CN111184860B - 一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法 - Google Patents

一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及免疫学技术领域,具体涉及一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法。通过运用二氧化碳对氢氧化铝佐剂进行处理,可改善其免疫增强效果,改进后的氢氧化铝佐剂免疫效果明显,佐剂安全有效。同时,本方法工艺过程可控,易于疫苗的工业化生产,为疫苗的开发和应用提供了新的选择。

Description

一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及免疫学技术领域,具体涉及一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法。
背景技术
佐剂是能够非特异性地增强或改变机体对疫苗抗原免疫应答的物质。佐剂有很多种类,其中铝佐剂被广泛的应用于疫苗生产,它能够及时地诱导机体产生高滴度、持久性的抗体反应,为机体提供保护性免疫。数以亿计的铝佐剂疫苗被人类和动物使用,是目前使用最为广泛的佐剂。含铝佐剂化合物有氢氧化铝、磷酸铝和明矾三种,而氢氧化铝和磷酸铝是目前为止WHO批准唯一可以用于人用疫苗的佐剂。铝佐剂的作用机理目前尚不完全清楚,目前主要认为是铝佐剂通过基团交换、静电引力、疏水作用、范德华力、氢键等作用力吸附抗原,增加抗原的表面积,充分暴露抗原表面结合位点,同时在注射局部缓慢释放抗原,提高抗体应答,增强抗原的免疫原性,刺激抗原呈递,促进细胞因子分泌,加强T细胞和B细胞的协同作用。
氢氧化铝佐剂是一种铝氢氧化物晶体,通常采用向铝盐溶液中加入碱性物质,生产不带电荷的中性产物,相互聚集而形成主要颗粒是直径为约为5nm×2nm×200nm的纤维,广泛应用于各种人用和兽用疫苗,如乙型肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、肺炎球菌结合疫苗、猪丹毒肺二联活疫苗、狂犬灭活疫苗、猪圆环疫苗、猪伪狂犬疫苗、口蹄疫灭活疫苗、猪细小病毒灭活疫苗等。氢氧化铝佐剂作为疫苗重要的辅料对疫苗质量的影响不可低估,因而对氢氧化铝佐剂制备及对其进行后处理改性有很多专利和方法提及到。如CN104367998A提供了一种铝盐和碱液反应制备疫苗用氢氧化铝佐剂的配制方法;CN102988982A涉及一种氢氧化铝纳米胶佐剂的制备方法,是以铝盐溶液和纯碱溶液为原料,混合过程中添加一定量的稳定剂,通过高剪切乳化机剪切,初步得到纳米级氢氧化铝溶液,经沉淀、洗涤和再沉淀等操作,最后制得纳米级氢氧化铝胶佐剂;CN102580079A提供了一种用于猪细小病毒灭活疫苗纳米铝胶佐剂,采用优化的水热法制备的铝胶佐剂平均粒径在12.28nm左右;CN102939105A提供了将商品化铝胶佐剂采用(i)磷酸盐、(ii)羧酸盐、(iii)碳酸盐、(iv)硫酸盐、(v)二膦酸盐和(vi)(i)-(v)中两种或更多种的混合物处理后进而影响其制剂的稳定性和免疫原性;CN102526724B将商品化氢氧化铝凝胶与细菌性多糖结合制备出免疫活性强,临床安全性高的复合免疫佐剂。
二氧化碳作为一种常规气体,化学性质不活泼,无色无味无毒,安全性好,同时价格便宜,纯度高,容易获得,可运用其对材料进行加工处理,改进材料的物理表观形态,进而影响其性能,尤其在超临界条件,对材料的加工性能更为出色。超临界流体是指超临界温度和临界压力状态下的高密度流体,超临界流体具有许多独特的性质,如粘度小、密度、扩散系数、溶剂化能力等性质随温度和压力变化十分敏感:粘度和扩散系数接近气体,而密度和溶剂化能力接近液体。而超临界流体的热力学活性可通过压力的改变加以控制,这样就为控制材料形貌和性能提供了一种灵活可调的途径。超临界二氧化碳临界温度近于常温,临界压力不高,化学惰性,不污染环境使其成为绿色介质。利用超临界二氧化碳对材料的进行溶胀塑化改性处理后,可使材料体积增大,孔洞也逐渐扩展,骨架结构打通,并将溶解于二氧化碳中的物质携带输运到基体中去,对材料在多尺度结构水平上进行修饰和调控,产生微米或和纳米尺寸的微孔网络,并导致其基本物性的变化。
发明内容
(一)要解决的技术问题
为了进一步提高氢氧化铝佐剂的免疫增强效果,同时保证其临床安全性,本发明提供了一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法。
(二)技术方案
本发明第一目的在于提供一种改进的氢氧化铝佐剂的制备方法,将氢氧化铝佐剂在二氧化碳环境中进行处理,所述处理的压力为1~15Mpa,温度为30~121℃。
本发明发现,上述处理条件下的二氧化碳可以影响氢氧化铝佐剂的性能,进一步改善其免疫增强效果,同时保证佐剂安全有效。
本发明中所提到的“改进的氢氧化铝佐剂”指经本发明的制备方法制得的产物,“氢氧化铝佐剂”指未经本发明的方法处理前的氢氧化铝佐剂,一般为市售氢氧化铝商品佐剂,可以为Brenntag Biosector公司的
Figure BDA0002389147710000031
佐剂,Thermo公司的
Figure BDA0002389147710000032
Alum和General Chemical公司的Rehydragel LV等。
为了进一步提升氢氧化铝佐剂的免疫增强效果,本发明对处理条件进行了探索与优化,得到如下优选方案:
作为优选,所述处理的压力为2~12Mpa,温度为30~105℃;优选所述处理的压力为7~12Mpa、30~90℃。
作为优选,所述处理的时间为10~600分钟;优选为50~360分钟;更优选为60~180分钟。
作为优选方案,在进行所述处理前,将氢氧化铝佐剂与分散助剂混合,所述混合在100~1000转/分下进行;优选在300~700转/分下进行。
本发明中的分散助剂主要起稳定分散作用,防止在处理过程中出现被处理物的颗粒团聚现象,本领域人员可以此为原则从市售的分散助剂中进行选用。
依照本发明的已有探究,本发明中的分散助剂可以选用糖类,醇类,表面活性剂类以及氨基酸等,如蔗糖、乳糖、海藻糖等二糖,羟乙基淀粉、水溶性纤维素、葡聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖等多糖,丙二醇、甘油、聚乙二醇等多元醇,聚乙二醇辛基苯基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、乙基苯基聚乙二醇等水溶性表面活性剂,以及谷氨酸、组氨酸、精氨酸等中的一种或一种以上的混合物。
当所述分散助剂为所述多元醇和/或所述表面活性剂时,所获得的氢氧化铝佐剂具有更好的性能。
作为优选,所述氢氧化铝佐剂与所述分散助剂的重量比为(90:10)~(99.6:0.4)。
在一些实施方案中,本发明是通过如下措施来实现的:
无菌条件下称取一定量市售氢氧化铝佐剂,放入不锈钢高压反应器底部,可加入一定量的分散助剂,放入磁子,密闭后,反应器放入带有磁力搅拌的水浴中,设定水浴温度,开启单缸注射泵充二氧化碳至处理所需压力,停止冲压,关闭反应器阀门,保持其内部压力不变,设定搅拌速率,保持温度和压力,匀速搅拌,在水浴中作用一定时间反应后,卸压,打开反应器,取出氢氧化铝凝胶,待二氧化碳完全逸出后,取出根据需要配置所需浓度的佐剂。
本领域人员可对上述优选方案进行组合,得到本发明较佳实施例。
本发明第二目的在于提供一种改进的氢氧化铝佐剂,采用所述的制备方法制成。
本发明第三目的在于提供一种免疫原性组合物,包含所述改进的氢氧化铝佐剂和抗原。
本发明第四目的在于提供一种疫苗,包含所述的免疫原性组合物和药学上可接受的赋形剂。
(三)有益效果
本发明提供了一种运用二氧化碳(或辅以分散助剂)对氢氧化铝佐剂进行处理的方法,可改善其免疫增强效果,改进后的氢氧化铝佐剂免疫效果明显,佐剂安全有效。同时,本方法工艺过程可控,易于疫苗的工业化生产,为疫苗的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1为对比例1中的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图A;
图2为实施例1所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图B;
图3为实施例2所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图C;
图4为对比例2所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图D;
图5为对比例3所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图E;
图6为本发明所采用的口蹄疫O型灭活抗原液的高压液相吸收谱图;
图7为采用对比例1中的氢氧化铝佐剂对口蹄疫抗原吸附后,上清液的高压液相吸收谱图;
图8为采用实施例1中的氢氧化铝佐剂对口蹄疫抗原吸附后,上清液的高压液相吸收谱图;
图9为采用实施例2中的氢氧化铝佐剂对口蹄疫抗原吸附后,上清液的高压液相吸收谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
以下实施方式中所采用的氢氧化铝佐剂为Brenntag Biosector公司的
Figure BDA0002389147710000051
佐剂。
实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种改进的氢氧化铝佐剂,原料组成、质量百分比如下:
1、氢氧化铝佐剂 99.6%;
2、分散助剂:聚乙二醇辛基苯基醚为0.2%,聚乙二醇600为0.2%;
具体制备过程如下:
(1)无菌称取氢氧化铝佐剂,放入不锈钢高压反应器底部,而后加入分散助剂,设定搅拌速率100转/分,进行搅拌。
(2)密闭后,反应器放入带有磁力搅拌的水浴中,设定水浴温度30℃,开启单缸注射泵充二氧化碳数次排除空气以后,充二氧化碳至实验所需压力,反应压力控制在2MPa;反应温度在30℃,进行超临界改性反应,反应时间为360分钟。
(3)反应完成后,冷却至初始温度,缓慢卸压,打开反应器,待二氧化碳完全逸出后,取出氢氧化铝佐剂。
实施例2
本实施例提供一种改进的氢氧化铝佐剂,与实施例1的区别在于:原料组成、质量百分比及处理参数如下:
1、氢氧化铝佐剂 99.6%;
2、分散助剂:聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯为0.2%,聚乙二醇400为0.1%,葡聚糖0.1%;
依据实施例1中的具体制备过程,加入上述组成,设定搅拌速率500转/分,反应温度为31.5℃,二氧化碳反应压力为7.3MPa,反应时间为60分钟。
实施例3
本实施例提供一种改进的氢氧化铝佐剂,与实施例1的区别在于:原料组成、质量百分比及处理参数如下:
1、氢氧化铝佐剂 90%;
2、分散助剂:葡聚糖6%,丙二醇4%;
依据实施例1中的具体制备过程,加入上述组成,设定搅拌速率600转/分,反应温度为32℃,二氧化碳反应压力为12MPa,反应时间为60分钟。
实施例4
本实施例提供一种改进的氢氧化铝佐剂,与实施例1的区别在于:原料组成、质量百分比及处理参数如下:
1、氢氧化铝佐剂 99%;
2、分散助剂:丙二醇0.5%,聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯为0.5%;
依据实施例1中的具体制备过程,加入上述组成,设定搅拌速率1000转/分,反应温度为90℃,二氧化碳反应压力为8MPa,反应时间为120分钟。
实施例5
本实施例提供一种改进的氢氧化铝佐剂,与实施例1的区别在于:原料组成、质量百分比及处理参数如下:
1、氢氧化铝佐剂 97.5%;
2、分散助剂:甘露醇1%,聚乙二醇600为1%,聚乙二醇辛基苯基醚为0.5%;
依据实施例1中的具体制备过程,加入上述组成,设定搅拌速率200转/分,反应温度为32℃,二氧化碳反应压力为10MPa,反应时间为240分钟。
实施例6
本实施例提供一种改进的氢氧化铝佐剂,与实施例1的区别在于:原料组成、质量百分比及处理参数如下:
1、氢氧化铝佐剂 98.5%;
2、分散助剂:甘油0.5%,组氨酸0.5%,蔗糖0.5%;
依据实施例1中的具体制备过程,加入上述组成,设定搅拌速率100转/分,反应温度为60℃,二氧化碳反应压力为15MPa,反应时间为600分钟。
对比例1
未经过本发明方法处理的氢氧化铝佐剂。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于:在制备时不添加分散助剂。
对比例3
本对比例与实施例2的区别在于:在制备时不添加分散助剂。
实验例
本实验例用于说明实施例1~2、对比例1~3的氢氧化铝佐剂,及其与抗原结合制成的动物疫苗的指标检测,相关说明如下:
1.粒度测定
用激光粒度分析仪分别测定氢氧化铝胶粒度分布数据,结果见图1~5。其中,图1为对比例1中的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图A,图2为实施例1所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图B,图3为实施例2所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图C,图4为对比例2所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图D,图5为对比例3所获得的氢氧化铝佐剂的激光粒度分布图E。
依据激光粒度仪测定的粒度分析数据,经过二氧化碳改性处理后,氢氧化铝的颗粒度变大。这是因为氢氧化铝凝胶在二氧化碳的扩孔作用下,空隙变大,整体扩张,粒度整体增大,但采用二氧化碳作用过程,如果不采用一定的助剂稳定分散氢氧化铝,如对比例2和对比例3所测定的粒度分析数据表明,会出现团聚现象,因此为更好的表述本发明所采用技术的优势,以下实验均采用对比例1,实施例1~2中的氢氧化铝佐剂。
2.氢氧化铝胶对牛血清白蛋白(BSA)吸附的检测:
将对比例1,实施例1~2中的氢氧化铝凝胶与不同浓度的BSA溶液,按照1:2体积比混合后,室温放置1小时,期间振摇混匀5次,采用4000×g离心5分钟,采用紫外法检测上清液中未吸附蛋白的含量。每个氢氧化铝凝胶各做三个独立重复实验,最后结果取三次结果的平均值,对比数据如下表1所示。
表1(单位μg/ml)
BSA原液 对比例1 实施例1 实施例2
231 180 176 155
256 173 167 150
316 172 164 152
447 178 166 149
494 173 162 140
595 176 170 147
1024 188 174 154
由表中可以看出,经过二氧化碳处理后的氢氧化铝凝胶对牛血清白蛋白(BSA)的吸附有一定的影响,特别是经过实施例2处理后的铝胶对BSA的吸附效果整体要优于未经处理。
3.氢氧化铝胶对口蹄疫抗原中蛋白吸附率的检测:
将对比例1,实施例1~2中的氢氧化铝凝胶与口蹄疫O型灭活抗原,按照1:2体积比混合后,室温放置1小时,期间振摇混匀5次,采用4000×g离心5分钟,采用紫外法检测上清液中蛋白含量。每个氢氧化铝凝胶各做三个独立重复实验,最后结果取三次结果的平均值,对比数据如下表2所示。
表2(单位μg/ml)
抗原原液 对比例1 实施例1 实施例2
2212 1113 1009 831
数据显示氢氧化铝胶佐剂在口蹄疫抗原中,经过二氧化碳处理后的氢氧化铝凝胶对口蹄疫抗原中蛋白的吸附有一定的影响,特别是经过实施例2处理后的氢氧化铝凝胶对口蹄疫抗原中蛋白的吸附效果优于未经处理。
4.氢氧化铝凝胶对口蹄疫抗原中有效抗原吸附的检测
将对比例1,实施例1~2中氢氧化铝凝胶与口蹄疫O型抗原,按照1:2体积比混合后,室温放置1小时,期间振摇混匀5次,采用4000×g离心5分钟,取上清测定对口蹄疫O型抗原的特异性吸附。
a.采用ELISA法测定
在市售包被口蹄疫O型兔抗血清的酶标板孔中,加入待检上清和口蹄疫O型抗原,及试剂盒标配对照抗原,在37℃温育1小时,洗涤后再加口蹄疫O型病毒豚鼠抗血清,37℃温育0.5小时,洗涤后加入兔抗豚鼠血清IgG-辣根过氧化物酶结合物,37℃温育0.5小时,洗涤后加底物显色液,37℃下15分钟后加入终止液终止反应,在酶标检测仪上直接测定其D490nm波长OD值。每个氢氧化铝凝胶各做三个独立重复实验,最后结果取三次结果的平均值,得到对比数据如表3所示,其OD值越高说明上清液中未吸附的特异性抗原蛋白越多。
表3
组别 OD490值
对比例1 0.377
实施例1 0.345
实施例2 0.211
抗原 2.832
标配对照抗原阳性 1.987
数据显示,不同处理方式对特异性抗原的吸附是不同的,经过实施例2处理后的氢氧化铝对特异性抗原的吸附效果明显高于对比例1中的氢氧化铝佐剂。
b.高压液相色谱法对口蹄疫有效抗原(146S)的吸附对比
采用高压液相色谱仪,紫外检测波长259nm,进样量20微升,口蹄疫O型抗原在12分钟左右出现口蹄疫有效抗原(146S)的特征吸收峰(图6.本发明所采用的口蹄疫O型灭活抗原液的高压液相吸收谱图),而分别采用对比例1,实施例1~2中的氢氧化铝佐剂吸附后,上清液在12分钟左右均未出现口蹄疫抗原(146S)的特征吸收峰,各氢氧化铝佐剂对口蹄疫有效抗原(146S)均可达到100%的吸附,结果依次见图7,图8,图9。
5.稳定性测试
将实施例1~2制备的氢氧化铝佐剂在4~8℃条件下放置2年稳定有效;常温25℃条件下放置一年稳定有效。
6.动物免疫评价
评价内容如下:动物接种疫苗后无异常反应,在规定的时间采血分离血清,检测血清抗体效价。
实验组:分别采用对比例1,实施例1,实施例2的佐剂所配制的疫苗;
空白对照组:注射生理盐水。
a.动物安全性试验
用体重350—450g的豚鼠,实验组中每个佐剂组均采用2只皮下注射疫苗2ml:用体重18—22g的小白鼠,每个佐剂组均采用5只分别皮下注射疫苗0.5ml。连续观察7日,观察均无异常临床反应。
b.动物抗体检测
用体重350—450g的豚鼠17只,分成四组,对比例1、实施例1、实施例2每组5只,每只后腿肌肉注射0.5毫升,第四组2只注射生理盐水0.5毫升,为空白对照组。各组均隔离饲养观察。分别在免疫后第4周采血,分离血清,采用市售口蹄疫间接ELISA抗体检测法测定血清中抗体效价,测得的450nm波长OD值越高,免疫所获得的抗体水平越高,佐剂的免疫增强效果越明显,空白对照组全部为阴性,本发明实施例1和实施例2中提供的氢氧化铝组OD均值明显高于对比例1中的市售氢氧化铝组,证实本发明所采用的处理方法所得到的氢氧化铝佐剂具有高效的免疫增强效果。具体数据如表4所示。
表4(抗体OD450波长)
Figure BDA0002389147710000111
Figure BDA0002389147710000121
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种改进的氢氧化铝佐剂的制备方法,其特征在于,将氢氧化铝佐剂与分散助剂混合,而后在二氧化碳环境中进行处理;
所述的分散助剂为二糖、多糖、多元醇、表面活性剂、氨基酸中的一种或几种;
所述氢氧化铝佐剂与所述分散助剂的重量比为(90:10)~(99.6:0.4);
所述混合在300~700转/分下进行;
所述处理的压力为2~12Mpa,温度为30~90℃,时间为60~600分钟。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述处理的压力为7~12 Mpa。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述处理的时间为60~360分钟。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述处理的时间为60~180分钟。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述二糖选自蔗糖、乳糖、海藻糖中的一种或几种,所述多糖选自羟乙基淀粉、水溶性纤维素、葡聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖中的一种或几种,所述多元醇选自丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或几种,所述表面活性剂选自聚乙二醇辛基苯基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、乙基苯基聚乙二醇中的一种或多种;所述氨基酸为谷氨酸、组氨酸、精氨酸中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述分散助剂为所述多元醇和/或所述表面活性剂。
7.一种改进的氢氧化铝佐剂,其特征在于,采用权利要求1~6中任一项所述的制备方法制成。
8.一种免疫原性组合物,其特征在于,包含权利要求7所述的改进的氢氧化铝佐剂和抗原。
9.一种疫苗,其特征在于,包含权利要求8所述的免疫原性组合物和药学上可接受的赋形剂。
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