KR100195571B1 - 수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀으로 처리된 항원용액 및 이의 제조방법 - Google Patents

수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀으로 처리된 항원용액 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

항원 용액을 위한 보조제로서의 아연 칼슘 하이드록사이드, 렉시틴 및 PAO의 용도 및 이러한 유형의 보조제로 처리된 항원 용액, 및 아연 하이드록사이드/칼슘 하이드록사이드 겔 및 필요한 경우 추가의 렉시틴 및 필요한 경우 추가의 폴리 알파올레핀을 항원 용액에 첨가하여 보조제로 항원 용액을 처리하는 방법이 기술되어 있다.

Description

수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀으로 처리된 항원 용액 및 이의 제조방법
본 발명은 항원 용액을 위한 보강제(adjuvant)로서의 수산화아연/수산화칼슘, 레시틴 및 폴리알파올레핀(PAO)의 용도, 및 이러한 유형의 보강제로 처리된 항원 용액에 관한 것이다.
많은 항원은 동물체내로 일회 주사후 단지 미약한 면역 반응이 탐지될 정도거나 전혀 면역 반응이 탐지되지 않을 정도로 극히 미약한 면역원성을 보여준다. 따라서, 항원성 자극에 대한 신체의 면역 반응을 증폭시키기 위해 보강제를 항원에 가한다. 이러한 이유로 인해 대부분의 불활성화된 바이러스성 및 세균성 백신은 보강제를 함유한다. 이들 바이러스성 및 세균성 백신에는, 지배적으로 Al(OH)3및 AIPO4가 단독으로 또는 배합되어 사용되거나, 조 오일 분획으로부터 수득된 식물성유 또는 광유, 조성이 정확하게 정의되지 않은 소위 의약용 화이트 오일이 사용된다. 미코박테리아 추출물과 함께 또는 이의 추출물 없이 바이올(RBayol) F 광유를 함유하는 프로인트 완전 보강제 및 프로인트 불완전 보강제가 실험 백신에 주로 사용된다.
그러나, 이들 보강제는 국부적 반응 외에 전신성 부작용을 일으킬 수 있다.
보강제의 국부적 및 전신적 내성 이외에 다음 사항이 고려되어야 한다:
1. 이들의 면역학적 작용기전, 즉 이들에 의해 유도된 작용; 2. 이들의 약리역학(생체내 분해성).
항목 1의 경우, 무기 보강제(Al(OH)3, AIPO4)는 체액성 면역 반응만을 지배적으로 유도하는 반면 많은 바이러스성 감염에서 지배적 역할을 하는 세포 면역성은 단지 미약하게 자극하거나 전혀 자극하지 않는 것으로 일반적으로 공지되어 있다.
광유 및, 특히, 프로인트 보강제는 상이한 특성을 가지며, 공지된 바와 같이 세포성 면역 반응 및 체액성 면역 반응을 모두 자극한다.
항목 2의 경우, 지금까지 통상 사용되어 온 보강제는 주사 부위에 주로 남아 있거나, 신체의 타기관으로 이송되어 농축됨으로써 면역학적 및 가능한 독성 효과를 나타낸다. 즉, 대단히 장기간 지연된 후에만 분해되어 제거되거나 전혀 분해되지 않는다.
본 발명에 따르는 보강제의 성분, 즉 수산화아연/수산화칼슘 겔 및 레시틴은 상이한 특성을 갖는다. 이들은 체내에서 대사되므로 독성이 거의 없다.
EP-A 제0,108,316호(독일연방공화국 공개 특허 공보 제3,241,113호)에는, 백신의 첨가제로서 다른 물질 이외에 아연 화합물, 즉 아연염을 사용하는 것이 제시되어 있다.
EP-A 제0,343,548호에는, 보강제로서 폴리알파올레핀(PAO)이 기술되어 있으며, 유럽 특허원 제89 118565494호에는, 수산화아연 겔 및 레시틴이 기술되어 있다.
그러나, 놀랍게도 본 발명에 이르러, 수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 PAO가 보강제로 배합되어 다음 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다:
1. 배합된 보강제는 보강제로서 효과적인 4개의 개개 성분 각각에 비해 면역 시스템에 대하여 현저히 개선된 자극 효과를 나타낸다. 2. 놀랍게도, 배합된 보강제는 수산화아연 겔 및 레시틴 또는 PAO에 비하여 개선된 전신적 및 국부적 내성을 나타낸다.
공지된 방법에 따른 수산화아연/수산화칼슘 겔 및 레시틴 99 현탁액의 제조방법에 대한 설명은 다음과 같다.
수산화아연/수산화칼슘 겔의 제조방법:
1. ZnCl2및 CaCl2x 2H2O로부터 출발하여, 증류수 중의 0.1M 용액(각 경우 0.1mol/ℓ)을 제조하고, 2. 여과하여 ZnCa 염 용액을 멸균(0.2μ 막 필터)시키고, 3. 멸균 조건하에 pH가 6.8 내지 7.8에 도달할 때까지 교반하면서 염기, 바람직하게는 1ON NaOH 또는 1ON KOH를 첨가하고, 4. 울트라투랙스(RUltraturax) 처리에 의해 침전된 수산화아연/수산화칼슘 겔을 균질화하여 제조한다.
출발 물질로서 사용된 이들 ZnCa 염은 단지 실례에 불과한 것이다. 또한, pH를 모니터하면서 수산화아연/수산화칼슘 겔을 항원 현탁액 중에서 직접 제조할 수도 있다. 만일 사용된 ZnCa 염 요액이 멸균되지 않은 채로 작업을 비멸균 조건하에서 수행하는 경우, 겔을 120℃에서 20분 동안 오토클레이빙할 수 있다.
20% 레시틴 99 현탁액의 제조:
1. 20g의 레시틴을 100ml의 PBS(Dulbecco에 따른 인산염-완충된 염 용액), pH 7.2 중에 현탁시키고, 2. 120℃에서 20분 동안 현탁액을 오토클레이빙하고, 3. 냉각 후, 현탁액을 균질화하고, 4. 10N NaOH를 사용하여 현탁액의 pH를 7.0 내지 7.8로 조정하여 20% 레시틴 99 현탁액을 제조한다.
본 발명에 따르는 보강제 배합물(BW 89)의 예시적 제조:
PAO(26.67%)를 트윈(RTween) 81(6.00%) 및 트윈 80(2.00%)(둘다 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노에스테르이다)와 균질화기를 사용하여 완전히 혼합하고 울트라투랙스를 사용하여 혼합하면서, 0.1M 수산화아연/수산화칼슘 겔(50.00%) 및 레시틴 99의 20% 현탁액(15.33%)을 첨가하여 보강제 배합물(BW 89)을 제조한다.
이런 방식으로 수득된 보강제 배합물을 목적으로 어떠한 비율로도 항원에 가할 수 있다.
레시틴은 20% 현탁액으로서 가하는 것이 바람직하다. 이러한 유형의 현탁액은 1 내지 10%, 바람직하게는 5%로 가할 수 있다.
폴리알파올레핀은 1 내지 40%, 바람직하게는 10%의 농도로 가한다.
보강제 배합물을 제조할 수 있는 다른 방법은 다음과 같다:
1. 항원에 수산화아연/수산화칼슘 겔 및 레시틴 99 현탁액을 첨가하고, 2. PAO, 트윈 81 및 80 및 1에 기술된 항원/보강제 혼합물로 W/O 유제(유중수 유제)를 제조한다.
그러나, 본 발명에 따르는 보강제 배합물은 다음 방식으로 제조할 수 있는데, 단, 모든 공정 단계는 멸균 조건하에서 수행된다:
1. PAO(26.67%), 트윈 80(6.00%) 및 트윈 81(2.00%)를 울트라투랙스를 사용하여 완전히 혼합하고, 2. ZnCl2/ CaCl2의 0.1M 멸균 용액(50.00%)을 가하고 울트라투랙스로 혼합하여 유중수(W/O) 유제를 제조하고, 3. 울투라투랙스로 혼합하면서 1OH NaOH를 가하고, pH(6.5 내지 7.5)를 모니터링하면서, W/O 유제 중에 수산화아연/수산화칼슘 겔을 침강시키고, 4. 이어서, 20% 레시틴 99(15.33%)를 혼합하면서 첨가하여 보강제 배합물을 제조한다.
보강제 배합물의 또 다른 제조방법은 다음과 같다.
1. 항원에 수산화아연/수산화칼슘 겔 및 레시틴 99 현탁액을 가하여 항원을 흡착시키고, 2. PAO, 트윈 81 및 80 및 1에서 언급된 항원/보강제 혼합물로 W/O 유제를 제조한다.
다음 실시예는 본 발명에 따르는 보강제 배합물의 잇점을 설명한다:
[실시예 1]
돼지 신장 세포 일차 배양물 중에서 아우제스키 병 바이러스(AV)를 증량시킨다. 일단 100%의 배양물의 바이러스-특이적으로 파괴되면, 즉, 세포가 완전히 파괴될 때까지 (CPE) 기다렸다가 바이러스를 수거하고, 원심분리 및 여과로 정제한다. 그 다음, 에틸렌이민을 사용하여 AV를 불활성화시킨다. 멸균 상태 및 안전성을 점검한 후, 불활성화된 AV 항원으로부터 4개의 백신을 제조한다.
백신의 조성은 하기 표 1에 수록되어 있다(ml):
Figure kpo00001
국부적 내성을 측정하기 위하여, 체중 450g의 기니아-피그 2마리를 각각 0.1ml의 백신으로 발바닥에 접종한다.
접종 후, 기니아-피그의 발바닥을 4주간에 걸쳐 홍반, 팽화 및 기타 가시적인 병리 해부학적 변화에 대하여 매일 검사하여 국부적 내성을 검사하고, 내성 값을 점으로 측정한다. 가시적인 병리 해부학적 변화가 심할수록, 점의 갯수는 많고 내성 값도 크다. 측정된 내성 점을 하기 표에 수록한다:
Figure kpo00002
상기 표의 결과로부터 알수 있듯이, BW 89 보강제 배합물(백신 D)가 국부적 내성에 있어서 다른 모든 보강제보다 훨씬 우수하다.
백신의 효능을 측정하기 위해, 백신 주사후 4주 경과하여 기니아-피그로부터 채혈한 다음, AV에 대한 혈청중의 중화 항체를 측정한다.
측정된 중화 항체는 다음 표에 수록된 바와 같다:
Figure kpo00003
상기 표의 결과로부터 알 수 있듯이, 보강제 배합물(백신 D)의 효능이 다른 보강제보다 우수하다.
전신적 내성의 측정: 각각 체중이 30g인 10마리의 NMRI 마우스를 상술한 바와 같이 제조된 백신 0.3ml로 각각 피하 백신 주사한다.
전신적 내성을 측정하기 위하여, 백신 주사후 8일째까지 매일 동물의 체중을 모니터링한다.
동물의 체중 증가는 백신 A의 경우 11g, 백신 B의 경우 6g, 백신 C의 경우 8g, 백신 D의 경우 11g, 비처리된 대조군의 경우 10g이다.
체중 증가는 BW 89 보강제 배합물이 양호한 전신적 독성을 나타내고 있음을 명확히 보여준다.
[실시예 2]
DBK 세포 중에서 PI바이러스(파라인플루엔자 3 바이러스)를 증량시킨다.
일단 배양물의 세포 80 내지 100%가 바이러스 특이적으로 파괴되면, 바이러스를 수거하고 원심분리하여 정제한다. 그후, 에틸렌이민을 사용하여 바이러스성 항원을 불활성화시킨다. 멸균 상태 및 안전성을 점검한 후, 불활성화된 항원으로부터 2개의 백신을 제조한다.
백신 A는 다음 성분을 함유한다(백신 조성물의 퍼센트는 용량:용량으로 나타낸다):
PIV 항원 80.0%
2% Al(OH)19.5%
10% 사포닌(Merck) 0.5%
백신 B는 다음 성분을 함유한다:
PIV 항원 80.0%
BW 89 20.0%
각 경우에서 3마리의 양을 각각 2.0ml의 상기 두 백신으로 피하 주사하고, 백신 주사후 4주 경과하여 동일한 용량으로 2차 백신 주사한다. 백신의 국부적 내성을 점검하기 위해, 주사 부위를 팽화, 홍반, 견고성(consistency) 및 민감성에 대해 검사한다.
백신 A의 경우, 백신 주사후 8주 경과하여 백신 처리후의 괴(lump)가 가시적이었고, 이의 뚜렷한 견고성으로 인해 퇴화에 수주가 더 걸렸다. 실질적으로 보다 양호한 국부적 내성이 백신 B에서 나타났다. 백신 주사후 14일 내지 21일 사이에 주사 부위에서의 백신 처리후의 괴는 더 이상 가시적이지 않으며 감촉으로 느낄수도 없었다. 백신 A 또는 B를 접종한 동물은 이들의 일반적 건강 상태에서 어떠한 부작용도 나타나지 않았다.
[실시예 3]
다음과 같은 조성을 갖는 2개의 블랭크 백신(블랭크 백신은 어떠한 항원도 함유하지 않으며, 항원 대신에 이글 59 배지가 첨가된 것이다. 그러나, 보강제의 함량은 백신에 제공된 함량과 동일하다)을 제조하여 내성을 시험한다:
백신 A는 다음 성분을 함유한다:
EB(생리학적 염 용액 + 비타민 + 아미노산) 90.0%
2% Al(OH)10.0%
백신 B는 다음 성분을 함유한다:
EB 90.0%
BW 89 10.0%
3마리의 말을 백신 A로, 6마리의 말을 백신 B로 각각 2.0ml씩 피하 접종시킨다.
국부적 반응에 대하여 동물을 매일 8일간 시험한다. 이의 결과는 다음 표에 요약되어 있다.
Al(OH)또는 BW 89를 함유하는 블랭크 백신으로 주사한 후 말의 국부적 반응
Figure kpo00004
팽화의 크기:
O=감촉이 없으며 눈으로 볼수 없다.
A=콩 크기
B=개암나무 열매 크기
C=호두 크기
D=달걀 크기
위의 표로부터 알 수 있듯이, BW 89는 Al(OH)보다 실질적으로 보다 양호한 국부적 내성을 나타낸다. 어떠한 동물에서도 상당한 전신적 반응은 없었다.

Claims (6)

  1. 보강제로서 수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀이 첨가되어 있는, 보강제로 처리된 항원 용액.
  2. 제1항에 있어서, 20%의 레시틴 현탁액이 1 내지 10%의 양으로 첨가되어 있는 항원 용액.
  3. 제1항에 있어서, 폴리알파올레핀이 1 내지 40%의 양으로 첨가되어 있는 항원 용액.
  4. 수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀을 보강제로서 항원 용액에 첨가함을 포함하여, 보강제로 처리된 항원 용액을 제조하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 20% 레시틴 현탁액이 5%의 양으로 첨가되어 있는 항원 용액.
  6. 제3항에 있어서, 폴리알파올레핀이 10%의 양으로 첨가되어 있는 항원 용액.
KR1019910003576A 1990-03-08 1991-03-06 수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀으로 처리된 항원용액 및 이의 제조방법 KR100195571B1 (ko)

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