KR0162646B1 - 보조제로서 토콜을 함유한 백신 및 그것의 제조방법 - Google Patents

보조제로서 토콜을 함유한 백신 및 그것의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR0162646B1
KR0162646B1 KR1019900001375A KR900001375A KR0162646B1 KR 0162646 B1 KR0162646 B1 KR 0162646B1 KR 1019900001375 A KR1019900001375 A KR 1019900001375A KR 900001375 A KR900001375 A KR 900001375A KR 0162646 B1 KR0162646 B1 KR 0162646B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
vaccine
tocol
adjuvant
group
emulsion
Prior art date
Application number
KR1019900001375A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900012630A (ko
Inventor
코넬리우스 람머트
오노 리케 에릭
Original Assignee
에프.지.엠 헤르만스 씨.혹크
악조 엔.브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프.지.엠 헤르만스 씨.혹크, 악조 엔.브이 filed Critical 에프.지.엠 헤르만스 씨.혹크
Publication of KR900012630A publication Critical patent/KR900012630A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0162646B1 publication Critical patent/KR0162646B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음

Description

보조제로서 토콜을 함유한 백신 및 그것의 제조방법
제1도는 세가지 백신(백신 희석액, o/w 백신, GFA 백신)으로 백신 주사를 한 결과로서 바이러스중화(VN) 항체의 존재를 나타낸 그래프이다.
제2도는 면봉으로 코를 매일 세척하여 바이러스의 역가를 TCID50/ml로 나타낸 그래프이다.
제3도는 항원투여 전후에 일정한 간격으로 체중 변화를 측정하여 도시한 그래프이다.
본 발명은 토콜(tocol)의 안정한 유제(emulsion)를 함유한 백신 및 그 백신의 제조방법에 관한 것이다.
전염성 감염질환으로부터 보호하기 위하여 보호항체를 형성시킬 수 있는 면역원 물질을 사람 및 동물에 백신주사하는 것이 관례이다.
예를들면, 상기의 목적으로, 병원체 자체를 살아있지만 바람직하게는 비감염 형태로 투여할 수 있고, 또는 죽은 병원체 또는 감염 성분이 결여된 병원체의 항원분획을 투여할 수도 있다.
죽은 병원체 또는 감염 성분이 결여된 병원체의 항원 분획을 투여하는 경우에 있어서, 보호하고자 하는 유기체의 면역 반응을 촉진시키는 하나이상의 성분을 항원에 첨가할 필요가 있다. 그러한 면역 반응-촉진 성분은 일반적으로 보조제라는 용어로 언급된다. 프로인트(Freund's)의 완전 보조제는 광유와 죽은 미코박테리아의 유증수(water-in-oil:(w/o)) 유제이며, 이는 가장 강력한 보조제중의 하나로 간주된다. 기타 보조제로서는 광유 유제(예:프로인트의 불완전 보조제)왕 식물유(예:땅콩유, 옥수수유, 면실유 및 해바라기유) 유제 및 반합성유(예:Miglyol 812N과 Myritol 유) 유제가 공지되어 있다.
그러나, 상술한 유제, 특히 광유를 주성분으로 하는 유중수 유제는 투여 부위에 심한 조직자극, 염증팽윤 및 낭종을 일으키기 때문에 사람 및 동물에게 이러한 유제를 상용하는 것은 바람직하지 않으며 어떤 경우에는 금지되기도 한다. 또한, w/o 유제를 주성분으로 하는 백신은 비교적 점성이 커서 주사하기가 곤란하다.
유분 함량을 감소시키면 점도가 크게 증가하여 더 이상 백신을 주사할 수 없게 된다. 동시에 유제의 안정성에도 영향을 미칠 수 있다.
브루셀라 난소(ovis) 감염증에 대해 수컷 양(ram)을 보호하기 위한 백신에 유중수(w/o) 유제로서 α-토코페릴 아세테이트를 사용하는 방법이 문헌 [에이프잘 등, Veterinary Immunology and Immunopathology 7 (1984), 293-304)]에 기술된 바 있다. 그러나, 이 백신은 약 50%의 dl-α-토코페릴 아세테이트를 함유하므로, 그 결과 백신은 점성을 갖게되어 취급이 곤란하게 된다.
따라서 본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 유형의, 사람 또는 동물에서 바람직하지 않은 국소 작용을 일으키지 않음과 동시에 취급이 용이한 백신을 제공하는 것이다.
본 발명의 백신은 수중의 안정한 토콜 유제를 보조제로서 함유하는 것을 특징으로 한다.
놀랍게도, 이러한 유형의 토콜 유도체의 수중유(o/w) 유제는 유용한 특성인 저점도를 가지므로 취급이 더욱 용이하고, 적어도 상응하는 토콜 유도체를 함유한 유중수(w/o) 유제만큼의 우수한 보조 작용을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결과는 수중유 유제가 유중수 유제보다 열등한 보조제인 것으로 알려져 있다는 사실에서 볼 때 의외의 결과이다(참고예:「허버트, W.J., 마우스의 항체 생성에 대한 광유 유제 보조제의 작용양상, Immunology 14(1968), 301-318」 및 「허버트, W.J., 실험동물의 면역화 및 광유 보조제:Handbook of experimental Immunology, 제3권, D.M. 웨이어 편집, 제3판, 블랙웰 1979」).
결과적으로 본 발명에 의한 백신은 우수한 보조특성을 가진 안정한 수중유(o/w) 유제를 함유하며, 투여후 유해한 국소 작용을 일으키지 않고 쉽게 주사할 수 있다.
본 발명에 따라 보조제로서 사용할 수 있는 토콜은 토콜과 이의 유도체를 의미하는 것으로 이해된다. 토콜 및 이의 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시될 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서, R은 H이거나, 또는 알킬, 알콕시, 아실옥시, 히드록시, 황산염(sulphate)기 및 인산염(phosphate)기로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체이며; R1및 R3은 각각 H 또는 알킬이고; R2는 H 또는 알킬로서 각 단위마다 상이할 수 있고; 점선(broken line)은 단위내의 부가의 C-C 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; n은 1 내지 10이다.
R, R1, R2및 R3에서의 알킬기는 특히 C1-4의 선형 또는 분지형 탄소쇄, 예컨대 메틸, 에틸, 부틸 또는 이소부틸로부터 선택될 수 있다.
토콜 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시될 수 있다.
Figure kpo00003
토콜 유도체는 구체적으로 다음과 같다:5-메틸토콜, 7-메틸토콜, 8-메틸토콜, 5,7-디메틸토콜, 5,8-메틸토콜, 7,8-디메틸토콜, 5,7,8-트리메틸토콜, 8-메틸토코트리에놀, 7,8-디메틸토코트리에놀, 5,8-디메틸토코트리에놀, 5,7,8-트리메틸토코트리에놀, 5,7-디에틸토콜, 5,7-디메틸-8-에틸토콜, 5,7-디에틸-8-메틸토콜, 토콜의 에스테르류(예:포르메이트, 아세테이트, 숙시네이트 및 니코티네이트), 토콜의 황산염, 인산염 및 에테르류(예:상기 화합물들의 메틸 및 에틸 에테르), 및 6-데속시토콜.
본 발명에 사용되는 바람직한 토콜류는 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시될 수 있다.
Figure kpo00004
상기 식에서, R4는 히드록시기, 아실옥시기, 바람직하게는 C1-8의 지방족 또는 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실옥시기, 또는 황산염 또는 인산염기이고, R5는 H 또는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 C1-4알킬기이다.
더욱 구체적으로, 토콜 및 이의 에스테르류, 뿐만 아니라 5,7,8-트리메틸토콜(비타민-E) 및 상기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 이의 에스테르를 본 발명에 의한 백신에 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 의하면, 토콜 유도체로서는 5,7,8-트리메틸토콜 아세테이트(α-토코페롤 아세테이트)가 매우 적당하다. 실제로는 라세미체인 dl-α-토코페롤 아세테이트를 사용하는 것이 일반적이지만, 임의로 그 광학 활성 화합물을 사용할 수도 있다.
본 발명에 의한 백신중의 토콜의 농도는 약 0.1-40중량%인 것이 바람직하고, 특히 약 2.5-10.0 중량%인 것이 더욱 바람직하다.
또한 보조제 작용을 가진 2종 이상의 상이한 토콜의 혼합물을 백신에 사용할 수도 있다. 유제는 토콜 또는 토콜 유도체 이외에, 보조제 작용을 가진 추가의 성분을 함유할 수 있다.
추가의 성분으로는, 예컨대, 아브리딘, 카르보머, 비이온성 블록 중합체 및 무라밀 디펩타이드가 적당하다.
본 발명에 의한 안정한 유제내에 사용될 수 있는 유화제는 당해 목적에 관례적으로 사용되는 유화제군증에서 선택될 수 있다. 적당한 유화제는 구체적으로 다음과 같다:비이온성 계면활성제(예:폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트(oleate), 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르와 같은 폴리옥시알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸 셀룰로우즈, 레시틴 및 젤라틴); 알킬황산에스테르의 염을 비롯한 음이온성 계면활성제(예:나트륨 라우릴 설페이트); 양이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제, 본 발명에 의하면, 유화제의 농도는 0.1 내지 20 중량%인 것이 바람직하며, 특히 2.5 내지 7.5 중량%인 것이 더 바람직하다.
백신은, 수성 용매를 함유한 면역원 물질로 토콜을 유화시키므로써 제조할 수 있다. 다른 실시양태에 있어서, 백신은, 수성 용매로 토콜을 유화시킨후 그 유제를 면역원 물질과 혼합하므로써 제조한다. 또한, 본 발명의 백신을 제조하기 위하여, 토콜을 출발물질로서 사용하고 이것에 면역원 물질을 첨가한 후, 수성 용매로 유화시킬 수도 있다.
백신은 유화제와 토콜을 혼합한 후 이 혼합물을 물로 유화시키므로써 제조하는 것이 바람직하다. 이렇게 수득한 유제에 면역원 물질을 첨가하므로써 소정의 안정한 유제가 최종적으로 형성된다. 분산된 토콜의 입자가 일정한 크기를 갖는 것이 백신의 물리적 안정성면에서 바람직하다. 물리적 안정성은 분산된 입자의 크기가 바람직하게는 20μm 이하일 때, 더 바람직하게는 1μm 이하일 때 최적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 의한 백신은 면역원으로서 살아있는 물질과 죽은 물질을 사용하기에 적당하다. 죽은 항원 물질은 죽은 병원체 또는 그 면역원 분획(서브유니트) 중에서 선택될 수 있다. 또한 이 백신은, 예를들면 진단시험용의 항혈청의 제조 및 면역학적 멸균 또는 거세를 위하여 비-병원체 물질에 대한 면역 반응을 발생시키는 데 적합하다.
예를들면, 병원체는 바이러스, 박테리아 또는 기생충일 수 있다. 이것들은 화학적 또는 물리적 수단으로 사멸시킬 수 있다. 본문중에서, 사멸이라 함은, 예를 들면 병원체가 더 이상 증식할 수 없도록 유전물질 및/또는 기타 생체(vital) 성분을 변화시키므로써 불활성화 시키는 것을 의미한다. 병원체를 사멸시키는데 적당한 화학제의 예를 들면 포름알데히드, 글루타르 알데히드, β-프로피오락톤, 에틸렌이민 및 이들의 유도체, 또는 병원체에 속한 반응성 기와 이작용성(bifunctional)으로 또는 다작용성(multifunctional)으로 반응할 수 있는 기타 화합물이다. 병원체를 사멸시키기 위한 물리적 수단의 예로는, UV 방사선, γ방사선, 열쇼크 및 X-방사선을 들 수 있다.
전술한 병원체 또는 비-병원체 물질의 항원 분획은 화학적 또는 물리적 방법에 의해 얻을 수 있으며, 필요하다면, 차후에 크로마토그래피, 원심분리 및 유사한 기법으로 분획을 분리시킨다. 이와 같이 처리한 후, 수득한 성분은 필요한 경우에는 고순도를 가질 수 있지만, 종종 약한 면역원성을 가질 것이다. 필요에 따라, 병원체 또는 비-병원체 물질의 상기 성분을 담체(예:Keyhole limpet 헤모시아닌 또는 리포좀 또는 기타 미셀 착화합물)에 결합시켜서 면역원성을 증가시킬 수 있다. 상기 용어 병원체 또는 비-병원체 물질의 면역원 분획은 당해 병원체 또는 비-병원체 물질의 천연 항원을 모방한 합성 항원 또는 합텐을 의미한다. 이러한 유형의 합성 항원 또는 합텐은 유기 합성법을 이용하여 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예를들면, 폴리펩타이드의 경우 재조합 DNA 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 백신중의 항원의 농도는 일반적으로 1-85 중량%이다.
단일의 병원체로부터 얻은 면역원 물질을 함유한 상기 유형의 백신(소위, 1가 백신)외에도, 여러 병원체로부터 얻은 면역원 물질을 함유하는 백신(소위, 조합 백신)등도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 유형의 조합 백신은 예를들면, 각종의 바이러스로부터, 또는 단일 바이러스의 여러 가지 균주로부터, 또는 바이러스/박테리아 배합물이나 각종 박테리아로부터 얻은 물질을 포함한다. 이러한 유형의 조합 백신은 기생충으로부터 얻은 물질을 함유할 수도 있다.
[실시예 1]
검보로(Gumboro's) 질환에 대한 백신을 제조하기 위하여, 7.5g의 비타민 E 아세테이트와 5.0g의 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80)을 교반을 계속하면서 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 증류수를 사용하여 50g으로 만들었다. 50g의 상기 혼합물을 50g의 불활성화된 면역원 물질의 수용액과 교반시키면서 혼합하므로써 백신을 제조하였고, 최종적으로, 백신이 18.2%(단위부피당 중량)의 검보로 바이러스 항원을 함유하도록 하였다.
[실시예 2]
4 주령의 SPF 병아리 10마리로 된 3개의 실험군에, 실시예 1에서 제조한 불활성화된 검보로 바이러스(107.3TCID50/ml)을 함유한 백신 0.5ml를 근육내 백신 주사하였다. 백신 주사하고 4,8,12,16 및 20 주후에 혈액을 채취하고, 이어서 ELISA법으로 혈청내의 항체 역가를 측정했다(바이러스로 피복된 마이크로티터 판 + 병아리 혈청으로 항온 배양함; 항-병아리-Ig's 항체-효소 접합물로 항온 배양함).
Figure kpo00005
[실시예 3]
5 주령의 마우스 10마리로 된 2개의 실험군에 실시예 1과 유사하게 제조한, 불활성화된 아우제스키(Aujeszky) 바이러스(10 TCID/ml)를 함유하는 백신 0.1ml를 근육내 백신 주사하였다. 백신 주사한지 4,8 및 12 주후에 혈액을 채취하고, 이어서 ELISA 법으로 혈청중의 항체 역가를 측정했다(바이러스로 피복된 마이크로티터 판 + 마우스 혈청으로 항온배양함; 항-마우스-Ig's 항체-효소 접합물로 항온배양함).
Figure kpo00006
[실시예 4]
4 주령의 SPF 병아리 10마리로 된 실험군에 실시예 1과 유사하게 제조한 정제된 이.콜리-F11-필러스(pilus) 단백질(20㎍/투여량)을 함유하는 백신 0.5ml를 근육내 백신 주사하였다. 백신 주사하고 4,8,12 및 16주 후에 혈액을 채취하고, 이어서 ELISA 법으로 혈청중의 항체 역가를 측정했다(이. 콜리-F11-필러스-단백질로 피복된 마이크로티터 판 + 병아리 혈청으로 항온배양함; 항-병아리-Ig's 항체-효소 접합물로 항온배양함).
Figure kpo00007
[실시예 5]
실시예 4에 기술된 바와 동일한 실험절차에 따라, 피마자유를 주성분으로 하는 비타민 E 아세테이트로 이루어진 유중수(w/o) 유제를 병아리에게 백신 주사하였다. 그 결과를 실시예 4의 비타민 E 아세테이트의 수중유(o/w) 유제와 비교하였다.
Figure kpo00008
[실시예 6]
본 실시예는 안정한 수중유(o/w) 유제중의 토콜 및 이의 유도체의 보조제작용을 나타내기 위한 것이다. 상기 화합물의 보조제로서의 효능을, 정제된 이.콜리-F11-필러스 단백질을 항원으로 사용한 경우에 대하여 하기 표에 나타내었다. 실험은 실시예 4에 기술된 바와 동일하게 실시하였다.
Figure kpo00009
[실시예 7]
위광견병(pseudorabies)에 대해 혈청 음성이며 생후 4-6주된 돼지 5마리로 된 실험군을 격리시켜 사육하였다. 살아있는 성분의 역가가 10 TCID/투여량인 위광견병 생(live) 백신(PRV 균주 783)으로 돼지에게 1회 백신 주사하였다. 모든 백신 주사에 있어서, 2ml의 1회 투여량을 귀밑의 근육내로 투여하였다.
동결건조한 생백신용 용매로 사용한 용매는 다음과 같다:
-수성 희석제(인터베트에서 시판하는 Diluvac:희석)
-광유 o/w 유제(듀파르에서 시판:o/w)
-비타민-E 아세테이트 o/w 유제(7.5 중량% 비타민 E 아세테이트:GFA).
혈액 샘플을 제1도에 제시한 시간 간격으로 채취했다. 혈청 샘플을 제조한 후 ELISA 법에 의해 바이러스 중화 항체의 존재를 시험했다. 백신 주사 16주 후에 유독한 위광견병 균주 75V19를 7 log TCID의 용량으로 비강내 항원 투여하였다. 바이러스 배출 및 중량증가를 모니터했다.
[결과]
바이러스 중화 항체
제1도는 상기 3가지 백신으로 백신주사를한 결과로서 바이러스 중화(VN) 항체의 존재를 나타낸 것이다. 항원 투여시에 비타민-E 아세테이트 o/w 백신에 의해 유도된 바이러스 중화(VN) 역가는 수성 희석제를 함유한 백신 또는 광유 o/w 백신에 의해 유도된 것보다 크다.
[바이러스 배출]
실험군의 모든 동물들이 최소한 2일동안 연속해서 시험에서 음성을 나타낼 때까지 항원투여이후 매일 면봉으로 코를 닦아냈다. 코 세척물 1ml당 TCID50으로서 나타낸 바이러스 역가를 제2도에 나타내었다. 비타민-E 아세테이트 o/w 보조제를 함유한 PRV 생백신은 바이러스 역가가 감소한 것으로 나타났으며, 이는 생백신에 대한 상기 유형의 보조제의 다른 양성 효과를 나타낸다.
[중량증가]
체중은 항원투여 이전에 일정 간격으로 측정하였으며, 항원투여이후 매일 체중증가를 측정하였다(제3도).
유럽 약전에 기술된 방법에 따라 항원투여 이후 7일 동안 평균 1일 체중증가(또는 감소) %를 계산하여 하기 표에 나타내었다(참고예:「Draft European Pharmacopoeia, 1988년 11월, Freeze-dried Aujeszky's disease live vaccine for pigs」).
Figure kpo00010
대조군과 각 실험군간의 차이를 제시하였다. 대조군의 동물은 7일 동안 1.45% 체중감소/1일을 나타냈다(괄호안).
제3도 및 상기 표에서 알 수 있는 바와 같이 생백신에서 비타민-E o/w 보조제는 광유 o/w 백신보다 더욱 유효하며 또한 수성 희석제보다도 더욱 유효하다.

Claims (12)

  1. 토콜의 안정한 유제를 보조제로서 함유하는 백신에 있어서, 상기 토콜이 수중에 분산되어 있으며, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 백신:
    Figure kpo00011
    상기 식에서, R은 H이거나 알킬, 알콕시, 아실옥시, 히드록시, 황산염기 및 인산염기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 하나이상의 치환체이고; R1과 R3는 각각 H 또는 알킬이고; R2는 H이거나 알킬이고 각 단위마다 상이할 수 있으며; 점선은 단위 내에서의 부가의 C-C 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; n은 1 내지 10이다.
  2. 제1항에 있어서, 사용된 토콜이 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 백신:
    Figure kpo00012
    상기 식에서, R4는 히드록시기, 아실옥시기, 황산염기 또는 인산염기이고, R5는 H이거나 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 C1-4알킬기이다.
  3. 제2항에 있어서, 5,7,8-트리메틸토콜 아세테이트를 사용하는 것을 특징으로 하는 백신.
  4. 제1항에 있어서, 보조제 작용을 가진 하나 이상의 다른 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 백신.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 40 중량%의 토콜을 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
  6. 제5항에 있어서, 2.5 내지 10 중량%의 토콜을 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
  7. 제1항에 있어서, 제4항 중 어느 한항에 있어서, 분산된 토콜의 입도가 20㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 백신.
  8. a) 토콜을 수성 용매를 함유한 면역원 물질로 유화시키거나; b) 토콜을 수성 용매로 유화시킨 후, 그 유제를 면역원 물질과 혼합시키거나, 또는 c) 면역원 물질과 혼합시킨 토콜을 수성 용매로 유화시키는 것을 특징으로 하는 백신의 제조방법.
  9. 토콜의 안정한 수중 유제를 포함하는 보조제 혼합물.
  10. 제9항에서 정의한 보조제 혼합물을 백신의 제조에 사용하는 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 아실옥시기가 지방족 또는 방향족 C1-8카르복실산으로부터 유도된 아실옥시기인 것을 특징으로 하는 백신.
  12. 제7항에 있어서, 분산된 토콜의 입도가 1㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 백신.
KR1019900001375A 1989-02-04 1990-02-03 보조제로서 토콜을 함유한 백신 및 그것의 제조방법 KR0162646B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8900277 1989-02-04
NL89.00277 1989-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900012630A KR900012630A (ko) 1990-09-01
KR0162646B1 true KR0162646B1 (ko) 1998-12-01

Family

ID=19854075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900001375A KR0162646B1 (ko) 1989-02-04 1990-02-03 보조제로서 토콜을 함유한 백신 및 그것의 제조방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5650155A (ko)
EP (1) EP0382271B1 (ko)
JP (1) JP2892739B2 (ko)
KR (1) KR0162646B1 (ko)
CN (1) CN1056085C (ko)
AT (1) ATE115862T1 (ko)
AU (1) AU633043B2 (ko)
CA (1) CA2008856C (ko)
DE (1) DE69015222T2 (ko)
DK (1) DK0382271T3 (ko)
ES (1) ES2068989T3 (ko)
GR (1) GR3015438T3 (ko)
HU (1) HU206989B (ko)
NZ (1) NZ232354A (ko)
ZA (1) ZA90512B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220017654A (ko) 2020-08-05 2022-02-14 주식회사 이노헨스 기판 처리장치

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2017507C (en) 1989-05-25 1996-11-12 Gary Van Nest Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
US6197311B1 (en) 1991-07-25 2001-03-06 Idec Pharmaceuticals Corporation Induction of cytotoxic T-lymphocyte responses
US5919466A (en) * 1993-10-01 1999-07-06 Gerbu Biotechnik Gmbh Method for improving the yield of immunoantibodies in the vaccination of animals and humans
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5744137A (en) * 1995-02-06 1998-04-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Agriculture Oil emulsion vaccines prepared with animal, vegetable, and synthetic oils using a mixture of nonionic surfactants
CA2366216C (en) * 1999-03-24 2012-10-23 Hazire Oya Alpar Polycationic carbohydrates as immunostimulants in vaccines
EP2266603B1 (en) 2000-10-18 2012-09-12 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Tumour vaccines
GB0025577D0 (en) * 2000-10-18 2000-12-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
JP5041279B2 (ja) * 2004-04-22 2012-10-03 株式会社 Ｍｂｒ 細菌細胞壁骨格成分を含有する製剤
JP5869744B2 (ja) 2005-03-23 2016-02-24 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｃｄ４ｔ細胞および／または改善された記憶ｂ細胞応答を誘導するためのインフルエンザウイルスおよび水中油型エマルジョンアジュバントの使用
US20080248061A1 (en) * 2005-09-09 2008-10-09 Intervet International B.V. Pcv-2 Vaccine
DK179025B1 (da) 2005-09-16 2017-08-28 Intervet Int Bv Fiskevaccine
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2808919C (en) 2005-12-22 2016-04-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine
EP2476434A1 (en) 2006-03-30 2012-07-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
KR101696727B1 (ko) 2006-07-17 2017-01-16 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 인플루엔자 백신
AU2007293673B2 (en) 2006-09-07 2013-06-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
US20090181078A1 (en) 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
EP2468300B1 (en) 2006-09-26 2017-12-20 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
EP2086582B1 (en) 2006-10-12 2012-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Vaccine comprising an oil in water emulsion adjuvant
CN101522218B (zh) 2006-10-12 2012-09-26 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 包含水包油乳液佐剂的疫苗
TW200908994A (en) 2007-04-20 2009-03-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP2687228B1 (en) 2007-06-26 2017-07-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
MD20100029A (ro) 2007-08-28 2010-08-31 Universite De Liege Herpesvirus recombinant al crapului de koi (KHV) sau Cyprinid herpesvirus 3 (CyHV-3) si vaccin pentru prevenirea bolii cauzate de KHV/CyHV-3 la Cyprinus carpio carpio sau Cyprinus carpio koi
US7741418B2 (en) * 2007-12-31 2010-06-22 Bridgestone Corporation Process for producing polydienes
KR20110009157A (ko) 2008-04-16 2011-01-27 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
TWI449533B (zh) 2008-04-18 2014-08-21 Intervet Int Bv 防備胞內勞森菌（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、豬肺炎黴漿菌（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及豬環狀病毒（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｉｒｃｏ ｖｉｒｕｓ）用疫苗
RU2523561C2 (ru) * 2008-04-18 2014-07-20 Интервет Интернэшнл Б.В. Вакцина для защиты от lawsonia intracellularis
TWI551295B (zh) 2008-04-18 2016-10-01 英特威特國際股份有限公司 防備胞內勞森菌（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）用疫苗
EP2271663B1 (en) 2008-04-28 2016-03-16 Intervet International B.V. Novel avian astrovirus
US20110280949A1 (en) * 2008-08-06 2011-11-17 Padma Malyala Microparticles for use in immunogenic compositions
WO2010079081A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Methods for recovering a virus or a viral antigen produced by cell culture
JP5843615B2 (ja) 2009-02-06 2016-01-13 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 密度勾配超遠心分離によるウイルスまたはウイルス抗原の精製
CN102481312B (zh) 2009-06-05 2015-07-15 传染性疾病研究院 合成的吡喃葡萄糖脂佐剂
GB0913681D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
CA2774555A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunodiffusion assay for influenza virus
GB0918830D0 (en) 2009-10-27 2009-12-09 Glaxosmithkline Biolog Niederl Process
GB0919117D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Process
JP2013522231A (ja) 2010-03-11 2013-06-13 イミューン デザイン コーポレイション インフルエンザのためのワクチン
GB201006324D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CN102858961A (zh) 2010-05-03 2013-01-02 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 新方法
GB201009676D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
GB201009673D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
US20130216613A1 (en) 2010-10-15 2013-08-22 Guy Jean Marie Fernand Pierre Baudoux Cytomegalovirus gb antigen
HUE033739T2 (en) 2010-10-18 2018-01-29 Intervet Int Bv Turkey herpesvirus vector vaccine against avian influenza in poultry
CN106822882A (zh) 2010-12-14 2017-06-13 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 分枝杆菌抗原组合物
US20130287786A1 (en) 2010-12-29 2013-10-31 Theodorus Petrus Maria Schetters Canine babesiosis vaccine antigen
EA027236B1 (ru) 2011-04-08 2017-07-31 Иммьюн Дизайн Корп. Иммуногенные композиции и способы применения таких композиций для индукции гуморального и клеточного иммунного ответа
US20120288515A1 (en) 2011-04-27 2012-11-15 Immune Design Corp. Synthetic long peptide (slp)-based vaccines
AU2012306282A1 (en) 2011-09-08 2014-03-20 Umc Utrecht Holding B.V. Vaccine based on Staphylococcal superantigen-like 3 protein (SSL3)
RU2662768C2 (ru) 2011-12-30 2018-07-31 Гесвал с.а. Рекомбинантный герпесвирус кои (khv) и вакцина для профилактики заболевания, вызываемого khv
AR089868A1 (es) 2012-02-03 2014-09-24 Animal Health Inst Vacuna vectorial de eimeria para campylobacter jejuni
ES2729967T3 (es) 2012-02-07 2019-11-07 Infectious Disease Res Inst Formulaciones de adyuvante mejoradas que comprenden agonistas de TLR4 y métodos para usar las mismas
EP3388835B1 (en) 2012-05-16 2020-04-01 Immune Design Corp. Vaccines for hsv-2
CN104884081A (zh) 2012-12-05 2015-09-02 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 免疫原性组合物
BR112015024391A2 (pt) 2013-03-26 2017-10-24 The Pirbright Inst mutante de proteína, capsídeo, método para melhorar a estabilidade de um capsídeo, molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira, micro-organismo recombinante carreador vivo, vacina, uso de um mutante da proteína vp2, e, métodos para preparar uma vacina e um mutante da proteína
WO2014154847A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Intervet International B.V. Vaccine against rhipicephalus ticks
CN105209047B (zh) 2013-04-18 2020-08-18 免疫设计股份有限公司 用于癌症治疗的gla单一疗法
CN110438090B (zh) 2013-05-31 2023-12-05 英特维特国际股份有限公司 鳞片脱落疾病(sdd)致病病毒及其衍生物
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
ES2778928T3 (es) 2013-08-30 2020-08-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Producción a gran escala de virus en cultivos celulares
CN104436157A (zh) 2013-09-23 2015-03-25 恩金生物有限公司 流感疫苗和治疗
MX2016009464A (es) 2014-01-21 2017-01-16 Immune Design Corp Composiciones para el uso en el tratamiento de afecciones alergicas.
CN104013955B (zh) * 2014-06-18 2016-02-24 中国科学院过程工程研究所 一种不含表面活性剂的水包油乳液及其用途
SI3160500T1 (sl) 2014-06-25 2019-11-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Imunogeni sestavek proti Clostridium difficile
AR102548A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y uso
AR102547A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y su uso
WO2016096688A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Glaxosmithkline Biologicals S.A. A method for a large scale virus purification
GB201518684D0 (en) 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201603625D0 (en) 2016-03-02 2016-04-13 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel influenza antigens
WO2017167768A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel vaccine composition
BR112019012504A2 (pt) * 2016-12-23 2019-11-19 Intervet Int Bv vacina de combinação para suínos
SG11201911930SA (en) 2017-06-11 2020-01-30 Molecular Express Inc Methods and compositions for substance use disorder vaccine formulations and uses thereof
WO2018232257A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Infectious Disease Research Institute Nanostructured lipid carriers and stable emulsions and uses thereof
MX2020004543A (es) 2017-11-03 2020-09-18 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra el zika, composiciones inmunogenicas y metodos que las utilizan.
US20200323975A1 (en) 2017-12-04 2020-10-15 Intervet Inc. Vaccination with replicon particles and oil adjuvant
EP3581201A1 (en) 2018-06-15 2019-12-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof
EP3843782A1 (en) 2018-08-29 2021-07-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Ebola vaccine compositions and methods of using same
EP3662929A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 IDT Biologika GmbH A recombinant koi herpesvirus (khv) and a diva vaccine for preventing and/or treating a disease caused by khv
JP2022542032A (ja) 2019-07-21 2022-09-29 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 治療用ウイルスワクチン
EP4004018A1 (en) 2019-07-24 2022-06-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Modified human cytomegalovirus proteins
WO2021245611A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modified betacoronavirus spike proteins
WO2022029024A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Truncated fusobacterium nucleatum fusobacterium adhesin a (fada) protein and immunogenic compositios thereof
MX2023006320A (es) 2020-12-02 2023-06-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Cadena donante complementada fimh.
EP4032547A1 (en) 2021-01-20 2022-07-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Hsv1 fce derived fragements for the treatment of hsv
WO2023072805A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Intervet International B.V. A vaccine for the protection of piglets against swine influenza a virus infection
WO2023144665A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modified human cytomegalovirus proteins
WO2023148333A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 CeCaVa GmbH & Co. KG Co-vaccination with cd4 and cd8 antigens

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919411A (en) * 1972-01-31 1975-11-11 Bayvet Corp Injectable adjuvant and compositions including such adjuvant
NL8301996A (nl) * 1983-06-06 1985-01-02 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van geadjuveerde levende vaccins en aldus verkregen geadjuveerde levende vaccins.
US4772466A (en) * 1983-08-22 1988-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4861580A (en) * 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
AU596581B2 (en) * 1986-04-15 1990-05-10 Sansho Seiyaku Co., Ltd. Topical agents for inhibiting the melanin generation
ZA872532B (en) * 1986-04-21 1987-11-25 Akzo Nv Combined vaccine
US5151267A (en) * 1988-07-15 1992-09-29 University Of Saskatchewan Bovine herpesvirus type 1 polypeptides and vaccines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220017654A (ko) 2020-08-05 2022-02-14 주식회사 이노헨스 기판 처리장치

Also Published As

Publication number Publication date
AU633043B2 (en) 1993-01-21
EP0382271B1 (en) 1994-12-21
CN1056085C (zh) 2000-09-06
JP2892739B2 (ja) 1999-05-17
DE69015222T2 (de) 1995-05-04
NZ232354A (en) 1991-09-25
EP0382271A1 (en) 1990-08-16
ATE115862T1 (de) 1995-01-15
GR3015438T3 (en) 1995-06-30
ZA90512B (en) 1990-11-28
DE69015222D1 (de) 1995-02-02
HU206989B (en) 1993-03-01
US5650155A (en) 1997-07-22
US5667784A (en) 1997-09-16
JPH02250835A (ja) 1990-10-08
DK0382271T3 (da) 1995-05-01
CN1044594A (zh) 1990-08-15
AU4897590A (en) 1990-08-09
KR900012630A (ko) 1990-09-01
ES2068989T3 (es) 1995-05-01
HUT56285A (en) 1991-08-28
HU900653D0 (en) 1990-04-28
CA2008856C (en) 2001-06-19
CA2008856A1 (en) 1990-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0162646B1 (ko) 보조제로서 토콜을 함유한 백신 및 그것의 제조방법
CA2452545C (en) West nile vaccine comprising live attenuated, inactivated or killed whole or subunit west nile virus
AU2002365244A1 (en) West nile vaccine
FI79787B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett levande virusvaccin.
US5914113A (en) Inactivated vaccines
US6528058B1 (en) Saponin adjuvant composition
KR100195571B1 (ko) 수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀으로 처리된 항원용액 및 이의 제조방법
US6159472A (en) Intradermal Avian immunization with inactivated vaccines
EP0186368A2 (en) Biological preparations
MXPA97007402A (en) Inactivated vaccines improved

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110823

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee