JPH02250835A - ワクチン中のアジュバントとしてのトコール - Google Patents

ワクチン中のアジュバントとしてのトコール

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JPH02250835A
JPH02250835A JP2024256A JP2425690A JPH02250835A JP H02250835 A JPH02250835 A JP H02250835A JP 2024256 A JP2024256 A JP 2024256A JP 2425690 A JP2425690 A JP 2425690A JP H02250835 A JPH02250835 A JP H02250835A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトコールを含む安定乳濁液を含有するワクチン
、及びこのようなワクチンの製造方法に関する。
伝染性感染症を予防するためには、通例として、予防抗
体を形成可能な免疫原物質をヒト及び動物に接種する。
このためには、例えば病原体それ自体を生きた形態で、
好ましくは非感染形態で投与可能であるか、もしくは死
菌病原体又は感染成分を欠いた病原体の抗原分画が投与
可能である。
これらの後名２つの場合、防御すべき生物の免疫反応を
刺激する１つ又はそれ以上の成分を抗原に加えることも
必要である。このような免疫反応刺激成分（ｉｍｍｕｎ
ｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｃｏＩ
ｌｐｏｎｅｎｔｓ　）は、通常、アジュバントと呼ばれ
る。
フロイント完全アジュバントは鉱油及び死菌マイコバク
テリアの油中水（Ｗｌｏ　）型乳濁液であって最も強力
なアジュバントの１つとみなされる。その他の公知のア
ジュバントとしては、フロイント不完全アジュバントの
ような鉱油の乳濁液、ピーナツ油、トウモロコシ油、綿
実油及びヒマワリ油のような植物油並びにミグリオール
（Ｈｉｇｌｙｏｌ）８１２Ｎ及びミリトール（ＨＶｒｉ
ｔＯＩ）油のような半合酸油の乳濁液が挙げられる。
しかしながら、上記乳濁液、特に鉱油をベースとする油
中水型乳濁液は、投与部位に重篤な組織刺激、炎症腫張
及び嚢胞を引き起こすため、ヒト及び動物にこれらの乳
濁液を常用することは余り望ましいことではなく、場合
によっては禁止されることさえある。さらに、Ｗ１０乳
濁液をベースとするワクチンは相対的に粘稠で、このた
めにワクチン製造がより難しくなる。
油分含ｍを低減すると、ワクチンをもはや注入すること
ができないほど粘度が上昇する。同時に、これは乳濁液
の安定性に影響を及ぼし得る。
Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ｏｖｉｓによる感染からヒツジを保
護するだめにワクチン中の油中水型乳濁液として酢ソ 酸α−１〜コフエＩルを使用することが、Ａｆｚａｌ等
（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　　
ａｎｄ　　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　　７（１
９８４）、　　２９３〜３０４）により報告された。し
かしながら、そのワクチンは約５０％の酢酸准−α−ト
］ソ フェｉルを含有し、その結果としてワクチンは帖稠とな
り、したがって取り扱いが難しい。
それ故、本発明の目的は、上記の種類の、ヒト又は動物
に望ましくない局所効果を示さず、そして取り扱いが容
易なワクチンを提供することである。
本発明のワクチンは、アジュバントとしてのトコールの
水中の安定乳濁液を含有することを特徴とする。
意外にも、この種のトコール誘導体の水中油型乳濁液は
低粘性という好都合な特性を有しており、したがって取
り扱いが容易で、相応するトコール誘導体を含有する油
中水型乳濁液の場合と少なくとも同程度の良好なアジュ
バント作用を示すということが判明した。この結果は、
水中油型乳濁液は油中水型乳濁液はどには良好なアジュ
バントではないことが公知である事実に顧みて驚くべき
ことである（Ｈｅｒｂｅｒｔ、１４．Ｊ、　、　Ｔｈｅ
　ｍｏｄｅ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎｏｆ　　１ｎｅｒａｌ
　　−ｏｉｌ　　ｅｍｕｌｓｉｏｎ　ａｄｊｕｖａｎｔ
ｓ　ｏｎａｎｔ＋ｂｏｔｉｙ　　ＤｒＯｄｕＣｔｉＯｎ
　　ｉｎ　ｍ１ｃｅ　　、ｌ１ｌｕｎＯ１００Ｖ１４（
１９６８）、　　３０１〜３１Ｂ、及びＨｅｒｂｅｒｔ
Ｊ、Ｊ、。
Ｍｉｎｅｒａｌ−ｏｉｌ　　ａｄｊｕｖａｎｔｓ　ａｎ
ｄ　　ｔｈｅ　　ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｏｆ　　１
ａｂｏｒａｔｏｒｌ／　ａｎｉｍａｌｓ　　、ｉｎ：　
Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　
１ｍ５ｕｎｏｌｏｏｙ　Ｖｏｌ、３　　、　　ｅｄ、　
　ｂｙ　　Ｄ、Ｈ。
Ｈｅ１ｒ、　　ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ　　、　　
Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　　１９７９）　　。
したがって、本発明のワクチンは良好なアジュバント特
性を有する安定した水中油型乳濁液を含有し、投与優に
局所性副作用を引き起こさず、また容易に注入できる。
本発明におけるアジュバントとして用いることができる
トコールは、トコール及びトコールの誘導体を意味する
ものである。トコール及びその誘導体は一般式（Ｉ）で
表わされる： （式中、 ＲはＨもしくはアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、
ヒトＯキシ、硫酸及びリン酸基からなる群の中から選択
される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基であ
って、 Ｒ及びＲ３は互いに独立にＨ又はアルキルであって、 Ｒ２はＨ又はアルキルであって、各反復単位（ｕｎｉｔ
）で異なってもよく、破線は反復単位内での付加的な炭
素−炭素結合の存在又は不存在を示し、ｎは１〜１０の
値を示す）。
Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＲ３のアルキル基は特に、メチル、エチ
ル、ブチル又はイソブチルのような炭素数１〜４の直鎖
状又は分枝状の炭素鎖から選択しうる。
化合物トコールは式（ＩＩ）で表わされるニドコール誘
導体の例としては、５−メチルトコール、７−メチルド
コール５８−メチルトコール。
５．７−シメチルトコール、５．８−ジメチルトコール
、７．８−ジメチルトコール、　　５，７．８−　トリ
メチルドコール、８−メチル１−コトリエノール、７．
８−ジメチルトコトリエノール、５．８−ジメチルトコ
トリエノール、　　５，７．８−メチルトコトリエノー
ル、５．７−ジニチルトコール、５，１−ジメチル−８
−エチルトコール、５．７−ジニチルー８−メチルトコ
ール、ギ酸エステル、酢酸エステル、コハク酸エステル
及びニコチン酸エステル、硫酸エステル及びリン酸エス
テルのようなこれらの化合物のエステル、並びにこれら
化合物のメチル及びエチルエーテルのようなエーテル、
並びに６−デスオキシドコールが挙げられる。
本発明に特に適したトコール誘導体は、酢酸本発明に用
いるのに好ましい種類のトコールは、一般式（ＩＩＩ）
で表しうる： （式中、 Ｒ４はＨ，アシルオキシ基、好ましくは炭素数酸基であ
り、 Ｒ５はＨｌもしくは炭素数１〜４の同−又は異なる１〜
３個のアルキル基である）。
さらに、特に、トコール及びそのエステル、並びに一般
式（ＩＩ）で表わされるる５．７．８−トリメチルドコ
ール（ビタミンＥ）及びそのエステルは、本発明のワク
チン中に用いると有益である。
４−α−トコフェロールを用いるが、しかし場合によっ
ては光学活性化合物を用いることもできる。
本発明のワクチン中のトコール濃度は好ましくは約０．
１〜４０重量％、特に約２．５〜１０．０重量％である
。
ワクチン中でアジュバント作用を示す２つ又はそれ以上
の異なるトコールの混合物を用いることもできる。
トコール又はその誘導体に加えて、乳濁液はアジュバン
ト作用を有する別の成分を含有してもよい。
適当な別の成分としては、例えばａｖｒｉｄｉｎ　、カ
ルボマー、非イオンブロックポリマー及びムラミルジペ
プチドがある。
本発明の安定乳濁液中に用いることができる乳化剤は、
本目的のために慣用的に用いる乳化剤の群の中から選択
され得る。
適切な乳化剤としては、モノオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンの
ような非イオン界面活性剤、ステアリン酸ポリオキシエ
チレンのようなポリオキシ腋 エチレン脂肪ぼエステル、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテルのようなポリオキシアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レ
シチンおよびゼラチン。
ラウリル硫酸ナトリウムのようなアルキル硫酸エステル
の塩を含む陰イオン界面活性剤；陽イオン界面活性剤、
並びに両性界面活性剤が挙げられる。
本発明における乳化剤の濃度は、好ましくは０．１〜２
０重量％、特に２．５〜７．５重量％である。
ワクチンは、水性溶媒を含有する免疫原物質と共にトコ
ールを乳化することにより調製してもよい。別の実施例
では、ワクチンは、水性溶媒でトコールを乳化した後、
その乳濁液を免疫原物質と混合することにより調製する
。本発明のワクチン製造に関しては、出発物質としてト
コールを使用し、これに免疫原物質を加えた後、水性溶
媒で乳化することもできる。
ワクチンは、好ましくはトコールと乳化剤とを混合し、
その後この混合物を水で乳化して調製する。免疫原物質
をこのようにして得られた乳濁液に加え、そうすること
により最終的に所望の安定乳濁液を生成する。ワクチン
が物理的に安定であるためには、トコールの分散粒子が
ある一定のサイズであることが望ましい。分散粒子が好
ましくは２０．ｃｍ以下、特に１−以下である場合、物
理的安定性は最高になることが見出された。
本発明のワクチンは、免疫原として生菌及び非生菌物質
の使用に適している。非生菌抗原物質は、死滅（ｋｉｌ
ｌｅｄ）病原体又はその免疫原分画くサブユニット）か
ら選択しうる。本ワクチンはまた、非病原性物質に対し
て免疫反応を生じるのに適しており、例えば診断テスト
に使用するための抗血清の産生、及び免疫学的殺菌又は
去勢に適している。
病原体は、例えばウィルス、細菌又は寄生虫であり得る
。これらは化学的又は物理的手段により殺すことができ
る。本明細書においては、殺すこと（ｋｉ　ｌ　Ｉ　ｉ
ｎＬ死滅、殺菌）は、例えば病原体がもはや再生できな
いような、遺伝物質及び／又は他の生体成分の変化によ
る不活性化を意味する。病原体殺菌（死滅）に適した化
学物質としては、例えばホルムアルデヒド、ゲルタール
アルデヒド。
β−プロピオラクトン、エチレンイミン及び誘導体、又
は病原体に属する反応群と二官能的に又は多官能的に反
応可能な別の化合物が挙げられる。
病原体膜ｌ（死滅）用の物理的因子（ａｇｅｎｔ　）と
しては、例えばＵｖ線照射、γ線照射、「ヒートショッ
クｊ及びｘｌ！照射が挙げられる。
上記病原体又は非病原性物質の抗原分画は、化学的又は
物理的方法により、そして所望によりその後り０マトグ
ラフ−イ、遠心分離等によって分画を分離して得られる
。これらの操作の後、各成分が得られるが、これは所望
により非常に純粋でありうるが、免疫原性に乏しい場合
も多い。所望により、病原体又は非病原性物質のこれら
の成分は、免疫原性を増すために担体（例えばｒキーホ
ールリムペット（ｋｅｙｈｏｌｅ　重量ｇ１ｐｅｔ）Ｊ
　ヘモシアニン又はリポソーム又は他のミセル化合物）
と結合させることができる。上記の「病原体又は非病原
性物質の免疫原分画ｊという用語は、合成抗原又はハプ
テンを意味するためにも用いられ、これらは対象の病原
体又は非病原性物質の天然抗原を模造したものである。
この種の合成抗原又はハプテンは、有機合成法を用いた
公知の方法で、又は、例えばポリペプチドの場合には組
換えＤＮＡ法を用いて調製できる。
本発明のワクチン中の抗原濃度は、一般に１〜８５重量
％である。
ある病原体のみからの免疫原物質を含有するこの種のワ
クチン（いわゆる−価ワクチン）に加えて、いくつかの
病原体からの免疫原物質を含有するワクチン（いわゆる
混合ワクチン）も本発明の範囲内に含まれる。この種の
混合ワクチンは、例えば種々のウィルス、又は単一ウィ
ルスの種々の株、又はウィルス／細菌の併用、又は種々
の細菌からの物質を含む。この種の混合ワクチンはまた
、寄生虫からの物質も含有し得る。
ｍユ ガンボロ病（ＧＬｌｌｂＯｒＯｏｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）
に対するワクチンを調製するために、１．５ｇのビタミ
ンＥ酢酸エステル（Ｖｉｔａｇｔｉｎ−Ｅ　ａｃｅｔａ
ｔｅ）と５．０９のポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏ
ｒｂａｔｅ　８０）を連続的に攪拌しながら混合する。
次いでこの混合物に蒸留水を加えて５０９とする。上記
混合物５０９を不活化免疫原物質の水溶液５０ｇと攪拌
下混合してワクチンを調製する。本ワクチンは最終的に
１８．２％（単位容量当たりの重量）のガンボロウィル
ス抗原を含有する。
１」」Ｌユ ３群の４退会のＳＰＦニワトリ各１０羽に、実施例イし １に従って調製した不活榎ガンボロウィルス７．３ （１０ＴＣＩＤ５゜／−）を含有するワクチン０．５ａ
ｅを筋注接種した。接種後４．８．１２．１６および２
０３重量目に血液を採取し、その後、ＥＬＩＳＡ（ウィ
ルス被覆ミクロ滴定プレート−ニワトリ血清でインキュ
ベート；抗ニワトリＩ０の抗体−酵素接合体でインキュ
ベート）により、抗体価を血清で測定した。
ト＋マウス血清でインキュベート：抗マウスＩｇの抗体
−酵素接合体でインキュベート）により血清において抗
体価を測定した。
ａ）平均ＥＬＩＳＡ力価（２１ｏＱ）士標準偏差ｂ）　
　７．５重量％Ｏ／Ｖｔ乳濁液 Ｃ）　フロイント不完全Ｗ１０乳濁液 ＬＩＬユ ２群の５ｉ令のマウス（各１０匹）に、実施例１と同様
に調製した不活性Ａｕｊｅｓｚｋｙウィルス（１０８Ｔ
ＣＩＤ５ｏ／Ｍ１）を含むワクチン０．１ｍを筋注接種
した。接種１４．８．および１２週目に血液を採取した
身、ＥＬＩＳ＾（ウィルス被覆ミクロ滴定プレーａ）平
均ＥＬＩＳＡ力価（２１ｏｐ）±標準偏差ｂ）７．５重
量％ｏ／ｗ乳濁液 実施例４ ４適冷のＳＰＦニワトリ群（各１０羽）に、実施例線 １と同様に調製した精製Ｅ、　ｃｏｌｉ−Ｆｌｌ−Ｊ＠
毛蛋白質（２０埒／投与量）を含有するワクチン０．５
ｄを筋注接種した。接種侵４，８．１２及び１６週目に
血液法 を採取し、その後ＥＬＩＳＡ（Ｅ、ｃｏｌｉ−Ｆ重量纏
毛蛋白質被覆ミクロ滴定プレート−ニワトリ血清を用い
てイ中 ンキュベート；抗ニド１月。の抗体−酵素接合体を用い
てインキュベート） ａ）平均ＥＬＩＳＡ力価（２１０（１）士標準偏差ｂ）
　　７．５ｍｍ％Ｏ／Ｗ乳濁液 Ｃ）　フロイント不完全Ｏ／Ｗ乳濁液 実施Ｆ！４５ 実施例４に記載した実験において、ニワトリに、とマシ
油をベースにし、ビタミンＥ酢酸エステルを含む油中水
型乳濁液を同じく接種した。この結果を実施例４からの
ビタミンＥ酢酸エステルを含む水中油型乳濁液と比較す
る。
ａ）平均ＥＬＩＳＡ力（Ａ　（２１Ｑ（１）士標準偏差
ｂ）　　７．５％ビタミンＥ酢酸エステル＋ヒマシ油（
５０％） ｃｌ　　７．５％ビタミンＥ酢酸エステル１」」重量 本実施例は、安定水中油型乳濁液中のトコールおよびそ
の誘導体のアジュバント活性を測定するためのものであ
る。
上記化合物のアジュバント活性は、抗原として昧 精製Ｅ、ｃｏｌ　１−Ｆ重量錦毛蛋白質を用いて以下に
示す表に例示する。実験は、実施例４と全く同様に行な
つた。
ａ）平均ＥＬＩＳＡ力価（２１ｏｔ））士標準偏差ｂ）
　　７．５重量％Ｏ／Ｗ型乳濁液 実施例７ 仮性狂犬病に対して血清陰性で４〜６週令適冷タ群（各
５匹）を別個のユニットで飼育した。ブタに、生菌成分
の力価が１０６ＴＣＩ　Ｄ５０／投与量の生菌仮性狂犬
病ワクチン（ＰＲＶ株７８３）を１回接種した。接種に
際してはすべて、１投与１２ｍを耳の後方に筋注投与し
た。生国凍結乾燥ワクチンのための溶媒としては、 一水性希釈剤（Ｄｉｌｕｖａｃ、　ＩｎｔｅｒＶｅｔか
ら市販：考量 釈ｌ液、　ｄｉｌ） 一鉱油Ｏ／Ｗ型乳濁液（ｏｕｐｈａｒより市販：０／ｗ
型）ビタミンＥ酢酸エステルのＯ／Ｗ型乳濁液（１，５
重量％ビタミンＥｌｉｌエステル）：ＧＦＡ。
を用いた。
図１に示す間隔で血液標本を採取した。血清標本を：Ｉ
製し、ＥＬ［ＳＡによりウィルス中和抗体の存在を調べ
た。７種類のｌ０ＩＩＩＴ　ＣＩ　Ｄ　５０の毒性仮性
狂犬病棟７５Ｖ１９を用いた試験は、ワクチン接種後１
６遍目に＾腔内で実施した。ウィルス排出及び体重増加
をモニターした。
亀−１ ウィルス中和抗体 図１は、上記の３つのワクチン接種の結果としてのウィ
ルス中和（ＶＮ）抗体の存在を示す。試験時には、ビタ
ミンＥ酢酸エステルＯ／Ｗ型ワクチンにより誘起される
ＶＮ力価は、鉱油Ｏ／Ｗ型ワクチン又は水性希釈剤を含
むワクチンの場合よりも高かった。
ウィルス排出 ＾スワブは、少なくとも２連続日にわたって投与群の全
ての動物が検査で陰性であることが示されるまで、試験
後７日間取した。鼻腔洗浄液１Ｍ１当たりのＴＣＩＤ５
ｏとして表わされるウィルス力価を図２に示す。ビタミ
ンＥ酢酸エステルＯ／Ｗ型アジュバントを含む生菌ＰＲ
Ｖワクチンはウィルス力価の低下を示し、これは生ワク
チンに対するこの種のアジュバントの別の陽性効果を示
している。
体重増加 体重は、試験前に一定間隔で測定し、試験日からは体重
は毎日測定した（図３　）　、、［ｕｒｏｐｅａｎＰｈ
ａｒｓａｃｏｐｏｅｉａ（Ｄｒａｆｔ　　Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ。
Ｎｏｖ、１９８８．　　Ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ　　
Ａｕｊｅｓｚｋｙ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅｌｉｖｅ　ｖａ
ｃｃｉｎｅ　ｆｏｒ　ｐｉａ）に記載の方法に従って、
試験後７日間の１日平均体重増加（又は減少）（％）を
得るために計算した。その結果を数表に示す： 各群と対照群との差が示されている。対照群の動物では
、７日間、１．４５％／日の体重減少が生じた（括弧内
に示した）。
図３及び表から、ビタミンＥ　ｏ／ｗ型アジュバントは
生ワクチンにおいて、水性希釈物よりも有効である鉱油
Ｏ／１４型ワクブンよりもさらに有効であると結論され
る。
【図面の簡単な説明】
図１、図２及び図３は各々、仮性狂犬病に対するワクチ
ン接種後の、ＶＮ力価の変化、ウィルス排出の変化及び
体重増加を示すグラフである。 Ｔｉｍｅ　ｆｒｏｍ　ｃｈａ！Ｐｅｎｇｅ（ｄａｙｓ）
手続補正臼 １．事件の表示 平成２年特許願第２４２５６号 ２、発明の名称 ワクチン中の７ジｊバントとしてのトコール３、補正を
する者 事件との関係

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）アジユバントとしてトコールを含む安定した乳濁
    液を含有するワクチンであって、そのトコールを水に分
    散し、上記トコールが一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、ＲはＨであるか、あるいはアルキル、アルコキ
    シ、アシルオキシ、ヒドロキシ、硫酸及びリン酸基から
    なる群の中から選択される１つ又はそれ以上の同一の又
    は異なる置換基であり、Ｒ＿１及びＲ＿３は互いに独立
    にＨ又はアルキルであり、 Ｒ＿２はＨ又はアルキルであって、各反復単位で異なっ
    ていてもよく、破線は反復単位内での付加的な炭素−炭
    素結合の存在又は不存在を示し、並びにｎは１〜１０の
    値を示す） で表わされることを特徴とするワクチン。
  2. （２）使用するトコールが一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼　III （式中、Ｒ＿４はＨ、アシルオキシ基、硫酸又はリン酸
    基であり、 Ｒ＿５はＨあるいは炭素数１〜４の１〜３個の同一又は
    異なるアルキル基である） を有する化合物であることを特徴とする請求項１に記載
    のワクチン。
  3. （３）酢酸５，７，８−トリメチルトコールを使用する
    ことを特徴とする請求項２に記載のワクチン。
  4. （４）ワクチンがアジユバント作用を有する少なくとも
    １つの他の成分をも含有することを特徴とする請求項１
    〜３のいずれか一項に記載のワクチン。
  5. （５）ワクチンが０．１〜４０重量％のトコールを含有
    することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記
    載のワクチン。
  6. （６）ワクチンが２．５〜１０重量％の量のトコールを
    含有することを特徴とする請求項５に記載のワクチン。
  7. （７）トコールの分散粒子が２０μｍ以下、好ましくは
    １μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜６のいず
    れか一項に記載のワクチン。
  8. （８）請求項１〜７のいずれか一項に記載のワクチンの
    製造方法であつて、 ａ）トコールを水性溶媒を含有する免疫原物質と共に乳
    化し、又は ｂ）トコールを水性溶媒で乳化した後、その乳濁液を免
    疫原物質と混合するか、又は ｃ）免疫原物質と混合したトコールを水性溶媒で乳化す
    る ことを特徴とする方法。
  9. （９）水に乳濁したトコールの安定乳濁液から成るアジ
    ユバント混合液。
  10. （１０）ワクチン製造のための請求項９に記載のアジユ
    バント混合液の用途。
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