PT96959B - Processo para a preparacao de uma solucao de antigene contendo adjuvantes nomeadamente gel de hidroxido de zinco-hidroxido de calcio, lecitina e poli-alfa-olefinas - Google Patents
Processo para a preparacao de uma solucao de antigene contendo adjuvantes nomeadamente gel de hidroxido de zinco-hidroxido de calcio, lecitina e poli-alfa-olefinas Download PDFInfo
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Description
A invenção refere-se à utilização de hidróxido de zinco-cãlcio, lecitina e poli-alfa-olefinas (PAO) como adjuventes de soluções de antigenes, bem como às próprias soluções de antigenes adjuvantes deste modo.
Muitos antigenes são tão pouco imiinogêneos que após uma única injecção num animal não desencadei am uma resposta imune mensurável, ou quando muito esta é muito reduzida. Para reforçar a resposta imune do organismo a nm estímulo de antigene, adicionam-se pois adjuvantes ao antigene, As vacinas de virus e bactérias, muito frequentemente inactivadas, contêm adjuvantes por esta razão. Nestas inoculações de virus e bactérias utilizam-se predominantemente Al(OH)^ e A1PO^> isolados ou em combinação, óleos vegetais ou óleos minerais obtidos a partir de fracçoes do petróleo, os chamados óleos brancos farmacêuticos medicinais, de composição nao definida exactamente. G adjuvante completo e incompleto de Fre- 1 -
und’s con.ten.Glo óleo mineral ^âayol Έ* com e sem extractos de micobactérias, é utilizado predominantemente em vacinas experimentais .
Estes adjuvantes, porém de reacções locais, podem também provocar acções colaterais sistémicas·
Além da compatibilidade local e geral dos adjuvantes interessam ainda:
Os seus mecanismos de acção imunolégica, e por conseguinte a acção que induzem;
A sua farmacocinética (biodegradabilidade).
Quanto ao ponto 1: é genericamente conhecido que os adjuvantes minerais /“Al(OH)^, A1POZ|__7 induzem predominantemente apenas uma resposta imune humural, enquanto que a imunidade celular, que desempenha um papel dominante em muitas infecções causadas por virus, são muito fracamente estimuladas ou não são mesmo estimuladas.
De modo diverso comportam-se os éleos minerais e especialmente o adjuvante de Ereund*s, que como é sabido, estiMulaa tanto a resposta imune celular como também a humural.
Quanto ao ponto 2: os adjuvantes mais frequentemente utilisados até ao presente permanecem, na sua maior parte, no local da injecçâo, ou são arrastados daquele e vão acumular-se noutros órgãos do organismo onde desencadeáam a sua acção imunolégica e eventualmente tóxica, isto é, não ocorre uma degradaçao e exereção, ou em alternativa estas têm lugar de forma muito retardada.
vensiMHMfHUfi»!
Os componentes do adjuvante de acordo com a invenção comportam-se de modo muito diferente, nomeadamente o gel de hidróxido de zinco-hidróxido de cálcio e a lecitina. Estes sofrem no organismo a acção do metabolismo. Por conseguinte são menos tóxicos,
Na especificação EP-A-0 108 316 (especificação publicada alemã 3 241 113) foi proposto utilisar, além de outras substâncias, compostos de zinco e designadamente sais de zinco, como aditivos para vacinas.
Na especificação EP-A-0 343 548 descrevem-se como adjuvantes poli-o(-olefinas (PAO) e no pedido de patente EP 89 118565494 descrevem-se gel de hidróxido de zinco e lecitina.
Surpreendentemente verificou-se agora que se podem combinar com um adjuvante geles de hidróxido de zinco -hidróxido de cálcio, lecitina e poli-c^-olefinas, os quais pos suem as seguintes propriedades:
ls 0 adjuvante combinado tem uma acção imunoestimulante consideravelmente melhor do que cada um dos 4 componentes de acção adjuvante individualmente·
0 adjuvante combinado tem, surpreendentemente, uma melhor inocuidade geral e local do que o gel de hidróxido de zinco ou a lecitina ou as PAO. |
Descrição do processo para a preparação de gel de hidróxido de zinco/hidróxido de cálcio e suspensão de lecitina 99» de acordo com processos em si conhecidos:
Gel de hidróxido de zinco/hidróxido de cálcio:
1β Partindo-se de Zn012 e 0a012 x 2 H20, preparação de uma solução O,1M em água destilada (0,1 mole/litro para cada um) ;
2S Esterilização por filtração da solução dos sais de ZnCa (filtro de membrana 0,2 jã) ;
3- Em condições estéreis e mediante agitação realiza-se a adição de uma base, de preferência de soda cáustica 10N ou de pofcassa cáustica 10N, até se obter um valor de pH compreendido entre 6,8 e 7,8}
0 gel de hidróxido de zineo-hidróxido de cálcio precipitado pode ser homogeneizado de preferência por um tratamento com ^Jltraturax.
Os sais de ZnOa aqui utilizados como substâncias de partida são indicados apenas como exemplo, É igualmente possível preparar um gel de hidróxido de zinco/nidróxido de cálcio, sob controle de pH, directamente numa suspensão do antigene. Se nao se trabalhar com soluçoes esterilizadas de sais de zinco e cálcio, mas sem em condições de não esterilização, o gel pode ser submetido a autoclave 20 min. a 120°0.
Preparação de uma suspensão de lecitina 99 a 20%:
20 g de lecitina são postos em suspensão em 100 ml de PBS (soro fisiológico tamponisado com fosfato, de acordo com Delbeco), pH 7»2}
Exposição da suspensão em autoclave 20 min. a 120°0;
Após arrefecimento a suspensão ê homogeneizada;
Ajustamento do pH da suspensão com soda cáustica 10N a um valor compreendido entre 7»θ © 7»®·
T*‘íaw>:Ir r..
Exemplo de preparaçao Ae uma combinação adjuvante cie aoordo oom a invenção (BW 89):
PAO 26,67 % são bem misturados com ®Tween 81 e Tween^ 80 6,00 % (ambos monoésteres de polioxietilenosorbitano) 2,00 % por meio de um homogeneizador,
Mediante a mistura com um aparelho ®Ultraturax realisa-se a adição de gel de hidróxido de zin co/cálcio, Ο,ΙΜ 5θ»00 % e lecitina 99, suspensão a 20 %
15,55 % 100,00 %
A oombinaçao de adjuvante assim obtida pode ser adicionada a um antigene em qualquer percentagem.
A lecitina é adicionada de preferencia como uma suspensão a 20 %. Desta suspensão pode adicionar-se 1 a 10 %, de preferência 5 %·
A poli-c<-olefina é adicionada numa concentração de 1 a 40 %, de preferência 10 %.
Uma outra possibilidade de preparação de uma combinação adjuvante ê:
A adição do gel de hidróxido de zinco/cáleio e suspensão de lecitina 99 ao antigene e
Preparação da emulsão água-em-óleo com PAO, Tween 81 e 80 com a mistura antigene-adjuvante descrita em 1.
A preparação de uma combinação adjuvante de acordo com a invenção pode no entanto ser realizada também ’ do modo a seguir descrito, realizando-se todas as fases de 1 trabalho em condições estéreis:
- 5 ΡΑΟ
R,
Tween 80
26,67 %
6,00 % ^Tween 81
2,00 % são bem misturados por meio de um Ultraturax, 22 Por adição de uma solução esterilizada de
ZnClg/OâOlg» 0,lM, e mistura por meio de um aparelho RUltraturax realiza-se a preparação de uma emul são água-em-óleo.
50,00 %
52 Mediante controle do pH (6,5-7,5) realiza-se, por adição de NaOH, 10N, mediante mistura com o Ultraturax, a precipitação do gel de hidróxido de zinco/cãloio na emulsão água-em-óleo·
Seguidamente realiza-se, mediante mistura, a adição de lecitina 99» a 20 % 15,35 % total 100,00 %
Uma outra possibilidade da preparação da combinação adjuvante é:
A adição de gel de hidróxido de zinco/oálcio e suspensão de lecitina 99 ao antigene e deixa-se adsorver o antigene e
e 80 com a mistura antigene-adjuvante descrita em 1.
Os exemplos seguintes elucidam as vantagens das combinações adjuvantes de acordo com a invenção *
- 6 — ,·.» ^^^ΰΕϊΣ^ΓΛ-ϊϋ-.·}^.
SWiíW^SSSS^eWWsEKTK^.,,,, J 3'' <Λ51'
Exemplo 1
Viras da doença de Àujeszky (AV) foi mui tiplicado em culturas primárias de células de rim de porco. Depois das culturas terem sido destruidas 100 % de forma espe cífica do viras, isto é, esperou-se até que as células tivessem sido completamente destruídas (ΟΡΕ), recolheu-se o viras e purificou-se por centrifugação e filtração. Depois disto realizou-se a inactivação do AV com etilenoimina. Depois do ensaio de esterilidade e segurança prepararam-se 4- vacinas a partir deste antigene de AV inativado»
A composição das vacinas e indicada a seguir no quadro 1 (dados em ml):
Vacinas
Adjuvante/Antigene | A | B | 0 | D |
Al(0H)5» a 2 % | 20 | |||
Zn(0H)2» 0.1M | 17 | |||
Lecitina 99» a 20 % | 3 | |||
PAO | 20 | |||
BW 89 Combinação adjuvante | 20 | |||
AV-Antigene | 80 | 80 | 80 | 80 |
Total | 100 | 100 | 100 | 100 |
====================: | :sssss=ss | __________ |
Para determinação da inocuidade local inocularam-se, com cada uma das vacinas, 2 cobaias de 450 g de peso, por via intra-plantar, com 0,1 ml cada uma.
Às plantas das patas das cobaias, depois da inocularão, foram observadas diariamente durante 4 semanas para a avaliação da inocuidade local quando à vermelhidão, intumescência e outras modificações anatómicas e patológicas visíveis, e determinou-se deste modo um valor da incompatibilidade. Quanto mais graves são as alterações anatómicas e patológicas visíveis e quanto mais alta fôr a pontuação, tanto maior ê a imcompatibilidade.
Os pontos de incompatibilidade determinados são apresentados na forma de tabela a seguir:
Vacinas
A | B | 0 | D | |
Ponto de imcompatibilidade para o animal 1 | 245 | 122,5 | 42,5 | 2,5 |
Ponto de incompatibilidade para o animal 2 | 257 | 187.5 | 82,5 | 2,5 |
Ponto de incompatibilidade total | 502 | 510,0 | 125,0 | 5,0 |
ssaaaas | ======== | L========= | asssasaaaaa |
Tal como os resultados deste quadro permitem concluir, a combinação adjuvante BW ¢9 (vacina D) excede amplamente todos os outros adjuvantes no que se refere à inocuidade local ·
Para a avaliação da eficácia das vacinas retirou-se sangue às cobaias durante 4 semanas p.v., e determinou-se no soro o anticorpo neutralizante contra o AV.
Os títulos de neutralização determinados são apresentados no quadro seguinte.
Vacinas
Animal | 1 A t -........... | 1 B | 1 0 1- i | D | ||||
Animal | 1 | 1 l<2 - I ........ | 1 1 1 | : 6 | 1 1 I | ! 10 | 1 | : 21 |
Animal | 2 | 1 , <2 | ι 1 | : 8 | 1 í 1 | : 12 | 1 | ί 24 |
Tal como mostram os resultados deste quadro, a eficácia da combinação adjuvante (vacina D) e melhor do que a dos outros adjuvantes.
Determinação da inocuidade geral:
Vacinaram-se grupos de 10 ratos NMEI, de 30 g de peso cada um, com as vacinas que tinham sido preparadas como se descreveu anteriormente, com 0,3 ml s.c. por cada animal.
Para a determinação da inocuidade geral realizou-se com os animais, até 8 dias p.v., diariamente, um controle de peso.
A redução de peso nos animais foi de
Vacina A 11 g
Vacina B 6 g
Vacina 0 8 g
Vacina D 11 g
Controlos não tratados 10 g
A redução de peso mostra claramente que a combinação adjuvante BW 89 possui uma boa inocuidade geral.
biwmv »ííbr;'í.'^
Exemplo 2
Virus PI^ - Poi multiplado em células DBK. Depois da massa celular das culturas ter sido destruída 80 a 100 % de forma específica do virus, recolheu-se o virus e purificou-se por centrifugação. Seguidamente realisou-se a inactivação do antigene do virus com etilenoimina. Depois do ensaio de esterilidade e segurança prepararam-se 2 vacinas a partir do antigene inativado; a vacina A continha (as indicações de percentagem para as composições das vacinas devem entender-se como v:v):
PKV - Antigene 80 ·θ %
A1(OH)5‘ a 2 % 19.5 %
Saponin, Merck, a 10 % 0.5 %
A Vacina B continha:
PI^V - Antigene 80.0 % BW 89 20.0 %
Oom estas 2 vacinas vacinaram-se 3 cabras por cada caso, com 2,0 ml s.c., e revacinaram-se 4 semanas depois p.v. com doses iguais. Para o ensaio da inocuidade local das vacinas observou-se o local da injecçâo quanto à intumescência, vermelhidão, consistência e sensibilidade dolorosa.
No caso da vacina A após 8 semanas p.v. era ainda visível um nódulo da vacina cuja recuperação, devido à sua consistência sólida, necessitou ainda de várias semanas. A vacina B mostrou uma inocuidade local consideravelmente melhor. Entre os 14° e 21s dias p.v. já não era visível nem pal pável qualquer nódulo no ponto da injecçâo. Nenhum dos animais que foram vacinados com as vacinas A ou B apresentou perturbações do estado geral.
Exemplo 5
Para o ensaio da inocuidade prepararam-se 2 vacinas em branco (as vacinas em branco não contêm qualquer
- 10 - I ....................
X •Wvíyui*’»· antigene; em vez do antigene adiciona-se o meio Eagles 59 »0 teor de adjuvante porém, é o mesmo que se existisse a vacina) com a seguinte composição; a vacina À continha:
EB (soro fisiológico + vitaminas + aminoácidos)
A1(OH)5, a 2 %
A vacina B continha:
EB
BW 89
90,0 %
10,0 %
90,0 % 10,0 %
Oom a vacina A inocularam-se 5 cavalos e com a vacina B inocularam-se 6 cavalos, s.c., com 2,0 ml.
Os animais foram investigados durante 8 dias, diariamente, quanto às reacções locais, Os resultados estão resumidos em forma tabelar adiante.
Reacções locais em cavalos após vacinação com vacinas em branco contendo Al(OH)^ ou BW 89
Reacções looais em.dias p.v.
Animal Rr. Vacina * 1
- 11 Tamanho da intumescência:
3
A »
Β β σ « d » não vísivel, não palpável tamanho de uma ervilha tamanho de uma avelã tamanho de uma noz tamanho de um ovo de galinha.
Como se depreende do quadro acima, a BW 89 Ó consideravelmente mais tolerável localmente do que o
A1(OH)3.
Em nenhum dos animais ocorreu qualquer reacção geral apreciável.
REIVINDICAÇÕES
Claims (1)
- - lã Processo para a preparação de uma solução de antigene contendo adjuvantes, caracterizado por se adicionar a uma solução de antigene, gel de hidróxido de zinco-hidróxido de cálcio, numa proporção de 5 a 40 %, preferivelmente de 10 % a 20 %.- 2ô Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se adicionar ainda a uma solução de antigene uma lecitina, de preferência 1 a 10 % de uma suspensão a 20 % de lecitina._ 5a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se adicionar ainda a uma solução de antigene uma poli-alfa-olefina, numa concentração de 1 a 40 %♦Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5» caracterizado por se adicionar a uma solução de antige ne, em qualquer proporção, uma combinação dos três adjuvantes gel de hidróxido de zinco-hidróxido de cálcio, lecitina e poli-alfa-olefinas.À requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 8 de Março de 1990, sob ο ΚΓ2. P 40 O7515.7.Lisboa, 7 de Março de 1991RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO DE ANTIGENE OONTENDQ ADJUVANTES NOMEADAMENTE GEL· DE HIDRÓXIDO DE ZINCO-HIDRÓXIDO DE OÁLCIO, LEOITINA E-POII-AIFA-OLEEINAS11A invenção refere-se a um processo para a preparação âe uma solução âe antigene contenâo aàjuvan tes, que oompreenâe aâicionar-se a uma solução âe antigene, gel âe hiâróxiâo âe zinco-hiâráxiâo âe cálcio, numa propor-
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