘤中的一种或多种的组合。
在本申请一具体实施方式中，肿瘤疫苗靶向的肿瘤优选为肠癌，本申请通过在体内和体外实验证明在肠癌肿瘤局部皮下给予人参皂苷脂质体作为佐剂可以显著增强肿瘤抗原的疗效，改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。因此，使用人参皂苷脂质体制成用于肿瘤抗原疫苗的佐剂辅助治疗肿瘤晚期之新型方法是具有良好的开发应用前景。
与现有技术相比，本申请的有益效果为：
1、本申请将人参皂苷脂质体用作肿瘤抗原的免疫佐剂，可显著改善、增强肿瘤抗原疫苗的效果，适用于作为晚期肿瘤的辅助治疗方式，尤其作为肿瘤抗原疫苗的佐剂可提供更好的免疫反应。
2、本申请的人参皂苷脂质体有望成为一种全新的肿瘤疫苗的佐剂，为晚期肿瘤患者提供治疗新选择。
下面通过实施例对本申请予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。
实施例1
实验材料及具体方法
1.肿瘤新抗原肽的预测：
选取6周C57BL/6小鼠，腹股沟皮下注射3×105个MC38细胞，建立小鼠肠癌荷瘤模型。收集对照小鼠正常组织和荷瘤小鼠的肿瘤组织，分别进行DNA全外显子、RNA测序，计算筛选肿瘤特异性突变，预测出2条潜在新抗原肽(Adpgk、Hace1)，具体步骤参见文献：LuigiAurisicchio,Erika Salvatori etl.Poly-specific neoantigen-targeted cancervaccines delay patient derived tumor growth[J].Journal of Experimental&Clinical Cancer Research.2019；38(1):78，并采用常规方法委托中肽生化公司制备相应多肽疫苗。
2.小鼠肠癌模型及给药方案：
选取6周雌性C57BL/6小鼠经两周适应性饲养后进行建模，予以腹股沟皮下注射3×105MC38细胞，建立小鼠肠癌荷瘤模型。待肿瘤大小至50mm3后，将小鼠随机分为4组，隔日于腹股沟淋巴结区域皮下注射给药，分别为：空白对照组(5％葡萄糖)、抗原组合疫苗组(200μg/抗原肽)、抗原组合疫苗+Poly(I:C)组(200μg/抗原肽+Poly(I:C)2.5mg/kg)、抗原组合疫苗+人参皂苷脂质体佐剂组(200μg/抗原肽+人参皂苷脂质体，含Rg3 20mg/kg)进行干预，待对照组肿瘤大小至1000mm3左右处死。实验过程中观察记录各组小鼠肿瘤大小及一般情况。
人参皂苷脂质体由厦门本素药业提供，并用0.9％生理盐水配制成浓度为10mg/mL(以Rg3浓度计)的溶液，使用0.22μm滤器过滤除杂除菌，现配现用。
Poly(I:C)购自Invivogen，并用水配置成浓度为5mg/mL的溶液，使用0.22μm滤器过滤除杂除菌，现配现用。
抗原肽由中肽生化合成，并用水配置成溶液，使用0.22μm滤器过滤除杂除菌，现配现用。
3.肿瘤浸润免疫细胞分离
a)用颈椎脱臼法处死小鼠，收集小鼠肿瘤组织，尽快取下置于4℃预冷的PBS液体中；
b)将肿瘤组织用剪刀剪碎，根据肿瘤组织解离试剂盒(美天旎，货号：130-096-730)提供的说明书加入2～3mL消化液，于37℃180rpm 45min水平震荡消化小鼠肿瘤组织成单个细胞；
c)离心4℃，400g 5min，用PBS重悬细胞，通过100μm细胞滤器滤去杂质；
d)离心4℃，400g 5min，用PBS重悬细胞，缓慢置于40％/70％Percoll的最上层，形成0％/40％/70％ Percoll分离体系，注意不要破坏液面；
e)无刹车室温离心2000rpm 20min后，吸取40％/70％中间悬浮的白色云雾层细胞即为肿瘤浸润免疫细胞；
f)加入大量PBS，离心4℃，400g 5min，重悬于1mL PBS中置于4℃待测。
4.体外小鼠原代树突状细胞诱导培养：
a)收集6周龄C57BL/6小鼠的骨髓细胞，加入ACK红细胞裂解液2mL破红3min；
b)10倍体积PBS终止，离心4℃，400g 5min，使用树突状细胞完全培养基(RPMI-1640含有10％ FBS、1000U/mL双抗、2mM的谷氨酰胺，1％非必需氨基酸、1％丙酮酸钠、10ng/mL GM-CSF)诱导5天；
c)将半贴壁细胞置于24孔板中，并分别予以Poly(I:C)30μg/mL、人参皂苷脂质体(含Rg3 20μg/mL)、人参皂苷脂质体(含Rg3 40μg/mL)、人参皂苷脂质体(含Rg3 80μg/mL)干预24小时，通过流式细胞术鉴定树突状细胞的表型及功能。
5.树突状细胞吞噬功能检测
树突状细胞干预24h后，加入0.5mg/mL异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-Dextran，Sigma，货号：60842-46-8)。培养箱内避光孵育1h后，收集细胞用于流式细胞学分析。
6.细胞表面、胞内染色、胞核染色及流式细胞学分析
a)检测细胞因子，在48孔板中每孔加入350μL细胞因子刺激培养基及50μL细胞悬液，置于37℃细胞培养箱中培养6h；
b)收集细胞，将细胞转移至5mL流式管中；
c)使用PBS重悬、洗涤细胞，离心4℃，400g 5min；
d)弃上清，后用Vortex涡旋重悬细胞；
e)设置空白管、单染管等，各管中按说明书要求加入适量的表面染色抗体，4℃避光染色30min；抗体信息如表1：
表1抗体信息
f)加2mL PBS洗涤细胞，离心4℃，400g 5min，加PBS100μL重悬；
g)检测细胞因子，每管加入100μL IC固定液，室温固定30min；检测核内蛋白，每管加入1mL转录因子固定/破膜缓冲液，室温固定30min；
h)加1×穿膜液每管2mL，400g 4℃离心5min，弃上清后重悬，重复2次；
i)各管中按说明书要求加入适量的胞质/胞核染色抗体，4℃避光染色40min；
j)加1×穿膜液每管2mL，400g 4℃离心5min，弃上清后重悬，重复2次；
k)应用多色流式细胞仪检测，通过Flowjo分析流式结果。
实施例2
实验结果
1.将人参皂苷脂质体作为佐剂能够显著增强肿瘤抗原疫苗的疗效
与对照组相比，肿瘤抗原疫苗对肿瘤生长具有一定抑制作用，肿瘤抗原联合Poly(I:C)可进一步增强其效果(图1A、B)。与Poly(I:C)作为佐剂联合肿瘤抗原组相比，人参皂苷脂质体作为佐剂联合肿瘤抗原可显著抑制肿瘤的生长，小鼠肿瘤质量显著降低(图1C)，提高肿瘤抑制率(图1D)。实验过程中小鼠无明显不良反应，安全性好。
2.人参皂苷脂质体作为佐剂能显著增加树突状细胞比例，同时活化固有免疫及适应性免疫反应
从小鼠肿瘤局部提取免疫细胞后，使用多色流式细胞术分析小鼠肿瘤免疫微环境发现，人参皂苷脂质体联合肿瘤抗原可降低髓系细胞的比例，显著升高具有抗原递呈功能的树突状细胞、巨噬细胞比例，并降低肿瘤局部的髓系来源抑制性细胞比例(图2A)，并促进效应性T细胞分泌IFN-γ；对调节性T细胞比例没有影响(图2B)。对肿瘤局部浸润的淋巴结进行检测发现，人参皂苷脂质体联合肿瘤抗原还可显著诱导树突状细胞MHCII、CD86分子的表达升高，提示其能促进树突状细胞的成熟(图2C)。因此，人参皂苷脂质体可作为肿瘤抗原疫苗的佐剂，激活机体的抗肿瘤免疫反应，促进抗原疫苗的临床应用。
3.人参皂苷脂质体能够显著诱导树突状细胞CD80、CD86、CD83、MHCII表达，促进其成熟
将小鼠骨髓间充质前体细胞诱导分化为小鼠原代树突状细胞。对小鼠原代树突状细胞、DC2.4细胞系分别予以人参皂苷脂质体、Poly(I:C)处理，通过流式细胞术鉴定树突状细胞的表型。结果显示，人参皂苷脂质体上调了树突状细胞表面共刺激分子CD80、CD86、CD83，以及MHCⅡ、树突状细胞趋化因子受体CCR7的表达，且不劣于Poly(I:C)(图3A、B)。与之相符的是，对树突状细胞的吞噬能力进行检测，发现树突状细胞的吞噬能力减弱。说明人参皂苷脂质体可以诱导树突状细胞的成熟及抗原递呈能力(图3C)，诱导树突状细胞的成熟及抗原递呈能力是佐剂特有的性质，这一点可以说明人参皂苷脂质体是作为佐剂发挥作用。
总的来说，本申请发现使用肿瘤局部皮下给予人参皂苷脂质体作为佐剂可以显著增强肿瘤抗原疫苗的疗效，改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。因此本申请认为，使用人参皂苷脂质体制成用于肿瘤抗原疫苗的佐剂辅助治疗肿瘤晚期之新型方法是具有良好的开发应用前景。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本申请。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本申请的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本申请的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.人参皂苷脂质体用作免疫佐剂的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫佐剂至少具备以下功效之一：
1)增加树突状细胞、巨噬细胞在免疫细胞中的比例；
2)降低髓系细胞、髓系来源抑制性细胞在免疫细胞中的比例；
3)促进效应性T细胞分泌效应分子；
4)上调树突状细胞表面二类分子的表达水平；
5)上调树突状细胞表面共刺激分子的表达水平；
6)上调树突状细胞趋化因子受体的表达水平；
7)减弱树突状细胞的吞噬能力；
8)促进树突状细胞成熟；
9)增强树突状细胞的抗原呈递能力。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述效应分子包括IFN-γ；
和/或，所述树突状细胞表面二类分子包括MHC II；
和/或，所述树突状细胞表面共刺激分子包括CD80、CD86、和CD83中的一种或多种的组合；
和/或，所述树突状细胞趋化因子受体包括CCR7。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫佐剂用于诱发对于抗原物的免疫反应。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述抗原物包括肿瘤抗原；进一步地，所述肿瘤抗原选自肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原；更进一步地，肿瘤特异性抗原包括肿瘤新抗原。
6.一种免疫原组合物，其特征在于，包括免疫佐剂和抗原物质，所述免疫佐剂包括人参皂苷脂质体。
7.如权利要求6所述的免疫原组合物，其特征在于，所述抗原物质包括肿瘤抗原；进一步地，所述肿瘤抗原选自肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原；更进一步地，肿瘤特异性抗原包括肿瘤新抗原。
8.人参皂苷脂质体或如权利要求6～7任一所述的免疫原组合物在制备肿瘤免疫制剂中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，所述肿瘤免疫制剂包括肿瘤疫苗。
10.如权利要求9所述的用途，所述肿瘤疫苗靶向的肿瘤选自肠癌、肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、淋巴样肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓性白血病、脑胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、前列腺癌、恶性肉瘤、黑色素瘤、胃癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、急性淋系白血病、慢性淋系白血病、慢性髓性白血病、T细胞淋巴瘤中的一种或多种的组合。
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