JP2000157292A - ヘルペスウイルス組換えポックスウイルスワクチン - Google Patents
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Abstract
換えポックスウイルス及びその作成方法を提供する。 【解決手段】 ウマヘルペスウイルス糖タンパク質gp
13、先端欠損型のウマヘルペスウイルス糖タンパク質
gp14、仮性狂犬病ウイルス糖タンパク質gpII、及
びエプスタイン・バールウイルス糖タンパク質gp22
0、gB及びgHから選択されるヘルペスウイルス糖タ
ンパク質をコードするDNAインサートを、ポックスウ
イルスゲノムの非必須領域中に、宿主中でDNAインサ
ートによりコードされるタンパクの組換えウイルスによ
る発現をプロモートすることができるプロモーター配列
の下流に含有する組換えポックスウイルス。
Description
39004号(1989年4月17日出願)の部分継続
出願である米国特許出願第394488号(1989年
8月16日出願)の部分継続出願である。
修飾ポックスウイルスの作成方法と使用方法に関する。
本発明は、より詳細には、ヘルペスウイルス遺伝子産物
を発現するような組換えポックスウイルス並びにヘルペ
スウイルス感染に対する防御免疫を賦与するワクチンに
関する。
で示す刊行物を多数引用した。これらの引用文献の詳細
は本明細書の最後の「配列表」の直前に記載した。これ
らの引用文献には、本発明の関連技術分野の技術水準が
記載されている。
ウイルス(vaccinia virus)が使用されており、最近で
は他のポックスウイルス(poxvirus)も使用されるように
なっている。生きた感染性ポックスウイルス中に外来遺
伝子を挿入するための基本的技術としては、外来遺伝要
素を挟みこんだドナープラスミド中のポックスDNA配
列と救援ポックスウイルス中に存在する相同配列との間
の組換えがある(28)。
国特許第4,603,112号に記載されたワクシニア
ウイルスの合成組換え体の作成法などの公知の二段階法
によって構築されている。
NA遺伝子配列(特に非ポックス起源の解読枠(open r
eading frame))を、ポックスウイルスのDNA部分と
相同なDNAを予め挿入しておいた大腸菌(E. coli)プ
ラスミド構造体中に導入する。別個に、挿入すべきDN
A遺伝子配列をプロモーターに連結する。このプロモー
ター‐遺伝子連結体を上記プラスミド構造体中に導入し
て、ポックスDNAの非必須遺伝子座のフランキングD
NA配列と相同なDNAで該プロモーター‐遺伝子連結
体の両端が挟み込まれるようにする。得られたプラスミ
ド構造体を次いで大腸菌中で増殖させて増幅し(11)、
単離する(12,20)。
列を含有する単離プラスミドを、ポックスウイルスと共
に、培養細胞(例えばニワトリ胚繊維芽細胞)に感染さ
せる。プラスミドとウイルスゲノムに存在する互いに相
同なポックスDNA間の組換えによって、ポックスウイ
ルスゲノムの非必須領域内に外来DNA配列が存在する
修飾ポックスウイルスが得られる。「外来」DNAとい
う用語は、外在性のDNA、特に非ポックス起源のDN
Aで、それらを導入すべきゲノムが通常には産生しない
遺伝子産物をコードするものを指す。
A鎖間のDNAの相同部分の交換を意味する。核酸の相
同部分とは塩基配列が同一であるような核酸(DNA又
はRNA)の部分をいう。
にウイルスゲノムが複製又は生産される際に自然に起こ
り得る。従って、ウイルス遺伝子間の遺伝子組換えは、
2種類以上の異なるウイルス又はその他の遺伝子構造体
に同時に感染した宿主細胞内中で展開されるウイルスの
複製周期の間に起こることもある。第一のウイルスゲノ
ムのDNAと相同なDNAを有する第二のウイルスが同
時に感染した場合、第二のウイルスゲノムの一部分を構
築する際に前者のゲノムに由来するDNA部分が交換し
て用いられる。
中の完全には相同とはいえないDNA部分間でも起こり
得る。仮に、かかる部分の一方が第一のゲノム由来のも
ので、もう一方のゲノムのある部分と相同ではあるが、
前者の相同なDNA部分中に例えば遺伝マーカー又は抗
原決定基をコードする遺伝子の挿入された非相同部分が
存在していたとしても、組換えは依然として起こり得る
し、その組換え産物も組換えウイルスゲノム中の遺伝マ
ーカー又は遺伝子の存在によって検出できる。
A遺伝子配列の発現を成功させるためには2つの条件が
必要である。まず第一に、かかる修飾ウイルスが生存し
続けるように挿入をウイルスの非必須領域中で行なう必
要がある。挿入DNAに関する第二の条件は、該挿入D
NAに適したプロモーターが存在することである。プロ
モーターは、発現すべきDNA配列の上流に位置するよ
うに導入しなければならない。
us)には2つの亜型(subtype)が存在する。これらは交差
反応性中和エピトープ(cross-neutralizing epitope)
を含んではいるが、それぞれの抗原特性、制限酵素フィ
ンガープリント及びウマに対する病原性によって区別で
きる(1)。ウマヘルペスウイルス1型(EHV−1)
が呼吸器系の疾患、中枢神経系の障害及び古くから知ら
れているヘルペス性流産に関連するのに対して、ウマヘ
ルペスウイルス4型(EHV−4)は主に呼吸器系の疾
患だけに関連している。ウマヘルペスウイルスは、アル
ファヘルペスウイルス(alpha herpesvirus)亜科の一種
で、ゲノムの異性化、遺伝子発現の調節、潜伏感染の成
立、欠陥干渉ウイルス粒子の産生、神経障害の誘発並び
にインビトロ発がん性形質転換などのヒトヘルペスウイ
ルス(human herpesvirus)に特徴的な生物学的及び生
化学的性質を示す(1,4,23)。従って、EHVはヘルペ
スウイルス感染に関する種々の生物学的因果関係の研究
に好適に使用できる。
パク質は、例えば細胞への付着及び侵入、細胞間におけ
るウイルスの伝播などのウイルスの基本的機能を媒介
し、さらに感染時の病原性をも決定する。ヘルペスウイ
ルスの糖タンパク質は、宿主免疫系との相互作用に決定
的な役割を果たす構成要素である(36,37)。
virus)の糖タンパク質で十分に特徴付けられているもの
としては、gB、gC、gD、gE、gF、gG、gH
及びgIが挙げられる(36,37,49-55)。数多くの研究
から免疫反応の誘起に対する単純ヘルペスウイルス糖タ
ンパク質の重要性が指摘されている(6,8,13,18,21,22,
26,27,30,44,46,47)。gCがクラスI認識(Class I
restricted)細胞障害性リンパ球を活性化し得るのに対
して(15,32)、gDはクラスII細胞障害性T細胞の応
答を活性化し得る(21,22,44,46,47)。gGは、補体依
存性抗体によって支配されるウイルス中和反応の標的と
なることが示されている(38,39)。その他のヘルペス
ウイルス由来の数多くの糖タンパク質についても、重要
な免疫反応を誘起することが示されている(5,10,36,5
6)。
タンパク質を発現する(1,3,43)。gp2、gp10、
gp13、gp14、gp17/18及びgp21/2
2aをコードするDNA配列のゲノム部分が、λgt1
1発現ベクターとモノクローナル抗体を用いて決定され
ている(3)。糖タンパク質gp13とgp14はゲノ
ムL領域内の、それぞれ単純ヘルペスウイルスのgCと
gB相同物の位置する場所と同じ位置に位置している。
EHV−1は、その6種類の主要糖タンパク質のうちの
5種類がゲノムL領域内の塩基配列によってコードされ
ており、1種類(gp17/18)だけしかUS領域に
ないという点で、糖タンパク質遺伝子の位置の判明して
いるアルファヘルペスウイルスの中では独特である。こ
れらのデータの解析から、EHV−1ウイルス粒子の余
り豊富には存在しない既同定糖タンパク質の若干、さら
には未同定のEHV−1糖タンパク質が、ゲノムS領域
に位置していることが予想されている(3)。エンベロ
ープの糖タンパク質はヘルペスウイルスの主たる免疫原
であって、宿主の体液性免疫及び細胞性免疫反応双方の
誘起に関与しており(5,8,73〜75)、ワクチンの設計を
試みる者にとっては非常に関心のあるものである。
13をコードするEHV−1転写単位の塩基配列が最近
報告されている(2)。この解読枠(open reading fra
me)は468残基のアミノ酸からなる51kDaの1次翻訳
産物をコードする。このタンパク質は膜貫通性タンパク
質に特有の性質を有しており、タンパク質のシグナルペ
プチドと思われる部分と膜貫通性アンカー部分との間の
膜表在性ドメインに9カ所の潜在的N−グリコシル化部
位(Asn−X−Ser/Thr)が存在している
(2)。この糖タンパク質は単純ヘルペスウイルス(H
SV)のgC−1及びgC−2、仮性狂犬病ウイルス
(pseudorabies virus,略してPRV)のgIII、並び
に水痘帯状疱疹ウイルス(varicella-zoster virus,
略してVZV)のgpVと相同であることが判明してい
る(2)。従って、EHV−1のgp13は構造上ヘル
ペスウイルスgC様糖タンパク質の相同物である。
告された(71,72)。gp14糖タンパク質の予想アミ
ノ酸配列の解析から、HSVの糖タンパク質gBとかな
りの相同性を有していることが判明した。
モノクローナル抗体が中和抗体であることが示されてい
る(76)。受動免疫実験によって、gp13もしくはg
p14に対するモノクローナル抗体(77)又はgp1
3、gp14もしくはgp17/18に対するモノクロ
ーナル抗体(78)が、致死量のウイルスからハムスター
を防御できることが実証された。その他のgB及びgC
糖タンパク質アナログもアルファヘルペスウイルスに起
因する病気の防御機構に関与している(8,10,73)。E
HV−1のgp17/18糖タンパク質は、これとは別
の潜在的防御免疫原として特徴付けられるが、他のアル
ファヘルペスウイルスのS領域にコードされた幾つかの
糖タンパク質の中でこれと構造的に対応するものは未だ
に発見されていない(66,79,80)。gp17/18はそ
のゲノム内の位置に基づいてHSVgEアナログらしい
と推測されている。
性狂犬病ウイルス(PRV)はアウジェスキー病の原因
となる病原体である。この病気は感染力が非常に強く、
養豚産業に多大な経済的損失をもたらす。この病気は子
豚の罹患率と致死率が高く、重い呼吸器系疾患、流産、
一度に生まれる子豚の数の減少、並びに生き残った豚の
成長速度の低下によって特徴付けられる。感染によって
致命的な脳炎に至ることもしばしばある。ヘルペスウイ
ルスに特徴的なウイルスの潜伏感染が成立することもあ
るが、この場合回復した成豚はウイルスの慢性キャリヤ
ーとなる。最近の詳細な総説としては、ウィットマン(W
ittman)及びジーハ(Rziha)のもの(81)を参照された
い。
本鎖DNAで構成されており(82)、逆方向反復配列に
よってユニークロングセグメント(UL)とユニークシ
ョートセグメント(US)とに隔てられている。PRV
ゲノムはおよそ100個のポリペプチドをコードしてお
り、それらの発現は他のヘルペスウイルスと同様にカス
ケード式に調節されている(85,86)。現在までのとこ
ろ、5種類の糖タンパク質gpI、gpII、gpIII、g
p63及びgp50がこのウイルスのエンベロープに関
連しており、さらにPRV感染細胞の種々の膜構造にも
関連していることが示されている(80,86〜91)。PR
Vにコードされた6番目の糖タンパク質(gX)は培地
中に放出される(92)。これらの糖タンパク質のPRV
ゲノム上での位置並びにそれらのDNA配列は現在公知
である(62,80,91〜98)。他のヘルペスウイルスの場合
と同様に、PRV糖タンパク質は、細胞への付着及び侵
入並びに細胞からの放出のようなウイルスの基本的機能
を媒介している。PRV糖タンパク質はPRV感染時の
病原性に非常に重要な役割を果たしており、しかも病気
の消散及び免疫状態に決定的な役割を果たす構成要素で
ある。
vitro)及びインビボ(in vivo)での複製には必須でな
く、弱毒化PRV株の多くには存在していない(99)。
これらのgI欠失株が弱毒性であることは、gIが毒性に
何等かの役割を果たしている可能性のあることを示唆し
ている(99,100)。ただし、gIが発現しただけではさ
ほど強い毒性を生じないので、他のPRVタンパク質も
この機能に関与しているらしい(100)。
Iの果たす役割は明らかでない。gIに対するモノクロー
ナル抗体はインビトロでウイルスを中和し(100)、受
動免疫マウスを致死量のPRVから防御する(81)。ワ
クシニアウイルス組換え体中で、PRV由来gpIを単
独又はgp50及びgp63と一緒に発現させること
が、コスト(Kost)他によって記載されている(98)。ワ
クシニア組換え体をマウス頭蓋骨に接種すると、特にP
RV gpIをgp50及びgp63と一緒に発現させ
た場合に毒性が増大する。
する中和抗体は産生されない(5)。さらに、PRV
gpIにコードされるポリペプチドを発現する組換え体
ワクシニアウイルス(98)はマウスを(野生型ワクシニ
アの対照の与える防御と比較して)致死量のPRVから
防御しない。これらの事実を参酌すると、PRV gp
Iはサブユニットワクチンの構成成分としてよりも、む
しろ診断用プローブとして適しているものと思われる。
ノムのU8領域内のgp50の隣に位置している(8
0)。PRV gp63のコード鎖は、gp50の終止
コドンの約20ヌクレオチド上流に位置する3つの連続
したATGコドンで始まる。転写シグナルと認め得るモ
チーフは存在せず、おそらくgp50と同じ転写物から
翻訳されるものと思われる。PRVのgp63はインビ
トロでは必須ではない(88)。コスト(Kost)他の報告
(98)によれば、PRV gp63がPRV gp50
との連続DNA配列としてワクシニアウイルス中で発現
した。この研究ではPRVのgp63とgp50のそれ
ぞれの寄与を別個に分析していないので、PRV gp
63がPRV感染に対するマウスの防御において如何な
る寄与を果たしているかは評価し難い。
ク質であり、その最終産物は細胞外液中に分泌される
(85,92)。PRVのgXに対するポリクローナル血清又
はモノクローナル血清のいずれを用いてもインビトロで
のPRVの中和は起こらず(102,103)、サブユニット
gXワクチンは感染に対して非防御性であった(104)。
ペスウイルス1型(HSV−1)のgDアナログである
(97)。そのDNA解読枠は402残基のアミノ酸をコ
ードする(95)。グリコシル化された成熟型(50〜6
0kDa)はO−結合による炭水化物を含んでいるが、N
−グリコシル結合は含んでいない(95)。ブタ血清はP
RV gp50と強く反応し、その免疫原としての重要
性を示唆している。gp50に対するモノクローナル抗
体はインビトロにおいて補体と共に或いは補体なしでP
RVを中和し(97,105,106)、マウス(102,105,106)
及びブタ(102)を受動的に防御する。gp50を発現
するワクシニアウイルス組換え体は血清中和抗体を誘発
し、致死量のPRVに対してマウス及びブタを防御する
(98,107,108)。
域に位置している。1437bpの解読枠は479残基の
アミノ酸をコードする。予想される50.9kDaの1次
翻訳産物は8カ所の潜在的N−グリコシル化部位を有す
る(96)。PRV gpIIIはHSV−1 gCアナロ
グである(96)。PRV gpIIIをHSV gCで機
能的に置き換えることはできなかった(109)。PRV
gpIIIはインビトロにおける複製には非必須である
が(110,111)、グリコシル化された成熟型(98kDa)
はPRVエンベロープの主要構成成分である。抗gpII
Iモノクローナル抗体はインビトロにおいて補体と共に
或いは補体なしでウイルスを中和し(86,106,110)、マ
ウス及びブタを受動的に防御する(102)。PRV糖タ
ンパク質gIIIは、大腸菌(欧州特許出願第01627
38号)又はワクシニア組換え体(欧州特許出願第02
61940号)中で発現させたCro/gIII融合タン
パク質による免疫後、致死量のPRVに対してマウス及
びブタを防御する。
として、ハンプル(Hampl)の命名法によればPRV g
pIIと名付けられている3種類の糖タンパク質のジスル
フィド結合複合体(120kDa、67kDa及び58kDa)
がある。PRV gpIIをコードするDNA配列はUL
の左端に位置している。2976個のヌクレオチドから
なる解読枠は、913残基のアミノ酸からなる(110
kDa)1次翻訳産物をコードしている。PRVのgpII
はHSV−1 gB相同物である(62)。PRV gp
IIに対するモノクローナル抗体はインビトロにおいて
(5)補体と共に或いは補体なしで(81)ウイルスを中
和する。さらに、受動免疫実験の結果、中和モノクロー
ナル抗体はブタを部分的に防御したが、ビルレントウイ
ルス感染からマウスを防御することはできなかった(10
2)。PRVのgpII糖タンパク質によるブタの能動免
疫はこれまで報告されていない。
(HSV2)による陰部感染の発生率は大幅に上昇し
た。最近の推計では、米国内で5百万人から2千万人が
陰部ヘルペスを保有している(112)。ACG(acyclovi
r)による経口治療によって1次感染の重篤度が減少し
(113)かつ再発的な症状の再現が抑制される(114)こ
とが示されてはいるが、これらの感染症の制御及び治療
は理想からはほど遠い。従って1次感染及び再発感染を
防ぐワクチンが必要である。
ノムは少なくとも8種類の抗原性の異なる糖タンパク
質、gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI及びg
Jをコードしている(115)。これらの遺伝子に相同な
遺伝子がHSV2に存在するらしい(116〜119)。これ
らの糖タンパク質はウイルス粒子のエンベロープと感染
細胞の細胞質膜の両方に存在するので、体液性免疫防御
反応及び細胞性免疫防御反応を誘起し得る(37)。
おける体液性免疫と細胞性免疫の相対的重要性は十分に
は解明されていない。HSV1の精製gB、gC又はg
Dで免疫したマウスは致死量のHSV1感染から防御さ
れる(120)。HSV1(121)もしくはHSV2ウイル
ス全体(122)に対する抗体又はHSV2の糖タンパク
質gB、gC、gDもしくはgEの各々に対する抗体
(123)で受動免疫したマウスは致死量のHSV1又は
HSV2感染から防御される。ただし、放射線照射、シ
クロホスファミド又は抗胸腺細胞血清で免疫抑制した動
物は防御されないので(124)、この防御は受容能を有
するT細胞の応答(competent T-cell response)に依
存しているらしい。
ンパク質が如何なる寄与をしているかはまだ十分には理
解されていない。ただし、これらの糖タンパク質をワク
シニアなどの異種系中で発現させることによって若干の
要因が解析できるようになった。例えばHSV1 gB
(125)又はHSV1 gC(32)を発現するワクシニ
アウイルスベクターは細胞障害性T細胞応答を誘起する
ことが示されている。さらに、HSV1 gB(8)、
HSV1 gC(126)又はHSV1 gD(26)のい
ずれかを発現する組換えワクシニアウイルスで免疫した
マウスは、致死量のHSV1に対して防御されることが
示されている。HSV1 gDを発現する組換えワクシ
ニアウイルスは、また、モルモットを用いたモデル系に
おいて、HSV2に対する防御力のあることが示されて
いる(44)。しかしながら、多重HSV抗原を発現させ
たときに上記防御反応が強化されるか否かは不明であ
る。
esvirus type 1,略してBHV−1)は結膜炎、外陰
部腟炎及び流産などの畜牛の種々の病気の病原体である
(127)。このウイルスはウシ呼吸器病の最も重要な病
原体の一つであり、直接作用することもあるし、細菌感
染に対する素因病原体として作用することもある(12
8)。
ポリペプチドが存在し、そのうちの11種類はグリコシ
ル化されている(129)。これらの糖タンパク質のうち
の4つ、即ちgI、gII、gIII及びgIVが既に特徴付け
られており、単純ヘルペスウイルス(HSV)の糖タン
パク質gB、gC、gD及びgEの相同物であることが
判明している(130,131)。
ニットワクチンが畜牛を病気から防御することは(BH
V/パスツリア・ヘモリティカ(Pasteurella haemolyt
ica)エーロゾル感染モデル系を用いて)示されている
が、感染を防ぐことはできない(132)。これらの結果
は、BHV−1に対する免疫反応を十分に誘起する上で
のこれらの糖タンパク質の重要性を示している。
ローン化されており、これらの組換え体で免疫した畜牛
はBHV−1に対する中和抗体を産生する(56,133)。
の病気であって、ネコヘルペスウイルス1型(feline
herpes-virus type 1,略してFHV−1)と名付け
られたアルファヘルペスウイルスによって引き起こされ
る。他のヘルペスウイルスと同様に、FHV−1は潜伏
感染を成立し、周期的に再活性化される(134)。繁殖
集団中でのFHV−1感染は子猫の死亡率が高いことを
特徴とする。上部気道で2次感染が起きると成体を非常
に衰弱させる。修飾生ワクチン又は不活性ワクチンを用
いてこの病気を制御する試みが現在なされている。かか
るワクチンは症状の発展を抑制することはできるが、感
染を防ぐことはできず、ウイルスが発散してしまう。従
って、無症状のワクチン接種猫はビルレントウイルスを
伝播することがあり、既存のワクチン(135)又は開発
中のより安全な精製サブユニットワクチン(136,137)
では潜伏感染を防ぐことはできない。
へのウイルス粒子の付着を媒介し、ウイルスの感染力に
非常に重要である(138,139)。これらはウイルスの亜
型特異性をも決定する(140)。ヘルペスウイルス糖タ
ンパク質抗原は体液性及び細胞性免疫系の双方によって
認識され、ワクチン接種した宿主中での免疫防御反応を
誘発することが示されている(44,107,141,142)。FH
V−1は少なくとも23種類の異なるタンパク質を含ん
でいる(143,144)。これらの中の少なくとも5種類の
タンパク質がグリコシル化されており(144,145)、そ
れらの分子量は120kDaから60kDaの範囲にあると報
告されている。FHV−1糖タンパク質は免疫原性を有
することが示されている(143,145)。
同様、FHV−1はHSV−1の糖タンパク質B(g
B)の相同物を有するらしく、FHV−1 gB遺伝子
の部分的塩基配列が最近報告された(146)。HSV−
1 gBはウイルスの侵入及び細胞融合に必要とされる
(147〜149)。HSV−1 gB及び他のヘルペスウイ
ルスのgBアナログは重要な循環抗体並びに細胞性免疫
反応を誘起する(8,10,37,47,73,150)。FHV−1の
gB糖タンパク質は134kDaの複合体で、β-メルカプ
トエタノールによって66kDaと60kDaの2つの糖タン
パク質に解離する。FHV−1のDNAゲノムの大きさ
はおよそ134Kbである(153)。
あるエプスタイン・バールウイルス(Epstein−Barr v
irus,略してEBV)は、ガンマヘルペスウイルス(gam
maherpesvirus)亜科のリンホクリプトウイルス属(Lymph
ocryptovirus)の一種である(115)。このウイルスは伝
染性単核症(154)及びB細胞リンパ腫(156)の病原体
である。EBVは2種類のヒトの悪性腫瘍、即ち風土的
なバーキットリンパ腫並びに未分化上咽頭がんと関係し
ている(156)。
ムと同様にEBVゲノムの塩基配列は完全に決定されて
おり(207)、これらの異なるヘルペスウイルス間にお
ける多くの相同性が判明している(159)。かかる相同
性に基づいてEBVの幾つかの解読枠(open reading
frame;略してORF)の潜在的機能が予想されたこ
ともある。免疫に関連するHSV1遺伝子と相同なEB
V遺伝子が特に興味深い。EBV BALF4遺伝子は
HSV1 gB(68)と、EBV BXLF2遺伝子は
HSV1 gH(161)と相同性を有している。また、
EBV BBRF3遺伝子はCMVの膜タンパク質(16
2)との相同性部位を含んでいる。
て使用できそうなもののうち最も特徴付けられているの
は、2つの主要エンベロープ糖タンパク質、即ちgp3
40とgp220である。この2つの糖タンパク質は同
一の遺伝子からスプライシングによって得られる。この
とき読取り枠に変化はない(163,164)。gp340に
対するモノクローナル抗体及びポリクローナル血清はイ
ンビトロでEBVを中和する(165)。精製gp340
(166)並びに組換えEBV gp340ワクシニアウ
イルス(167)で免疫するによって、唯一の罹患性動物
である綿毛タマリン(cottontop tamarin)を防御するこ
とができる。この場合、ワクシニアWR株由来の組換え
体では防御できたが、ワクシニアのワイエス(Wyeth)株
由来の組換え体では防御できなかった。ワイエス株はワ
クチン株として広範に使用されているものである。
相同物)に対するモノクローナル抗体はインビトロ中和
抗体であると記載されている(168,169)。
egalovirus,略してHCMV)は、ベータヘルペスウイ
ルス(betaherpes virus)亜科(ヘルペスウイルス科)
の一種である。HCMVは、特異的免疫が実質的に成立
していても、増殖性の持続感染を生じ得る。HCMVは
普通余り高い病原性は有さないとはいっても、子宮内感
染は新生児全体の約0.15%に脳障害又は難聴をもた
らし、かつ臓器移植時の最も一般的な感染性合併症であ
る(170)。実験的な弱毒化生HCMVワクチン(タウ
ン(Towne)株)の効能が実証されてはいるものの(17
1)、生ワクチン株についての懸念から、サブユニット
ワクチンとして使用可能なHCMVタンパク質の同定に
研究が方向付けられている。かかる研究においては、ウ
イルス粒子の糖タンパク質の同定並びにそれらの予防薬
としての評価が重要なステップとなる。
して免疫学的に区別される3つの群が記載されている
(172)。即ち、gCI(gp55及びgp93−13
0)、gCII(gp47−52)及びgCIII(gp8
5−p145)である。
Bと相同である。gCII糖タンパク質は、直列に配置さ
れかつ1カ所もしくは2カ所の相同性領域を有する5つ
の遺伝子のファミリー(HXLF)でコードされてい
る。ただし、gCIIは5つの遺伝子の中の2つの遺伝子
だけでコードされている可能性が高い(172,173)。g
CIIIをコードする遺伝子はHSV1 gHと相同であ
る(174)。
なインビトロ中和抗体が記載されている(174〜176)。
(宿主による)を誘起する抗原決定基として宿主中で発
現するような外来ウマヘルペスウイルス遺伝子を保有す
る適切に修飾されたポックスウイルス変異株は、新規ワ
クチンを与えるが、かかる新規ワクチンは従前の死滅又
は弱毒化生ウイルスを用いるワクチンの欠点を有さな
い。従って、例えば死滅ウイルスからワクチンを生産す
るには、大量のウイルスを増殖させ、次いで抗原性に影
響を与えずにその感染力を選択的に破壊処理する必要が
ある。一方、弱毒化生ウイルスを含有するワクチンに
は、該弱毒化ウイルスが病原状態に復帰する可能性が常
に存在する。これに対して、病原性ヘルペスウイルスの
抗原決定基をコードするウマヘルペスウイルス遺伝子で
適切に修飾した組換えポックスウイルスをワクチンとし
て用いる場合、かかるポックスウイルスは病原性ウイル
スの抗原決定基をコードする遺伝子しか含んでおらず、
病原体の複製を担う遺伝子部分は含んでいないので病原
性ウイルスに復帰する可能性はない。
染してその命を奪う。しかしながら、成豚は感染しても
通常は生き残るので、重要なウイルス保菌宿主である。
PRVは多大な経済的損失をもたらすので、弱毒化又は
死滅ワクチンによる豚のワクチン接種は多くの国々で行
なわれている。
を軽減する試みは、修飾生ワクチン又は不活化ワクチン
を用いる能動免疫によって行なわれてきた。弱毒化ワク
チンは一般に長期間持続する免疫を誘起し、価格面での
効果も高いが、弱毒化が不十分である危険性や遺伝的に
不安定である危険性がある。不活化ワクチンは有効性が
低く、何度も免疫する必要があり、強いアジュバントを
含んでいるのが普通である。このようなアジュバントを
配合すると、ワクチン接種後に食欲不振、高熱又は妊娠
中の雌豚の流産などのアレルギー反応を起こす場合があ
る。かかるタイプのワクチンにはさらに、潜伏感染の予
防、ワクチンの効能に対する母性抗体の効果の克服、並
びにワクチン接種動物をPRV既感染動物から識別する
ための血清学的診断検定の使用の可能性の消失の面で欠
点がある。
を発現する組換えポックスウイルスの使用などのような
別のワクチン法には、(a) 場から弱毒化生PRVワク
チン株を排除できること、並びに(b) ワクチン接種動
物と感染もしくは血清学的陽性動物との識別ができるこ
となどの、幾つかの利点がある。後者は、ワクチン接種
動物を自然感染動物と正確に識別するような適当な診断
薬を使用することによって達成できる。このことは、血
清学的に陽性な動物の移動を取締まる規制が存在するの
で、考慮すべき重要な事項である。ワクチン接種は、さ
らに、ある集団から感染動物を試験し排除するのに、よ
り経済的で都合がよい。かかるワクチンの開発には、防
御免疫を誘起する際のPRV抗原の寄与に関する知識を
必要とする。PRVの場合は、ヘルペスウイルス科の他
のウイルスと同様に、糖タンパク質が、有効なサブユニ
ット組換えワクチン中に存在せしめるべき抗原の重要候
補である。
技術が、ポックスウイルス科のさらに宿主域の限定され
た他のウイルスにまで拡張された。特に、鳥類の中で複
製するアビポックスウイルスが、免疫学的関連性を有す
る遺伝子産物を発現するように遺伝子工学的に組換えら
れている。アビポックス組換え体を鳥類(42,177)及び
非鳥類(41)に接種すると、対応する病原体に対する免
疫防御反応を誘起する。
不活化ワクチンは、30年以上も利用されておりBHV
−1関連病の発生率を十分に低下させてきた。しかしな
がら、これらのワクチンは潜伏感染や野生型ウイルスに
よる再感染を予防しない。これらのワクチンは、感染動
物とワクチン接種動物との識別を複雑化させる。
点を有する。妊娠中の雌牛に弱毒化生ワクチンを接種す
ると、胎児が死んで流産することもある(127)。さら
に、ワクチン接種動物はウイルスを発散することが示さ
れている(178)。従って、妊娠中の雌牛と一緒に飼育
しているワクチン接種動物は、妊娠中の雌牛に感染性ウ
イルスを伝播し、胎児を流産させてしまうこともある。
スの放出を引き起こすことはない。しかしながら、不活
化ワクチンはアジュバントを必要とし、過敏症(アナフ
ィラキシー)及び非致命的炎症及び発熱を引き起こす場
合がある(179)。
つは、母性免疫を克服もしくは回避することである。こ
れに関して、仮に母親がある特定の病原体に対する免疫
を獲得していると、母親における「免疫」は初乳中に存
在する抗体及び/又は他の経路を介して新生児に伝達さ
れる。しかしながら、新生児には母性免疫のレベルが十
分に薄れるまでワクチン接種してもうまくいかない。従
って、効能をなくすような母性免疫の存在下で新生児に
成功裡にワクチン接種することのできる余地は僅かしか
ない。
ウイルス並びにヘルペスウイルス感染に対して防御免疫
を賦与するワクチンを提供することは、現技術に生ウイ
ルス接種の利点を与え、かつ上述の問題を軽減もしくは
解消するものであって、現在の技術水準をはるかに超え
た進歩である。
て、ヘルペスウイルスの遺伝子産物を発現するような組
換えポックスウイルスを供すること、並びにかかる組換
えポックスウイルスの作成方法を供することである。
アウイルス、ニワトリポックスウイルス(fowlpox viru
s)又はカナリアポックスウイルス(canarypox virus)ベ
クター中でヘルペスウイルスのコード配列をクローニン
グ及び発現のための方法を供することも本発明の別の目
的の一つである。
ヘルペスウイルス中和抗体及び防御免疫を誘起すること
のできるワクチンを供することも本発明のまた別の目的
である。
本明細書の以下の記載に照らせば、よりいっそう容易に
理解できるはずである。
様において、ポックスウイルスゲノムの非必須領域中に
ヘルペスウイルス由来のDNA配列を含有する組換えポ
ックスウイルスに関する。好適には、上記ヘルペスウイ
ルスはアルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペス
ウイルス亜科又はガンマヘルペスウイルス亜科の一種で
ある。詳細には、上記ヘルペスウイルス由来のDNA配
列はヘルペスウイルス糖タンパク質をコードする。より
詳細には、上記ヘルペスウイルス糖タンパク質は、ウマ
ヘルペスウイルスgp13、ウマヘルペスウイルスgp
14、ウマヘルペスウイルスgD、ウマヘルペスウイル
スgp63、ウマヘルペスウイルスgE、仮性狂犬病ウ
イルスgp50、仮性狂犬病ウイルスgpII、仮性狂犬
病ウイルスgpIII、仮性狂犬病ウイルスgpI、単純ヘ
ルペスウイルスgB、単純ヘルペスウイルスgC、単純
ヘルペスウイルスgD、ウシヘルペスウイルスgI、ネ
コヘルペスウイルスgB、エプスタイン・バールウイル
スgp220、エプスタイン・バールウイルスgp34
0、エプスタイン・バールウイルスgB、エプスタイン
・バールウイルスgH及びヒトサイトメガロウイルスg
Bからなる群から選択される。
ルスは外来ヘルペスウイルス遺伝子の遺伝子産物を発現
する。詳細には、上記外来DNA配列はヘルペスウイル
ス糖タンパク質をコードするものであり、該外来DNA
配列はヘルペスウイルス糖タンパク質の産生によって宿
主中で発現する。好適には、組換えポックスウイルスに
よって複数のヘルペスウイルス糖タンパク質を宿主中で
同時発現させる。ポックスウイルスは好適にはワクシニ
アウイルス又はアビポックスウイルス(ニワトリポック
スウイルスもしくはカナリアポックスウイルスなど)で
ある。
種した宿主動物中で免疫応答を誘起させるためのワクチ
ンにして、ヘルペスウイルス由来のDNAをポックスウ
イルスゲノムの非必須領域中に含有する組換えポックス
ウイルスと担体とを含むワクチンに関する。より詳細に
は、上記DNAはヘルペスウイルス糖タンパク質をコー
ドし、発現する。好適には、上記ポックスウイルスによ
って複数のヘルペスウイルス糖タンパク質を宿主中で同
時発現させる。本発明で使用するポックスウイルスは、
好適には、ワクシニアウイルス又はアビポックスウイル
ス(ニワトリポックスウイルスもしくはカナリアポック
スウイルスなど)である。
問題を回避する機構に関する。投与抗原に対する抗体が
存在することが障害になっているとすると、母性免疫に
よる障害は、ある部分集合に限定した抗原群を発現する
ベクターを選択的に使用することによって解決もしくは
回避できる。例えば、妊娠中の動物には、仮性狂犬病ウ
イルス糖タンパク質gp50を発現する組換えワクシニ
アウイルスワクチンを接種することができ、その子に
は、出産時もしくは出産後まもなく、別の仮性狂犬病ウ
イルス糖タンパク質gpII又はgpIII又はその組合わ
せを発現するワクシニア組換え体ワクチンを接種するこ
とができる。一方、母性免疫による障害がベクターによ
るものであるとすれば、母親をあるベクター(ワクシニ
ア又はアビポックス)で、子を別のベクターで差別的に
ワクチン接種すればよい。この手順は、無論、異なるベ
クターを使用することのみならず、異なる型の糖タンパ
ク質を発現するベクターを使用することをも考慮に入れ
たものである。従って、本発明は他の方法では新生児に
うまく免疫賦与することのできない母性免疫を解決もし
くは回避する方法に関する。本発明では、ポックスウイ
ルスゲノムの非必須領域に非ポックス由来のDNAを含
有する組換えポックスウイルスを新生児に接種するが、
該DNAは新生児の病原体の第一の抗原をコードするも
ので、しかも該抗原は該新生児の母親において同一病原
体に対する免疫応答を誘起するために使用した同一病原
体の第二の抗原とは異なるものである。また、本発明で
は、第一のポックスウイルスゲノムの非必須領域に非ポ
ックス由来のDNAを含有する第一の組換えポックスウ
イルスを新生児に接種するが、該DNAは新生児の病原
体の抗原をコードするもので、該第一のポックスウイル
スは該新生児の母親において同一病原体に対する免疫応
答を誘起するために使用した第二の組換えポックスウイ
ルスとは異なるものである。
に挙げる以下の実施例から、より深く理解されるであろ
う。
パク質を発現する組換えワクシニアウイルスの構築 大腸菌β-ガラクトシダーゼ遺伝子によるワクシニアH
A遺伝子の置き換え この例で使用したワクシニアウイルスコペンハーゲン株
は、ローヌ・メリュー社((Rhone Merieux, Inc.)、
ジョージア州アセンズ(Athens))から入手した。
BS)を含有するイーグルの最小必須培地(MEM)中
のVERO細胞(ATCC番号CCL81)又はMRC
−5(ATCC番号CCL171)上の精製プラーク単
離物から増殖させた。野生型ウイルスから、常法(25,2
8)によりチミジンキナーゼ遺伝子の全コード配列を欠
失させた誘導型を単離し、これをvP410と命名し
た。このチミジンキナーゼ欠失変異株をそれ以降の操作
に使用した。プラスミドの構築、スクリーニング及び増
殖は常法(20,27,28)に従った。
ルスの13Kb SalI Fフラグメント(HindIII
A/Bフラグメント連結部にまたがる)をSalI消
化pUC8に連結して、pSD419VCを得た。pS
D419VCの右側アーム(arm)(SalI Fフラグメ
ントのHindIII B部分に対応する)をHindIII
で消化して除去し、次いで連結してpSD456VCを
得た。pSD456VCは従ってHindIII Aフラ
グメントの右端を含んでおり、この中には赤血球凝集素
(HA)遺伝子(35)の全コード領域及びその両隣の約
0.4Kbのワクシニア配列が存在する。
ドベクターを作成するために、pSD456VCをHA
遺伝子上流のRsaI部位で切断(部分消化)し、かつ
HA遺伝子の3′末端から80塩基対離れたEagI部
位で切断した。約3.5KbのRsaI/EagIフラグメ
ントをアガロースゲルから単離した。
上流までの領域を置き換え、その直後にBglII、Sm
aI及びPstI制限酵素部位並びにEagI付着末端が
続くように、合成オリゴヌクレオチドMPSYN59−
62を調製した。MPSYN59−62の配列とその上
記制限酵素部位は以下のとおりである。
物を、pSD456VC由来の上記3.5KbのRsaI
/EagIフラグメントに連結して、pSD466VC
を得た。従って、pSD466VCにおいては、HA遺
伝子がポリリンカー領域に置き換っている。
写調節下に置かれたpMC1871(34)由来の大腸菌
β-ガラクトシダーゼ遺伝子を含有する3.2KbのBg
lII/BamHI(部分)フラグメントを、BglIIで
消化しておいたpSD466VC中にクローン化した。
11kDaプロモーター/β-ガラクトシダーゼ遺伝子カセ
ット(両隣のワクシニアアームに対して左から右の方向
に置かれている)を含有するプラスミドをpSD466
VCBGAと命名した。このプラスミドを、ワクシニア
ウイルスコペンハーゲン株のチミジンキナーゼ欠失変異
株vP410と組換えて、β−ガラクトシダーゼを発現
するワクシニア組換え体vP425を得た。ワクシニア
ゲノムに対して右から左に転写される短い潜在的解読枠
を破壊しないように、HA遺伝子のカルボキシ末端の8
0bpを残した。
4)は、文献記載のとおり(9,24)、発色基質X−ga
l存在下での青色プラーク形成に基づいて同定した。後
続のワクシニア組換え体においてβ-ガラクトシダーゼ
遺伝子をさらに別の外来遺伝子で置き換えた場合、青色
プラークの代りに無色のプラークを単離することによっ
て容易に獲得することができる。
に、pSD466VCをBamHI/EcoRIで消化
し、大腸菌ポリメラーゼのクレノウフラグメントで平滑
末端とし、かつ再連結することによって、pUC8マル
チクローニング領域由来のSmaI部位を除去した。従
って、得られたプラスミドpSD467VCに残ってい
る唯一のSmaI部位はHA欠失部のポリリンカー領域
中にある。
DNAの同定 糖タンパク質EHV−1 gp13をコードするDNA
配列は、EHV−1の7.3Kb BamHI−Hフラグ
メント中に存在する(3)。pUC(BamHI−H)領域
から、重複サブクローンを利用し、修飾T7酵素「シー
ケナーゼ(SEQUENASE)」(40)(USバイオケミカルズ
社(U.S. Biochemicals)製、オハイオ州クリーブラン
ド)を用いて、それぞれの鎖について塩基配列に関する
データを得た。アルカリ中で変性した二本鎖鋳型プラス
ミドについて標準的なジデオキシチェーンターミネーシ
ョン法(33)を行なった。正逆両方向のM13プライマ
ーを用いて各クローンの最初の塩基配列を得た。標準的
な化学的手法(バイオサーチ8700(Biosearch 870
0)(カリフォルニア州サンラファエル(San Rafae
l))、アプライド・バイオシステムズ380B(Applied
Biosystems 380B)(カリフォルニア州フォスターシ
ティー(Foster City)))で合成した16〜17量体プ
ライマーを用いて残りのフラグメントの塩基配列を決定
した。塩基配列のデータ解析にはすべてIBIパステル
(IBI Pustell)配列決定プログラム(29)を使用した。
ノ酸からなる推定50.9kDaの1次翻訳生成物をコー
ドする1404bpの解読枠が明らかになった。gp13
解読枠の予想アミノ酸配列のカルボキシ末端側は、単純
ヘルペスウイルス1型及び2型のgC、仮性狂犬病ウイ
ルスのgIII及び水痘帯状疱疹ウイルスのgpVとかなり
の相同性を有しており、gp13がヘルペスウイルスの
gC様糖タンパク質群に属することを示唆している。E
HV−1 gp13解読枠のより詳細な解析は先行文献
(2)に記載されている。ワクシニアベクター中でのE
HV−1 gp13解読枠のクローニング及び発現に関
する説明を容易にするために、gp13解読枠並びに
5′及び3′側の配列を図2及び3(配列番号3及び
4)に示してある。図2及び3においては、TATAボ
ックスと推定される塩基配列、並びにシグナルペプチド
と膜アンカーペプチドと推定されるアミノ酸部分に下線
を施した。切断シグナル「ASA」(中抜きの丸印で示
した部分)に続くシグナル配列の仮想切断部位を矢印で
示した。潜在的に、シグナル配列とアンカー配列との間
にAsn−X−Ser/Thrモチーフで定まるN−グ
リコシル化部位が9カ所存在する(星印の部分)。
ドナープラスミド中へのクローニング ニワトリポックスウイルスベクター(41,42)中で外来
遺伝子を発現させるために、ワクシニアウイルスの初期
/後期プロモーターであるH6を使用した。このプロモ
ーター要素は、ワクシニアHindIII−Hフラグメン
ト中のH6解読枠のすぐ上流にあるDNA配列に対応す
る(31)。
モーターに変異を導入してpSD467VCに挿入する
ために、オリゴヌクレオチド対H6SYN oligo
sA−Dを合成した。H6SYN oligos A−
Dの配列を、修飾塩基(下線部)及び制限酵素部位と共
に、以下に示す。
ーター配列を修飾した部位を示す。
ーリングによってできた全長130bpの二本鎖DNAを
アガロースゲルから電気的に溶出し、pSD467VC
由来の0.5KbのSmaI/HindIIIフラグメント及
び3.1KbのBglII/HindIIIフラグメントに連
結した。得られたプラスミドpTP15(184)は、A
TG開始コドンがCCCに修飾されてSmaI部位の一
部となっており、その直後にPstI部位が続いてい
る。pTP15のSmaI部位に、NsiIリンカー
[5′−TGCATGCATGCA−3′](ニュー・
イングランド・バイオラボズ(New England BioLabs)
社製、マサチューセッツ州ベヴァリー(Beverly))を挿
入して、プラスミドpNSIを得た。
ント(EcoRI部位はATG開始コドンの120bp上
流であり、NarIはEHV−1 gp13のTAG終
止コドンの23bp上流である)をM13mp19ファー
ジにクローン化して、組換えファージM13EcoRN
arを得た。オリゴヌクレオチド特異的変異導入法(1
7)を用いてEHV−1 gp13のTTGCCT配列
(図2及び3の130〜135番目の塩基)をATGC
ATに変えることによって、NsiI部位を導入した。
変異ファージM13EcoRNarから得たEcoRI
/NarIフラグメントを、pUC8のEcoRI/Na
rI部位にクローン化して、プラスミドpNSIENを
得た。
2つの42量体オリゴヌクレオチドを合成した。
コドン(TAG)の直後にワクシニア初期転写ターミネ
ーター(ATTTTTAT)がある。該42量体オリゴ
ヌクレオチド対をアニールして得た二本鎖DNAフラグ
メントには、NarI付着端、それに続いてEHV−1
gp13遺伝子のコード配列の3′末端、並びにワク
シニア初期転写終結シグナル(45)、PstI部位、
及びNdeI付着端が含まれている。このフラグメント
をpNSIENのNarI/NdeI部位に挿入して、p
NSIENPNを得た(図4)。
フラグメントを単離し、プラスミドpNSIのNsiI
/PstI部位にクローン化して、プラスミドpVHA
6g13NsiIを得た(図4)。pVHA6g13N
siIを、H6プロモーター内のEcoRV部位、及び
EHV−1 gp13遺伝子の始点付近に導入しておい
たNsiI部位で切断した。このベクターフラグメント
をムング・ビーン(MungBean)ヌクレアーゼで平滑末端
とした。以下に示す配列及び制限酵素部位を有する相補
的32量体オリゴヌクレオチド対を合成した。
pVHA6g13 NsiIベクターフラグメントに連
結して、H6プロモーターのATG開始コドン(上記3
2量体の配列の下線部)とEHV−1 gp13遺伝子
とがきちんとつながったプラスミドpVHA6g13を
作成した(図4)。
トランスフェクションして、EHV−1 gp13遺伝
子を含有するワクシニア組換え体vP483を得た(図
4)。
る組換えドナープラスミドのトランスフェクション並び
にニトロセルロースフィルター上でのインシトゥ(in s
itu)ハイブリダイゼーションは、文献記載の方法に従っ
て行なった(25,28)。大腸菌β-ガラクトシダーゼ遺伝
子がワクシニアH6コード配列に置き換ったvP425
を構築するために、プラスミドDNA(HeBS中のp
SD466VCBGA、25μg)をVERO細胞中に
電気穿孔法で導入した(バイオラッド・ジーン・パルサ
ー(Bio-Rad Gene Pulser)、キャパシタンス960、
200ボルト)。亜集密的細胞単層(subconfluent mon
olayer)に細胞当り10pfuのvP410を1時間感染さ
せた。感染細胞をトリプシンを用いて採集し、HeBS
で洗浄した後に電気穿孔を行なった。細胞をMEM+5
%ウシ胎児血清培地中において37℃で24時間インキ
ュベートし、プロジェニィウイルスをVERO細胞単層
上に撒いた。β-ガラクトシダーゼを発現する組換えウ
イルスを、基質X−galの存在下における青色プラー
クとして検出した(9,24)。vP425中のβ-ガラク
トシダーゼ遺伝子がEHV−1 gp13遺伝子で置き
換った組換えワクシニアウイルスを作成するために、p
VHA6g13ドナープラスミドかつvP425を救援
ウイルスとしたことを除いては上記と同様のプロトコル
を用いた。EHV−1由来gp13含有ワクシニア組換
え体vP483を、基質X−galの存在下における無
色プラークとして検出し、プラーク精製を3回繰返した
後にDNAハイブリダイゼーションを行なって真の組換
え体であることを確認した。
細胞の細胞表面上におけるEHV−1 gp13遺伝子
の発現 35mmシャーレ中の22mmカバーガラス上に、シャーレ
当り5×105個のBSC−40細胞を植えた。細胞の
集密度が約80%となったところで、細胞当り2pfuの
ウイルスを感染させた。1時間吸着させた後、ウイルス
接種液を除去して、MEM+2%ウシ胎児血清培地を加
えた。感染後20時間後に、カバーガラスを0.2%B
SA及び0.1%NaN3含有リン酸含塩類緩衝液(P
BS+)で洗浄し、PBS+で千倍に稀釈した抗gp1
3モノクローナル抗体14H7(3)に暴露した。室温
の加湿チャンバー中に1時間置いた後、細胞をPBS+
で3回洗浄した。フルオレセインイソチオシアネート抱
合ヤギ抗マウスIgG抗体を使用して、上記操作を繰り
返した。最後に、リン酸含有塩類緩衝液(PBS)中の
2%パラホルムアルデヒド中で20分間細胞を固定し
た。カバーガラスを、3%没食子酸n−プロピル含有P
BS中の80%グリセロール中にマウントし、顕微鏡で
蛍光を観察した。
膜貫通性糖タンパク質に典型的な特徴を有している(1
4)。増殖性EHV−1感染においては、gp13糖タ
ンパク質は細胞の様々な膜系に取込まれ、細胞質膜中に
輸送されて、感染細胞の外表面上で検出され得る。EH
V−1 gp13はさらにEHV−1ウイルス粒子の構
成成分である。従って、免疫蛍光法を用いて、ワクシニ
アウイルス組換え体vP483によって発現されるEH
V−1 gp13が感染細胞の細胞質膜上にも同様に存
在するか否かを調べた。抗gp13モノクローナル抗
体、続いてフルオレセン抱合ヤギ抗マウスIgG抗体で
標識すると、vP483感染細胞には膜上に強い免疫蛍
光がみられたが、ワクシニアウイルスvP410感染細
胞ではみられなかった。この事実は、ワクシニアウイル
ス組換え体vP483によって発現されるEHV−1
gp13が、膜貫通性糖タンパク質の真の合成について
予想されるとおり、感染細胞の細胞質膜上にも存在する
ことを示唆している。
染細胞で合成されるEHV−1 gp13産物の免疫沈
降反応 60mmシャーレ中で集密的細胞単層を形成した2百万個
の細胞に、細胞当り10pfuのウイルスを感染させた。
無メチオニン培地中で接種した。吸着後、ウイルス接種
液を除去して、2μCi/mlの35S−メチオニンを含有
する無メチオニン培地2mlを加えた。24時間感染反
応を続けた後、3%NP−40,30mMTris(pH
7.4),450mM NaCl,3mM EDTA,0.
03%NaN3及び0.6mg/ml PMSFを含む3×
緩衝液Aを1ml添加して細胞を溶解した。溶解細胞及び
上清を回収して、ボルテックスし、10000×gで1
5分間遠心して、無細胞抽出液を得た。
プロテインA‐セファロースCL4B(ファルマシア社
製、カタログ番号17.0780.01)を調製した。ラット抗マ
ウス抱合体(ベーリンガー・マンハイム社製、カタログ
番号605500)を上記スラリー中に1:100に稀釈し
て、室温で振盪しながら4時間上記ビーズに結合させ
た。ビーズを1mlの緩衝液Aで6回洗浄して結合してい
ない抱合体を除去した。次に、gp13に対するモノク
ローナル抗体を室温で4時間ビーズに結合させた。十分
に洗浄して過剰の抗体を除去した。1mlの感染細胞溶解
液を、正常マウス血清を結合させておいたプロテインA
‐セファロースで予備処理した。ビーズを遠心で除い
た。このように予備処理した感染細胞溶解液1mlを、特
異的モノクローナル抗体を結合させておいたビーズ10
0μlと混合した。この混合物を室温で4時間振盪し
た。遠心によってビーズを除去し、1×緩衝液Aで4回
洗浄し、次いで0.2M LiCl及び2M尿素を含有す
る10mM Tris(pH 7.4)で2回洗浄した。抗体
−抗原複合体からビーズを除去し、レームリ(Laemmli)
の解離溶液50μlを添加して解離させた(60,195)。
試料を5分間煮沸処理した後、電気泳動にかけた。
れらは予想された1次翻訳産物(55kDa)よりも若干
小さい)、並びに約90kDaの大きな産物(この値はE
HV−1 gp13遺伝子産物が完全にグリコシル化さ
れたものに一致する)が検出された。対照ワクシニアウ
イルス感染細胞からは、これらに相当する沈降物は得ら
れなかった。
ンパク質を発現する組換えワクシニアウイルスの構築 大腸菌β-ガラクトシダーゼ遺伝子によるワクシニアM
2L遺伝子の置き換え EHV−1 gp14コード配列をワクシニアウイルス
ベクター中に挿入するために、大腸菌lacZ遺伝子を
発現する組換えワクシニアウイルスvP458を構築し
た。組換えウイルスvP458中のlacZコード配列
をEHV−1gp14のコード配列で置き換えると、X
−gal(β-ガラクトシダーゼに対する発色性基質)
存在下での、EHV−1 gp14含有組換えウイルス
同定用の青色→無色プラークスクリーニング系(9,24)
が得られる。さらに、EHV−1 gp14及びEHV
−1 gp13双方を発現するワクシニアウイルス組換
え体を構築するために、例1においてEHV−1 gp
13の挿入に用いた赤血球凝集素欠失座とは別のEHV
−1 gp14のための挿入座をHindIIIMのM2
L座に作成した。ワクシニアHindIII Mフラグメ
ント中のM2L遺伝子の全コード配列を除去して、β-
ガラクトシダーゼをコードする大腸菌lacZ遺伝子で
置き換えた。vP458を構築するためのクローニング
段階を図5に図解した。
0残基のアミノ酸からなるタンパク質をコードしかつワ
クシニアゲノムに対して右から左に読取る解読枠全体
が、ワクシニアウイルスのコペンハーゲン株のHind
III Mフラグメント内の唯一のBglII部位の左側に
位置している。従来の命名法(31)に従って、M1L
(58)のすぐ右側に位置するこの遺伝子をM2Lと呼
ぶ。HindIIIフラグメントM内の唯一のBglII部
位から左側方向についてのワクシニア(WR株)ゲノム
の欠失に関する研究(57)から、HindIII M内の
BglII部位の左側に含まれるワクシニアコード配列が
組織培養細胞中のウイルスの複製には必須ではないこと
が示されている。
い易くするために、M2Lコード配列全体がBglII部
位で置き換えられたプラスミドベクターpMP409D
VCを以下に述べるとおり作成した。pSD409VC
(コペンハーゲン株のワクシニアHindIII Mフラ
グメントをpUC8のHindIII部位にクローン化し
たもの)をBamHI/BglIIで消化して自己連結し
て、HindIII Mの右端を除去し、BglII部位を
破壊した。得られたプラスミドpMP409BVCをS
phI(M2L解読枠内で切断する)で線状化し、2分
間Bal31エキソヌクレアーゼ消化処理に付した。得
られたDNAに、合成49量体(5′−TTTCTGT
ATATTTGCAACAATTTAGATCTTAC
TCAAAATATGTAACAAT−3′,下線部が
BglII部位)を用いて変異を導入した(19)。変異導
入プラスミドpMP409DVCにおいては、M2Lコ
ード配列が+3番目の位置から解読枠の端まで欠失して
いる。開始コドンATGのGをCに換えて、欠失連結部
で唯一のBglII部位(AGATCT)を生じさせた。
にある3.1Kbの大腸菌β-ガラクトシダーゼ遺伝子を
0.1Kbワクシニア11kDaプロモーター(7)の転写調
節下に含有する3.2Kb BglII/BamHI部分フ
ラグメントを、pMP409DVCの唯一のBglII部
位にクローン化した。11kDaプロモーター/β-ガラク
トシダーゼ遺伝子カセット(両隣のワクシニアアームに
対して右から左の方向に置かれている)及びゲノムを含
有する組換えプラスミドをpMP409DVCBGと命
名した。pMP409DVCBGを、例1に記載したと
おり、救援ワクシニアウイルスvP410との組換えに
おけるドナープラスミドとして用いた。vP458と名
付けた新規ワクシニア組換え体(M2L欠失座に挿入さ
れたβ-ガラクトシダーゼ遺伝子を発現する)を、発色
性基質X−galを用いて検出し(9,24)、プラークク
ローニングを繰返して精製した。
コード配列は、BamHI切断フラグメントaとi(3)
との間の連結部にまたがっている。EHV−1の2つの
DNAフラグメントBamHI−a(21.3Kb)とB
amHI−i(7.1Kb)(59)をアガロースゲルから
単離した。EHV−1 BamHI-iをプラスミドpU
C8のBamHI部位に挿入して、プラスミドpUC(B
amHI−i)を構築した。EHV−1 BamHI−a
フラグメントをEcoRIで消化して、EcoRI/Ba
mHI消化pUC8に連結した。プラスミドpUC(Ba
mHI−a/EcoRI)は、10KbのEHV−1 Ba
mHI/EcoRI挿入部を含んでいる。報告されたフラ
グメントの大きさによれば(59)、この挿入部のDNA
配列はEHV−1ゲノム内のBamHI−iフラグメン
トのDNA配列と隣接している。
−i)の2つのプラスミドから得た異なるサブクローン
を使用して塩基配列の解析を行なった。EHV−1 g
p14遺伝子はBamHI−a/i連結部にまたがって
いるので(3)、プラスミドpUC(BamHI−a/E
coRI)の塩基配列決定はBamHI部位から始めた。
プラスミドpUC(BamHI−i)の配置を制限酵素消
化で決定した。pUC(BamHI−i)のEcoRI部位
に最も近いEHV−1 BamHI末端はBamHI−a
/i連結部のBamHI部位であることが判明したの
で、このフラグメントの塩基配列決定はこのBamHI
端から開始した。
いて塩基配列に関するデータを得た。EHV−1 gp
14コード配列を含有する3351bpフラグメントの塩
基配列を図7〜9(配列番号12)に示す。欄の左端と
右端に付けた番号はそれぞれアミノ酸配列と塩基配列に
関するものである。CATボックス及びTATAボック
スと推定される塩基配列に下線を施した。シグナル及び
膜貫通領域にも下線を施し、シグナルペプチドの推定切
断部位を矢印で示した。コンセンサス(Asn−X−S
er/Thr)配列からなる13カ所の潜在的グリコシ
ル化部位を星印で示した。
対して左から右に読み取る300番目の塩基から323
9番目の塩基までの解読枠が判明した。即ち、ATG開
始コドンはBamHI−a/EcoRIフラグメントに含
まれており、終始コドンTAAはBamHI−iフラグ
メントに含まれていた(3,59)。
G開始コドン(300番目)の5′側に見つかった。配
列「AAATATAT」(148番目から155番目の
塩基)を有するTATAボックスが、71番目から77
番目の配列「GGTCAAT」を有するCATボックス
の70塩基下流に位置している。ポリアデニル化シグナ
ル「AATAAA」(3251番目から3256番目の
塩基)が、TAA終始コドン(3240番目から324
2番目の塩基)の8塩基下流に位置している。配列
「5′−TCCTGCGCGCA‐3′」(218番目
から228番目の塩基)中の11個の塩基のうち9個の
塩基が18SリボソームRNAの配列「3′−AGGA
AGGCGT−5′」(61)と相補的であり、リボソー
ム結合部位として機能している可能性がある。
コードしており、その分子量は109.8kDaであると
計算される(配列番号13)。アミノ酸配列の解析か
ら、膜関連糖タンパク質に共通する多くの特徴が明らか
になった。58番目から99番目までのアミノ酸領域
は、特徴的な疎水的性質を有しており、シグナル配列で
あると思われる(図7〜9)。EHV−1 gp14遺
伝子産物に特徴的な性質は、この長い疎水性シグナル配
列の前に長い親水性配列が存在することである。この特
徴は、仮性狂犬病ウイルスウイルス(PRV)gII(6
2)とウシヘルペスウイルス1型(BHV−1)gI遺伝
子にもみられるが、この2つは共にHSV gB相同物
である。45残基のアミノ酸(826から870番目)
からなる疎水性領域は、膜貫通性アンカードメインとし
て機能していると思われる。細胞質内に存在する親水性
ドメインは110残基のアミノ酸を含んでいる。
4)Asn−X−Ser/Thr(Xはプロリン以外の
アミノ酸である)部位が11カ所存在する。特徴的な点
は、細胞質内ドメインにも2カ所の潜在的グリコシル化
部位が存在することである(図7〜9)。
度をプロットしたものを図10に示す。EHV−1 g
p14の疎水性度を、カイト(Kyte)及びドリトル(Dooli
ttle)の方法(65)に従って、7個のアミノ酸を1ウイ
ンドー(window)としてスムージング(smoothing)せずに
計算した。真中の線よりも下の点は高疎水性域を表して
おり、シグナル及び/又は膜貫通性領域の可能性のある
部分を示している。膜貫通性糖タンパク質に特徴的なシ
グナル及びアンカー成分並びにシグナル配列の前にある
長い親水性領域がEHV−1 gp14コード配列にも
みられる。
体3F6によって認識される抗原決定基の位置 λgt11発現ベクターとモノクローナル抗体が、主要
EHV−1糖タンパク質をコードするEHV−1 DN
A配列の同定に使用されている(3)。λgt11の組
換え体4alは、特異的モノクローナル抗体3F6によ
って認識されるEHV−1 gp14エピトープを発現
することが判明している(3)。このエピトープの身元
を決定するために、4al内に含まれるEHV−1 D
NAの塩基配列を決定し、EHV−1 gp14コード
配列のDNA配列(図7〜9)と比較した。λgt11
組換え体4al中の(抗EHV−1 gp14モノクロ
ーナル抗体3F6によって認識される)EHV−1 g
p14エピトープ(3)に対応するDNAフラグメント
の塩基配列を決定するために、4alをEcoRIで消
化し、アガロースゲルからEHV−1フラグメントを単
離してpUC8のEcoRI部位に連結した。正逆両方
向のM13汎用プライマーを用いて前述のとおりDNA
の塩基配列を決定した。
推定1次翻訳生成物の107番目(Thr)から172
番目(Val)に対応する66残基のアミノ酸領域内に
含まれていることが示された。従って、該エピトープは
推定されるEHV−1 gp14表面ドメインのアミノ
末端領域内に位置している。
のヘルペスウイルス糖タンパク質との比較 EHV−1 gp14遺伝子のアミノ酸配列との比較か
ら、他のヘルペスウイルス糖タンパク質とかなりの相同
性を有していることが判明した。即ち、EHV−1 g
p14は、PRVのgII(62)、BHV−1のgI(6
3)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)のgII(66)、
単純ヘルペスウイルス(HSV)のgB(67,71,72)、
並びにエプスタイン・バールウイルス(EBV)(68)
及びヒトサイトメガロウイルス(HCMV)(10)の糖
タンパク質に相同であった。
端のオリゴヌクレオチド特異的変異導入 再び図6を参照して説明する。pUC(BamHI−a/
EcoRI)由来のKpnI/BamHIフラグメントをK
pnI/BamHIで消化しておいたプラスミドBlue
scriptSK+に挿入して、プラスミドBlue
(KpnI/BamHI)を得た。クンケル(Kunkel)の方法
(17)を修正して、宿主dut−ung−大腸菌CJ2
36株中で作成したプラスミドBlue(KpnI/Ba
mHI)由来のウラシル含有DNA鋳型を用いてオリゴヌ
クレオチド特異的変異導入を行なった。該変異導入プラ
スミド中において、EHV−1 gp14遺伝子のコド
ン1及び2にNsiI部位を生じさせ、配列ATG/T
CC(Met/Ser)をATG/CAT(Met/H
is)に変えた。この変異を導入した塩基配列はDNA
配列解析によって確認した。該変異株由来のKpnI/
BamHIフラグメントを、KpnI/BamHI消化p
UC18に移し換えてプラスミドpUC(KpnI/Ba
mHI)を得た。
RI/BamHIフラグメントをpUC(BamHI−i)
の3.9KbサブクローンであるBamHI/PstI消化
pUC(BamHI/PstI)に挿入して、NsiI部位
変異を含んだEHV−1 gp14遺伝子全体を含むプ
ラスミドpUCg14を構築した。
構築 pMP409DVCをBglIIで切断し、制限酵素部位
と隣接する例1記載の修飾ワクシニアH6(初期/後
期)プロモーターを含有する合成二本鎖DNAと連結し
た。NsiI、SacI、PstI及びEcoRI制限酵素
部位をH6プロモーターの内在性開始コドンのすぐ下流
につくった。pMG11におけるH6プロモーター下流
のポリリンカー配列はATG CAT GAG CTC
TGCAGA ATT CGG ATC T であ
る。H6開始コドンを含んだ唯一のNsiI部位(下線
部)の直後にSacI、PstI及びEcoRIが続いて
いる。
DNAフラグメント(EHV−1gp14開始コドン上
流のEHV−1 DNA領域を含む)を、プラスミドp
MG11由来のEcoRI/NsiIフラグメントで置き
換えて、プラスミドpMRHg14を得た。該pMRH
g14は、ワクシニアHindIII Mの右側アーム、
H6プロモーター及びEHV−1 gp14遺伝子全体
を含有する。プラスミドpMRHg14由来の Hpa
I/PstI EHV−1 gp14含有フラグメント
を、HpaI/PstIで切断しておいたベクタープラス
ミドpMG11に移し換えて、プラスミドpVM2LH
6g14を作成した。pVM2LH6g14は、H6プ
ロモーターの制御下に置かれたEHV−1 gp14全
コード配列(コドン2をTCC(Ser)からCAT
(His)に変えたもの、及びEHV−1 gp14遺
伝子下流の約1.2Kb EHV−1 DNA)を含有し
ており、この配列は、M2L遺伝子座へのEHV−1
gp14遺伝子の挿入の目標としたワクシニアゲノムに
関するフランキングワクシニア配列に対して右から左に
挿入されている。
LH6g14をドナープラスミドとして組換えを行なっ
た。無色のプラークを採取して、EHV−1 gp14
に対して特異的な32P標識プローブを用いてEHV−
1 gp14コード配列の存在について分析した。プラ
ーククローニングを繰返した後、得られたワクシニア組
換え体をvP577と命名した。
の切断 上述の変異導入及びクローニング操作を種々変更して、
キメラドナープラスミドpVM2LH6g14−1を構
築した。pVM2LH6g14−1(EHV−1 gp
14のコドン2から34までが欠失し、かつ4つのコド
ンが置き換っている)を作成するために、プラスミドB
lue(KpnI/BamHI)上でインビトロ変異導入
(17)を行なって、コドン1及び2ではなくコドン32
〜34にNsiI部位を生じさせた。新たに変異を導入
したBlue(KpnI/BamHI)プラスミド由来のN
siI/BamHIフラグメントを、pVM2LH6g1
4のNsiI/BamHIフラグメントと置き換えた。該
NsiI部位に多重NsiIリンカー(New England Bi
oLabs社製)を連結して、開始ATGコドンを残りのE
HV−1 gp14コード配列の枠内に適合させた。最
終的に得られたプラスミドpVM2LH6g14−1
は、Met/His/Ala/Cys/Ile/Al
a...をコードする配列ATG/CAT/GCA/T
GC/ATT/GCT...を含んでいる。ここで、G
CT(Ala)はEHV−1 gp14の34番目のコ
ドンであり、pVM2LH6g14−1の残りの部分は
pVM2LH6g14のものと同一である。
ドpVM2LH6g14−1との間で組換えを行なっ
て、ワクシニア組換え体vP613を得た。
gp14糖タンパク質を発現するワクシニアウイルス組
換え体vP633及びvP634の構築 gp13及びgp14 EHV−1糖タンパク質を共に
発現するワクシニア組換え体を構築するために、vP5
77もしくはvP613のいずれかを救援ウイルスとし
て、例1記載のドナープラスミドpVHA6g13(ワ
クシニアのHA欠失座に挿入されたワクシニアH6プロ
モーターの制御下にあるEHV−1 gp13遺伝子を
含有する)との組換えを行なった。組換えウイルス中へ
のEHV−1 gp13配列の挿入は、インシトゥDN
Aハイブリダイゼーション法(25,28)によって同定し
た。pVHA6g13とワクシニアウイルス組換え体v
P577(全EHV−1 gp14を含有する)との組
換えによって、ワクシニアウイルス二重組換え体vP6
33が得られ、pVHA6g13とワクシニアウイルス
組換え体vP613(先端の欠けたEHV−1 gp1
4を含有する)との組換えによって、ワクシニアウイル
ス二重組換え体vP634が得られた。ワクシニアウイ
ルス二重組換え体vP633及びvP634のプラーク
をクローニングし、EHV−1 gp13及びEHV−
1 gp14配列の存在をDNAハイブリダイゼーショ
ン分析法並びに発現アッセイ法(後述)で確認した。
るEHV−1 gp13及びgp14糖タンパク質の免
疫沈降反応 ワクシニアウイルス組換え体によって発現されるEHV
−1 gp13及びgp14糖タンパク質を調べるため
に、VERO細胞に該組換え体を感染させて、代謝によ
ってタンパク質を35S−メチオニンで標識して、例1
記載の方法で免疫沈降反応を行なった。室温で4時間、
1:1000に稀釈したEHV−1 gp13特異的モ
ノクローナル抗体(14H7)又はEHV−1 gp1
4特異的モノクローナル抗体(3F6)(3)を結合さ
せた。試料をSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動
(10%ゲル、定電流30mA、6時間)にかけ、オート
ラジオグラムを作成した。未感染VERO細胞又は赤血
球凝集素欠失ワクシニアウイルスvP452(184)感
染対照VERO細胞の産生したもので、抗EHV−1g
p13特異的モノクローナル抗体14H7(3)又は抗
EHV−1 gp14特異的モノクローナル抗体3F6
(3)によって免疫沈降したものはなかった。これに対
して、EHV−1 gp13だけを発現するワクシニア
組換え体vP483、EHV−1 gp13とインタク
トなgp14双方を発現するワクシニアウイルス二重組
換え体(vP633)、又はEHV−1 gp13と先
端の欠けたgp14双方を発現するワクシニアウイルス
二重組換え体(vP634)で感染したVERO細胞か
らは、放射性標識されたEHV−1 gp13産物がモ
ノクローナル抗体14H7によって免疫沈降した。予想
される1次翻訳生成物(55kDa)よりも若干小さい約
44kDaと約47kDaの2種類の生成物並びにEHV−1
gp13が完全にグリコシル化された形に相当する約
90kDaのやや大きい生成物が検出された。ワクシニア
二重組換え体vP633及びvP634において、EH
V−1 gp13発現の質及び量が、どちらの形のEH
V−1 gp14と同時発現させてもその影響を受けな
かったことは重要である。
vP577でそれぞれ感染させたVERO細胞は、抗E
HV−1 gp14特異的モノクローナル抗体3F6
(3)によって免疫沈降した。vP633(全gp14
とgp13を含む)及びvP577(全gp14を含
む)については、約34、47、60〜64及び90kD
aの位置に主要バンドが観察されたが、vP634(g
p13と先端の欠けたgp14とを含む)及びvP61
3(先端の欠けたgp14を含む)では約34、47、
57、72〜82及び116kDaの位置に主要バンドが
観察された。EHV−1 gp13と同時発現させた
際、どちらの形のEHV−1 gp14を合成させても
有意の差異はみられなかった。
れるEHV−1 gp13及びgp14産物の免疫蛍光
分析 EHV−1 gp13又はgp14のいずれかに特異的
なモノクローナル抗体を使用して、組換えワクシニアウ
イルスに感染したVERO細胞の免疫蛍光分析を例1記
載の方法によって行なった。
3及びvP634に感染したVERO細胞においては、
その細胞表面上並びにアセトン固定細胞内にEHV−1
gp13が容易に検出できた。vP410、vP57
7又はvP613に感染したVERO細胞においては、
EHV−1 gp13特異的抗体に対する免疫反応性は
細胞内部にも表面上にもみられなかった。ワクシニア組
換え体vP577、vP613、vP633及びvP6
44に感染させたVERO細胞をアセトン固定すると、
EHV−1 gp14の発現が容易に検出できた。vP
410又はvP483で感染させた細胞においては、E
HV−1 gp14特異的抗体に対するはっきりとした
内部免疫蛍光はみられなかった。EHV−1 gp14
に特異的なモノクローナル抗体3F6を用いると、先端
欠損型EHV−1 gp14を発現するvP613又は
vP644に感染した細胞には弱い表面免疫蛍光が観察
されたが、対照ウイルスvP410及びvP483並び
に組換えワクシニアウイルスvP577又はvP644
(EHV−1 gp14遺伝子全体を発現する)におい
てははっきりとした表面反応はみられなかった(例8も
参照されたい)。
るモルモットの免疫 ワクシニア組換え体vP483によって発現されるgp
13ウマヘルペスウイルス遺伝子産物の免疫原性を決定
するために、該ウイルスをモルモットに接種し、ワクシ
ニアウイルス及びウマヘルペスウイルス双方に対する血
清中和抗体の存在をアッセイした。
匹ずつのグループに分けた。一つのグループには、皮下
接種によって、初日(0日)に1mlのワクシニア組換え
体(108 TCID50/ml)を接種し、次いで21
日目に1mlの2次免疫を行なった。第二のグループに
は、ワクシニアvP452(108 TCID50/m
l)で同様の接種を行なった。第三のグループには、ワ
クチン接種を行なわなかった。全モルモットについて、
1次ワクチン接種前並びに21日目及び35日目に血液
採取した。血清を調製して、ワクシニア及びEHV−1
(ケンタッキー株)双方の中和抗体の存在について、T
CID50=50のウイルスを用いてブタ精巣細胞上で
アッセイした。
ワクシニア組換え体vP483は、モルモット中で明ら
かな血清変換を誘起する。ワクシニアウイルスについて
得られた血清中和力価は表1の括弧内に示してある。1
次接種から21日後にはワクシニア及びEHV−1双方
の中和抗体が検出でき、21日目に2次接種して2週間
後には血清中和抗体力価の顕著な増加がみられた。EH
V−1 gp13発現組換えウイルスを接種したモルモ
ットについて得られた血清ワクシニア中和力価が、ワク
シニアvP452ウイルスを接種したモルモットで得ら
れた力価よりもかなり高い(t=7.2)ことに注目す
べきである。
vP613によるモルモットの免疫 モルモットを免疫して、ワクシニア組換え体vP577
及びvP613によって発現されたEHV−1 gp1
4に対するモルモットの反応を評価した。体重約450
gのモルモットに、105 TCID50のvP577
もしくはvP613を、初日(0日)及び21日目にそ
れぞれ1mlずつ皮下接種した。0日目、21日及び35
日目に、モルモットから血液を採取した。
(ケンタッキー株)に対する中和試験をブタ精巣細胞上
で行なった。ワクシニア抗体の力価は、抗IgG(H&
L)ペルオキシダーゼ抱合体を用いたELISA法で決
定した。
P577(EHV−1 gp14遺伝子全体を含有す
る)で免疫したモルモットにおいては、EHV−1に対
する血清中和活性は全くみられなかった(データは示し
ていない)。これに対して、先端欠損型EHV−1 g
p14遺伝子を発現するワクシニア組換え体vP613
を接種したモルモットは、EHV−1 gp13を発現
するワクシニア組換え体vP483の場合(表1)と同
じ程度のEHV−1血清中和抗体を誘起した(表2)。
1次ワクチン接種から3週間後にEHV−1血清中和抗
体が検出されるが、2次免疫してから2週間後にはより
高レベルの血清中和抗体が観察される。ELISA法で
ワクシニア抗体をアッセイしたところ、免疫したすべて
の動物において、反応がみられた。
1感染からの防御 EHV−1 gp13を発現するワクシニア組換え体v
P483の効能を評価するために、ハムスターにワクチ
ンによる1次免疫或いは1次免疫+2次免疫を施し、非
接種対照群又は対照ワクシニアウイルスvP452を2
回接種した群と共に、EHV−1のハムスター適応ケン
タッキー株を腹膜内に投与して感染させた。
齢、体重55〜65g)を4つのグループに分けた。グ
ループAには、108、106もしくは104 TCI
D50のワクシニア組換え体vP483を、各接種量に
ついて5匹ずつ、1回皮下接種した(1ml)。グループ
Bには、0日目にvP483をワクチン接種し、続いて
14日目に2次接種した。このとき、1次及び2次接種
(1ml)は5匹ずつの群に108、106又は104
TCID50を皮下接種した。5匹のハムスターからな
るグループCには、ワクシニアvP452を0日目と1
4日目の2度(1回当り108 TCID50)皮下注
射した。グループDの5匹は非ワクチン接種対照群とし
てそのままにしておいた。最後に免疫してから14日後
に、すべてのハムスターについて、200 LD50量
のEHV−1(ハムスター適応ケンタッキー株)を腹膜
内投与によって感染させた。感染後7日目に生存数を数
えた。
ター並びにワクシニアvP452接種ハムスターは、す
べてEHV−1感染後5日以内に死亡した。EHV−1
gp13発現ワクシニア組換え体vP483をワクチ
ン接種したハムスターでは、EHV−1感染に対してか
なりのレベルの防御がみられた。1次免疫だけのハムス
ターと1次及び2次免疫したハムスターとの間で防御レ
ベルに差異はみられなかった。半防御量(PD50)
は、1次免疫についてのlog10PD50=6.3
2、1次免疫+2次免疫についてのlog10PD50
=は6.12で、同程度の値であった。しかしながら、
100%防御は、108 TCID50の組換えウイル
スを2回接種した群についてのみ観察された。
1 gp13と一緒に発現するワクシニア組換え体の防
御効果を評価するために、ワクチン接種ハムスターにつ
いてウイルス感染実験を行なった。ハムスターにワクチ
ンによる1次免疫或いは1次免疫+2次免疫を施し、非
接種対照群又は対照ワクシニアウイルスvP452を2
回接種した群と共に、EHV−1のハムスター適応ケン
タッキー株を腹膜内に感染した。体重約60gの21日
齢のゴールデンハムスターに、それぞれ1mlの対照ワク
シニア又はEHV−1 gp13及び/又はgp14を
発現する組換えワクシニアウイルスvP483、vP5
77、vP613、vP633及びvP634を皮下接
種した。1次ワクチン接種に続いて14日目に同量(lo
g10pfu/ml)のワクチンを接種した。最後に免疫してか
ら14日後に、非接種対照群を含めたすべてのハムスタ
ーに、200 LD50量のEHV−1ハムスター適応
ケンタッキー株を腹膜内注射して感染させた。感染後1
4日目に、5匹からなる群の生存数を数えて実験を終え
た。ハムスターの50%を防御するワクチン接種量をl
og10TCID50/ml接種量として評価した。
4遺伝子を発現するワクシニアウイルス組換え体vP5
77では、log10PD50≧9.0と計算され、感
染に対する防御力を賦与しなかった。これに対して、ワ
クシニア組換え体vP613によって発現される先端欠
損型EHV−1 gp14遺伝子は、感染に対して十分
な防御力を賦与した(表4)。計算されたPD
50(5.2)は、EHV−1gp13発現ワクシニア
組換え体vP483で得られた値(5.4)よりも若干
良い値であった。驚くべきことに、EHV−1 gp1
3及びgp14を同時発現させると、それぞれワクシニ
アウイルス組換え体vP633及びvP634中の全g
p14遺伝子又は先端欠損型gp14遺伝子のいずれに
ついても、EHV−1糖タンパク質を単独で発現させた
場合よりも防御力が著しく増大した。従って、同一ワク
シニアウイルス組換え体中でEHV−1 gp13及び
gp14を同時発現させると、ワクチン接種したハムス
ターを50%防御するのに必要なウイルス接種量は著し
く減少した。
ンパク質を発現するアビポックスウイルス組換え体の構
築 次に図11を参照する。pVHA6g13をEHV−1
gp13遺伝子源として使用した。全EHV−1 g
p13遺伝子を含むDNAフラグメントを単離するため
に、pVHA6g13をNruIとHindIIIで消化し
た。この消化によって、ワクシニアウイルスH6プロモ
ーターの3′末端の28bp、全EHV−1 gp13遺
伝子及び約410bpのワクシニアウイルス配列を含む約
1.8Kbのフラグメントが得られた。この1.8KbのN
ruI/HindIIIフラグメントを単離して、アビポッ
クスウイルス挿入ベクターpFPCV2及びpCPCV
1への挿入に使用した。
クターpFPCV2は、FPゲノムのf7遺伝子座と呼
ばれる非必須領域中に外来遺伝子の挿入された組換え体
を作成するためのビヒクル(vehicle)を提供する。pF
PCV2をpRW731.13から誘導した。プラスミ
ドpRW731.13は、pUC9の2カ所のPvuII
部位間にFPゲノムのPvuIIフラグメント(約5.5
Kb)が挿入されたものである。まず最初に、この5.5
Kb FPゲノム由来PvuIIフラグメント内に存在する
非反復HincII挿入部位に多重クローニング配列(M
CS)を連結した。このMCSは、オリゴヌクレオチド
CE4(5′−TCGCGAGAATTCGAGCTC
GGTACCGGGGATCCTCTGAGTCGAC
CTGCAGGCATGCAAGCTTGTT−3′)
とCE5(5′−AACAAGCTTGCATGCCT
GCAGGTCGACTCTTAGAGGATCCCC
GGTACCGAGCTCGAATTCTCGCGA−
3′)とのアニーリングによって誘導したものである。
pTP15(184)(図4)の誘導体であって、H6プ
ロモーター下流のPstI部位にネコ白血病ウイルス
(FeLV)のenv遺伝子(192)が挿入されたもの
である。2.4Kbの発現カセットをFPベクターに移し
換えるために(図11)、pFeLV1AをBglIIで
消化し、PstI部分消化して、H6/FeLV en
v配列を切り出した。該BglII部位はH6プロモータ
ー配列の5′末端の境界にあり、該PstI部位はFe
LVエンベロープ糖タンパク質の解読枠の翻訳終結シグ
ナルの420bp下流に位置している。
列を、BamHIとPstIで消化したpCE11に挿入
した。このプラスミドをpFeLVF1と命名した。p
FeLVF1プラスミドを次にPstIで消化してFe
LV env配列を除去した。得られたプラスミド(p
CE11中にワクシニアウイルスH6プロモーターを含
む)をpFPCV1と命名した。外来の配列を除去する
ために、5′から該プロモーターまでの配列にオリゴヌ
クレオチドFPCV1(5′−CAGTAATACAC
GTTATTGCAGAGAGGACCATTCTTT
ATTCTATACTTAAAAAGT−3′)を使用
して変異を導入し(19)、pFPCV1を得た。オリゴ
ヌクレオチドFPCV3(5′‐TAGAGTCGAC
CTGCAGGCATCCAAGCTTGTTAACG
AC−3′)で、3′から該プロモーターまでの領域
(マルチクローニング部位)に変異を導入して、Sph
I部位(ATGを含む)を除去した。得られたプラスミ
ドをpFPCV2と命名した。
I EHV−1 gp13フラグメントを、pFPCV
2を消化して得た8.0KbのNruI/HindIIIフラ
グメントに挿入した。この8.0Kb NruI/Hin
dIIIフラグメントは、ワクシニアウイルスH6プロモ
ーターの5′末端部分(100bp)、FPフランキング
配列(挿入部位の4.8Kb上流及び1.5Kb下流)並び
に2.4KbのpUC断片(BRL社製、メリーランド州
ベセスダ(Bethesda))を含んでいた。これら2つのフラ
グメントの連結によって、pFPEHV13Aと名付け
た9.8Kbのプラスミドが得られた。
とHindIIIで消化して約600bpのフラグメントを
除去した。このフラグメントは、EHV−1 gp13
遺伝子の3′側領域(200bp)と410bpのワクシニ
アウイルスDNA断片とを含んでいた。この600bpの
KpnI/HindIIIフラグメントを、以下の手順で、
pNSIENPN(図4)由来の200bpフラグメント
に置き換えた。pNSIENPNをPstIで消化して、
該プラスミドを線状化した。該PstI末端を、各dN
TP(0.5mMずつ)の存在下でT4 DNAポリメラ
ーゼ(New EnglandBioLabs社製)を作用させて、平滑
末端とした。次にHindIIIリンカー(BRL社製)
をこの平滑末端フラグメントに連結した。HindIII
で消化した後、該線状化プラスミドをKpnIで消化し
て、EHV−1 gp13遺伝子の3′末端部分、終止
コドン(TAG)に相当する配列、並びにワクシニアウ
イルス初期転写終結シグナルとして公知の(45)「TT
TTTNT」配列を含む200bpのフラグメントを得
た。この組換えプラスミドをpFPEHV13Bと名付
けて、H6プロモーター付きEHV gp13遺伝子を
FPゲノムのf7座に挿入するためのインビトロ組換え
に使用した。得られた組換えニワトリポックスウイルス
をvFP44と名付けた。
Bは、pCPCV1への挿入用1.4Kb NruI/H
indIIIフラグメントの作成にも利用した。pCPC
V1プラスミドは、カナリアポックスウイルス(CP)
ゲノムの3.3Kb PvuIIフラグメント内に存在する
非反復EcoRI部位にワクシニアウイルスH6プロモ
ーターを含んでいる。この挿入プラスミドを用いると、
CPゲノムのC3座に外来遺伝子を挿入することが可能
になる。pCPCV1をpRW764.2(pUCベク
ターに3.3KbのCPゲノム由来PvuIIフラグメント
が挿入されている)から誘導した。pRW764.2を
EcoRIで消化して線状化した。このフラグメント
を、各dNTP(0.5mMずつ)の存在下で大腸菌DN
Aポリメラーゼのクレノウフラグメント(Boehringer
Mannheim Biochemicals社製)を作用させて、平滑末端
とした。pFPCV1をKpnI/HpaIで消化して、
ワクシニアウイルスH6プロモーター配列とマルチクロ
ーニング領域(該プロモーターの3′末端に位置する)
を切取った。この200bpのフラグメントを、各dNT
P(0.5mMずつ)の存在下でT4 DNAポリメラー
ゼを作用させて、平滑末端とし、上記の線状化しかつ平
滑末端としたプラスミドpRW764.2に挿入した。
得られたプラスミドをpCPCV1と名付けた。プラス
ミドpCPCV1をNruIとHindIIIで消化して
5.8Kbのフラグメントを単離し、上述の1.4Kb E
HV gp13含有フラグメントに連結した。得られた
プラスミドをpCPEHV13Aと名付けた。このプラ
スミドを使用して、H6プロモーター付きEHV gp
13遺伝子をCPゲノムのC3座に挿入するためのイン
ビトロ組換え実験を行なった。この組換えカナリアポッ
クスウイルスをvCP48と名付けた。
3遺伝子を有する組換えアビポックスウイルスを標準的
なプラークハイブリダイゼーション法によって同定し
た。プラーク単離を3回繰返して陽性プラークを精製し
た後、ハイブリダイゼーション法による分析を行なっ
た。FP組換え体とCP組換え体を、それぞれvFP4
4及びvCP48と名付けた。これらの組換え体を、E
HV−1 gp13遺伝子に対するモノクローナル抗血
清を用いたプロテインA‐β−ガラクトシダーゼ免疫ス
クリーング法で分析した。その結果、CEF及びVER
O細胞単層にvFP44又はvCP48を感染させると
該ウイルス感染細胞表面上にEHV−1 gp13遺伝
子が発現することが実証された。
パク質gp14をコードする遺伝子の未修飾及び修飾型
遺伝子を発現するワクシニアウイルス組換え体の評価 EHV−1 gp14を発現する他の組換えワクシニア
ウイルスの構築と評価 含EHV−1 gp14構築体(例2)を、(a) EH
V−1 gp14リーダー配列の長さを変える、(b)
遺伝子の3′側にある過剰のEHV−1 DNAを除去
する、並びに(c) EHV−1 gp14遺伝子の修飾
型遺伝子を評価用ワクシニアウイルスvP293宿主域
選択系(69)に挿入する、という3通りの方法で修飾し
た。
長いリーダー配列を含んでいる。58番目のアミノ酸か
ら99番目のアミノ酸までの長い疎水性配列はシグナル
配列であると思われる。この領域の前には長い親水性配
列が存在している。同様の長いリーダー配列は、他の2
つのgB相同物、即ち、仮性狂犬病ウイルスのgII(6
2)とウシヘルペスウイルス1型のgI(63)にも認めら
れる。
プロセシング、提示及び免疫力に及ぼすEHV−1 g
p14のリーダー配列の長さの影響を研究するため、既
述の含EHV−1 gp14構築体を以下のとおり修飾
することによって、3つの異なる長さのリーダー配列を
有するEHV−1 gp14遺伝子含有プラスミドを作
成した。
M2LH6g14(例2)は、H6プロモーターの制御
の下に置かれた全EHV−1 gp14コード配列(コ
ペンハーゲン株ワクシニアM2L欠失座に挿入されてい
る)を含有する。pVM2LH6g14においては、E
HV−1 gp14遺伝子の2番目のアミノ酸が本来の
SerではなくてHisとして存在している。2番目の
アミノ酸をSerに変えるために、pVM2LH6g1
4をコドン1〜2(Met/His)においてNsiI
(認識配列ATGCAT)で切断した。合成オリゴヌク
レオチドMPSYN240(5′‐ATCCGTTAA
GTTTGTATCGTAATGTCCTCTGGTT
GCCGTTCTGTC−3′)を使用して変異を導入
した(19)。得られたプラスミドpMP14Mは、本来
のコドン2(Ser)を有するEHV−1 gp14遺
伝子全体を含んでいる。
2)は、リーダー配列の先端が欠けていること(truncat
ion)並びに合成NsiIリンカー由来のコドンが4つ導
入されていること以外、pVM2LH6g14と同一で
ある。pVM2LH6g14−1におけるEHV−1
gp14遺伝子の5′末端配列はMet/His/Al
a/Cys/Ile/Ala...をコードするATG
/CAT/GCA/TGC/ATT/GCT...であ
り、ここでGCT(Ala)はEHV−1 gp14の
コドン35である。変異導入法(19)によって、pVM
2LH6g14−1を2通りに修飾した。pVM2LH
6g14−1とほぼ同じ程度まで先端を切取ってはいる
がgp14の本来の配列により近い修飾型遺伝子を作成
するために、pVM2LH6g14−1をコドン1〜2
においてNsiIで切断した。合成オリゴヌクレオチド
MPSYN241(5′‐ATCCGTTAAGTTT
GTATCGTAATGAGTGTCCCAGCAGC
TGGCTCCTGGATC−3′)を使用して変異導
入を行なった。得られたプラスミドpMP14M−34
においては、EHV−1 gp14コード配列はMet
/Ser/Val/Pro...をコードするATG/
AGT/GTC/CCA...で始まるが、ここでCC
A(Pro)はEHV−1 gp14の36番目のアミ
ノ酸である。EHV−1 gp14遺伝子はコドン61
〜63(Lys/Pro/Ala)にNaeI部位(G
CCGGC)を含んでいる。より多くの先端を切取った
修飾型EHV−1 gp14遺伝子を作成するために、
NaeIでpVM2LH6g14−1を線状化し、次い
でNsiIで消化して、ベクターフラグメントをアガロ
ースゲルから単離した。合成オリゴヌクレオチドMPS
YN243(5′‐ATCCGTTAAGTTTGTA
TCGTAATGGCATCATCGAGGGTGGG
CACAATAGTT−3′)を使用して変異導入を行
なった。得られたプラスミドpMP14M−63におい
ては、EHV−1 gp14コード配列はMet/Al
a...をコードするATG/GCA...で始まる
が、ここでGCA(Ala)はネイティブなEHV−1
gp14の63番目のアミノ酸である。
おいては、EHV gp14コード配列の後に約120
0bpのEHV−1 DNAが続いている。gp14遺伝
子の終止コドン(TAA)はDraI部位(TTTAA
A)中に存在する。過剰のEHV−1 DNAを除去す
るために、pMP14M−63をDraIで部分消化し
て、線状DNAをアガロースゲルから単離して、次いで
PstI消化によってEHV−1 DNAと下流のワク
シニアフランキングアームとの連結部を切断した。アガ
ロースゲルから6.5KbのDraI/PstI DNAバ
ンドを単離した。合成オリゴヌクレオチドMPSYN2
47(5′−AAATTTTTGTTAACTCGAG
CTGCA−3′)とMPSYN248(5′−GCT
CGAGTTAACAAAAATTT−3′)をアニー
ルして、上記6.5Kbフラグメントと連結した。得られ
たプラスミドpMP14M−63Pにおいては、EHV
−1 gp14コード配列の直後に初期ワクシニア転写
終止を支配する配列が続き(45)、その後にポリリンカ
ー領域(HpaI、XhoI、PstI制限部位を含む)
とHindIII M由来の左側ワクシニアフランキング
アームが続いている。
遺伝子のpHES/vP293選択系への挿入 上記のすべてのEHV−1 gp14含有プラスミドに
おいては、EHV−1gp14遺伝子は、コペンハーゲ
ン株ワクシニアウイルスのM2L欠失座に挿入されたワ
クシニアH6プロモーターの制御下に置かれている。M
2L挿入座は欠失させることのできるゲノムのより大き
な領域内に位置している(69)ので、潜在的により安定
な挿入部位にH6プロモーター/EHV−1 gp14
発現カセットを移すことについて検討した。予備段階と
して、異なる長さのリーダー配列を含有するEHV−1
gp14遺伝子構築体をWR pHES/vP293
宿主域選択系(69)に移し換えることによって、比較対
照用のワクシニア組換え体の迅速な作成が可能になっ
た。
6プロモーターとそれに続くポリリンカー領域及びK1
Lヒト宿主域遺伝子(70)を含んでいるが、これらはす
べて21.7Kb欠失部の両隣のWRワクシニアアーム間
に挿入されている(69)。pHES−4は2カ所のNr
uI部位を含んでいるが、その一つはH6プロモーター
内にあり、もう一つはワクシニアフランキング配列内に
ある。pHES−4を、NruIで部分消化して線状化
し、アガロースゲルから完全な長さの線状DNAを含む
バンドを単離した。この線状DNAをポリリンカー領域
内のXhoI部位で切断した。pMP14M−63Pは
2カ所のNruI部位を含んでいるが、その一つはH6
プロモーター内にあり、もう一つはEHV−1 gp1
4コード配列内(遺伝子の3′末端から0.2Kbの位
置)にある。pMP14M−63PをNruIで線状化
した後XhoIで消化した。2.8KbのNruI(部分)
/XhoIフラグメントをアガロースゲルから単離し
た。このフラグメントは、H6プロモーターの一部とそ
れに続く修飾型EHV−1 gp14遺伝子(リーダー
配列が最も短い型)を含んでいる。pMP14M−63
P由来の2.8Kb H6プロモーター/EHV−1 g
p14含有フラグメントを、pHES−4由来のNru
I(部分)/XhoIベクターフラグメントに連結した。
得られたプラスミドpHES−MP63は、H6プロモ
ーター/EHV−1 gp14遺伝子カセットを含んで
はいるが、余剰EHV−1 DNAは有していない。全
長又は適度に先端の切取られたリーダー配列を含むH6
プロモーター/EHV−1 gp14の5′末端を移し
換えるために、プラスミドpMP14M及びpMP14
M−34をNruIで切断して、それぞれ、2.8Kbと
2.7Kbのバンドをアガロースゲルから単離した。pH
ES−MP63をNruIで部分消化して、7.2Kbの
フラグメントをアガロースゲルから単離した。この7.
2Kbベクターフラグメントは、H6プロモーター/EH
V−1 gp14の5′末端を含む2.6KbNruIフ
ラグメントがpHES−MP63から除去されたもので
ある。このpHES−MP63由来7.2Kb NruI
(部分)ベクターフラグメントを、pMP 14M由来
の上記2.8Kb NruIフラグメントと連結して、p
HES−MP1を得た。pHES−MP63由来7.2
Kb NruI(部分)ベクターフラグメントを、pMP
14M−34由来の上記2.7Kb NruIフラグメン
トに連結して、pHES−MP34を得た。プラスミド
pHES−MP63、pHES−MP1及びpHES−
MP34を作成するためのクローニング工程を図13に
図解した。
MP34及びpHES−MP63を、vP293(69)
との組換え用ドナープラスミドとして使用して、それぞ
れ、組換えワクシニアウイルスvP753、vP765
及びvP721を得た。ヒトMRC−5細胞上で組換え
プロジェニィを選択した。
P293系ワクシニアウイルス組換え体の評価 組換えワクシニアウイルスvP753、vP765及び
vP721中で発現させた3種類のEHV−1 gp1
4遺伝子産物が、感染細胞表面上に存在するか否かを決
定するために、VERO細胞単層に3種類のEHV−1
gp14含有組換えワクシニアウイルスを感染させ
た。EHV−1 gp14に特異的なモノクローナル抗
体3F6を使用して、感染させた細胞単層の表面免疫蛍
光を測定した。3種類のワクシニアウイルス組換え体、
vP753、vP765及びvP721に感染させた細
胞すべてについて表面免疫蛍光は陽性であった。この結
果は、リーダー配列の長さを変化させてもワクシニア感
染細胞中におけるEHV−1gp14遺伝子産物の適切
な輸送には影響がないことを示している。
ニアウイルス組換え体によって発現されるEHV−1
gp14遺伝子産物を比較するために、vP753、v
P765及びvP721をMRC−5細胞に感染させ、
代謝されるタンパク質を35S−メチオニンを使用して
標識した。EHV−1 gp14に特異的なモノクロー
ナル抗体3F6を使用して、放射性標識細胞溶解物につ
いて免疫沈降反応を行なった。
感染した細胞から得られた免疫沈降タンパク質は、互い
に識別不能で、プラスミドpVM2LH6g14−1か
ら作成したEHV−1 gp14含有ワクシニア組換え
体であるvP613由来の免疫沈降タンパク質と等価で
あった。これらの結果は、上記組換え体で試したように
EHV−1 gp14リーダー配列の長さを変化させて
も、遺伝子産物の適切なプロセシングは促進も妨害もさ
れないことを示している。
る組換えワクシニアウイルスの防御効果を評価するため
に、ハムスターにvP753、vP765及びvP72
1を量を変化させて接種し、EHV−1のハムスター適
応ケンタッキー株を感染させた。3種類のEHV gp
14含有ワクシニア組換え体はすべて防御力があり、そ
のlog10PD50値は6.2もしくはそれより優れ
ていた。これら3種類のワクシニアウイルス組換え体の
間で、防御力に統計的有意差はみられなかった。
LH6g14とvP458との間の組換えによって得ら
れた別のワクシニアウイルス組換え体は、vP613、
vP753、vP765及びvP721でみられるEH
V−1 gp14免疫沈降パターンと同じ免疫沈降パタ
ーンを示し、かつこれらのEHV−1 gp14発現組
換えワクシニアウイルスと同様に、感染細胞表面上にE
HV−1 gp14タンパク質を発現した。
vP577中で発現したEHV−1gp14に欠陥があ
り、この欠陥がおそらくドナープラスミドpVM2LH
6g14とワクシニアウイルスvP458との組換えの
際に生じたことを示唆している。
る3種類の新規遺伝子の塩基配列とワクシニアウイルス
組換え体中での発現 gp17/18をコードするEHV−1遺伝子をワクシ
ニア組換えウイルス中で発現させるに先立って該遺伝子
を同定・単離するために、EHV−1ゲノムのU8領域
のほとんどの配列を決定し、このDNAフラグメント上
で発見した複数の異なる解読枠を発現させた。該S領域
にコードされた以下の3種類の新規EHV−1遺伝子、
即ち、決定した塩基配列から、 HSV gD遺伝子
及びPRV gp50遺伝子産物との相同性を示すEH
V−1 gD、 HSV US7遺伝子及びPRV
gp63遺伝子産物との相同性を示すEHV−1 gp
63、及び HSV gE遺伝子及びPRV gI遺
伝子の産物との相同性を示すEHV−1 gEを同定
し、解析した。これら3種類の遺伝子をすべて、個別又
は一緒に、迅速発現研究用コペンハーゲンワクシニア株
宿主域選択系にクローン化した。ウサギの抗EHV−1
血清を用いた免疫蛍光法によって、EHV−1有の遺伝
子産物が発現されることが判明した。
のクローニング EHV−1 gp17/18遺伝子はEHV−1ゲノム
のS領域に位置しているので(3)、US領域の大部分
に相当するBamHI Dフラグメント(59)を単離し
てクローニングした。ケンタッキーD株のEHV−1ゲ
ノムDNAをBamHIで消化した。アガロースゲル(G
eneclean、Bio101, Inc社製、カリフォルニア州ラジョ
ラ(La Jolla))から11.0KbのBamHI Dフラグ
メントを単離し、プラスミドpIBI24にクローン化
して、プラスミドpEHVBamHIDとした。このフ
ラグメントの制限酵素地図を得た(図14)。
ードするDNA配列の同定 例1記載の手順で、pIBI24にサブクローン化した
BamHI Dフラグメントの幾つかのサブクローンか
ら二本鎖に関する塩基配列を得た。連続フラグメント間
の連結部の配列は、最初のクローンpEHVBamHID
上でチェックした。一切の配列データの解析にはPC/
GENEソフトウェアーパッケージ(Intelligenetics
Inc.社製、カリフォルニア州マウンテン・ビュー(Mou
ntain View))を使用した。
子のDNA塩基配列解析 塩基配列を決定したBamHI Dフラグメント(特有
の短鎖領域の大部分に相当する)由来の6402bp領域
のDNA配列を解析することによって、少なくとも3つ
の完全な解読枠(すべて同一鎖から読取られる)が存在
することが明らかになった。この配列を、図15〜26
(配列番号23、配列番号24〜26)に、5′→3′
鎖を右方向に示した。塩基組成はG+C含量50.44
%である。
の塩基から2176番目の塩基までである。転写調節シ
グナルと思われる配列が、ATG開始コドンである可能
性の最も高い971番目の塩基の5′側領域にみつかっ
た。配列TATATTAA(ヌクレオチド871〜87
8)を有する「TATAボックス」は、811番目から
817番目に位置する配列TGACAATを有する仮想
「CATボックス」の60塩基下流に位置していた。ポ
リアデニル化シグナル(AATAAA)は、TAA終止
コドン(ヌクレオチド2177〜2179)の下流には
みられなかった。配列5′TCCCTTCGCC3′
(ヌクレオチド890〜899)の10個の塩基のうち
の7個は、18SリボソームRNAの配列3′AGGA
A GGCGT5′(61)と相補的であり、リボソーム
結合部位として機能している可能性がある。真核生物の
mRNAの翻訳開始に関する移動(scanning)モデルが提
案されている(151)。このモデルの基本法則は、リボ
ソームがmRNAの5′末端に結合して、mRNA分子
上を直線的に移動するということである。翻訳の開始に
関する符号は、例外も知られてはいるが(152)通常は
最初の5′基部ATGコドンである。−3位のプリンは
翻訳開始に必須であり、配列の残りの部分が最適でなけ
れば、−1番目及び−2番目の塩基Cによって翻訳が促
進される。上述の開始コドンAGCATGT(ヌクレオ
チド968〜974)付近の配列状態は、真核生物のm
RNAの翻訳の開始に必要な機能的配列状態を満足す
る。さらに2つの潜在的ATG開始コドンがヌクレオチ
ド989〜991及び992〜994に位置している。
これら2つのコドンCTTATGATGGの前後状況
は、翻訳開始の役割を果たし得るものではない。EHV
−1 ORF1は計算上45239ダルトンの分子量を
有する402個のアミノ酸をコードする。
析 アミノ酸配列の解析から、膜関連糖タンパク質に共通す
る多くの性質が明らかになった。1番目のアミノ酸から
26番目のアミノ酸までの領域は特徴的な疎水的性質を
有しており、シグナル配列であると思われる。24残基
のアミノ酸(351〜374)からなる疎水性領域は膜
貫通性アンカー領域として機能すると予想される。N−
グリコシル化される可能性のあるAsn−X−Thr/
Ser(Xはプロリン以外のアミノ酸である)部位が4
カ所存在する(157)。EHV−1 ORF1アミノ酸
配列の疎水的性質を図27に示す。シグナル及びアンカ
ー成分などの膜貫通性糖タンパク質の特徴が明瞭に現れ
ている。N末端とC末端付近に存在する2つの最も疎水
性の高い領域は、それぞれ糖タンパク質分子のシグナル
配列及び膜貫通性領域であろうと思われる。
ヘルペスウイルス糖タンパク質との比較 予想されるEHV−1 ORF1のアミノ酸組成の比較
から、他のヘルペスウイルスの糖タンパク質とのかなり
の相同性が明らかになった。たとえば、EHV−1 O
RF1タンパク質は、PRV gp50(95)及びHS
V1 gD(79,160)に類似している。
の塩基から3525番目の塩基までである。2287番
目のATG開始コドンの5′側領域には、転写調節シグ
ナルと思われる配列はみつからなかった。TGA終止コ
ドン(ヌクレオチド3526〜3528)の下流には、
AATAAAポリアデニル化シグナルはみられなかった
が、潜在的YGTGTTYY配列ポリアデニル化シグナ
ル(180)が、上記終止コドンの約40bp下流及び70b
p下流の2カ所に位置していた。予想される開始コドン
GCTATGG付近の配列状態はコザック(Kozak)の法
則(151,155)に合致している。そのほかに少なくとも
2つの潜在的ATG開始コドンが、ヌクレオチド230
5〜2307及び2332〜2334に存在している
が、これら2つのコドンの配列状態(GGGATGTと
TCTATGG)は翻訳開始の役割を果たし得るもので
はない。EHV−1 ORF2は、計算上45431ダ
ルトンの分子量を有する413残基のアミノ酸からなる
ポリペプチドをコードしている。
析 アミノ酸配列の解析から、膜関連糖タンパク質に共通す
る多くの性質が明らかになった。1番目のアミノ酸から
22番目のアミノ酸までの領域は特徴的な疎水的性質を
有しており、シグナル配列であると思われる(コンピュ
ーター解析からは、該部位が切断部位として機能する可
能性は低いという結果がでた)。32残基のアミノ酸
(315から346までの位置)からなる疎水性領域は
膜貫通性アンカー領域として機能すると予想される。N
−グリコシル化される可能性のあるAsn−X−Thr
/Ser部位が7カ所存在する。EHV−1 ORF2
アミノ酸配列の疎水的性質を図28に示す。シグナルと
アンカー成分を含む膜貫通性糖タンパク質の特徴が明瞭
に現れている。N末端及びC末端付近に存在する2つの
最も疎水的な領域は、それぞれ糖タンパク質分子のシグ
ナル配列及び膜貫通性領域であろうと思われる。
ヘルペスウイルス糖タンパク質との比較 予想されるEHV−1 ORF2のアミノ酸組成の比較
によって、その他のヘルペスウイルスの糖タンパク質と
のかなりの相同性が明らかになった。EHV−1 OR
F2タンパク質はPRV gp63(80)、VZV g
pIV(181)及びHSV1 US(79)と類似してい
る。
ド3796〜5451までである。転写調節シグナルと
思われる配列が、3796番目のATG開始コドンの
5′側領域中にみつかった。配列「GTTTAAA」
(ヌクレオチド3705〜3711)を有するTATA
ボックスが、CATボックスであると思われる3649
〜3654に位置する配列「GCAATG」の50塩基
下流に位置していた。はっきりとしたポリアデニル化シ
グナルは、TGA終止コドン(ヌクレオチド5452〜
5454)の下流にはみられなかった。予想開始コドン
ATAATGG付近の配列状態はコザックの法則(151,
155)に合致している。EHV−1 ORF3は、計算
上61493ダルトンの分子量を有する552残基のア
ミノ酸からなるポリペプチドをコードする。
析 アミノ酸配列の解析から、膜関連糖タンパク質に共通す
る多くの特徴が明らかになった。1番目のアミノ酸から
23番目のアミノ酸までの領域は特徴的な疎水的性質を
有しており、シグナル配列であると思われる。38残基
のアミノ酸(404〜437)からなる疎水性領域は膜
貫通性アンカー領域として機能すると予想される。N−
グリコシル化される可能性のあるAsn−X−Thr/
Ser部位が5カ所存在する。EHV−1 ORF3ア
ミノ酸配列の疎水的性質を図29に示す。シグナルとア
ンカー成分を含む膜貫通性糖タンパク質の特徴が明瞭に
現れている。N末端及びC末端付近に存在する2つの最
も疎水的な領域は、それぞれ糖タンパク質分子のシグナ
ル配列及び膜貫通性領域に相当すると予想される。
ヘルペスウイルス糖タンパク質との比較 EHV−1 ORF3タンパク質のアミノ酸組成の比較
によって、その他のヘルペスウイルスの糖タンパク質と
のかなりの相同性が明らかになった。たとえば、EHV
−1 ORF3タンパク質は、PRV gI(80)、V
ZV gE(181)及びHSV1 gE(79)に類似し
ている。
選択系の構築 WR pHES/vP293宿主域選択系(69)に類似
の、コペンハーゲンワクシニアウイルス系列の宿主域選
択系を構築した。
然変異体vP668は、HindIII CからHindI
II Kまでの領域に存在する12個の遺伝子を欠失して
おり、該欠失遺伝子の中には2つのヒト宿主域遺伝子K
1L(70)とC7L(HindIII Cに位置する)が
含まれている。vP668はヒトMRC−5細胞中では
増殖できない。COPCSプラスミド系のプラスミドは
ワクシニアフランキングアーム内にC7L遺伝子を含ん
でおり、vP668との組換えが可能であり、MRC−
5細胞上でのウイルスの増殖能を復元させる。vP66
8/COPCS宿主域選択系を用いた組換えによって生
まれた組換えワクシニアプロジェニィのヒトMRC−5
細胞上におけるプラーク形成能力の有無に基づいて、か
かる組換え体を迅速に同定することができる。プラスミ
ドpCOPCS657は、合成H6ワクシニアプロモー
ター並びにそれに続いて外来遺伝子挿入用のポリリンカ
ークローニング領域を含んでいる。該ポリリンカー領域
の後には終止コドンとワクシニア転写終結シグナルが続
いている(45)。
57へのクローニング ここでは図30を参照する。プラスミドpEHVBam
HIDをHindIIIで消化し、1240bpのEHV−1
gD含有HindIII DNAフラグメントをアガロ
ースゲル(Geneclean, Bio101社製)から単離して、D
NA ポリメラーゼのクレノウフラグメントを用いて一
本鎖部分を埋めた。該修復フラグメントを、SmaI消
化プラスミドpCOPCS657に連結した。得られた
プラスミドpJCA006は、H6プロモーターから約
10bp離れた位置にATG開始コドンを有している(図
30)。
S657へのクローニング プラスミドpEHVBamHIDをHindIII、EcoR
I及びPvuIIで消化し、1300bpのEHV−1 g
p63含有HindIII-PvuII DNAフラグメント
をアガロースゲルから単離し、クレノウフラグメントで
一本鎖部分を埋めた。該修復フラグメントを、SmaI
消化プラスミドpCOPCS657に連結した。得られ
たプラスミドpJCA008において、EHV−1 g
p63はH6プロモーターに対して適当な位置にある
(図30)。
57へのクローニング プラスミドpEHVBamHIDをAatII及びApaI
で消化し、アガロースゲルから2630bpのEHV−1
gE含有AatII−ApaI DNAフラグメントを
単離して、クレノウフラグメントで一本鎖部分を埋め
た。該修復フラグメントを、SmaIプラスミドpCO
PCS657に挿入した。得られたプラスミドをpJC
A007と命名したが、これはH6プロモーターに対し
て適当な位置に置かれたEHV−1 gEを含有する
(図30)。
のpCOPCS657へのクローニング 次に図31を参照する。プラスミドpEHVBamHI
DをEcoRI及びPvuIIで消化し、1832bpのE
coRI-PvuII DNAフラグメント(A)をアガロ
ースゲルから単離した。プラスミドpJCA006をC
laIとEcoRIで消化し、1450bpのClaI-Ec
oRI DNAフラグメント(B)をアガロースゲルか
ら単離した。プラスミドpCOPCS657をClaI
とSmaIで消化し、3700bpのClaI-SmaI D
NAフラグメント(C)をアガロースゲルから単離し
た。上記のフラグメントAとBとCを連結し、得られた
プラスミドをpJCA009と名付けた(図31)。
メントのpCOPCS657へのクローニング プラスミドpEHVBamHIDをEcoRIとSacII
で消化し、アガロースゲルから4240bpのEcoRI-
SacII DNAフラグメント(D)を単離した。Sa
cII-SmaI連結部の修復を確実にするためにdNTP
を添加して、フラグメントDをフラグメントB及びC
(上記参照)と連結した。得られたプラスミドをpJC
A010と命名した(図31)。
ワクシニアウイルスvP773、vP803、vP80
9、vP810及びvP822の構築 上記EHV−1解読枠の発現を迅速にチェックするため
に、COPCS宿主域選択系を用いて、多数のワクシニ
ア組換えウイルスを構築した。プラスミドpCOPCS
657に、塩基配列の解析から同定された3つの解読枠
を単独もしくは一緒に(「二重」及び「三重」)クロー
ン化した。得られたプラスミドを、ワクシニア組換え体
vP668(救援ウイルス)との組換えに使用した。か
かる組換えによって生じた様々な組換えワクシニアウイ
ルスを表5に示す。
プラスミドpJCA006との組換えによって、ワクシ
ニア組換え体vP773を得た。EHV−1 gp63
遺伝子を含有するドナープラスミドpJCA008との
組換えによって、ワクシニア組換え体vP822を得
た。EHV−1 gE遺伝子を含有するドナープラスミ
ドpJCA007との組換えによって、ワクシニア組換
え体vP803を得た。EHV−1 gD−gp63フ
ラグメントを含有するドナープラスミドpJCA009
との組換えによって、ワクシニア組換え体vP809を
得た。さらに、EHV−1 gD−gp63−gEフラ
グメントを含有するドナープラスミドpJCA010と
の組換えによって、ワクシニア組換え体vP810を得
た(表5)。
よって合成されたEHV−1 ORF1(gD)、OR
F2(gp63)及びORF3(gE)産物の免疫蛍光
分析 組換えワクシニアウイルスに感染したVERO及びMR
C−5細胞の免疫蛍光分析を、ウサギ抗EHV特異的ポ
リクローナル血清R5935(1:200)を使用し
て、例1記載の手順で行なった(表6)。
って単独又は一緒に発現する仮性狂犬病ウイルス糖タン
パク質gpII、gpIII及びgp50のマウス及びブタ
における免疫学的検定 ワクシニアウイルスコペンハーゲン株及びその誘導体v
P410、vP425及びvP458(184)を本例で
使用した。
するPRV 遺伝子のクローニング PRV NIA3ウイルス(182)をNIL2培養細胞
(183)上で増殖させた。3000×gで30分間遠心
分離して、上清から細胞残渣を除去した。ウイルス粒子
は、まず40%(wt/vol)のショ糖層に乗せて4000
0rpmで60分間(ベックマン(Beckman)社の45Tiロ
ーター使用)遠心し、次に30〜50%(wt/vol)の不
連続ショ糖密度勾配に乗せて(Beckman社のSW25ロ
ーター使用)23000rpmで5時間遠心することによ
って精製した。ウイルス粒子層を回収し、TNE緩衝液
(50mM Tris−HCl(pH 7.8)、150mM
NaCl及び10mM EDTA)で希釈して、さらに3
0000rpmで1時間(BeckmanSW40ローター使用)
遠心を行なってペレットとした。ウイルスペレットをT
E緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.8)、1
0mM EDTA)に再び懸濁し、ドデシル硫酸ナトリウ
ムを終濃度で0.5%(wt/vol)及びプロテイナーゼK
を100mg/ml添加して溶解した。37℃で2時間イン
キュベートした後、ウイルス溶解物をフェノール:クロ
ロホルム(1:1)で1回、次にクロロホルム:イソア
ミルアルコール(24:1)で1回抽出した。DNAを
エタノールで沈殿させ、水に再溶解した。BamHIで
完全に消化した後、仔牛腸由来のアルカリホスファター
ゼ(CIAP)で予備処理したpBR322のBamH
I部位にクローン化した。この連結体をコンピテントな
大腸菌NM522株(20)の形質転換に使用した。
(配列番号27)を参照する。gpII遺伝子をコードす
るDNA配列はPRVゲノムのBamHIフラグメント
1並びにSalIサブフラグメント1A及び1B中に存
在する(62,94)。pPR9.25と呼ばれるプラスミ
ド(PRV BamHI フラグメント1をpBR32
2のBamHI 部位に挿入したもの)をNcoIで消化
した。消化したDNAを0.8%アガロースゲル上で分
画して、6.2KbのNcoI DNAフラグメントをG
ene Clean(登録商標、Bio101社製)を用いて
精製し、続いて、CIAP処理したpBR328(Boeh
ringer ManNheim Biochemicals社製)のNcoI部
位に挿入した。得られたプラスミドpPR2.15をS
phIで消化してアガロースゲル上で分画した。2.7K
bと1.8Kbのフラグメントを精製し、ホスファターゼ
で分解したpUC18のSphI部位に挿入してプラス
ミドpPR1及びpPR2を作成し(図32及び3
3)、M13ファージに挿入した。塩基配列を上述の手
順で決定した。DNA配列解析から、913残基のアミ
ノ酸をコードする2742bpの解読枠が明らかになっ
た。予想どおり(62)、HSV1 gBとかなりの相同
性を有するアミノ酸配列が観察された。ワクシニアウイ
ルスベクター中でPRV gpIIを発現させるためのク
ローニング操作についての説明を簡単にするために、P
RV gpII解読枠のDNA配列、並びに5′及び3′
側に存在する非コード配列を図34〜37に示した。
を参照する。PRV糖タンパク質gpIIIをコードする
DNA配列はPRVゲノムのBamHIフラグメント2
及び9中に存在する(96)。pBR322のBamHI
部位に挿入されたBamHIフラグメント2を含有する
プラスミドpPR9.9(図38)をBamHI及びS
phIで消化した。pBR322のBamHI部位に挿入
されたBamHIフラグメント9を含有するプラスミド
pPR7.5をNcoI及びBamHIで消化した。上記
2通りの消化で得られたDNAをアガロース上で分画し
た。2.35KbのSphI-BamHIフラグメントと
1.1KbのNcoI-BamHIフラグメントを精製し
て、以下のNcoI-EcoRIホスホリル化リンカーM
RSYN21/MRSYN22を使用して、ホスファタ
ーゼ分解IBI25(図38)のEcoRI-SphI部
位に連結した。
たが、このプラスミドは全PRVgpIII遺伝子(図3
8)を含有する3450bpのSphI−NcoIフラグメ
ントを含んでいた。M13ファージにクローニングした
後、アルカリ変性二本鎖プラスミド鋳型と一本鎖の鋳型
から塩基配列を決定した。DNA配列の解析から、47
9残基のアミノ酸をコードする1440bpの解読枠が明
らかになった(図39)。以前報告されたとおり(9
6)、HSV gCとのかなりの相同性がみられた。
参照する。PRV糖タンパク質gp50をコードするD
NA配列はPRVゲノムのBamHIフラグメント7中
に存在する(95)。pBR322のBamHI部位に挿
入されたPRV BamHIフラグメント7を含有する
プラスミドpPR7.1(図40)をStuI及びNd
eIで消化し、ムング・ビーンヌクレアーゼで処理し
た。1.7Kbのフラグメントをアガロースゲルから精製
し、ホスファターゼ処理したIBI25のHincII部
位に挿入した。このプラスミドpPR22(図40)は
PRV gp50遺伝子全体を含んでいる。塩基配列の
決定によって、404残基のアミノ酸をコードする12
15bpの解読枠が明らかになった(図41)。以前報告
されたとおり(95)、HSV1 gDとのかなりの相同
性がみられた。
へのgpII、gpIII及びgp50をコードするPRV
遺伝子のクローニング pPR1(図32)から得られた1060bpのPRV
SphI-NheIフラグメントをアガロースゲルから単
離し、CIAP処理後、以下のBamHI-NheIホス
ホリル化リンカーMRSYN1/MRSYN2を使用し
て、pIBI25のBamHI-SphI部位に挿入し
て、プラスミドpPR6(図32)を得た。
し、CIAPで処理した。ApaI部位はPRV gpI
IのATG開始コドンの32bp下流に位置している(図
34〜37)。合成ホスホリル化オリゴヌクレオチドM
RSYN3/MRSYN4対をアニールして二本鎖DN
Aフラグメントを得た。このフラグメントは、EcoR
V部位からATG(下線部)までのワクシニアH6プロ
モーターを指定するDNAとそのすぐ後に続くPRV
gpIIコード配列を含有する。
由来HindIII-ApaIフラグメントに連結して、プ
ラスミドpPR9(図32)を得た。
eIで消化し、CIAP処理後、以下のホスホリル化B
amHI-SphIリンカーを使用して、pPR1から得
られた1640bpのSphI-NheIフラグメントに連
結してプラスミドpPR12(図32及び33)を得
た。
phIフラグメント(図32)をアガロースゲルから単
離し、ホスファターゼ処理したpUC18のHincII
-SphI部位に挿入した。得られたプラスミドpPR1
0をHindIII及びNaeIで消化し、CIAPで処理
した。NaeI部位はTAG終止コドンの44bp上流に
位置している(図34〜37)。以下のホスホリル化合
成オリゴヌクレオチドMRSYN9/MRSYN10対
をアニールして得られた二本鎖DNAフラグメントを、
3720bpのpPR10由来NaeI-HindIIIフラ
グメントに連結してプラスミドpPR11を得た。
ン及びワクシニア初期転写終結シグナルに相当する(4
5)。pPR2由来の770bp SphI-HincIIフ
ラグメントをアガロースゲルから精製し、BamHI-S
phIホスホリル化リンカー(MRSYN7/MRSY
N8)を使用して、CIAP処理したpPR11のB
amHI-HincII部位に挿入してpPR13(図32
及び33)を得た。EcoRIとSphIで消化し、かつ
CIAPで処理したプラスミドpPR12を、以下のホ
スホリル化HindIII-EcoRIリンカー(MRSY
N19/MRSYN20)を使用して、990bpのpP
R13由来HindIII-SphI単離フラグメントに連
結してプラスミドpPR15を得た(図33)。
15由来の2780bpフラグメントをムング・ビーンヌ
クレアーゼで処理し、アガロースゲルから精製した。こ
のフラグメントを、XmaIII-EcoRV、ムング・ビ
ーンヌクレアーゼ及びCIAPで予め消化しておいたプ
ラスミドpTP15(184)(図4)に挿入してプラス
ミドpPR18を得た(図33)。pPR18におい
て、PRV gpIIは、ワクシニア赤血球凝集素欠失座
の合成ワクシニアH6プロモーターと連結している。こ
のプラスミドをワクシニアウイルス感染細胞にトランス
フェクトして、PRV gpII遺伝子を含有するワクシ
ニア組換え体vP534、vP644、vP621及び
vP692を得た(以下の項を参照)。
シニアHindIII Bフラグメント中に位置するワク
シニアウイルス初期プロモーターμ(以下の項を参照)
の制御下で発現させた。部位特異的変異導入法を用い
て、PRV gpIIIに存在する配列CGC(ヌクレオ
チド192〜194)(図39)をATGに変えてNs
iI部位を導入し、配列GTGACGTをTTCTAG
A(ヌクレオチド1632〜1638)(図39)に変
えてXbaI部位を導入した。これを実行するため、ヘ
ルパーファージR408(ストラタジーン(Stratagen
e)社製)(185)を使用して、プラスミドpPR17か
ら一本鎖DNAを得た。上記部位特異的変異導入は、以
下の精製した合成ホスホリル化オリゴヌクレオチド対
(MRSYN5及びMRSYN6)を使用し、大腸菌d
ut−ung−株CJ236(IBI社製)(17,186)上
で選択することによって行なった。
28が得られた。プラスミドpPR28をNsiIとX
baIで消化し、ムング・ビーンヌクレアーゼで処理し
た。アガロースゲルから1440bpのフラグメントを精
製し、ムング・ビーンヌクレアーゼとCIAPで処理し
た後、pSD478VC(図38、図42)のBglII
-HpaI部位に挿入した。プラスミドpPR24をワク
シニアウイルス感染細胞にトランスフェクトしてPRV
gpIII遺伝子を含有するワクシニア組換え体vP6
04、vP644、vP691及びvP692を得た
(以下の項を参照)。
ウイルス初期/中期プロモーターI3L(187)の制御
下で発現させた。部位特異的変異導入法を用いて、gp
50に存在する配列CCTGC CAGCGC(ヌクレ
オチド177〜187)(図41)をATGCATT
TAATに変えてNsiI部位を導入し、配列CCTC
CGCAGTACCGG(ヌクレオチド1404〜14
18)(図41)をAATTTTTATAGAT CT
に変えてBglII部位を導入した。前述の変異導入法
(17,185,186)を用いて、以下の精製した合成ホスホリ
ル化オリゴヌクレオチドMRSYN12及びMRSYN
13(図40)を使用して、pPR22からプラスミド
pPR29を得た。
ビーンヌクレアーゼで処理し、BglIIで部分消化して
1290bpのフラグメントを得た。プラスミドpMP1
3PP(図40、図43)をEcoRIで消化し、ムン
グ・ビーンヌクレアーゼで処理し、次いでBamHIで
処理して、ワクシニアI3Lプロモーターを含有する1
40bpのフラグメントを得た。上記の1290bpと14
0bpのフラグメントをアガロースゲルから精製して、ホ
スファターゼ処理したpMP409DVC(図5、図4
0)のBglII部位に連結した。得られたプラスミドp
PR26を組換えに用いて、gp50遺伝子を含有する
ワクシニアウイルス組換え体vP591、vP621、
vP691及びvP692を得た(以下の項を参照)。
gp50を単独又は一緒に発現するワクシニア組換え体
の構築 毒性を有するPRV感染からの免疫動物の防御におけ
る、3種類のPRV糖タンパク質(gpII、gpIII及
びgp50)の免疫原性と相対的寄与を評価するため
に、かかる3種類のPRV糖タンパク質を単独又は一緒
に発現するような一連のワクシニア組換え体を構築し
た。
ダーゼ遺伝子を発現する組換えワクシニアウイルスvP
533を以下のように構築した。コペンハーゲンゲノム
のSalI F/I連結部にまたがるワクシニアHin
dIIIフラグメントB内の1Kbの領域は、サザン・ブロ
ット法(189)で決定されたカウポックスの出血性
(μ)遺伝子(188)と相同なDNAを含有している。
このμ遺伝子は、セリンプロテアーゼインヒビターに類
似したポリペプチドをコードしており、生物学的には奬
尿膜上のウイルス性の出血性痘瘡の形成要因である。コ
ペンハーゲンゲノムのDNA配列から、μ遺伝子に相当
する遺伝子は多くのフレームシフト変異を含んでおり、
生物学的に機能していないことが明らかになった。プラ
スミドpSD419VC(184)(図42)はμ領域の
左側部分を含んでいる。μ領域の残りの部分は、コペン
ハーゲンSalIフラグメントIがpUC8にクローン
化されたプラスミドpSD422VCに含まれている。
不必要な左側ワクシニア配列を除くために、pSD41
9VCをNcoIとSmaIで消化し、大腸菌ポリメラー
ゼのクレノウフラグメントで平滑末端とした後、再び連
結してプラスミドpSD476VC(図42)を得た。
プラスミドpSD422VCをHpaIとNruIで消化
し、μ領域の直ぐ右側に位置する約0.3Kbのフラグメ
ントをアガロースゲルから単離した。このフラグメント
を、HincII(SalI部位を認識する)で切断した
pSD476VCに連結してプラスミドpSD477V
Cを得た。コペンハーゲンワクシニアμプロモーター領
域の制御下でβ−ガラクトシダーゼを発現させるため
に、合成オリゴヌクレオチド22量体/20量体を調製
した。該22量体/20量体の配列を、制限部位並びに
ATG開始コドン(下線部)と共に示す。
のを、ClaIとHincIIで消化したpSD477V
Cに連結して、新規プラスミドpSD479VC(図4
2)を得た。大腸菌β−ガラクトシダーゼコード配列を
含有するpMC1871由来の3.1Kb BamHIフ
ラグメント(開始コドンとプロモーターを欠く)(34)
を、BamHIで切断したpSD479VCに連結し
た。このようにして得られたプラスミド(コペンハーゲ
ンμプロモーター制御下の適切な位置にlacZ遺伝子
が置かれている)をpSD479VCBGと命名した。
この挿入ドナープラスミドを、ワクシニアウイルスvP
410(184)と組換えた。発色性基質X−gal(9,2
4)存在下における青色プラーク形成に基づいて組換え
ワクシニアウイルスを同定し、プラークをクローニング
して、vP533(図42)と命名した。
構築するために、以下の合成オリゴヌクレオチド42量
体/40量体を調製した。
のを、ClaIとHincIIで切断したpSD477V
C中に連結して新規プラスミドpSD478VC(図4
2)を得た。このプラスミドは、ワクシニアのコペンハ
ーゲン株のμコード領域と完全に置き換わったマルチク
ローニング領域の両側に約0.3Kbのワクシニア配列を
含んでいる。pSD478VCを用いて、PRV gp
IIIコード配列を含有するpPR24(図38)並びに
ワクシニア組換え体vP604、vP644、vP69
1及びvP692を得た。
P419はワクシニアHindIIIフラグメントI由来
の850bp BamHIフラグメントを含んでいるが、
その中にはpUC8(図43)のBamHI部位に挿入
されたI3Lプロモーターを含まれる。I3Lプロモー
ター成分は、ワクシニアHindIIIフラグメントI(1
87)中のI3L解読枠の上流DNA配列に相当し、ワク
シニアウイルス組換え体中で外来遺伝子を発現させるの
に以前から使用されている(27,190)。pMP419を
I3Lコード配列内の非反復ClaI部位で線状化し、
Bal31消化を行って、次にEcoRIで消化し、大
腸菌ポリメラーゼのクレノウフラグメントで処理して平
滑末端とした。得られたプラスミドpMP419−5
(図43)はEcoRI部位(ヌクレオチド−8)と連
結した上流I3Lプロモーター配列を含有する。pMP
419−5からプロモーター成分をEcoRI−MspI
フラグメントとして単離し、EcoRI-ClaI消化p
UC13C(ClaIリンカーをSmaI部位に含むpU
C13誘導体)に挿入した。得られたプラスミドpMP
13PP(図40、図43)は、I3Lプロモーター配
列(ヌクレオチド−126〜−8)とそれに続くEco
RI部位(ヌクレオチド−8)を含んでいる。
あるPRV gp50を、M2L欠失プラスミドベクタ
ーpMP409DVC(図5)に挿入して、pPR26
(図40)を得た。pPR26を用いてワクシニア組換
え体vP591、vP621、vP691及びvP69
2を得た。
ルスを同定・精製した。3種類のPRV糖タンパク質g
pII、gpIII及びgp50を単独又は一緒に発現する
組換えワクシニアウイルスを表7に示す。
したPRV糖タンパク質のインビトロ検定 PRV糖タンパク質gpII、gpIII及びgp50は、
PRV感染細胞の膜構造と関連する典型的な糖タンパク
質であり、ウイルスの成分でもある。抗gpII、抗gp
III及び抗gp50モノクローナル抗体で処理し、次い
でフルオレセイン抱合ヤギ抗マウスIgG抗体で処理す
ると、組換えワクシニアウイルスに感染した細胞表面上
には強い免疫蛍光がみられたが、野生型ワクシニアウイ
ルスに感染した細胞ではみられなかった。
及びブタ中で発現させたPRV糖タンパク質gpII、g
pIIIびgp50の免疫原性についてのインビトロにお
ける評価 ワクシニアウイルス組換え体で発現した3種類のPRV
糖タンパク質の相対的な免疫原性を評価するために、組
換えウイルスをマウスの足に1μlから100μlの間
の種々の接種量で接種した。免疫後14日目に、10
LD50量の毒性PRV Kojnock株をマウス腹腔内に
投与した。予備実験において、各PRV糖タンパク質を
マウスに接種すると、毒性PRVの感染防御に有効であ
ることを確認した。500匹を超えるマウスについて行
なった一連のより詳細な実験で、PRV糖タンパク質を
発現するワクシニア組換え体の効果を評価した。毒性ウ
イルスを投与したマウスを50%防御することができる
ワクチン接種量(PD50)を算定したが、その結果を
表8に示す。PRV糖タンパク質gpII、gpIII及び
gp50を単独で発現する組換えワクシニアウイルスの
log10PD50は、それぞれ6.4、5.4及び
5.8であった。糖タンパク質が一緒に発現したとき、
著しく良好なPD50値が得られた。PRVのgpIIと
gp50を一緒に発現するワクシニア組換え体のlog
10PD50値は3.3で、PRVのgp50とgpII
Iを同時に発現するワクシニア組換え体でもほぼ同様な
log1 0PD50値(3.6)が得られた。1.5の
log10PD50値を与えたPRV糖タンパク質gp
II+gpIII発現組換え体がさらに有効であるのは明ら
かである。3種類のPRV糖タンパク質gpII、gpII
I及びgp50すべてを同一の組換えワクシニアウイル
ス中で発現させても、これら3種類のPRV糖タンパク
質を単独で発現する組換えウイルスについて得られたP
D50値よりもさほど低いPD50値は得られない。g
pII及びgpIIIを発現するワクシニア組換え体を用い
た場合に遺伝子を単独で発現するワクシニア組換えウイ
ルスよりも高い効果が得られることは、例6に記載した
ウマヘルペスウイルス糖タンパク質gp13及びgp1
4を同時に発現させた場合の結果と類似している。
評価する際の興味あるモデル系を提供するが、PRVワ
クチンの一番の目的となる種はブタである。従って、組
換えワクシニアウイルス法のブタにおける有効性を評価
するために、以下の実験を行なった。PRV糖タンパク
質gpII、gpIII及びgp50を一緒に発現するワク
シニア組換え体2mlを、約25kgの子ブタに筋肉内接種
した。接種ウイルスはPBSに希釈した。接種後35日
目に、毒性単離PRVのNIA3懸濁液を子ブタ鼻腔内
(1匹当り1mlずつ)に投与した。投与後7日間、ワク
チン接種群と対照群の相対的な体重増加を測定すること
によって、ワクチン接種の効果を評価した。相対的な体
重増加は、ワクチン接種群について観察した日々の体重
増加率から、非ワクチン接種対照群について観察した日
々の体重増加率を差し引いた値である。正常な状態にお
けるブタの通常の体重増加は1.1kg以上である。表9
に示すデータにみられるように、毒性PRV投与後7日
間の体重増加は、ワクチン接種群のほうが野生型ウイル
スを接種した対照群よりも大幅に高い。ワクシニアウイ
ルス組換え体を1回接種することによって、毒性PRV
投与後の体重減少を大幅に防ぐことができる。
は一緒に発現するワクシニアウイルス組換え体が利用で
きると、PRV感染を抑制する上で以下に述べるような
多くの利点が得られる。(a) 一つの重大な利点は、ワ
クチン製剤としての組換えワクシニアウイルスはほんの
限られた数のPRV遺伝子しか発現しないので、弱毒化
PRVワクチン株が毒性型に戻るという付随的な危険性
がなく、また、PRVウイルスが周囲の環境にもたらさ
れることも全くないことである。(b) PRVワクチン
として有望な組換えワクシニアウイルスはほんの限られ
た数のPRV抗原しか発現しないので、ワクチン接種動
物と自然感染した動物とを区別できるように他のPRV
抗原からなる診断薬を調合することができ、従って接種
動物と自然感染した動物との区別が可能である。(c)
かかる組換え体ワクチンは、雌豚からその子供へのPR
Vの自然な垂直感染を阻止するのに役立てることができ
る。これは別個のPRV糖タンパク質を発現するワクシ
ニアウイルス組換え体を妊娠中の雌豚にワクチン接種す
ることによって達成できるであろう。母性免疫はその子
供をPRV感染から防御すべきである。一方、雌豚のワ
クチンに使用したものとは異なる構成のPRV抗原を発
現するワクシニアウイルス組換え体をワクチンとしてそ
の子供に接種することもできるであろう。これは、母性
免疫の問題を解決することもできる方法の一つである。
母性免疫の問題に対処するもう一つの方法は、全く異な
る種類のベクター中で、PRV糖タンパク質(その組合
わせを問わず)を発現させることである。これは、PR
V糖タンパク質を発現するアビポックスウイルス組換え
体を構築することによって達成される。天然宿主域が鳥
類に制限されているアビポックスウイルス組換え体を、
鳥類以外の動物のワクチンとして利用できることが実証
されている(41)。このように、母性免疫に伴なう障害
の問題対処に、(1) 複数ベクター及び(2) これらのベ
クターによって発現する抗原の群、という二つの方法を
利用することができる。
gpII発現アビポックスベクター 以前に報告された条件(41,42)を用いて、SPAFAS社
(コネチカット州ノーウィック(Norwich))から入手し
た10乃至11日齢のニワトリ有胚卵から培養した初代
ニワトリ胚繊維芽細胞(CEF)上で、カナリアポック
スウイルスを増殖させた。ジョクリック(Joklik)の記載
した方法(191)を用いて、ショ糖密度勾配遠心法によ
って親細胞由来の汚染源からウイルスを精製した。ブタ
腎臓細胞(PK−1)は、アメリカン・タイプ・カルチ
ャー・コレクション(American Type CulturEcolle
ction)(メリーランド州ロックビル(Rockville))から
入手した(ATCC番号CL101)。
現カナリアポックスウイルス組換え体の構築 ここでは図44を参照する。プラスミドpPR15(図
32及び33)をPRV gpII遺伝子源として用い
た。全PRV gpII遺伝子を含有するDNA部分を単
離するために、pPR15をEcoRVとHindIIIで
消化した。この消化によって、ワクシニアウイルス(V
V)H6プロモーターの3′末端側21bpと全PRV
gpII遺伝子を含有する約2.8Kbのフラグメントを得
た。pFPCV2に挿入するために、この2.8Kb E
coRV/HindIIIフラグメントを単離した(図1
1、図44)。
しかつEcoRVで部分消化して得た8.0Kbフラグメ
ントに、上記の2.8Kb EcoRV/HindIIIフラ
グメントを挿入した。この2つのフラグメントの連結に
よって、pFPPRVIIと名付けた10.8Kbのプラス
ミドが生じた。
PRVIIを用いて、pCPCV1挿入用の2.8KbのN
ruI/HindIIIフラグメントを作成した(図1
2)。pCPCV1プラスミドは、CPゲノムの3.3
Kb PvuIIフラグメント内の非反復EcoRI部位
に、VV由来のH6プロモーターを含んでいる。この挿
入プラスミドを用いて、CPゲノムのC3座に外来遺伝
子を挿入することが可能になる。プラスミドpCPCV
1をNruIとHindIIIで消化して、上記2.8Kbフ
ラグメントに連結するための5.8Kbフラグメントを単
離した。得られたプラスミドをpCPPRVIIと命名し
た。
‐グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子
(Eco gpt)をpCPPRVIIに挿入して、CP
/PRV gpII組換え体の増殖選択手段とした。ポッ
クスウイルス組換え体作成時の選択マーカーとしてEc
o gptを使用することは既に報告されている(193,
194)。Eco gpt遺伝子はプラスミドpSV2gp
t(ATCC番号37145)から得た。このプラスミ
ドからEco gpt遺伝子を含有する670bpのBg
lII/DraIフラグメントを単離して、pSD486
VCのBglII/SmaI部位に挿入した。得られたプ
ラスミドpGPT−1はワクシニアウイルスμ遺伝子フ
ランキングアームに挟まれたEco gpt遺伝子を含
んでおり、該遺伝子はμプロモーターの転写制御下に置
かれている。上記プラスミドpSD486VCは、以下
の手順でpSD478VCから得た(図42)。pSD
478VCのMCRをEcoRIで消化し、dNTP存
在下(各0.5mM)でクレノウフラグメントを用いる常
法によって一本鎖部分を埋め、再連結することによって
pSD478E−VCを得た。このプラスミドをHpa
IとBamHIで消化し、オリゴヌクレオチドHEM5
(5′−GATCCGATTCTAGCT−3′)とH
EM6(5′−AGCTAGAATCG−3′)とのア
ニーリング対を挿入して、pSD486VCを得た。
して、Eco gpt遺伝子(670bp)とVVμプロモ
ーター(330bp)を含有する1.0Kbフラグメントを
切り離した。そのNcoI及びEcoRI末端を、0.5
mM dNTPの存在下で大腸菌DNAポリメラーゼのク
レノウフラグメントを用いて平滑末端とした。Hind
IIIリンカー(Bethesda Research Laboratories社
製、メリーランド州ベセスダ)を該平滑末端フラグメン
トに付加させた。このDNAをHindIIIで消化し
て、1.0Kbのフラグメントをアガロースゲルから回収
した。該1.0KbHindIIIフラグメントをpCPP
RVIIのHindIII部位に挿入した。ぴったりと連結
したEco gptとPRV gpII遺伝子とを含む生
成プラスミドをpCPPRVII gptと命名した。こ
のプラスミドを用いて、CPゲノムのC3座へ挿入する
ためのインビトロ組換え実験を行なった。100μg/m
lミコフェノール酸(mycophenolic acid)の存在下で
Eco gpt遺伝子含有組換え体の選択を行ない、次
いでプラークハイブリダイゼーション法によってPRV
gpII遺伝子の存在をスクリーニングした。Eco g
ptとPRV gpIIに陽性のプラークをプラークの単
離を3回繰り返すことによって精製し、高感染価で増殖
する純粋な集団を、pCP55と命名した。これらのC
P組換え体において上記2つの遺伝子が遺伝学的に連鎖
していることをサザンブロット法で確認した。このCP
組換え体をvCP55と命名した。
したPRV gpIIの細胞局在性を明らかにした。35
mmシヤーレ中の22mmのカバーガラスの上に、シャーレ
当り5×105個のCEF又はPK−1細胞を植えた。
CEF及びPK−1細胞に、vCP55もしくはCP親
ウイルスのいずれかを感染させた。PBS+で1乃至1
00倍に希釈したモノクローナル抗体75N10を用い
て、例1に記載したとおり感染及びインキュベートして
免疫蛍光アッセイを行なった。
感染細胞を分析した。vCP55に感染した細胞系で
は、いずれも、表面上でのgpIIの発現は観察されなか
った。しかしながら、vCP55に感染したCEF細胞
及びPK−1細胞において、細胞内部でのgpII遺伝子
産物の発現がみられた。これらの細胞内部においてみら
れる蛍光は該感染細胞の核の周辺領域に存在する顆粒に
局在化していた。これらの結果は、CPによって発現し
たPRV gpIIがゴルジ複合体には輸送されるものの
原形質膜には輸送されなかったことを示している。この
結果は、ワクシニアウイルスによって発現するgpIIの
結果(感染細胞の表面上に検出された)とは異なる。
PRV gpIIの免疫沈降反応 vCP55によるPRV gpII遺伝子産物の発現を、
感染細胞溶解物の免疫沈降反応によって分析した。細胞
当り5pfuのウイルスを細胞単層に感染させた。モノク
ローナル抗体75N10を用いて、例1記載のとおり、
免疫沈降反応を行なった。
子量(電気泳動の移動度に基づく)約120kDa、67k
Da及び58kDaの感染CEF及びPK−1細胞由来の主
要ポリペプチドを沈降させた。上記のポリペプチドはそ
れぞれ、PRV感染細胞で検出されたPRV gpII
(ジスルフィド結合で複合体を形成している)の前駆体
と2種類のタンパク質分解型である(86,101,196)。見
掛けの分子量約26kDaのものも少量観察されたが、こ
れはCP/PRV組換え体感染細胞内でgpIIがさらに
タンパク質分解処を受けていることを反映しているもの
と思われる。対照CPウイルス感染細胞並びに非感染細
胞の細胞溶解物については、対応するポリペプチドの沈
降は全くみられなかった。
をマウス系で分析した。種々の量のvCP55を含有す
る50μlから100μlの試料(表10)をマウスの足
蹠に接種した。免疫後14日目に、16 LD50量の
PRV Kojnock株のをマウス腹膜内に投与した。投与
後14日目にマウスの生存数を数えて実験を終えた。表
10に示すとおり、106.85 TCID50量のワ
クチンを1回マウスに接種すると、10匹のうちの8匹
が致死量のPRV感染から防御された。試験したvCP
55接種量より低いと、防御レベルに達しなかった。ワ
クチンを接種しなかったマウスにおいては、生PRV感
染によって8匹のうちの7匹が死亡した。表10に示し
た結果から、vCP55組換え体のPD50(判防御
量)は106.16であると計算された。
RV感染に対する免疫賦与剤としてのvCP55の効力
を評価した。約25kgの子豚15匹を3群に分けた。
「vCP55群」並びに「CP親ウイルス群」に対し
て、0日目と28日目の2回のワクチン接種(2×10
8 TCID50量を2ml)を筋肉注射によって行な
った。残る5匹の子豚は非ワクチン接種対照群であっ
た。35日目に、PRVの毒性NIA3株をすべての子
豚に鼻腔内投与した。投与してから7日間の、vCP5
5ワクチン接種群の体重増加と対照群の体重増加とを比
較することによってその効力をモニターした。重量変化
をΔGMQR値(kg)として計算した。ここで、ΔGM
QR値(kg)=(ワクチン接種群の平均GMQR%−非
ワクチン接種群の平均GMQR%)である。
ルス感染によってすべての子豚が死亡した(5日目に2
匹、6日目に2匹、そして7日目に1匹)。野生型ウイ
ルス(CP)を接種した群においては、感染によって5
匹のうち4匹が死んだ(6日目に3匹、7日目に1
匹)。vCP55をワクチンとして接種群の子豚は、P
RV感染させても全員生存し、成長した。
CP55を接種した子豚においては、生PRV感染対す
るかなりの防御が観察された(表11)。2つの対照群
ではPRV感染後の期間を通してかなりの体重減少がみ
れれたが、vCP55をワクチンとして接種した動物は
実験期間を通じて正味体重の有意の増加がみられた。さ
らに、生PRV感染によって、対照群は80%から10
0%の死亡率を示したが、vCP55接種群では死亡し
たものはいなかった。
クシニア組換え体 この例では、ワクシニアウイルスのコペンハーゲン株及
びそれから誘導した組換え体を使用した。
びワクシニアウイルスドナープラスミドへのクローニン
グ ここでは図46及び47を参照する。PRV gI遺伝
子(NIA3株)を含有するプラスミドpGPIはRhone
Merieux社(フランス国リヨン)から入手した。この
プラスミドからgI遺伝子(配列は(80)を参照)を単
離し、ワクシニア合成H6プロモーター(69)の下流に
クローン化した。これはpGPIの2330bp XhoI-
NcoI(部分)フラグメントを、pGBC2の6400
bp XhoI-NcoIフラグメントにクローン化して行
なった。(pGBC2は、pRW764.5の3200b
p BglIIフラグメントにHSV2 gB遺伝子をク
ローン化することによって作成した。pRW764.5
は、pUC18の2360bpPvuIIフラグメントにカ
ナリアポックスDNA由来の0.8Kb PvuIIフラグ
メントをクローン化することによって作成した)。この
操作で得られたプラスミドをpPGI2と命名した。
I遺伝子の開始コドンと整列させた。この操作は、pP
GI2の5900bp EcoRV−AlwNI(部分)
フラグメントにオリゴヌクレオチドPRVL5(5′−
ATCCGTTAAGTTTGTATCGTAATGC
GGCCCTTTCTGCTGCGCGCCGCGCA
GCTC−3′)とPRVL6(5′‐CTGCGCG
GCGCGCAGCAGAAAGGGCCGCATTA
CGATACAAACTTAACGGAT−3′)をク
ローン化することによって行なった。この操作で得られ
たプラスミドをpGI3と命名した。
コード配列を欠失させた。この操作は、pGI3の52
00bp SacI-AatII(部分)フラグメントにオリ
ゴヌクレオチドPRVL3(5′‐CTGGTTCCG
CGATCCGGAGAAACCGGAAGTGACG
AATGGGCCCAACTATGGCGTGACCG
CCAGCCGCCTGTTGAATGCCCGCCC
CGCTTAACTGCAGAATTCGGATCCG
AGCT−3′)及びPRVL4(5′‐CGGATC
CGAATTCTGCAGTTAAGCGGGGCGG
GCATTCAACAGGCGGCTGGCGGTCA
CGCCATAGTTGGGCCCATTCGTCAC
TTCCGGTTTCTCCGGATCGCGGAAC
CAGACGT−3′)をクローン化することによって
行なった。この操作で得られたプラスミドをpPGI6
と命名する。
をワクシニアウイルスドナープラスミドにクローン化し
た。この操作は、pPGI6の1750bp NruI-B
amHIフラグメントをpBP14の5000bp Nr
uI-BamHIフラグメントにクローン化することによ
って行なった。(pBP14は、ワクシニアベクタープ
ラスミドpSD494VC中の合成ワクシニアH6プロ
モーターの制御下に置かれたウシ白血病ウイルスgag
遺伝子を含有する。pSD494VCは、コペンハーゲ
ンワクシニアウイルスのHindIII Aフラグメント
のサブクローンであり、カウポックスATI遺伝子(21
0)と相同なワクシニア遺伝子のコード配列がポリリン
カー領域で置換されている)。このようにして、ATI
遺伝子の両隣のワクシニアウイルス(コペンハーゲン)
配列の間にH6プロモーター付きgI遺伝子が配置され
る。この操作で得たプラスミドをpPGI7と命名し
た。
スフェクトすることによって、組換えワクシニアウイル
スvP717を得た。
ローン化した。このワクシニアウイルス組換え体vP7
17の構築に使用した方法の概要を図46及び47に示
す。vP717に含まれるPRV gI遺伝子をATI
遺伝子の両隣のワクシニアウイルス配列の間にクローン
化し、ワクシニアウイルス初期/後期プロモーターH6
(41,42,69)を用いた。
717感染細胞上での免疫蛍光 PRV感染細胞においては、原形質膜上でgIが発現す
る。vP717感染細胞を、PRV gI特異的モノク
ローナル抗体42M17を用いて分析したところ、これ
らの細胞内で生産されるPRV 由来ポリペプチドも原
形質膜上で発現することが判明した。
ろ、標準的な操作を用いたPRV感染に対する若干の防
御がみられた(表12)。
ヘルペスウイルス2型糖タンパク質gB、gC及びgD
の単独又は同時発現 本例で使用したHSV2(G株)(American Type Cu
lturEcollectionから入手,ATCC番号VR73
4)は、VERO細胞(ATCC番号CCL81)上で
増殖させ、ショ糖密度勾配遠心法によって精製した(19
7)。
スドナープラスミドへのクローニング HSV2 gB遺伝子の塩基配列は既に文献に記載され
ている(116)。ここで図48及び49を参照する。H
SV2(G株)ゲノムDNAから、HSV2 gB遺伝
子を含有する12Kb BglIIフラグメントを単離し、
pUC19のBamHI 部位に挿入して、プラスミドp
J4を得た。
(コペンハーゲン)フランキングアーム間にクローン化
した。この操作は、pJ4の2700bp SstII-S
acI(部分)フラグメントをpMP409DVC3の
SstII-SacIフラグメントにクローン化することに
よって行なった。(PMP409DVC3は、BglII
部位がポリリンカー領域で置換されたPMP409DV
(184)(図5)の誘導体である)。これによって、M
2L遺伝子の両隣のワクシニア配列の間にgB遺伝子が
配置される。この操作で得られたプラスミドをpGB1と
命名した。
ドンを付加した。この操作は、pGB1の6300bp
BamHI-SacI(部分)フラグメントにオリゴヌク
レオチドGBL3(5′‐CTAATAG−3′)及び
GBL4(5′‐GATCCTATTAGAGCT−
3′)をクローン化することによって行なった。この操
作で得られたプラスミドをpGB2と命名した。
流にクローン化した。この操作は、pGB2のBglII
部位に、H6プロモーターを含有するpBLVH14の
370bp BglIIフラグメントをクローン化すること
によって行なった。(pBLVH14は、H6プロモー
ター付きウシ白血病ウイルスエンベロープ遺伝子をワク
シニアHA欠失座に含んでいる)。この操作で得られた
プラスミドをpGB3と命名した。
gB遺伝子の開始コドンと整列させた。この操作は、p
GB3の6300bp SstII-EcoRV(部分)フラ
グメントにオリゴヌクレオチドGBL1(5′−ATC
CGTTAAGTTTGTATCGTAATGCGCG
GGGGGGGCTTGATTTGCGCGCTGGT
CGTGGGGGCGCTGGTGGCCGC−3′)
及びGBL2(5′−GGCCACCAGCGCCCC
CACGACCAGCGCGCAAATCAAGCCC
CCCCCGCGCATTACGATACAAACTT
AACGGAT−3′)をクローン化することによって
行なった。この操作で得られたプラスミドをpGB5と
命名した。プラスミドpGB5においては、ワクシニア
H6プロモーターの制御下に置かれたHSV gB遺伝
子がワクシニアM2L欠失座に挿入されている。M2L
挿入座は、欠失する可能性のあるゲノムのより大きな領
域内に位置しているので、異なるワクシニアウイルスド
ナープラスミドの異なる挿入部位にH6プロモーター付
きgB遺伝子をクローン化した。この操作は、pGB5
の2800bp BglII-BamHIフラグメントをpS
D513VCVQのBglII部位にクローン化すること
によって行なった。(pSD513VCVQはコペンハ
ーゲンワクシニアウイルスHindIII Jフラグメン
トのサブクローンであり、チミジンキナーゼ(TK)遺
伝子コード配列がポリリンカー領域で置換されてい
る)。こうすることによって、TK遺伝子両隣のワクシ
ニアウイルス配列の間にH6プロモーター付きgB遺伝
子が配置される。この操作で得られたプラスミドをpG
B6と命名した。
スドナープラスミドへのクローン化 HSV2 gC遺伝子の塩基配列は、既に決定されてい
る(117)。今度は図50〜52を参照する。HSV2
(G株)ゲノムDNAからHSV2 gC遺伝子を含有
する2900bp SalIフラグメントを単離し、これ
をpIBI25のSalI部位に挿入して、プラスミドp
GC3を得た。
(コペンハーゲン)フランキングアーム間にクローン化
した。この操作は、pGC3の2900bp XhoI-B
amHIフラグメントをpGC2のXhoI-BamHI部
位にクローン化することによって行なった。pGC2
は、ワクシニアウイルスH6プロモーターを含有するp
BLVH14の370bp BglIIフラグメントをpS
D486VCのBglII部位にクローン化することによ
って作成した。pSD486VCはコペンハーゲンワク
シニアウイルスHindIII Bフラグメントのサブク
ローンであり、μ遺伝子コード配列がポリリンカー領域
で置換されている。これによって、μ遺伝子両隣のワク
シニアウイルス配列の間にgC遺伝子が配置される。こ
の操作で得たプラスミドをpGC5と命名した。
C遺伝子の開始コドンと整列させた。この操作は、pC
G5の5400bp NruI−SfiIフラグメントにオ
リゴヌクレオチドGCL1(5′‐ATCCGTTAA
GTTTGTATCGTAATGGCCCTTGGAC
GGGTGGGCCTAGCCGTGGGCCTGTG
−3′)及びGCL2(5′−AGGCCCACGGC
TAGGCCCACCCGTCCAAGGGCCATT
ACGATACAAACTTAACGGAT−3′)を
クローン化することによって行なった。この操作で得ら
れたプラスミドをpGC10と命名した。
剰非コード配列を欠失させた。この操作は、pGC10
の4900bp SalI−SmaI(部分)フラグメント
を大腸菌DNAポリメラーゼI(クレノウフラグメン
ト)で処理して再び環状形にすることによって行なっ
た。この操作で得たプラスミドをpGC11と命名し
た。
非コード配列を欠失させた。この操作は、pGC11の
4900bp XbaI-ApaI(部分)フラグメントに
オリゴヌクレオチドGCL3(5′−CTAGGGCC
−3′)をクローン化することによって行なった。この
操作で得られたプラスミドをpGC12と命名した。プ
ラスミドpGC12においては、ワクシニアのμ欠失座
に、H6プロモーターの制御下に置かれたHSV gC
遺伝子が挿入されている。μ欠失座は欠失する可能性の
あるゲノムのより大きな領域内に位置しているので、続
いて該H6プロモーター付きgC遺伝子をワクシニアウ
イルスドナープラスミドのATI挿入部位にクローン化
した。これは、pGC12の1550bp NruI-Ba
mHIフラグメントをpBP14の5000bp NruI
-BamHIフラグメントにクローン化することによって
行なった。これによって、ATI遺伝子の両隣のワクシ
ニアウイルス(コペンハーゲン)配列の間にH6プロモ
ーター付きgC遺伝子が配置される。この操作で得られ
たプラスミドをpGC13と名付けた。
スドナープラスミドへのクローニング HSV2 gD遺伝子の塩基配列は既に決定されている
(118)。次に図53及び54を参照する。HSV2
(G株)ゲノムDNAから、HSV2 gD遺伝子を含
有する7.5Kb XbaIフラグメントを単離し、pI
BI25のXbaI部位に挿入してプラスミドpGD1
を得た。
のワクシニアウイルス(コペンハーゲン)フランキング
アーム間にクローン化した。この操作は、pGD1の1
500bp DraI-PstIフラグメントをpTP15
のSmaI-PstI部位にクローン化することによって
行なった。この操作によって、gD遺伝子はH6プロモ
ーター下流で、かつHA遺伝子の両隣のワクシニアウイ
ルス配列間に配置される。この操作で得られたプラスミ
ドをpGD2と命名した。
D遺伝子の開始コドンと整列させて。この操作は、pG
D2の5100bp EcoRV-AhaII(部分)フラグ
メントにオリゴヌクレオチドGDL1(5′‐ATCC
GTTAAGTTTGTATCGTAATGGGGCG
TTTGACCTCCGG−3′)及びGDL2(5′
‐CGCCGGAGGTCAAACGCCCCATTA
CGATACAAACTTAACGGAT−3′)をク
ローン化することによって行なった。この操作で得られ
たプラスミドをpGD5と命名した。
欠失させた。この操作は、pGD5の4800bp Na
eI-PstIフラグメントにオリゴヌクレオチドGDL
3(5′−GGCAGTACCCTGGCGGCGCT
GGTCATCGGCGGTATTGCGTTTTGG
GTACGCCGCCGGCGCTCAGTGGCCC
CCAAGCGCCTACGTCTCCCCCACAT
CCGGGATGACGACGCGCCCCCCTCG
CACCAGCCATTGTTTTACTAGCTGC
A−3′)及びGDL4(5′−GCTAGTAAAA
CAATGGCTGGTGCGAGGGGGGCGCG
TCGTCATCCCGGATGTGGGGGAGAC
GTAGGCGCTTGGGGGCCACTGAGCG
CCGGCGGCGTACCCAAAACGCAATA
CCGCCGATGACCAGCGCCGCCAGGG
TACTGCC−3′)をクローン化することによって
行なった。この操作で得られたプラスミドをpGD7と
命名した。
配列を付加した。この操作は、pGB6(図50〜5
2)の150bp BglII-EcoRVフラグメントをp
GD7の4800bp BglII-EcoRVフラグメント
にクローン化することによって行なった。この操作で得
られたプラスミドをpGD8と命名した。
伝子をクローン化するのに用いた方法の概要を、それぞ
れ図48及び49、図50〜52、及び図53及び54
に示した。これらの構築体はすべてワクシニアウイルス
初期/後期プロモーターH6(41,42,184)を利用す
る。各HSV2遺伝子はワクシニアウイルスゲノムの異
なる部位にクローン化されている。H6プロモーター付
きgB遺伝子は、M2L遺伝子のフランキング配列間
(vp569)又はTK遺伝子のフランキング配列間
(vP734、vP775及びvP776)にクローン
化されている。H6プロモーター付きgC遺伝子は、μ
遺伝子のフランキング配列間(vP579)又はATI
遺伝子のフランキング配列間(vP748、vP776
及びvP777)にクローン化されている。H6プロモ
ーター付きgD遺伝子はHA遺伝子のフランキング配列
間にクローン化されている(vP570、vP761、
vP775及びvP777)。pGB5をvP458感
染細胞にトランスフェクトして組換えワクシニアウイル
スvP569を得た。pGB6をvP618感染細胞に
トランスフェクトしてvP734を得た。pGC11を
vP533感染細胞にトランスフェクトしてvP579
を得た。pGC13をvP618感染細胞にトランスフ
ェクトしてvP748を得た。pGD5をvP425感
染細胞にトランスフェクトしてvP570を得た。pG
D8をvP618感染細胞にトランスフェクトしてvP
761を得た。
(コペンハーゲン)の一変種であり、TK遺伝子が欠失
し、かつHA遺伝子がβ−ガラクトシダーゼで置換され
ている(例1)(184)。vP458は野生型ワクシニ
アウイルスの一変種であり、TK遺伝子が欠失し、かつ
M2L遺伝子がβ−ガラクトシダーゼで置換されている
(例2)。vP553は野生型ワクシニアウイルスの一
変種であり、TK遺伝子が欠失し、かつμ遺伝子がβ−
ガラクトシダーゼで置換されている。vP618は野生
型ワクシニアウイルスの一変種であり、TK、μ及びA
TI遺伝子が欠失している。
有する組換えワクシニアウイルスも構築した。vP77
5はgB及びgD遺伝子を含有し、vP776はgB及
びgC遺伝子を含有し、vP777はgC及びgD遺伝
子を含有する。pGD8をvP734感染細胞にトラン
スフェクトしてvP775を得た。pGC13をvP7
34感染細胞にトランスフェクトしてvP776を得
た。pGD8をvP748感染細胞にトランスフェクト
してvP777を得た。
有する組換えワクシニアウイルスも構築した。vP81
2は、HSV−2のgB、gC及びgD遺伝子を含有す
る。pGD8をvP776感染細胞にトランスフェクト
してvP812を得た。
SV2糖タンパク質の免疫蛍光 HSV2感染細胞においては、gB、gC、gD(並び
にHSV2にコードされた他の糖タンパク質)が原形質
膜上に発現する。HSV2遺伝子を含有する組換えワク
シニアウイルスで感染させた細胞について免疫蛍光実験
を行なったところ、これらの組換えワクシニアウイルス
感染細胞において産生されたHSV2ポリペプチドも原
形質膜上に発現することが判明した。
SV2糖タンパク質の免疫沈降 HSV2感染細胞内で生産されるHSV2 gB糖タン
パク質は約117kDaの分子量を有する(198,199)。H
SV2 gB遺伝子を含有する組換えワクシニアウイル
ス(vP569、vP734 、vP775及びvP7
76)を感染させた細胞も、HSV2にコードされた分
子量約117kDaのポリペプチドを産生する。vP56
9感染細胞について、HSV2ウイルス全体に対する抗
血清で免疫沈降反応を行なうと、分子量約117kDaと
110KDaの2つの主要なタンパク質、並びに分子量5
0kDa、45kDa及び30kDaの3つのマイナーなタンパ
ク質が検出される。vP734、vP775及びvP7
76を感染させた細胞についての免疫沈降反応では、分
子量約110kDaと90kDaの2つの主要なタンパク質、
並びに約117kDa、100kDa、50kDa、45kDa及び
30kDaの5つのマイナーなタンパク質が検出される。
gC糖タンパク質は約63kDaの分子量を有する(19
9,200)。HSV2 gC遺伝子を含有する組換えワク
シニアウイルス(vP579、vP748、vP776
及びvP777)を感染させた細胞も、HSV2にコー
ドされた分子量約63kDaのポリペプチドを産生する。
vP579、vP748、vP776及びvP777で
感染させた細胞について、HSV2ウイルス全体に対す
る抗血清で免疫沈降反応を行なうと、分子量約85kDa
の主要なタンパク質と分子量約65kDaのマイナーなタ
ンパク質が検出される。HSV2ウイルス全体に対する
ウサギ抗血清はダコ社(DAKO Corporation,カリフォ
ルニア州サンタバーバラ、コード番号B116)から入手
し、1:100に希釈して用いた。
gD糖タンパク質は約51kDaの分子量を有する(19
8,199)。HSV2 gD遺伝子を含有する組換えワク
シニアウイルス(vP570、vP761、vP775
及びvP777)を感染させた細胞も、HSV2にコー
ドされた分子量約51kDaのポリペプチドを産生する。
vP570、vP761、vP775及びvP777で
感染させた細胞について、HSV2ウイルス全体に対す
る抗血清で免疫沈降反応を行なうと、分子量約48kD
aの1つの主要なタンパク質と、分子量約40kDaと3
1kDaのマイナーなタンパク質が検出される。
な実験において、HSV2の種々の糖タンパク質形を発
現する上記組換えワクシニアウイルスのすべてが、免疫
マウスを致死量のHSV感染から防御した。
けるウシヘルペスウイルス1型糖タンパク質gIの発現
BHV1 gI型遺伝子のワクシニアウイルスへのクロー
ン化 BHV1 gI遺伝子の塩基配列は既に文献に記載されて
いる(63)。ここで図55〜57を参照する。BHV1
gI遺伝子を含有するプラスミドpIBRS6(Strau
b株)をRhone Merieux社から入手した。gI遺伝子の
5′末端を、H6プロモーター(41,42,69)の下流のワ
クシニアウイルス(コペンハーゲン)フランキングアー
ム間にクローン化した。この操作は、pIBRS6の5
40bp SalI-PstIフラグメントをpGD5の44
00bp SalI/PstIフラグメントにクローン化す
ることによって行なった(pGD5はHSV2 gD遺
伝子をpTP15にクローン化することによって作成し
た)(184)(図4)。こうして、H6プロモーターの
下流のワクシニアウイルスHAフランキングアーム間に
gI遺伝子が配置される。この操作で得たプラスミドを
pIBR2と名付けた。
I遺伝子の開始コドンと整列させた。この操作は、pI
BR2の3800bp NruI-SstIIフラグメントに
オリゴヌクレオチドIBRL1(5′‐ATCCGTT
AAGTTTGTATCGTAATGGCCGCTCG
CGGCGGTGCTGAACGCGCCGC−3′)
とオリゴヌクレオチドIBRL2(5′‐GGCGCG
TTCAGCACCGCCGCGAGCGGCCATT
ACGATACAAACTTAACGGAT−3′)を
クローン化することによって行なった。この操作で得た
プラスミドをpIBR4と名付けた。
NcoI部位を生じさせた。この操作は、pIBR4の
PstI部位にオリゴヌクレオチドIBRL3(5′‐
CCATGGTTTAATGCA−3′)とIBRL4
(5′‐TTAAACCATGGTGCA−3′)をク
ローン化することによって行なった。この操作で得たプ
ラスミドをpIBR5と名付けた。
にクローン化した。この操作は、pIBRS6の174
0bp Tth111I‐NcoIフラグメントをpIBR
5の3700bp Tth111I‐NcoIフラグメント
にクローン化することによって行なった。この操作で得
たプラスミドをpIBR7と名付けた。
BglII部位を生じさせた。この操作は、pIBR7の
NcoI部位にオリゴヌクレオチドIBRL5(5′−
CATGGTTTAAGATCTC−3′)及びIBR
L6(5′−CATGGAGATCTTAAAC−
3′)をクローン化することによって行なった。この操
作で得たプラスミドをpIBR8と名付けた。
列の一部分を欠失させた。この操作は、pIBR8の4
400bp NruI/ApaI(部分)フラグメントにオ
リゴヌクレオチドIBRL7(5′‐ATCCGTTA
AGTTTGTATCGTAATGGCCGCGCTA
GCCGCTGCCCTGCTATGGGCGACGT
GGGCC−3′)とIBRL8(5′‐CACGTC
GCCCATAGCAGGGCAGCGGCTAGCG
CGGCCATTACGATACAAACTTAACG
GAT−3′)をクローン化することによって行なっ
た。こうして132bpの親水性リーダー配列が欠失す
る。この操作で得たプラスミドをpIBR9と名付け
た。
遺伝子を別のワクシニアウイルスドナープラスミドにク
ローン化した。この操作は、pBP14の4900bp
NruI-BamHIフラグメントにpIBR9の170
0bp NruI-BglIIフラグメントをクローン化する
ことによって行なった(211)。この操作で得たプラス
ミドをpIBR10と名付けた。
ン化するのに用いた方法の概要を図55〜57に示す。
pIBR7をvP410感染細胞にトランスフェクトす
ることによって組換えワクシニアウイルスvP637を
得た。pIBR10をvP410感染細胞にトランスフ
ェクトすることによって組換えワクシニアウイルスvP
724を得た。vP637は全BHV1 gI遺伝子を
含有する。vP724は132bpの5′シグナル配列の
欠失したgI遺伝子を含有する(63)。これらの組換え
ウイルスはワクシニアウイルス初期/後期プロモーター
H6を利用する(41,42,184)。vP637中のgI遺伝
子はHA遺伝子のフランキング配列間にクローン化され
ている。vP724中のgI遺伝子はATI遺伝子のフ
ランキング配列間にクローン化されている。
る、BHV1にコードされたポリペプチドの免疫蛍光と
検出 BHV1感染細胞においては、gIが原形質膜上に発現
する。vP637又はvP724で感染させた細胞につ
いて免疫蛍光実験を行なったところ、これらの細胞内で
生産されたBHV1にコードされたポリペプチドも原形
質膜上で発現することが判明した。免疫蛍光実験は例1
に記載した手順で行なった。BHV1gIに特異的なモ
ノクローナル抗体4203及び5106を使用した(20
1)。
質gBのワクシニアウイルス組換え体における発現 本例では、ワクシニアウイルスWR株(202)を用い
た。WR株から誘導した組換えワクシニアウイルスvP
293を救援ウイルスとして用いた(69)。
SacI‐SacI 3.2Kbフラグメントのクローニ
ング FHV−1 DNAをCO株から抽出して精製した。F
HV−1 DNAゲノムをEcoRIで消化し、常法に
よりプラスミドpBR322に連結した(20)。このF
HV−1バンク(bank)を、PRV gII(62)及びB
HV−1 gB遺伝子(203)由来のDNAプローブを
用いてスクリーニングした。このハイブリダイゼーショ
ンで陽性であった2つのEcoRIクローン由来のサブ
クローンを用いてさらにハイブリダイゼーションを行な
うと、FHV−1 gB遺伝子のより正確なマッピング
が可能になった。FHV−1 gB遺伝子を含有する
3.2Kb SacI‐SacIフラグメントをpUC18
にクローン化してプラスミドpFHVgBCを得た。
SacIフラグメントの配列決定 上述のとおり、修飾T7配列を用いてpFHVgBC及
びpFHVgBC由来サブクローンから二本鎖双方につ
いて塩基配列に関するデータを得た。
ルスドナープラスミドへのクローニング ここで図58を参照する。FHV−1 gB遺伝子をp
HES4にクローン化した。pHES4は、ワクシニア
ウイルスWR株における宿主域選択系用に設計されたプ
ラスミドの一つである(69)(図13)。このプラスミ
ドはヒト宿主域遺伝子K1Lを有しており、欠失変異株
vP293にヒト細胞上での複製能力を与える。FHV
−1 gB遺伝子を、ワクシニア合成H6プロモーター
のすぐ下流に挿入した(69)。プラスミドpFHVgB
CをKpnIとSacIで消化し、FHV−1 gBを含
有する3150bp制限フラグメントをアガロースゲルか
ら単離して、予めKpnIとSacIで消化しておいたプ
ラスミドpHES4に連結した。得られたプラスミドを
pJCA001と名付けた(図58)。
A配列の解析から、337番目から3177番目の塩基
からなる解読枠が明らかになった。転写制御調節シグナ
ルと思われる配列が、337番目のATG 開始コドン
の5′上流領域に見付かった。配列AAATATAT
(ヌクレオチド184〜191)を有するTATAボッ
クスが、CATボックスと思われる配列GGTGAGT
Aの80塩基下流に位置していた。ポリアデニル化シグ
ナルAATAAA(ヌクレオチド3251〜3256)
はTAA終止コドンの50塩基下流に位置していた。配
列5′−TCATTCTAGCA−3′(ヌクレオチド
200〜210)の11個の塩基のうちの8個が18S
リボソームRNAの配列3′−AGGAAGGCGT−
5′(61)と相補性を有しており、リボソーム結合部位
として機能しているものと思われる。真核生物のmRN
Aの翻訳開始に関する移動モデルが提案されている(15
1,155)。開始コドンと思われる周囲の配列ATCAT
GT(ヌクレオチド334〜340)の状況は、真核生
物のmRNAの翻訳開始に対する機能的配列として適格
である。FHV−1 gB解読枠は、計算上106.2
kDaの分子量を有する947残基のアミノ酸をコードす
る。G+C含量は45.8%である。
る幾つかの特徴が明らかになった。23残基目のアミノ
酸から73残基目のアミノ酸の領域は特徴的な疎水的性
質を有しており、シグナル配列であるものと思われる
(図59〜65)。ここで図66を参照する。この長い
疎水性シグナル配列に先立って、22残基のアミノ酸か
らなる親水性配列が存在する。この特徴は、仮性狂犬病
(PRV)gII遺伝子(62)、ウシヘルペスウイルス1
型(BHV−1)gI遺伝子(63)並びにウマヘルペス
ウイルス1型(EHV−1)(71)とウマヘルペスウイ
ルス4型(EHV−4)(72)のgp14遺伝子にも認
められるが、これらはすべてHSV gB相同物であ
る。42残基のアミノ酸(アミノ酸789〜831)か
らなる疎水性領域は膜貫通性アンカー領域として機能す
ると予想される。親水性の細胞質ドメインは116残基
のアミノ酸からなる。N−グリコシル化される可能性の
あるAsn−X−Thr/Ser(Xはプロリン以外の
アミノ酸である)部位が10カ所存在し(64)、そのう
ちの1つはシグナル配列中に位置している。タンパク質
分解を受ける可能性のある切断部位(Arg−Arg−
Ser)が2カ所に接近して(アミノ酸504〜506
及び516〜518)存在するが、この配列はPRV
gII(94)、VZV gpII及びHCMV gB(71)
並びにEHV−1 gp14(71,72)に存在するもの
と同一である。FHV−1gBのアミノ酸配列の疎水的
性質を図66に示す。
ペスウイルス糖タンパク質との比較 FHV−1 gB遺伝子のアミノ酸組成の比較から、他
のヘルペスウイルスの糖タンパク質との著しい相同性が
明らかになった。たとえばFHV−1 gBは、PRV
gII(62)、BHV−1 gI(63)、水痘帯状疱疹
ウイルス(VZV)gII(66,204)、HSV1 gB
(67)、HSV−2 gB(205)、EHV−1 gp
14(71)、並びにエプスタイン・バールウイルス(E
BV)(68,206)とヒトサイトメガロウイルス(HCM
V)(10)の糖タンパク質と相同である。
ワクシニア組換え体vP713の構築 WRワクシニアウイルス宿主域選択系pHES4/vP
293(69)を用いて、FHV−1 gBコード配列を
ワクシニアウイルスベクターに挿入した(69)。WRワ
クシニアウイルスvP293/pHES宿主域選択系を
用いた組換えによって生じる組換えワクシニア子孫(プ
ロジェニィ)はヒトMRC−5細胞上でプラークを形成
する能力を有するので、かかる組換え体の同定を迅速に
行なうことができる(69)。プラスミドpJCA001
をドナープラスミド、vP293を救援ウイルスとして
用いた組換えで、ワクシニアウイルス組換え体vP71
3が得られた(図58)。
タンパク質の免疫蛍光 ヒツジ抗FHV−1 gB血清No.2854を用い
て、例1に記載されているとおり、組換えワクシニアウ
イルスvP713を感染させたVERO及びMRC−5
細胞の免疫蛍光実験を行なった。用いた感染多重度は細
胞当り2pfuであった。FITCロバ抗ヒツジIgGを
2次抗体として用いた。
vP713感染VERO細胞の細胞表面上のみならず、
アセトンで固定した細胞内部にも検出された。vP41
0を感染させた対照細胞においては、FHV−1 gB
に対する免疫反応性は細胞表面にも細胞内部にも検出さ
れなかった。
タンパク質の免疫沈降 vP713の発現するFHV−1 gB糖タンパク質を
評価するために、VERO細胞にvP713を感染させ
て代謝されるタンパク質を35S−メチオニンで標識し
た。放射性標識した細胞溶解物の免疫沈降反応をヒツジ
抗FHV−1 gB血清No.2854を用いて行なっ
た。
植えたVERO細胞単層に、細胞当り0.1pfuと低い
感染多重度で、対照(vP410)又は組換えワクシニ
アウイルスvP713を感染させた。免疫沈降反応を例
1に記載した手順で行なった。
イルスvP410を感染させたVERO細胞のいずれに
も、特異的抗FHV−1 gB血清によって免疫沈降し
た生成物はなかった。vP713を感染させたVERO
細胞からは、血清No.2854によって、FHV−1
gB放射性標識生成物が沈降した。5種類の代謝的に
放射性標識された主要ポリペプチドが特異的に沈降し
た。見掛けの分子量115kDaと110kDaの2つの大ポ
リペプチドはグリコシル化されていない前駆体タンパク
質と成熟形タンパク質に相当するものであろう(理論的
分子量はそれぞれ106kDaと98kDaである)。68kD
aの幅の広いバンドは、この実験では観察されなかった
グリコシル化前駆体(136kDa)のタンパク質分解に
よって生ずる2つのグリコシル化サブユニット(69kD
a + 66kDa)ではないかと思われる。3つの小さな
沈降生成物(59kDa、53kDa及び48kDa)はどんな
既知FHV−1 gB生成物にも相当せず、分解産物で
あると思われる。
タンパク質のポックスウイルスベクターにおけるクロー
ニング及び発現 EBV gp340及びgp220遺伝子のワクシニア
ドナープラスミドpMP409DVCへのクローニング この例において、EBV遺伝子はEBV B95−8株
から単離し(207)、gp340及びgp220遺伝子
はcDNAクローン(それぞれプラスミドpMLPgp
340及びpMLPgp220)であり、gB、gH及
びBBRF3遺伝子はBamHI遺伝子バンクから単離
した。今度は図67〜70を参照する。pMLPgp2
20プラスミドの2100bp XmaI-ClaIフラグ
メントを、XmaI‐AccIで消化したM13mp18
にクローン化した。この操作で得たファージをmp18
gp220と名付けた(図67〜70)。オリゴヌクレ
オチドCM4(TAAAGTCAATAAATTTTT
ATTGCGGCCGCTACCGAGCTCGAAT
TCG)及びCM5(GCTTGCATGCCTGCA
GATATCCGTTAAGTTTGTATCGTAA
TGGAGGCAGCCTTGC)を用いたインビトロ
変異導入法(17)によって、gp220遺伝子をワクシ
ニアH6プロモーターの制御下で発現するように修飾し
た。修飾gp220遺伝子を含有するプラスミドをmp
18gp220(5+4)と命名した(図67〜7
0)。
ロモーターを含有するプラスミドSP131NotIに
クローン化した。この操作は、mp18gp220(5
+4)の2300bp NarI-EcoRVフラグメント
をSP131NotIプラスミドの2940bp Eco
RV-NarIフラグメントにクローン化することによっ
て行なった。得られたプラスミドをSP131gp22
0と命名した(図67〜70)。
340遺伝子を、XhoI‐ScaI(部分)消化SP1
31gp220プラスミドにpMLPgp340の23
60bp ScaI-XhoIフラグメントをクローン化す
ることによって得た。得られたプラスミドをSP131
gp340と命名した(図67〜70)。
220遺伝子を、ワクシニアウイルスM2L挿入座プラ
スミドpMP409DVC(図5、ただし図67〜7
0、及び図76及び77においては、このプラスミドは
MP409と記載されている)にクローン化した。この
操作は、プラスミドpMP409DVCのBglIIムン
グ・ビーンヌクレアーゼ処理部位に、プラスミドSP1
31gp340の2800bpムング・ビーンヌクレアー
ゼ処理NotIフラグメント及びプラスミドSP131
gp220の2100bpムング・ビーンヌクレアーゼ処
理NotIフラグメントをクローン化することによって
行なった。得られたプラスミドをそれぞれ409H63
40及び409H6220と命名した(図67〜7
0)。
ドナープラスミドpMP409DVCへのクローニング 次に図71及び72を参照する。EBVゲノムライブラ
リーから、EBV DNAのBamHI Aフラグメン
ト(207)の3500bp EcoRI‐XmnIフラグメ
ント(EBV gB遺伝子を含有する)を単離して、p
IBI25の2837bp HincII-EcoRIフラグ
メントにクローン化した。得られたプラスミドをp25
gBと命名した(図71及び72)。
TACGCCGAGTCATTACGATACAAAC
TTAACGGATATCAGAGTCGTACGTA
GG)及びEBVBM3(CTGGAAACACTTG
GGAATTCAAGCTTCATAAAAAGGGT
TATAGAAGAGTCC)を用いたインビトロ変異
導入法(17,185)によって、gB遺伝子がワクシニアH
6プロモーターの制御下で発現されるように修飾した。
得られたプラスミドをp25gB(5+3)と命名し
た。
oRV-EcoRIフラグメントをSP131の3300b
p EcoRV-EcoRIフラグメントにクローン化し
た。得られたプラスミドをSP131gBと命名した
(図71及び72)。
シニアウイルスドナープラスミドpMP409DVCに
クローン化した。この操作は、pMP409DVCのB
glIIムング・ビーンヌクレアーゼ処理部位にSP13
1gBの2700bp HindIIIムング・ビーンヌク
レアーゼ処理フラグメントをクローン化することによっ
て行なった。得られたプラスミドを409H6gBと命
名した(図71及び72)。
ラスミドpSD486VCへのクローニング EBV BamHIクローン化制限フラグメントライブ
ラリーにおいて、解読枠BXLF2はBamHI X及
びBamHI Tフラグメントに含有されている(20
7)。図73及び74に示すように、BXLF2の完全
な解読枠を、BamHI Xの830bp SmaI−Ba
mHIフラグメントをpIBI24の2880bp Sm
aI-BamHIフラグメントにクローン化することによ
って再構成した。得られたプラスミドを24gH5と命
名した。BamHI Tの1850bpBamHI-Hin
dIIIフラグメントを24gH5のBamHI-HindI
IIフラグメントにクローン化した。生じた全gH遺伝子
を含有するプラスミドを24gHと命名した(図73及
び74)。
AGCAACTGCAGATCTCCCGATTTCC
CCTCT)、HM4(GGGCAAAGCCACAA
AATATGCAGGATTTCTGCG)及びHM3
(GCCAGGGTTTTCCCAGAGATCTGA
TAAAAACGACGGCCAGTG)を用いたイン
ビトロ変異導入法によって、gH遺伝子がワクシニア出
血性(μ)初期プロモーターの制御下で発現されるよう
に修飾した。オリゴヌクレオチドHM4を用いて、gH
遺伝子に含まれるワクシニア初期転写終結シグナル(4
5)を除去した。かかる修飾gH遺伝子を含有するプラ
スミドを24gH(5+4+3)と命名した。
ニアμプロモーターはプラスミドpSD486VCに含
まれている(図50〜52)。(このプラスミドは図7
3及び74においてはSD486と記載されている)。
24gH(5+4+3)の2130bp BglIIムン
グ・ビーンヌクレアーゼ処理フラグメントを、BglII
ムング・ビーンヌクレアーゼ処理pSD486VCにク
ローン化した。この最後のクローニング操作によって、
gH遺伝子がワクシニアμプロモーターの制御下に置か
れる。この操作によって生じたプラスミドを486gH
と命名した(図73及び74)。
ナープラスミドpCOPSC−5Hへのクローニング すべてのBBRF3解読枠がEBV DNAのBamH
I Bフラグメントに含まれている。このフラグメント
をBspHIで消化し、大腸菌DNAポリメラーゼI
(クレノウフラグメント)で処理し、BglIIで消化し
た。BamHIAフラグメント内のBglII部位は、B
BRF3の終止コドンの10塩基前方に位置する。上記
1230bp BsphI-BglIIフラグメントを単離
し、プラスミドpCOPSC−5Hの4200bp Sm
aI-BglIIフラグメントにクローン化した(プラスミ
ドpCOPCS−5HはプラスミドpCOPCS657
と同一である(図30))。この操作で得たプラスミド
をCOPSCEBVXと命名した。
のワクシニアウイルスドナープラスミドpSD513V
CVQへのクローニング 三重EBV組換え体の作成に使用したワクシニアウイル
スドナープラスミドは、プラスミドpSD513VCV
Qであった(図48及び49)。このプラスミドはコペ
ンハーゲンワクシニアウイルスHindIII Jフラグ
メントのサブクローンを含んでいるが、チミジンキナー
ゼ遺伝子コード配列がポリリンカー領域によって置換さ
れている。
付きEBV gH遺伝子をpSD513VCVQにクロ
ーン化した。詳細に述べると、486gHの2300bp
SnaBI-BglIIフラグメントをpSD513VC
VQの4000bp SmaI-BglIIフラグメントにク
ローン化した。この操作で得たプラスミドを513Ug
Hと命名した。
340遺伝子を513UgHにクローン化した。詳細を
述べると、SP131gp340の2800bp Not
Iムング・ビーン処理フラグメントを513UgHの6
300bp XhoI-PstIムング・ビーンヌクレアー
ゼ処理フラグメントにクローン化した。この操作で得た
プラスミドを513UgH340H6と命名した。
B遺伝子を513UgH3 40H6にクローン化し
た。詳細を述べると、SP131gp340の2700
bp HindIIIムング・ビーンヌクレアーゼ処理フラ
グメントを513UgH340H6の9100bp Bg
lIIムング・ビーンヌクレアーゼ処理フラグメントにク
ローン化した。得られたプラスミドを513gHgBg
p340と命名した(図75)。
0)、EBV gp220(ドナープラスミド409H
6220)及びEBV gB(ドナープラスミド409
6H6gB)を、ワクシニアウイルスvP458(M2
L部位)と組換えた。これらのワクシニアウイルス単一
組換え体をそれぞれvP474、vP480及びvP5
61と命名した。EBV gH(ドナープラスミド48
6gH)をワクシニアウイルスvP533(μ挿入部
位)に組換えた。このワクシニアウイルス単一組換え体
をvP611と名付けた。
するワクシニアウイルス三重換え体を、ドナープラスミ
ド513gHgBgp340をワクシニアウイルスvP
617と組換えてvP617のチミジンキナーゼ挿入部
位に組込むことによって得た。この組換えウイルスをv
P712と名付けた。vP617はTK、HA及びAT
I遺伝子欠失コペンハーゲンワクシニアウイルスであ
る。
るEBVタンパク質の免疫蛍光 vP474(gp340)及びvP480(gp22
0)感染細胞について、モノクローナル抗体F29−8
9(165)を用いて免疫蛍光実験を行なったところ、E
BV gp340及びEBV gp220タンパク質が
原形質膜上に発現した。
を用いると、原形質膜上に弱い陽性シグナルを示した。
ア組換え体)を感染させた細胞について同じ実験を行な
った。モノクローナル抗体F29−89及びNEA 9
247(デュポン(DuPont)社から入手したgB特異的抗
体)を用いると、原形質膜上に陽性シグナルが得られ
た。
るEBVタンパク質の免疫沈降 EBVに感染した細胞内で産生されるEBV gp34
0糖タンパク質は約340kDaの分子量を有する(16
5)。組換えワクシニアウイルスvP474又はvP7
12感染細胞も約340kDaのEBVタンパク質を産生
した(モノクローナル抗体F29−89を用いて行なっ
た免疫沈降反応)。EBV gp220糖タンパク質は
220kDaの分子量を有する(165)。組換えワクシニア
ウイルスvP480感染細胞も約220kDaのEBVタ
ンパク質を産生する。
B糖タンパク質は110kDaから125kDaの分子量を有
しており、その前駆体は93kDaの分子量を有している
(206,208)。組換えワクシニアウイルスvP561又
はvP712を感染させた細胞は、分子量約125kDa
の主要EBVタンパク質、並びに分子量約80kDa、6
0kDa、50kDa及び45kDaの4つのマイナーなタンパ
ク質を産生する。
H糖タンパク質は85kDaの分子量を有しており、その
前駆体は70kDaの分子量を有している(209)。組換え
ウイルスvP611を感染された細胞は、約85kDaの
EBVにコードされたタンパク質を産生する。
体を用いたウサギの免疫 vP474(gp340)、vP480(gp22
0)、vP561(gB)、vP611(gH)又はv
P712(三重)のいずれかでウサギを免疫した。2次
免疫を1回行なった後、得られた血清を、TPA処理B
95−8細胞上での免疫蛍光によって試験した。それぞ
れについて陽性シグナルが得られた。vP474(gp
340)で感作させた血清を用いると、インビトロ中和
活性がみられた。
パク質抗原のポックスウイルスベクターにおけるクロー
ニング及び発現 HCMV gB遺伝子のワクシニアドナープラスミドp
MP40 9DVCへのクローニング ここで図76及び77を参照する。HCMV DNAの
HindIII Dフラグメントの4800bp HindI
II-BamHIフラグメントを、プラスミドpIBI24
の2800bp HindIII-BamHIフラグメントに
クローン化した。オリゴヌクレオチドCMVM5(GC
CTCATCGCTGCTGGATATCCGTTAA
GTTTGTATCGTAATGGAATCCAGGA
TCTG)及びCMVM3(GACAGATTGTGA
TTTTTATAAGCATCGTAAGCTGTC
A)を用いたインビトロ変異導入法(17,185)によっ
て、HCMV gB遺伝子がワクシニアH6プロモータ
ーの制御下で発現されるように修飾した。この修飾HC
MV gB遺伝子を含有するプラスミドを24CMVg
B(5+3)と命名した(図76及び77)。
0bp EcoRV-BamHIフラグメントを、合成H6
プロモーターを含有するプラスミドpSP131(69)
の3100bp EcoRV-BglIIフラグメントにクロ
ーン化した。このクローニング操作によって、HCMV
gB遺伝子がワクシニアH6プロモーターの制御下に
置かれる。得られたプラスミドをSP131gBと命名
した。
gB遺伝子をワクシニアドナープラスミドpMP409
DVCにクローン化した。SP131gBの3000bp
HindIIIムング・ビーンヌクレアーゼ処理フラグ
メントをpMP409DVCのBglIIムング・ビー
ンヌクレアーゼ処理部位にクローン化した。得られたプ
ラスミドを409CMVgBと命名した(図76及び7
7)。
CMV gB遺伝子を救援ウイルスvP458のM2L
部位に挿入した。得られた組換えワクシニアウイルスを
vP525と命名した。
アウイルス感染細胞における免疫蛍光 vP525を感染させた細胞について、モノクローナル
抗体又はモルモットポリクローナル血清を用いて免疫蛍
光実験を行なったところ、HCMV gBが原形質膜上
に発現することが判明した。
における免疫沈降 CMV感染細胞内で生産されるCMV gB糖タンパク
質は55kDaの分子量を有しており、その前駆体は13
0kDaの分子量を有する(172)。vP525を感染させ
た細胞は、約130kDa及び55kDaの2種類のCMV
gBにコードされるタンパク質を産生した。
HindIII Xフラグメント中に局在化している(17
2)。特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを用いて
HXLF1及びHXLF2の塩基配列を決定した(図7
8及び79;配列番号85及び87)。HXLF1は6
48個の塩基からなっており、215残基のアミノ酸か
らなるタンパク質をコードしている。HXLF2は55
8個の塩基からなっており、185残基のアミノ酸から
なるタンパク質をコードする。同じ遺伝子の塩基配列
(AD169 HCMV株)が文献に記載されているが
(173)、これらを比較したところ、HXLF1につい
ては99%の相同性、HXLF2については96%の相
同性を有していた。
るモルモットの免疫 3匹のモルモットをvP525で免疫した。2次免疫を
1回行なうと、モルモットはHCMV中和抗体を生じた
(平均力価、518)。興味深いことに、HCMV陽性
ヒト血清の中和活性の50%から87%をvP525感
染細胞に吸収させることができる。この結果はHCMV
gBのサブユニットワクチンの潜在的に重要性を有し
ていることを示している。
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Asp Arg Phe Gln Gln Ile Glu Gly 325 330 335 Tyr Tyr Pro Ile Asp Leu Asp Thr Arg Leu Gln Leu Gly Ala Pro Val 340 345 350 Ser Arg Asn Phe Leu Glu Thr Pro His Val Thr Val Ala Trp Asn Trp 355 360 365 Thr Pro Lys Ser Gly Arg Val Cys Thr Leu Ala Lys Trp Arg Glu Ile 370 375 380 Asp Glu Met Leu Arg Asp Glu Tyr Gln Gly Ser Tyr Arg Phe Thr Ala 385 390 395 400 Lys Thr Ile Ser Ala Thr Phe Ile Ser Asn Thr Ser Gln Phe Glu Ile 405 410 415 Asn Arg Ile Arg Leu Gly Asp Cys Ala Thr Lys Glu Ala Ala Glu Ala 420 425 430 Ile Asp Arg Ile Tyr Lys Ser Lys Tyr Ser Lys Thr His Ile Gln Thr 435 440 445 Gly Thr Leu Glu Thr Tyr Leu Ala Arg Gly Gly Phe Leu Ile Ala Phe 450 455 460 Arg Pro Met Ile Ser Asn Glu Leu Ala Lys Leu Tyr Ile Asn Glu Leu 465 470 475 480 Ala Arg Ser Asn Arg Thr Val Asp Leu Ser Ala Leu Leu Asn Pro Ser 485 490 495 Gly Glu Thr Val Gln Arg Thr Arg Arg Ser Val Pro Ser Asn Gln His 500 505 510 His Arg Ser Arg Arg Ser Thr Ile Glu Gly Gly Ile Glu Thr Val Asn 515 520 525 Asn Ala Ser Leu Leu Lys Thr Thr Ser Ser Val Glu Phe Ala Met Leu 530 535 540 Gln Phe Ala Tyr Asp Tyr Ile Gln Ala His Val Asn Glu Met Leu Ser 545 550 555 560 Arg Ile Ala Thr Ala Trp Cys Thr Leu Gln Asn Arg Glu His Val Leu 565 570 575 Trp Thr Glu Thr Leu Lys Leu Asn Pro Gly Gly Val Val Ser Met Ala 580 585 590 Leu Glu Arg Arg Val Ser Ala Arg Leu Leu Gly Asp Ala Val Ala Val 595 600 605 Thr Gln Cys Val Asn Ile Ser Ser Gly His Val Tyr Ile Gln Asn Ser 610 615 620 Met Arg Val Thr Gly Ser Ser Thr Thr Cys Tyr Ser Arg Pro Leu Val 625 630 635 640 Ser Phe Arg Ala Leu Asn Asp Ser Glu Tyr Ile Glu Gly Gln Leu Gly 645 650 655 Glu Asn Asn Glu Leu Leu Val Glu Arg Lys Leu Ile Glu Pro Cys Thr 660 665 670 Val Asn Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Phe Gly Ala Asp Tyr Val Tyr Phe 675 680 685 Glu Asp Tyr Ala Tyr Val Arg Lys Val Pro Leu Ser Glu Ile Glu Leu 690 695 700 Ile Ser Ala Tyr Val Asn Leu Asn Leu Thr Leu Leu Glu Asp Arg Glu 705 710 715 720 Phe Leu Pro Leu Glu Val Tyr Thr Arg Ala Glu Leu Glu Asp Thr Gly 725 730 735 Leu Leu Asp Tyr Ser Glu Ile Gln Arg Arg Asn Gln Leu His Ala Leu 740 745 750 Lys Phe Tyr Asp Ile Asp Ser Ile Val Arg Val Asp Asn Asn Leu Val 755 760 765 Ile Met Arg Gly Met Ala Asn Phe Phe Gln Gly Leu Gly Asp Val Gly 770 775 780 Ala Gly Phe Gly Lys Val Val Leu Gly Ala Ala Ser Ala Val Ile Ser 785 790 795 800 Thr Val Ser Gly Val Ser Ser Phe Leu Asn Asn Pro Phe Gly Ala Leu 805 810 815 Ala Val Gly Leu Leu Ile Leu Ala Gly Ile Val Ala Ala Phe Leu Ala 820 825 830 Tyr Arg Tyr Ile Ser Arg Leu Arg Ala Asn Pro Met Lys Ala Leu Tyr 835 840 845 Pro Val Thr Thr Arg Asn Leu Lys Gln Thr Leu Arg Ala Arg Ser Thr 850 855 860 Ala Gly Gly Asp Ser Asp Pro Gly Val Asp Asp Phe Asp Glu Glu Lys 865 870 875 880 Leu Met Gln Ala Arg Glu Met Ile Lys Tyr Met Ser Leu Val Ser Ala 885 890 895 Met Glu Gln Gln Glu His Lys Ala Met Lys Lys Asn Lys Gly Pro Ala 900 905 910 Ile Leu Thr Ser His Leu Thr Asn Met Ala Leu Arg Arg Arg Gly Pro 915 920 925 Lys Tyr Gln Arg Leu Asn Asn Leu Asp Ser Gly Asp Asp Thr Glu Thr 930 935 940 Asn Leu Val 945 <210> 76 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: CM4 <400> 76 taaagtcaat aaatttttat tgcggccgct accgagctcg aattcg 46 <210> 77 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: CM5 <400> 77 gcttgcatgc ctgcagatat ccgttaagtt tgtatcgtaa tggaggcagc cttgc 55 <210> 78 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: EBVBM5 <400> 78 ccctacgccg agtcattacg atacaaactt aacggatatc agagtcgtac gtagg 55 <210> 79 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: EBVBM3 <400> 79 ctggaaacac ttgggaattc aagcttcata aaaagggtta tagaagagtc c 51 <210> 80 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: HM5 <400> 80 acacagagca actgcagatc tcccgatttc ccctct 36 <210> 81 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: HM4 <400> 81 gggcaaagcc acaaaatatg caggatttct gcg 33 <210> 82 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: HM3 <400> 82 gccagggttt tcccagagat ctgataaaaa cgacggccag tg 42 <210> 83 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: CMVM5 <400> 83 gcctcatcgc tgctggatat ccgttaagtt tgtatcgtaa tggaatccag gatctg 56 <210> 84 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: CMVM3 <400> 84 gacagattgt gatttttata agcatcgtaa gctgtca 37 <210> 85 <211> 648 <212> DNA <213> human cytomegalovirus HXLF1 <220> <221> CDS <222> (1)..(648) <400> 85 atg aat ctt ata atg ctt att cta gcc ctc tgg gcc ccg gtc gcg ggt 48 Met Asn Leu Ile Met Leu Ile Leu Ala Leu Trp Ala Pro Val Ala Gly 1 5 10 15 agt atg cct gaa tta tcc ttg act ctt ttc gat gaa cct ccg ccc ttg 96 Ser Met Pro Glu Leu Ser Leu Thr Leu Phe Asp Glu Pro Pro Pro Leu 20 25 30 gtg gag acg gaa ccg tta ccg cct ctg ccc gat gtt tcg gag tac cga 144 Val Glu Thr Glu Pro Leu Pro Pro Leu Pro Asp Val Ser Glu Tyr Arg 35 40 45 gta gag tat tcc gag gcg cgc tgc gtg ctc cga tcg ggc ggt cga ctg 192 Val Glu Tyr Ser Glu Ala Arg Cys Val Leu Arg Ser Gly Gly Arg Leu 50 55 60 gag gct ctg tgg acc ctg cgc ggg aac ctg tcc gtg ccc acg ccg aca 240 Glu Ala Leu Trp Thr Leu Arg Gly Asn Leu Ser Val Pro Thr Pro Thr 65 70 75 80 ccc cgg gtg tac tac cag acg ctg gag ggc tac gcg gat cga gtg ccg 288 Pro Arg Val Tyr Tyr Gln Thr Leu Glu Gly Tyr Ala Asp Arg Val Pro 85 90 95 acc ccg gtg gag gac atc tcc gaa agc ctc gtc gca aaa cgc tac tgg 336 Thr Pro Val Glu Asp Ile Ser Glu Ser Leu Val Ala Lys Arg Tyr Trp 100 105 110 ctc cgg gac tat cgt gtt ccc caa cgc aca aaa ctc gtg ttg ttc tac 384 Leu Arg Asp Tyr Arg Val Pro Gln Arg Thr Lys Leu Val Leu Phe Tyr 115 120 125 ttt tcc ccc tgc cat caa tgc caa act tat tat gta gag tgc gaa ccc 432 Phe Ser Pro Cys His Gln Cys Gln Thr Tyr Tyr Val Glu Cys Glu Pro 130 135 140 cgg tgc ctc gtg cct tgg gtt ccc ctg tgg agc tcg tta gag gac atc 480 Arg Cys Leu Val Pro Trp Val Pro Leu Trp Ser Ser Leu Glu Asp Ile 145 150 155 160 gaa cga cta ttg ttc gaa gat cgc cgt cta atg gcg tac tac gcg ctc 528 Glu Arg Leu Leu Phe Glu Asp Arg Arg Leu Met Ala Tyr Tyr Ala Leu 165 170 175 acg att aag tcg gcg cag tat acg ctg atg atg gtg gca gtg att caa 576 Thr Ile Lys Ser Ala Gln Tyr Thr Leu Met Met Val Ala Val Ile Gln 180 185 190 gtg ttt tgg ggg ctg tat gtg aaa ggt tgg ctg cac cga cat ttt ccc 624 Val Phe Trp Gly Leu Tyr Val Lys Gly Trp Leu His Arg His Phe Pro 195 200 205 tgg atg ttt tcg gac cag tgg tga 648 Trp Met Phe Ser Asp Gln Trp 210 215 <210> 86 <211> 215 <212> PRT <213> human cytomegalovirus HXLF1 <400> 86 Met Asn Leu Ile Met Leu Ile Leu Ala Leu Trp Ala Pro Val Ala Gly 1 5 10 15 Ser Met Pro Glu Leu Ser Leu Thr Leu Phe Asp Glu Pro Pro Pro Leu 20 25 30 Val Glu Thr Glu Pro Leu Pro Pro Leu Pro Asp Val Ser Glu Tyr Arg 35 40 45 Val Glu Tyr Ser Glu Ala Arg Cys Val Leu Arg Ser Gly Gly Arg Leu 50 55 60 Glu Ala Leu Trp Thr Leu Arg Gly Asn Leu Ser Val Pro Thr Pro Thr 65 70 75 80 Pro Arg Val Tyr Tyr Gln Thr Leu Glu Gly Tyr Ala Asp Arg Val Pro 85 90 95 Thr Pro Val Glu Asp Ile Ser Glu Ser Leu Val Ala Lys Arg Tyr Trp 100 105 110 Leu Arg Asp Tyr Arg Val Pro Gln Arg Thr Lys Leu Val Leu Phe Tyr 115 120 125 Phe Ser Pro Cys His Gln Cys Gln Thr Tyr Tyr Val Glu Cys Glu Pro 130 135 140 Arg Cys Leu Val Pro Trp Val Pro Leu Trp Ser Ser Leu Glu Asp Ile 145 150 155 160 Glu Arg Leu Leu Phe Glu Asp Arg Arg Leu Met Ala Tyr Tyr Ala Leu 165 170 175 Thr Ile Lys Ser Ala Gln Tyr Thr Leu Met Met Val Ala Val Ile Gln 180 185 190 Val Phe Trp Gly Leu Tyr Val Lys Gly Trp Leu His Arg His Phe Pro 195 200 205 Trp Met Phe Ser Asp Gln Trp 210 215 <210> 87 <211> 558 <212> DNA <213> human cytomegalovirus HXLF2 <220> <221> CDS <222> (1)..(558) <400> 87 atg cta cgc cgg gga agc ctc cgg aac cct ctc gcg acc tgc ctg ttg 48 Met Leu Arg Arg Gly Ser Leu Arg Asn Pro Leu Ala Thr Cys Leu Leu 1 5 10 15 tgg tgg ctg gga gtg gtg gcg gca gct acg gag gag acg aga gaa ccg 96 Trp Trp Leu Gly Val Val Ala Ala Ala Thr Glu Glu Thr Arg Glu Pro 20 25 30 act tac ttt acg tgc ggc tgt gtt att caa aat cat gta ctg aaa ggt 144 Thr Tyr Phe Thr Cys Gly Cys Val Ile Gln Asn His Val Leu Lys Gly 35 40 45 gcg gtg aaa ctc tat gga caa ttc ccc tcg cct aag act ttg cgg gcc 192 Ala Val Lys Leu Tyr Gly Gln Phe Pro Ser Pro Lys Thr Leu Arg Ala 50 55 60 ttg gct tgg cta cac gac ggt gaa aat cac gaa agg cac cgg cag ccc 240 Leu Ala Trp Leu His Asp Gly Glu Asn His Glu Arg His Arg Gln Pro 65 70 75 80 atc ctc gtg gaa ggc acc gcg aca gct acc gag gcg ctc tac att ctg 288 Ile Leu Val Glu Gly Thr Ala Thr Ala Thr Glu Ala Leu Tyr Ile Leu 85 90 95 ctg ccc acg gag cta tcg ccg ccg gaa gga aac cga ccc cga aac tat 336 Leu Pro Thr Glu Leu Ser Pro Pro Glu Gly Asn Arg Pro Arg Asn Tyr 100 105 110 tct gtt acc cta aca ctc gcc tcc cgg gat tgt tat gaa cgc ttc gtg 384 Ser Val Thr Leu Thr Leu Ala Ser Arg Asp Cys Tyr Glu Arg Phe Val 115 120 125 tgt ccg gta tac gat tcc ggg acg ccg atg ggg ctt ttg atg aac ttg 432 Cys Pro Val Tyr Asp Ser Gly Thr Pro Met Gly Leu Leu Met Asn Leu 130 135 140 acg tac ctc tgg tat cta ggc gac tac ggg gcg ata cta aaa att tat 480 Thr Tyr Leu Trp Tyr Leu Gly Asp Tyr Gly Ala Ile Leu Lys Ile Tyr 145 150 155 160 ttc gga ctg ttt tgc cgg ggc tgt gtc atc acc cga tcc ctc ctc ctg 528 Phe Gly Leu Phe Cys Arg Gly Cys Val Ile Thr Arg Ser Leu Leu Leu 165 170 175 ata tgt ggt tat tat cca cct cgc gaa taa 558 Ile Cys Gly Tyr Tyr Pro Pro Arg Glu 180 185 <210> 88 <211> 185 <212> PRT <213> human cytomegalovirus HXLF2 <400> 88 Met Leu Arg Arg Gly Ser Leu Arg Asn Pro Leu Ala Thr Cys Leu Leu 1 5 10 15 Trp Trp Leu Gly Val Val Ala Ala Ala Thr Glu Glu Thr Arg Glu Pro 20 25 30 Thr Tyr Phe Thr Cys Gly Cys Val Ile Gln Asn His Val Leu Lys Gly 35 40 45 Ala Val Lys Leu Tyr Gly Gln Phe Pro Ser Pro Lys Thr Leu Arg Ala 50 55 60 Leu Ala Trp Leu His Asp Gly Glu Asn His Glu Arg His Arg Gln Pro 65 70 75 80 Ile Leu Val Glu Gly Thr Ala Thr Ala Thr Glu Ala Leu Tyr Ile Leu 85 90 95 Leu Pro Thr Glu Leu Ser Pro Pro Glu Gly Asn Arg Pro Arg Asn Tyr 100 105 110 Ser Val Thr Leu Thr Leu Ala Ser Arg Asp Cys Tyr Glu Arg Phe Val 115 120 125 Cys Pro Val Tyr Asp Ser Gly Thr Pro Met Gly Leu Leu Met Asn Leu 130 135 140 Thr Tyr Leu Trp Tyr Leu Gly Asp Tyr Gly Ala Ile Leu Lys Ile Tyr 145 150 155 160 Phe Gly Leu Phe Cys Arg Gly Cys Val Ile Thr Arg Ser Leu Leu Leu 165 170 175 Ile Cys Gly Tyr Tyr Pro Pro Arg Glu 180 185
法を図示したものである。
1.88KbフラグメントのDNA配列を示したものであ
る。
ワクシニアウイルスvP483の構築方法を図示したも
のである。
法を図示したものである。
ワクシニアウイルスvP577の構築方法を図示したも
のである。
3.35KbフラグメントのDNA配列を示したものであ
る。
対的親水性度をプロットしたものである。
えニワトリポックスウイルスvFP44の構築方法を図
示したものである。
えカナリアポックスウイルスvCP48の構築方法を図
示したものである。
るドナープラスミドpHES−MP63、pHES−M
P1及びpHES−MP34の構築方法を図示したもの
である。
断部位地図であり、ゲノムの逆方向反復配列は四角で示
してある。6つの主要EHV−1糖タンパク質遺伝子の
位置、並びにゲノムの領域の拡張部分(gD、gp63
及びgE遺伝子が含まれる)が示してある。
列を含有する6402bpフラグメントの塩基配列を示し
たものである。
ミノ酸配列の疎水性度をプロットしたものである。
のアミノ酸配列の疎水性度をプロットしたものである。
ミノ酸配列の疎水性度をプロットしたものである。
007及びpJCA008(それぞれEHV−1 gD
遺伝子、EHV−1 gE遺伝子及びEHV−1 gp
63遺伝子を含有する)の構築方法、並びにこれらの遺
伝子を含有する組換えワクシニアウイルスの作成方法を
図示したものである。
1由来のgD及びgp63遺伝子を含有する)及びpJ
CA010(EHV−1由来のgD、gE及びgp63
遺伝子を含有する)の構築方法、並びにこれらの遺伝子
を含有する組換えワクシニアウイルスの作成方法を図示
したものである。
スミドpPR18の構築方法、並びにPRV gpII遺
伝子を発現する組換えワクシニアウイルスの作成方法を
図示したものである。
ものである。
ラスミドpPR24の構築方法、並びにPRV gpII
I遺伝子を発現する組換えワクシニアウイルスの作成方
法を図示したものである。
たものである。
ラスミドpPR26の構築方法、並びにPRV gp5
0遺伝子を発現する組換えワクシニアウイルスの作成方
法を図示したものである。
たものである。
9VCBGの構築方法、並びにβ−ガラクトシダーゼの
ワクシニアウイルスへの挿入方法を図示したものであ
る。
したものである。
ドpFPPRVIIの構築方法を図示したものである。
リアポックスウイルスvCP55の構築方法を図示した
ものである。
シニアウイルスvP717の構築方法を図示したもので
ある。
シニアウイルスvP569及びvP734の構築方法を
図示したものである。
クシニアウイルスvP579、vP748及びvP77
6の構築方法を図示したものである。
クシニアウイルスvP570、vP761、vP775
及びvP777の構築方法を図示したものである。
クシニアウイルスvP637及びvP724の構築方法
を図示したものである。
ラスミドpJCA001の構築方法、並びにFHV−1
gB遺伝子を発現する組換えワクシニアウイルスvP
713の構築方法を図示したものである。
DNAの3400塩基対部分の塩基配列を示したもので
ある。
ミノ酸配列の疎水性度をプロットしたものである。
プラスミド409gp220、及びEBV gp340
遺伝子を含有するドナープラスミド409gp340の
構築方法の構築方法を図示したものである。
ナープラスミド409gBの構築方法を図示したもので
ある。
ナープラスミド486gHの構築方法を図示したもので
ある。
子を含有するワクシニアドナープラスミド513gHg
Bgp340の構造を図示したものである。
ナープラスミド409CMVgBの構築方法を図示した
ものである。
塩基配列及びアミノ酸配列を示したものである。
塩基配列及びアミノ酸配列を示したものである。
Claims (19)
- 【請求項1】 ウマヘルペスウイルス糖タンパク質gp
13、先端欠損型のウマヘルペスウイルス糖タンパク質
gp14、仮性狂犬病ウイルス糖タンパク質gpII、及
びエプスタイン・バールウイルス糖タンパク質gp22
0、gB及びgHから選択されるヘルペスウイルス糖タ
ンパク質をコードするDNAインサートを、ポックスウ
イルスゲノムの非必須領域中に、宿主中でDNAインサ
ートによりコードされるタンパクの組換えウイルスによ
る発現をプロモートすることができるプロモーター配列
の下流に含有する組換えポックスウイルス。 - 【請求項2】 前記DNAインサートとして、ウマヘル
ペスウイルス糖タンパク質gp13をコードするDNA
を含み、この糖タンパク質を宿主中で発現することがで
きる、請求項1記載の組換えポックスウイルス。 - 【請求項3】 前記DNAインサートとして、先端欠損
型のウマヘルペスウイルス糖タンパク質gp14をコー
ドするDNAを含み、この糖タンパク質を宿主中で発現
することができる、請求項1記載の組換えポックスウイ
ルス。 - 【請求項4】 前記DNAインサートとして、ウマヘル
ペスウイルス糖タンパク質gp13及び先端欠損型のウ
マヘルペスウイルス糖タンパク質gp14の両方をコー
ドするDNAを含み、これらの糖タンパク質を宿主中で
発現することができる、請求項1記載の組換えポックス
ウイルス。 - 【請求項5】 前記DNAインサートとして、仮性狂犬
病ウイルスgBIIをコードするインサートを含み、この
糖タンパク質を宿主中で発現することができる、請求項
1記載の組換えポックスウイルス。 - 【請求項6】 前記DNAインサートとして、エプスタ
イン・バールウイルス糖タンパク質gp220をコード
するインサートを含み、この糖タンパク質を宿主中で発
現することができる、請求項1記載の組換えポックスウ
イルス。 - 【請求項7】 前記DNAインサートとして、エプスタ
イン・バールウイルス糖タンパク質gBをコードするイ
ンサートを含み、この糖タンパク質を宿主中で発現する
ことができる、請求項1記載の組換えポックスウイル
ス。 - 【請求項8】 前記DNAインサートとして、エプスタ
イン・バールウイルス糖タンパク質gHをコードするイ
ンサートを含み、この糖タンパク質を宿主中で発現する
ことができる、請求項1記載の組換えポックスウイル
ス。 - 【請求項9】 ウマヘルペスウイルス糖タンパク質gp
13及びウマヘルペスウイルス糖タンパク質gp14を
コードするDNAインサートを、ポックスウイルスゲノ
ムの非必須領域中に、宿主中でDNAインサートにより
コードされるタンパクの組換えウイルスによる発現をプ
ロモートすることができるプロモーター配列の下流に含
有し、これらの糖タンパク質を宿主中で発現することが
できる、組換えポックスウイルス。 - 【請求項10】 組換えポックスウイルスが、組換えワ
クシニアウイルスである、請求項1〜9のいずれか1項
記載の組換えポックスウイルス。 - 【請求項11】 組換えポックスウイルスが、組換えア
ビポックスウイルスである、請求項1〜9のいずれか1
項記載の組換えポックスウイルス。 - 【請求項12】 組換えアビポックスウイルスが、組換
えファウルポックスウイルス又は組換えカナリーポック
スウイルスである、請求項11記載の組換えポックスウ
イルス。 - 【請求項13】 組成物を接種された宿主動物において
抗原性及び/又は免疫学的応答を誘導することができる
組成物であって、請求項1〜12のいずれか1項記載の
組換えポックスウイルスを接種担体との混合で含むこと
を特徴とする組成物。 - 【請求項14】 宿主細胞中で糖タンパク質を発現する
ことができる組換えウイルスを用いる前記宿主細胞のイ
ンビトロ感染によりヘルペスウイルス糖タンパク質を産
生させる方法であって、請求項1〜12のいずれか1項
記載の組換えポックスウイルスを用いる方法。 - 【請求項15】 インビボ以外で、請求項1〜12のい
ずれか1項記載の組換えウイルスの発現により得られ
る、ヘルペスウイルス糖タンパク質。 - 【請求項16】 インビボで宿主細胞において、請求項
1〜12のいずれか1項記載の組換えウイルスの発現に
より得られる、ヘルペスウイルス糖タンパク質。 - 【請求項17】 非ヒト新生児における母性免疫を回避
するためのこの新生児の母親及びこの新生児の接種のた
めの接種キットであって、前記新生児の出生前の母親へ
の接種のための第一のワクチンと、前記新生児に接種す
るための第二のワクチンとを含み、第一のワクチンが請
求項1〜12のいずれか1項記載の第一の組換えポック
スウイルスを含み、第一の組換えポックスウイルスが前
記母親に接種された場合にDNAインサートによりコー
ドされたヘルペスウイルス糖タンパク質を発現すること
ができ、前記第二のワクチンが請求項1〜12のいずれ
か1項記載の第二の組換えポックスウイルスを含み、第
二の組換えポックスウイルスが前記新生児に接種された
場合にDNAインサートによりコードされたヘルペスウ
イルス糖タンパク質を発現することができ、前記第一及
び第二のヘルペスウイルス糖タンパク質が同一であり、
前記第一及び第二の組換えポックスウイルスが異なる組
換えポックスウイルスであるがそれぞれ同じ第一及び第
二のヘルペスウイルス糖タンパク質に対する免疫応答を
誘導することができる、接種キット。 - 【請求項18】 第一及び第二のヘルペスウイルス糖タ
ンパク質が、同じ病原体由来であるが異なるタンパク質
であり、第一及び第二のポックスウイルスが、同じ組換
えポックスウイルスであり、各々がそれぞれのヘルペス
ウイルス糖タンパク質に対する免疫応答を誘導すること
ができる、請求項17記載の接種キット。 - 【請求項19】 請求項17記載のキットの製造におけ
る請求項1〜12のいずれか1項記載の組換えポックス
ウイルスの使用方法。
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US394488 | 1990-04-04 | ||
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