HUT70854A - Nitrogenous heterocyclic compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Nitrogenous heterocyclic compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70854A
HUT70854A HU9400910A HU9400910A HUT70854A HU T70854 A HUT70854 A HU T70854A HU 9400910 A HU9400910 A HU 9400910A HU 9400910 A HU9400910 A HU 9400910A HU T70854 A HUT70854 A HU T70854A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
nitrogen
hydrogen
protected
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU9400910A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400910D0 (en
Inventor
Hironori Ikuta
Teiji Kimura
Takao Saeki
Nobuhisa Watanabe
Yasutaka Takase
Makoto Matsui
Hideyuki Adachi
Tadakazu Tokumura
Hisatoshi Mochida
Yasunori Akita
Shigeru Souda
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU9400910D0 publication Critical patent/HU9400910D0/hu
Publication of HUT70854A publication Critical patent/HUT70854A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60S—SERVICING, CLEANING, REPAIRING, SUPPORTING, LIFTING, OR MANOEUVRING OF VEHICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60S1/00—Cleaning of vehicles
    • B60S1/02—Cleaning windscreens, windows or optical devices
    • B60S1/04—Wipers or the like, e.g. scrapers
    • B60S1/06—Wipers or the like, e.g. scrapers characterised by the drive
    • B60S1/16—Means for transmitting drive
    • B60S1/166—Means for transmitting drive characterised by the combination of a motor-reduction unit and a mechanism for converting rotary into oscillatory movement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C7/00—Connecting-rods or like links pivoted at both ends; Construction of connecting-rod heads
    • F16C7/02—Constructions of connecting-rods with constant length
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C2326/00—Articles relating to transporting
    • F16C2326/01—Parts of vehicles in general
    • F16C2326/09—Windscreen wipers, e.g. pivots therefore
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T74/00—Machine element or mechanism
    • Y10T74/18—Mechanical movements
    • Y10T74/18056—Rotary to or from reciprocating or oscillating
    • Y10T74/18184—Crank, pitman, and lever

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)

Description

Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
NITROGÉNTARTALMÚ HETEROCIKLUSOS VEGYÜLETEK, ELJÁRÁS
ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
Eisai Co. Ltd>, Tokió, JP
Feltalálók:
TAKASE Yasutaka, Ibaraki,
WATANABE Nobuhisa, Ibaraki,
MATSUI Makoto, Aichi,
Ii Τ' Hironori, Ibaraki,
KIMURA Teij_. Ibaraki,
SAEKI Takao, Ibaraki,
ADACHI Hideyuki, Ibaraki,
TOKUMURA Tadakazu, Ibaraki, MOCHIDA Hisatoshi, Aichi, akita Yasunori, Chiba,
SOUDA Shigeru, Ibaraki,
JP napj a: száma:
Nemzetközi közzététel száma:
1992. 09. 30.
PCT/JP92/01258
1991. 09. 30. (320 853/91) JP 'Vb/c-T-R'-f t
920-4962 TEL
- *2 A találmány tárgya nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, ezek gyógyszerészetileg megfelelő sói és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az angina pectoris, ami az ischémiás szívbetegségek egyike, úgy ismert betegség, mint ami igen gyakran az idős korú embereket támadja meg. Bár a salétromsav és a salétromossav vegyületeit, kalcium antagonistákat és β-blokkolókat alkalmazzák az angina pectoris gyógyászati kezelésében, ezeknek a szereknek a gyógyászati hatása messze nem elegendő az angina pectoris kezelésére, illetve nem akadályozzák meg ennek a betegségnek miokardiális infarktussá alakulását. Manapság az angina pectorisban szenvedő betegek életkora alacsonyabb, és az életmódban bekövetkezett változások, valamint a társadalom bonyolultsága, valamint a stressz helyzetek fokozódása következtében az angina pectoris szimptómái bonyolultabbakká váltak. Mindezek következtében új típusú, az eddigieknél hatásosabb gyógyszerek kidolgozására van égetően szükség.
A technika mai állása szerint a ciklusos GMP (a továbbiakban rövidítve: cGMP) - ami egy ciklusos nukleotid és mint sejten belüli második üzenetközvetítő ismert - a jelenleg alkalmazott fenti gyógyszerek között hozzájárul a salétromsav és salétromossav vegyületeinek hatásához. A cGMP relaxációs hatása az érrendszer és a hörgők simaizmára, jól ismert. Bár ezeknek gyógyszereknek a hatásmechanizmusa nem mindig nyilvánvaló, általában feltételezik, hogy a cGMP hatása a cGMP szintézis felgyorsulásának az eredménye, amely felgyorsulást a guanilát cikláz aktiválása okoz. Mindazonáltal hátrányos, hogy a fent említett gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége kicsi, és viszonylag rövid hatásidővel rendelkeznek. Továbbá az is ismert, hogy ezek gyógyszer rezisztenciát indukálnak, ami a klinikai alkalmazhatóság területén problémát jelent.
Fentiek ismeretében célul tűztük ki új típusú, az eddigieknél jobb hatású gyógyszer kidolgozását.
Kutató munkánk során vizsgáltuk a cGMP foszfodiészteráz (a továbbiakban rövidítve: cGMP-PDE) gátló hatást, és ilyen hatással rendelkező számos vegyületet dolgoztunk ki. Kutató munkánk eredményeként úgy találtuk, hogy az alábbiakban részletesen ismertetett nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek különböző ischémiás szívbetegségek kezelésében hatásosan alkalmazhatók és célkitűzésünket ily módon kielégítik.
Bár gyógyszerként alkalmazható kinazolin-származékokat ismertetnek például az 502462/1990 japán szabadalmi bejelentésnek megfelelő közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyületektől mind szerkezetben, mind aktivitásban eltérnek.
Fentiek alapján találmányunk tárgya új, (I') általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, illetve ezek győgyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
A-gyűrű jelentése benzolgyűrű, piridingyurű vagy ciklohexángyűrű;
B-gyűrű jelentése piridingyurű, pirimidingyuru vagy imidazolgyűrű, azzal a feltétellel, hogy az A- és B-gyurű két közös atommal rendelkezik, és ezek az atomok akár szénatomok, akár nitrogénatomok lehetnek.
Abban az esetben, ha A-gyurű jelentése piridingyurű, és B-gyűrű a piridingyurű nitrogénatomját nem tartalmazza, az A-gyűrű a (a) képlettel jellemezhető, ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport, ami halogénatommal lehet helyettesítve, cikloalkilcsoport, ami helyettesítve lehet, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil-, nitro-, ciano-, acil-amino-, karboxilcsoport, ami védett lehet, (b) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és n értéke 0 vagy 1-2, vagy (c) általános képletű csoport, ahol R45 és R46 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R45 és R46 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt képezhet, amely egy másik nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy a gyűrű szubsztituált lehet; vagy
R1, R2, R3 és R4 közül kettő metilén-dioxi-, etilén-dioxivagy fenilcsoportot alakíthat ki;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy hidroxilcsoport, hidrazinocsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport - ami szubsztituált lehet -, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkenil-csoport - ami védett lehet -, hidroxi—alkilcsoport, karboxilcsoport - ami védett lehet -, (d) általános képletű csoport, ahol r8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és m értéke 0 vagy 1-2,
-0-R9 általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidroxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy benzilcsoport - ami szubsztituált lehet -, (e) általános képletű csoport, ahol r23 jelentése hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-oxi-csoport, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -,
1.3— benzdioxolil-csoport - ami szubsztituált lehet -,
1.4- benzdioxil-csoport - ami szubsztituált lehet
1,3-benzdioxolil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet -, 1,4-benzdioxil-alkil-csoport - ami szubszti- tuált lehet -,
-C(R24)=X általános képletű csoport, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =N-R1<3 általános képletű csoport, ahol rIO jelentése hidroxil-, ciano- vagy karboxi—alkil -oxi -csoport - ami védett lehet -;
R24 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
-N-R11R12, ahol
R6
Rll és R12 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet alkil-karbamoil-, karboxi-alkil-karbamoil-csoport - ami védett lehet -, heteroaril-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet -, 1,3-benzoxolil-alkil- vagy
1,4-benzdioxil-alkil-csoport; vagy
Rll és R12 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt alkothat, amely egy másik nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy a gyűrű helyettesített lehet;
jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy hidroxil-, amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, 1,3-benzdioxolil-alkil—oxi-, 1,4-benzdioxil-alkil-oxi-, fenil-alkil-oxi—csoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (f) általános képletű csoport, ahol
R13 és R14 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
R13 és RX4 együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot alkothat, vagy (g) , (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport, ahol
R15 és R18 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
R15 és R16 együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot alkothat, piperidin-4-spiro-2 dioxán-1-il-csoport, (k) általános képletű csoport, ahol
R48 és R49 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
R48 és R49 együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxicsoportot alkothat; és
Z jelentése kén- vagy oxigénatom, (l) általános képletű csoport, ahol
R88 jelentése halogénatom vagy hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, karboxilcsoport - ami védett lehet - ciano-, hidroxi-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport, (m) általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, acil-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy hidroxi-alkil-csoport;
Y jelentése -(CH2)q- csoport, ahol q értéke 0 vagy 1-8, vagy -(C=0)-;
a -(CH2)q- csoportban abban az esetben, ha q értéke 1-8, mindegyik szénatom 1-2 szubsztituenst tartalmazhat;
R18 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, karboxilcsoport - ami védett lehet ciano-, acil-, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy cikloalkilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (n) általános képletű csoport, ahol
R1^ jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, acil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet vagy hidroxi-alkil-csoport;
R20, r21 és R22 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, amino-, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, rövid szénláncú alkenil-, acil-, acil-amino-, alkil—szulfonil-amino-, hidroxi-imino-alkil-, alkil-oxi-karbonil-amino- , alkil-oxi-karbonil-oxi-, vagy heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy
R20, R21 és R22 közül kettő telített vagy telítetlen gyűrűt alkothat, amely nitrogén-, kénvagy oxigénatomot tartalmazhat; és r értéke 0 vagy 1-8.
A találmány szerinti (I1) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sói közül előnyösek a (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletben
R1, R2, R3 és R4 egymással azonosan vagy eltérően hidrogén9 vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil-, ciano-, acil-amino-, karboxilcsoport - ami védett lehet -, vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; és n értéke 0 vagy 1-2, vagy
R1, R2, R3 és R4 közül kettő metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi—csoportot vagy fenilcsoportot alkothat;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy hidroxil-, hidrazino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkenil-csoport
- ami védett lehet -, hidroxi-alkil-, karboxilcsoport
- ami védett lehet -, (d) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, m értéke 0 vagy 1-2,
-0-R9 általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidroxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy benzilcsoport, (e) általános képletű csoport, ahol
R23 jelentése hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-oxi-csoport, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -,
1.3- benzdioxolil-csoport - ami szubsztituált lehet -,
1.4- benzdioxil—csoport - ami szubsztituált lehet -,
R6
1,3-benzdioxolil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet 1,4-benzdioxi-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet
-C(R24)=X általános képletű csoport, ahol
X jelentése oxigénatom vagy =N-R10 általános képletű csoport, ahol R10 jelentése hidroxil- vagy karboxi-alkil-oxi-csoport - ami védett lehet -;
r24 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
-NR11R12 általános képletű csoport, ahol
R11 és R12 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, alkil-karbamoil-, 1,3-benzoxolil—alkil- vagy 1,4-benzdioxil-alkil-csoport; vagy
R11 és R12 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt alkothat, ami további nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy a gyűrű szubsztituált lehet, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, 1,3-benzdioxolil-alkil-oxi-, 1,4-benzdioxil—alkil-oxi-, fenil-alkil-oxi-csoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (f) általános képletű csoport, ahol
R13 és R14 jelentése egymással azonosan vagy ; “? :**’ ·· · ··· ··
- 11 eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
R13 és R14 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi—csoportot alkothat, (g) , (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport, ahol
R15 és R16 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
R15 és R18 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi—csoportot alkothat, piperidin-4-spiro-21-dioxán-l-il-csoport, vagy (m) általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, acil-, rövid szénláncú alkoxi-alkilvagy karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy hidroxi-alkil-csoport;
Y jelentése -(CH2)q-, ahol q értéke 0 vagy 1-8, vagy - (C=0) - ;
vagy abban az esetben, ha (CH2)q- csoportban q értéke 1-8, mindegyik szénatom 1-2 szubsztituenst tartalmazhat;
R18 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, karboxilcsoport - ami védett lehet ciano-, acil-, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (o) csoport, vagy (n) általános képletű csoport, ahol R19 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, acil-, • · · ·· · · • · · · · • · * · «·
- 12 karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet vagy hidroxi—alkil-csoport;
r20/ r21 és R22 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, amino-, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, rövid szénláncú alkenil-, acil-, acil—amino-, alkil-szulfonil-amino-, hidroxi-imino—alkil-, alkil-oxi-karbonil-amino-, alkil-oxi—karbonil-oxi- vagy heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -,· vagy r20, r21 és R22 közül kettő telített vagy telítetlen gyűrűt alkothat, amely nitrogén-, kénvagy oxigénatomot tartalmazhat, r értéke 0 vagy 1-8.
A találmány tárgya továbbá megelőző vagy terápiás szer, olyan betegségekhez, amelyek leküzdésénél a foszfodiészteráz-gátló hatás szükséges, különösen azokban, amelyeknél a ciklusos-GMP foszfodiészteráz-gátló hatás szükséges. A találmány szerinti szerek hatóanyagként a találmány szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
Ilyen betegségek például az ischémiás szívbetegségek, ezen belül is az angina pectoris, magas vérnyomás, szívbénulás és asztma.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet, és/vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamint gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazása terápiás szerek elkészítésében, amely terápiás szerek olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyeknél a foszfodiészteráz-gátló hatás szükséges. A találmány tárgya továbbá kezelési eljárás, amely eljárás során egy találmány szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet és/vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját adagoljuk terápiás hatékonyságot biztosító mennyiségben az olyan betegségben szenvedő egyénnek, amely betegség leküzdésénél a foszfodiészteráz-gátló hatásra van szükség.
r46, r48, r49 gs r50 jelentésében rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot értünk, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, (amilcsoport), neopentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2,2-dimetil—butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 2-etil—butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil—propil-, l-etil-2-metil-propil-, heptil- és oktilcsoport. Ezek közül a csoportok közül előnyös a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport. Még előnyösebbek a metilés etilcsoport.
··:···* * · 109 · · « · · * · • · · ··· «·
- 14 Ezekben a rövid szénláncú alkilcsoportokban a végén lévő szénatom szulfonsavcsoport (-SO3H) vagy -ONO2 csoport lehet. Továbbá a szulfonsavcsoport sót képezhet, amely sót a -S03Na és -SO3K képletekkel jellemezhetünk.
Leírásunkban R1, R2, R3 és R4 jelentésében megadott rövid szénláncú alkilcsoport, ami halogénatommal lehet helyettesítve kifejezés olyan rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, amelynek egy vagy kettő vagy több hidrogénatomját halogénatom helyettesíthet.
Leírásunkban R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13, R14, R15, r16, r20/ r21, r22, r23, r48, r49 £s r50 jelentésében rövid szénláncú alkoxicsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkoxicsoportot értünk, mint például a következő csoportokat: metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n—butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, 2-metil-butoxi-, 2,3-dimetil-butoxi- és hexil-oxi-csoport. Ezek közül előnyös a metoxi- és etoxicsoport.
RS, r6, R20, r21 és R22 jelentésében említett rövid szénláncú alkenilcsoport alatt olyan csoportot értünk, ami egy fent említett, rövid szénláncú alkilcsoportból származtatható le, mint például etilén-, propilén-, butilénvagy izobutiléncsoport.
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R17, RÍ9, R23 és R50 jelentésében említett hidroxi-alkil-csoport alatt egy, a fentiekben rövid szénláncú alkilcsoport alatt említett csoportból származtatott csoportot értünk.
jelentésében védett hidroxi-alkil-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben a hidroxilcsoport védve lehet
- 15 ···: s··· ,·· • ··· · • «6 ··· például nitrocsoporttal, a fentiekben ismertetett rövid szénláncú alkilcsoporttal, mint például metilcsoporttal vagy etilcsoporttal, acilcsoporttal, mint például acetilcsoporttal, propionilcsoporttal, butiroilcsoporttal, pivaloilcsoporttal vagy nikotinoilcsoporttal vagy egyéb csoportokkal, amelyek cGMP PDE-gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti ily módon védett nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek a védőcsoport in vivő vagy ennek megfelelő körülmények közötti eltávolítása után gyógyhatással rendelkeznek.
R17, R18, R19, R20, R21 és R22 jelentésében említett acilcsoport alatt alifás, aromás vagy heterociklusos csoportból származó csoportot értünk, beleértve a rövid szénláncú alkanoilcsoportot, mint például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloilcsoportot; aroilcsoportot, mint például benzoil-, toluoil- vagy naftoilcsoportot ,· heteroaroilcsoportot, mint például furoil-, nikotinoil- és izonikotinoilcsoportot. Ezek közül előnyös a formil-, acetilés benzoilcsoport.
R1, R2, R3, R4, R5, R18 és R5® jelentésében említett karboxil-védőcsoport magában foglalja például a rövid szénláncú alkilcsoportot, mint például metil-, etil- vagy terc—bútil-csoport; fenilcsoporttal - ami szubsztituálva lehet helyettesített alkilcsoportot, mint például p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, difenil-metil-, tritilvagy fenetilcsoportot; halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportot, mint például 2,2,2-triklór-etil- és 2-jód-etil-csoportot; (rövid szénláncú alkanoil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)—csoportot , mint például pivaloil-oxi-metil-, acetoxi• ·
- 16 -metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 2-acetoxi-etil-, 1-pivaloil-oxi—etil- és 2-pivaloil-oxi-etil-csoportot; (hosszú szénláncú alkanoil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoportot, mint például palmitoil-oxi-etil-, heptadekanoil-oxi-metil- és 1-palmitoil-oxi-etil-csoport; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportot, mint például metoxi-karbonil—oxi-metil-, 1-butoxi-karbonil-oxi-etil- és 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-csoportot; karboxi-(rövid szénláncú alkil)—csoportot, mint például karboxi-metil- és 2-karboxi-etil-csoportot; heterociklusos csoportot, mint például 3-ftalidil-csoportot; benzoil-oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportot, ami szubsztituálva lehet, mint például 4-glicil-oxi-benzoil-oximetil- és 4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-glicil-oxi]-benzoil-oximetil-csoportot; (szubsztituált dioxolén)- (rövid szénláncú alkil)-csoportot, mint például (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4il)-metil—csoportot; cikloalkil-(szubsztituált rövid szénláncú alkanoil)—oxi-(rövid szénláncú alkil)-csoportot, mint például 1-ciklohexil-acetil-oxi-etil-csoportot; és cikloalkil-oxi-karbonil-oxi—(rövid szénláncú alkil)-csoportot, mint például 1-ciklohexil—oxi-karboni1-oxi-etil-csoportot.
Továbbá a védett karboxilcsoport magában foglalja a különböző savamid csoportokat is. A védett karboxilcsoportot, akármilyen védőcsoporttal is van ellátva, a védett karboxilcsoportból a védőcsoportot in vivő el lehet távolítani, és ily módon karboxilcsoportot kapunk. A találmány szerinti ily módon védett nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek gyógyszerként hatásosak azután, hogy a védőcsoport in vivő vagy ennek megfelelő körülmények között eltávolításra került.
RÍ, R2, R3, R4, R8 és R18 jelentésében cikloalkilcsoport alatt, ami szubsztituált lehet, olyan csoportot értünk, amely 3-8, előnyösen 3-6 szénatomos.
R8, ríθ, R28, R21 és R22 jelentésében a heteroarilcsoportot, ami helyettesített lehet, alkotó heteroarilcsoport, 5-7 tagú monociklusos csoport lehet, vagy egy kondenzált heterociklusos csoport, amelyek mindegyike 1-2 oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot tartalmazhat heteroatomként. Ezekre a csoportokra példaként megemlítjük a furil-, piridil-, tienil-, imidazolil-, kinazolil- és benzimidazolilcsoportot.
Rll és R12 jelentésében a heteroaril-alkil-csoport
- ami helyettesített lehet -, alkotó heteroarilcsoport a fentiekben a heteroarilcsoportnál említett csoportok bármelyike lehet. Ugyanígy az ezekben lévő alkilcsoport a fentiekben a rövid szénláncú alkilcsoportnál megadott csoportok bármelyike lehet.
Ríí és R12, valamint R45 és R46 jelentésében megadott következő kifejezésre r11(45) gs r12(46) a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt alkothat, amely tartalmazhat egy további nitrogénatomot vagy oxigénatomot példaként a kővetkező csoportokat említjük meg: piperidino-, piperazino- és morfolinocsoport. A gyűrűn lévő szubsztituens lehet hidroxilcsoport; halogénatom, mint például klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom; rövid szénláncú alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy terc-butil-csoport; rövid szénláncú alkoxicsoport, mint például metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxi-csoport; ciano csoport; karboxilcsoport - ami védett lehet -; hidroxi-alkilcsoport; karboxi-alkil-csoport; heteroarilcsoport, mint például tetrazolilcsoport; a gyűrű 1-2 fentiekben ismertetett szubsztituenst tartalmazhat.
A szubsztituensek, amelyek a következő meghatározásokban szerepelnek: R5, R1^ R2Q, R21 és R22 jelentésében heteroarilcsoport, ami szubsztituált lehet, R^ jelentésében fenil-alkil-oxi-csoport, ami szubsztituált lehet, R5 jelentésében 1,3-benzdioxolil-csoport - ami szubsztituált lehet -,
1,4-benzdioxil-csoport - ami szubsztituált lehet -, 1,3-benzdioxolil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet - vagy 1,4-benzdioxil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet -, R9 jelentésében benzilcsoport, ami szubsztituált lehet, R11 és R12 jelentésében heteroaril-alkil-csoport, ami szubsztituált lehet például a következő csoportokat foglalja magába: hidroxilcsoport; nitrocsoport,· halogénatom, mint például klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom,· rövid szénláncú alkilcsoport, mind például metil-, etil- és terc-butil-csoport; rövid szénláncú alkoxicsoport, mint például metoxi-, etoxi- és terc-butoxi—csoport; karboxilcsoport, ami védett lehet; hidroxi-alkil—csoport; karboxi-alkil-csoport; és tetrazolilcsoport.
Y jelentésében a -(CH2)q- csoport, ahol a szénatomok mindegyike 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, abban az esetben, ha q értéke 1-8 kifejezésben említett szubsztituensek a fentiekben ismertetett szubsztituensekkel azonosak.
Bár R1, R2, R3, R4, R20, R21 és R22 jelentésében említett acil-amino-csoport alatt olyan csoportot értünk, amely csoportban acilcsoport(ok) kapcsolód(nak)ik az amino csoport nitrogénatomjához, azaz monoacil—amino-csoport vagy diacil-amino-csoport, a monoacil-amino-csöpört az előnyös.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R20, R21, R22 és R50 jelentésében halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
R5, R9, R10, R11, R12, R17 és R19 jelentésében karboxil-alkil-csoport, ami védett lehet meghatározás alatt olyan karboxi-alkil-csoportot értünk, amelyben a karboxilcsoport egy fentiekben ismertetett karboxil-védőcsoporttal védett lehet. A karboxilcsoport(ok), ebben a karboxi-alkil-csoportban kapcsolódhatnak a rövid szénláncú alkilcsoport bármelyik szénatomjához, és a karboxilcsoportok száma összesen 2 lehet.
R5 jelentésében karboxi-alkenil-csoport, ami védett lehet kifejezés alatt olyan karboxi-alkenil-csoportot értünk, amelyben a karboxilcsoport a fentiekben ismertetett karboxil—védőcsoportokkal védett lehet. A karboxilcsoport(ok) ebben a karboxi-alkenil-csoportban kapcsolódhatnak a rövid szénláncú alkilcsoport bármelyik szénatomjához, és a karboxilcsoportok száma összesen 2 lehet.
R17, R19, R20, R21 és R22 jelentésében rövid szénláncú alkoxi-alkil-csoport alatt olyan csoportot értünk, amely a fentiekben említett rövid szénláncú alkilcsoportokból származik, mint például metoxi-metil-csoport, metoxi-etil-csoport, metoxi-butil-csoport vagy etoxi-etil-csoport.
Rll és Rx2 jelentésében amino-alkil-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben egy aminocsoport kapcsolódik a fentiekben ismertetett rövid szénláncú alkilcsoport bármelyik szénatomjához.
R11 és R12 jelentésében alkil-karbamoil-csoport alatt a fentiekben ismertetett rövid szénláncú alkilcsoportból származó csoportot értünk.
R11 és R12 jelentésében karboxi-alkil-karbamoil-csoport, ami védett lehet kifejezés alatt olyan csoportot értünk, ami egy, a fentiekben ismertetett bármelyik alkil-karbamoil-csoport lehet, amelynek egy karboxilcsoportja van, ami védett lehet, és ez az alkilcsoport bármelyik szénatomjához kapcsolódhat.
R20, R21 és R22 jelentésében alkil-szulfonil-amino—csoport alatt a fentiekben ismertetett rövid szénláncú alkilcsoportból származó csoportot értünk.
r20, r21 ^8 R22 jelentésében hidroxi-imino-alkil—csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben egy hidroxi—imino-csoport kapcsolódik a rövid szénláncú alkilcsoport bármelyik szénatomjához.
r20, r21 és R22 jelentésében alkil-oxi-karbonil—amino—csoport alatt egy olyan aminocsoportot értünk, amelyben a nitrogénatom mono- vagy diszubsztituált egy, a fentiekben ismertetett rövid szénláncú alkilcsoportból származó alkil -oxi—karbonil -csoport tál ; előnyös a monoszubsztituált alkil-oxi—karbonil-amino-csoport.
r20, r21 és R22 jelentésében alkil-oxi-karbonil—oxi—csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben egy fentiekben ismertetett rövid szénláncú alkilcsoportból származó alkil—oxi-karbonil- csoport egy oxigénatomhoz kapcsolódik.
r23 jelentésében hidroxi-alkil-oxi-csoport alatt egy, a fentiekben ismertetett hidroxi-alkil-csoportból szárma zó csoportot értünk.
A találmány szerinti vegyületekben, ha az A-gyűrű és B-gyűrű kombinálódik egy biciklusos váz gyűrűrésze keletkezik, vagy abban az esetben, ha az A-gyűrűn lévő két szubsztituens együtt egy gyűrűt alkot, három vagy több gyűrűváz keletkezik. Ezek közül előnyös példaként a következőket említjük meg: (p), (q), (r), (s), (t) és (u) képletű csoportok.
Ezek közül a csoportok közül a (p), (q), (r) és (t) csoportok előnyösebbek és a (p), (q) és (r) csoportok még előnyösebbek. Legelőnyösebb a (p) képletű csoport.
A gyógyászatilag elfogadható sók magukba foglalják a szervetlen sav sókat, mint például hidroklorid, hidrobromid, szulfát és foszfát sókat; szerves sav sókat, mint például acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát és toluolszulfonát sókat; valamint aminosav sókat, mint például arginát, aszpartát és glutamát sók. Néhány találmány szerinti vegyület fémsókat, mint például Na, K, Ca vagy Mg sókat képezhet, és a találmány szerinti farmakológiailag elfogadható sók magukba foglalják ezeket a fémsókat is.
A találmány szerinti vegyületek különböző izomer formákban lehetnek jelen, beleértve a geometriai izomereket, azaz a cisz- és transz-izomert, optikai izomereket, azaz d- és 1-izomert, a szubsztituensek fajtájától és kombinációjától függően. Természetesen a találmány mindezen izomerekre is vonatkozik.
A kővetkezőkben néhány előnyős találmány szerinti vegyületet részletesebben ismertetünk a korlátozás igénye nélkül.
A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbek az (A) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R11, R12, R19, R20, R21, R22 és r jelentése a fentiekben az (I') általános képletnél megadottakkal azonos.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport, és ezen belül is még előnyösebbek azok, amelyekben ezek jelentése hidrogénatom, cianocsoport és klóratom.
R1, R2, R3 és R4 kombinációit tekintve előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1, R2, R3 és R4 közül az egyik jelentése cianocsoport vagy klóratom, és a többi jelentése hidrogénatom. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése cianocsoport vagy klóratom, és R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
RH és R12 vonatkozásában előnyösek azok a vegyületek, amelyekben ezek jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy karboxi-alkil—csoport, amely csoport védett lehet, és ezek közül is előnyösek a hidrogénatom, metilcsoport vagy 3-karboxi-propil-csoport .
Még előnyösebben azok a vegyületek, amelyekben R11 és R12 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt képez, ami szubsztituált lehet, és legelőnyösebben ez piperidingyuru. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben ez a gyűrű rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal - ami védett lehet - hidroxilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-alkil-csoporttal vagy karboxi-alkil—csoporttal szubsztituált, még előnyösebben karboxilcsoporttal - ami védett lehet - szubsztituált.
R19 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport, és legelőnyösebben hidrogénatom.
r értéke előnyösen 0, 1 vagy 2, még előnyösebben 1.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R20, R21 és R22 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, vagy halogénatom, még előnyösebben R2^, R21 és R22 közül kettő metilén-dioxi- vagy etilén—dioxi-csoportot képez.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásainak képviselőit az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Bár az alábbiakban a kinazolin vázat tartalmazó vegyületeket ismertetjük részletesebben, ezek a leírások a kinazolin váztól eltérő vázú vegyületekre is alkalmazhatók.
1. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy egy olyan csoport, amely közvetlenül egy szénatomon keresztül kapcsolódik a kinazolin vázhoz az 1. reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk. A reakcióvázlaton a képletekben R5 a jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy R5-nél a fentiekben ismertetett olyan csoportok, amelyekben a csoport egy szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódik a kinazolin vázhoz, és R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (III) általános képletű kinazolinszármazékot oly módon állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletű kinazolinszármazékot foszfor-triklorid-oxiddal vagy foszfor-triklorid-oxiddal foszfor(V)-kiorid jelenlétében melegítés közben reagáltatunk.
2. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy (d) általános képletű csoport, (ahol R8 és m jelentése a fentiekben megadott), -0-R9 általános képletű csoport (ahol R9 jelentése a fentiekben megadott), heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, és egy csoport, ami egy szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódik (mint például rövid szénláncú alkilcsoport, karboxilcsoport - ami védett lehet -, 1,3-benzodioxolil-csöpört - ami szubsztituált lehet -, 1,4-benzodioxil—csoport - ami szubsztituált lehet -, 1,3-benzodioxolil-alkil—csoport - ami szubsztituált lehet -, és 1,4-benzodioxil-alkil-csoport - ami szubsztitutált lehet -); és R6 jelentése a fentiekben R6 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve hidrogénatom, halogénatom és rövid szénláncú alkilcsoport, a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatók elő. A reakcióvázlaton a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, R8]^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy (d) általános képletű csoport, (ahol R8 és m jelentése a fentiekben megadott), -0-R9 általános képletű csoport (ahol R9 jelentése a fentiekben megadott), heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, és egy csoport, ami egy szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódik (mint például rövid szénláncú alkilcsoport, karboxilcsoport - ami védett lehet -, 1,3-benzodioxolil-csoport - ami szubsztituált lehet 1,4-benzodioxil-csoport - ami szubsztituált lehet -,
1.3- benzodioxolil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet - és
1.4- benzodioxil-alkil-csoport - ami szubsztitutált lehet -); R6 a jelentése R6 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve hidrogénatom, halogénatom és rövid szénláncú alkilcsoport; és E jelentése eliminálható csoport.
A 2. reakcióvázlaton vázolt eljárás szerint egy (V) általános képletű célvegyületet oly módon állíthatunk elő, hogy egy (IV) általános képletű kinazolinszármazékot egy (VI) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk.
Az E eliminálható csoport jelentése halogénatom vagy alkoxicsoport.
Az eljárást szükséges esetben egy bázis jelenlétében játszathatjuk le.
Bázisként alkalmazhatunk szerves bázisokat, mint például trietil-amint, piridint és diizopropil-etil-amint; szervetlen bázisokat, mint például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot és nátrium-hidridet; alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot és kálium-terc-butoxidot.
A reakciót egy inért oldószerben, mint például etanolban, izopropil-alkoholban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban játszathatjuk le. A reakciót bizonyos esetekben oldószer nélkül is lejátszathatjuk.
A reakcióhőmérséklet előnyösen -20 és 300 °C közötti.
3. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése a fentiekben R5 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve hidrogénatom, halogénatom, és olyan csoportok, amelyek szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódnak a kinazolin vázhoz; R8 jelentése a fentiekben R8 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve halogénatom, a 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; R8 C jelentése a fentiekben R5 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve hidrogénatom, halogénatom, és olyan csoportok, amelyek szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódnak a kinazolin vázhoz; R8^ jelentése a fentiekben R8 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve halogénatom; és F jelentése eliminálható csoport.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (VII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk.
Az F eliminálható csoport jelentése például halogénatom vagy alkil-tio-csoport lehet.
Az eljárást szükséges esetben egy bázis jelenlétében játszathatjuk le.
Bázisként alkalmazhatunk szerves bázisokat, mint például trietil-amint, piridint és diizopropil-etil-amint; szervetlen bázisokat, mint például nátrium-karbonátot, kálium—karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot és nátrium-hidridet; alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot és kálium-terc-butoxidot.
A reakciót egy inért oldószerben, mint például etanolbán, izopropil-alkoholban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban játszathatjuk le. A reakciót bizonyos esetekben oldószer nélkül is lejátszathatjuk.
A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 és 300 °C közötti.
4. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése -C(R24)=O, ahol R24 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, a 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3, R4 és R8 jelentése a fentiekben megadott; R24 és R25 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (X) általános képletű vegyületet egy szokásos redukálószerrel vagy egy nukleofil reagenssel akár közvetlenül, akár egy (XII) általános képletű alkohol oxidációján keresztül (XI) általános képletű célvegyűletté alakítunk.
Redukálószerként alkalmazhatunk például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet.
Nukleofil reagensként alkalmazhatunk például rövid szénláncú alkil-fémeket, mint például metil-lítiumot, metil—magnéz ium-bromidot.
Az oxidálószerként, amelyet abban az esetben alkalmazunk ha a reakciót (XII) általános képletű alkoholon keresztül vezetjük, alkalmazhatunk kálium-bikromát/kénsav, dimetil—szulfoxid/oxalil-klorid elegyet.
A reakcióban oldószerként bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk.
A reakciót 0 °C és az oldószer visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
5. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R5 jelentése -C(R24)=N-R10 általános képletű csoport, ahol R10 és R24 jelentése a fentiekben megadott, az 5. reakcióvázlaton bemutatott reakcióval is előállíthatjuk. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3, R4, R6, R10 és R24 jelentése a fentiekben megadott.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (XI) általános képletű vegyületet hidroxi1-aminnal reagáltatunk.
A reakciót bármilyen inért oldószerben lejátszathatjuk.
A reakciót 0 °C és az oldószer visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
6. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R5 jelentése (b') általános képletű csoport, ahol r24 jelentése a fentiekben megadott, R2^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R27 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, karboxilcsoport - ami védett lehet -, vagy karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, a 6. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk. A 6. reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2,
R3, R4, R6, R24, R26 és R27 jelentése a fentiekben megadott, és Ph jelentése fenilcsoport.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (XIV) általános képletű vegyületet egy (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyülettel Wittig-reakcióban reagáltatunk.
A reakciót bármilyen inért oldószerben lejátszathatjuk.
A reakciót 0 °C és az oldószer visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
7, előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése (b') általános képletű csoport, ahol R24 jelentése a fentiekben megadott, R28 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R27 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, karboxilcsoport - ami védett lehet -, vagy karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, a 7. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk. A 7. reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3, R4, R6, R24, R26 és R27 jelentése a fentiekben megadott.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (XV) általános képletű vegyületet redukálunk (XVIII) általános képletű vegyület előállítására.
A redukálást bármilyen hagyományos módon végezhetjük, mint például katalitikus redukcióval, szénhordozós palládium—katalizátor vagy platina-katalizátor alkalmazásával.
A reakcióban oldószerként bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk.
8, előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése (n·) általános képletű csoport, ahol R19, R28, R21 és r jelentése a fentiekben megadott, a 8. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3, R4, R3, R19, R2(\ R21 és r jelentése a fentiekben megadott.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (XX) általános képletű célvegyületet (XIX) általános képletű vegyület redukálásával állíthatjuk elő.
A redukálást bármilyen hagyományos módon végezhetjük, mint például katalitikus redukcióval, szénhordozós palládium-katalizátor vagy platina-katalizátor alkalmazásával.
A reakcióban oldószerként bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk.
9. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése -O-R9' általános képletű csoport, ahol R9' jelentése karboxilcsoport, ami védett lehet, a 9. reakcióvázlaton bemutatott három-lépéses reakcióval állíthatjuk elő.
A reakció 1. lépését bemutató reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a fentiekben megadott, m értéke 0 vagy 1-2.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 1. lépése szerint egy (XXI) általános képletű vegyületet (XXII) általános képletű vegyületté oxidálunk hagyományos módon.
Oxidálószerként bármilyen hagyományos oxidálószert alkalmazhatunk, mint például króm(VI)-ot, dimetil-szulfoxidot és ···· >·· J·.. *··, • » *···« • · · · · «·· ·· ·« · ··· ·*
I oxalil-kloridot.
A reakcióban oldószerként bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk.
A reakciót 0 °C és az oldószer visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 2. lépésében szereplő képletekben R1, R2, R3, r4, r6 és m jelentése a fentiekben megadott, R28, R29 és R38 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 2. lépése szerint egy (XXIV) általános képletű célvegyületet oly módon állítunk elő, hogy az 1. lépésben kapott (XXII) általános képletű vegyületet (XXIII) vagy (XXIII)' Wittig-reagenssel reagáltatunk.
A reakcióban bármilyen inért oldószer alkalmazható.
A reakciót 0 °C és az oldószer visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 3. lépésében szereplő képletekben R1, R2, R3, R4, R6, R29, R38 és m jelentése a fentiekben megadott.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 3. lépése szerint a (XXV) általános képletű célvegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az 2. lépésben kapott (XXIV) általános képletű vegyületet redukáljuk.
A redukciót hagyományos módon végezhetjük, mint például katalitikus redukcióval, szénhordozós palláium-katalizátor vagy platina-katalizátor alkalmazásával.
···· ···· ···· ··«* *0 • · · · φ φ • ♦ · Φ·# · · • ••·· φ « φ φφ ·ί ΦΦ· ··
10. előállítási eljárás
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R8 jelentése (n) általános képletű csoport, ahol R19, R^O, r21 és r jelentése a fentiekben megadott, R31 jelentése acilcsoport, (rövid szénláncú alkil)-szulfonil-csoport vagy (rövid szénláncú alkil)-oxi-karbonil-csoport, a 10. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatok. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3, r4, r5, R19, r20, r21, r31 és r jelentése a fentiekben megadott.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (XXVI) célvegyületet oly módon állítjuk elő, hogy egy, a 8. előállítási eljárás szerint előállított (XX) általános képletű vegyületet hagyományos módon, egy bázis jelenlétében acilezünk, szulfonilezünk, vagy alkoxi-karbonilezünk.
Acilezőszerként bármilyen hagyományosan használt acilezőszert alkalmazhatunk, mint például karbonsavak aktivált származékait, úgy mint savkloridot, savanhidridet, vagy kevert savanhidridet; és kondenzálószereket, mint például diciklohexil—karbodiimidet alkalmazunk.
Szulfonilező szerként bármilyen hagyományos szulfonilező szert alkalmazhatunk, mint például (rövid szénláncú alkil) -szulfonil-kloridot és (rövid szénláncú alkil)-szulfonsavanhidridet.
Alkoxi-karbonilező-szerként bármilyen hagyományos alkoxi-karbonilező-szert alkalmazhatunk, mint például (rövid szénláncú alkil)-oxi-karbonil-kloridot vagy (rövid szénláncú alkil)-pirokarbonátot.
Bázisként alkalmazhatunk bármilyen bázist, beleértve a • ·
- 33 szerves bázisokat, mint például piridint és trietil-amint; szervetlen bázisokat, mint például nátrium-karbonátot, kálium—karbonátot, nátrium-hidroxidot és nátrium-hidridet.
11. előállítási eljárás
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A-gyűrű jelentése benzolgyuru, piridingyuru vagy ciklohexángyuru, a B-gyűrű jelentése piridingyuru, pirimidingyuru vagy imidazolgyűru, R5 jelentése a fentiekben R^ jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve azokat a csoportokat, amelyek a gyurűrészhez egy szénatomon keresztül közvetlenül kötődnek; és R^ jelentése a fentiekben R^ jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve azokat a csoportokat, amelyek a gyurűrészhez egy szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódnak, a 11. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatok. A reakcióvázlaton egy olyan reprezentáns példát mutatunk be, amelyben a gyűrűrész kinazolin vázat alakít ki. A 11. reakcióvázlaton bemutatott eljárás 1. lépésében szereplő képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott; R^a jelentése a fentiekben R5 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve azokat a csoportokat, amelyek a gyurűrészhez szénatomonon keresztül közvetlenül kötődnek, és X jelentése halogénatom.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 1. lépése egy hagyományos módon kivitelezett kondenzációs reakció.
A reakcióban oldószerként alkohol típusú oldószereket, mint például izopropil-alkoholt, éter típusú oldószereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot alkalmazunk előnyösen. Mindazonáltal megemlítjük, hogy az eljárás34 bán bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk.
Azokban az esetekben, amikor R5a a gyururészhez egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, előnyös, hogy a a reakciót visszafolyatás melletti melegítéssel egy tercier-amin, mint például trietil-amin jelenlétében játszassuk le a képződő HC1 eltávolítása mellett. Azokban az esetekben, amelyekben R5a a gyűrűrészhez egy oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódik, előnyös, hogy a reakciót visszafolyatás melletti melegítéssel egy lúg, mint például nátrium-hidroxid vagy nátrium—karbonát jelenlétében játszassuk le.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 2. reakciólépésében szereplő képletekben R1, R2, a fentiekben megadottakkal azonos,
R6 jelentésénél megatokkal azonos,
R3, R4, R5 a és X jelentése
R8 a jelentése a fentiekben kivéve azokat a csoportokat, amelyek egy szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódnak a gyururészhez.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 2. lépése szerint egy, az 1. lépésben kapott (XXVIII) általános képletű vegyületet egy R6 a-H általános képletű vegyülettel kondenzálunk hagyományos módon.
Ebben a reakciólépésben oldószerként alkohol típusú oldószereket, mint például izopropil-alkoholt, vagy éter típusú oldószereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dimetil—formamidot alkalmazhatunk előnyösen. Mindazonáltal bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk.
Abban az esetben, ha R6 a a gyűrűrészhez egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, előnyös, ha a reakciót visszafolyatás melletti melegítéssel, egy szerves bázis, mint például trietil-amin, piridin vagy etil-diizopropil-amin, egy szervetlen bázis, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy nátrium—hidroxid, vagy egy alkoxid, mint például nátrium-metoxid vagy kálium-tere-butoxid jelenlétében játszatjuk le. Azokban az esetekben, amikor R8 a a gyűrurészhez egy oxigén- vagy egy kénatomon keresztül kapcsolódik, a reakciót előnyösen visszafolyatás melletti melegítéssel, egy alkáli jelenlétében, mint például nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében játszatjuk le.
12. előállítási eljárás
Az (I1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XXXII) általános képletű vegyületeket a 12. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3, R4 és R8 jelentése a fentiekben megadott; R8£> jelentése a fentiekben R^-nál megadott olyan csoportok, amelyek közvetlenül egy szénatomon keresztül kapcsolódnak a gyűrűrészhez.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a célvegyületet oly módon állítjuk elő, hogy például egy (XXXI) általános képletű piperonil-kloridot egy (XXX) általános képletű benzimidazol-származékkal reagáltatunk egy alkáli jelenlétében hagyományos módon.
Alkáliként előnyösen nátrium-jodidot alkalmazunk.
Bár a reakciót bármilyen inért oldószerben lejátszathatjuk, előnyösen poláris oldószereket, mint például dimetil—formamidot alkalmazunk.
A reakcióhőmérséklet előnyösen 60 - 100 °C közötti, még előnyösebben 70 - 80 °C közötti.
13, előállítási eljárás
A találmány szerinti vegyületeket a 13. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk. A reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében szereplő képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott; R6^ jelentése a fentiekben R6 jelentésénél megadottakkal azonos, kivéve azokat a csoportokat, amelyek egy szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódnak a gyururészhez; Q és Q' jelentése halogénatom.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 1. lépése egy kondenzációs reakció, amelyet hagyományos módon játszatunk le.
Abban az esetben, ha R6^ egy nitrogénatomon keresztül a gyururészhez kapcsolódó csoport, előnyös, ha a reakciót visszafolyatás melletti melegítéssel egy szerves bázis, mint például trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etil-amin, egy szervetlen bázis, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrid vagy egy alkoxid, mint például nátrium-metoxid vagy kálium-tere-butoxid jelenlétében játszatjuk le. Azokban az esetekben, amikor R8^ a gyururészhez egy oxigén- vagy egy kénatomon keresztül kapcsolódik, akkor a reakciót előnyösen visszafolyatás melletti melegítéssel egy szervetlen bázis, mint például nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében játszatjuk le.
A reakcióban bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk, példaként megemlítjük az alkohol típusú oldószereket, mint például etanolt és izopropil-alkoholt, éter típusú oldószere két, mint például tétrahidrofuránt, vagy dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot. Ezt a reakciót bizonyos esetekben oldószer nélkül is lejátszathatjuk.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 2. lépésében szereplő képletekben R1, R2, R3, R4, R8d és Q jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; R^^ jelentése a fentiekben R5—nél megadott jelentésekkel azonos, kivéve azokat a csoportokat, amelyek egy szénatomon keresztül közvetlenül kapcsolódnak a gyűrűrészhez.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás 2. lépése szerint a célvegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az 1. lépésben kapott vegyületet egy R5d~H általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk.
Ezt a reakciót adott esetben egy bázis jelenlétében játszathatjuk le.
Bázisként alkalmazhatunk szerves bázisokat, mint például trietil-amint, piridint vagy diizopropil-etil-amint; szervetlen bázisokat, mint például nátrium-karbonátot, kálium—karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot vagy nátrium-hidridet és alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot vagy kálium-terc-butoxidot.
A reakcióban bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk, példaként megemlítjük az alkohol típusú oldószereket, mint például etanolt és izopropanolt, az éter típusú oldószereket, mint például tetrahidrofuránt, valamint a dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot.
A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 - 300 °C közötti.
Azokban az esetekben, amikor R5j a gyűrűrészhez egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó csoport, a reakciót előnyösen visszafolyatás melletti melegítéssel egy tercier-amin, mint például trietil-amin jelenlétében játszatjuk le. Azokban az esetekben, amikor R5^ a gyűrűrészhez egy oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódik, a reakciót előnyösen visszafolyatás melletti melegítéssel egy alkáli, mint például nátrium—hidroxid, vagy nátrium-karbonát jelenlétében játszatjuk le.
A fentiekben ismertetett 1-13. előállítási eljárásokkal előállított vegyületek só formáit hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy metánszulfonsav-klorid adagolásával.
A találmány szerinti vegyületek előállításában kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítását a következőkben mutatjuk be.
A) előállítási eljárás
A 13. előállítási eljárásban kiindulási anyagként használt azon vegyületek, amelyekben a gyűrűrész egy kinazolingyűrű és Q, valamint Q' jelentése klóratom, a A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állíthatók elő. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, X' jelentése hidroxil-, alkoxi- vagy aminocsoport.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (c^) célvegyületet oly módon állítjuk elő, hogy egy (ak) általános képletű vegyületet hagyományos eljárással ciklizálunk, majd a kapott (bfy általános képletű vegyületet hagyományos eljárással klórozzuk.
Az 1. reakciólépés egy ciklizálási reakció. Ebben a reakciólépésben egy (ak) általános képletű vegyületet karbamiddal reagáltatunk (b^) általános képletű vegyület előállítására. A reakcióhőmérséklet előnyösen 170 - 190 °C. A reakcióban oldószerként bármilyen inért oldószert alkalmazhatunk, előnyösen N-metil-pirrolidont és ehhez hasonló oldószereket alkalmazunk. Ezt a reakciólépést oldószer nélkül is lejátszathatjuk.
A (b^) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a ciklizálást karbonil-diimidazollal végezzük, vagy abban az esetben, ha X' jelentése aminocsoport, savas vagy bázikus körülmények között ciklizálunk miután, az uretánt klór—hangyasav-észterrel átalakítottuk.
A 2. reakciólépés egy klórozási reakció. Ezt a reakciólépést hagyományos módon kivitelezhetjük, mint például oly módon, hogy egy (b^) általános képletű vegyületet visszafolyatás mellett melegítünk foszfor(V)-kloriddal és foszfor(V)-triklorid-oxiddal, vagy miközben foszfor(V)-triklorid-oxiddal kevertetjűk, klórozzuk.
B) előállítási eljárás
Az 1. előállítási eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyüleket a B) reakcióvázlaton bemutatott reakcióval állíthatjuk elő, a reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, R5 C jelentése halogénatom vagy R5 jelentésében a fentiekben megadott olyan csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik a gyurutaghoz.
A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (d^) kiindulási vegyületet hagyományos eljárással egy acilezőszerrel, mint például sav-kloriddal/bázissal amid-termékké alakítunk, majd az amid-terméket egy sav vagy egy bázis jelenlétében a 2. lépésben ciklizáljuk.
Az (ek) amid-terméket hagyományos eljárással állíthatjuk elő, mint például egy (dk) általános képletű vegyületet egy acilezőszerrel, mint például R5 c-COC1 általános képletű sav-kloriddal reagáltatunk egy bázis jelenlétében.
Bázisként alkalmazhatunk tercier-aminokat, mint például trietil-amint és szerves bázisokat, mint például piridint.
A reakcióban acilezőszerként alkalmazhatunk sav-kloridokat, mint például benzoil-kloridot, acetil-kloridot, etil-oxalil-klóridőt vagy benzil-oxi-acetil-kloridot.
A reakciót előnyösen 0 - 30 °C hőmérsékleten játszatjuk le.
A 2. lépésben az 1. lépésben kapott (ek) általános képletű vegyületet egy sav vagy egy bázis jelenlétében melegítjük visszafolyatás mellett. A reakcióban savként ecetsavanhidridet is alkalmazhatunk.
A reakcióban bázisként például nátrium-hidroxidot alkalmazunk .
C) előállítási eljárás
Az 1. előállítási eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 a jelentése hidrogénatom, a C) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, X jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport.
A reakcióvázlaton bemutatott ciklizálást hagyományos eljárással végezhetjük.
A (hk) általános képletű célvegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (gk) általános képletű kiindulási vegyületet formamiddal visszafolyatás mellett melegítünk, vagy hangyasawal melegítünk.
A találmány szerinti vegyületek hatásvizsgálatát és hatásosságát a következő hatástani példákban mutatjuk be.
Enzímgátlő hatás sertés aortából preparált cGMP-PDE alkalmazásával
1. Kísérleti módszer
Sertés aortából preparált cGMP-PDE enzimatikus aktivitását Thompson W. J. és Strada S. J. által a Methods of Enzymatic Analysis, 4. kötet, 127-234. oldal (1984) Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase (PDE) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint határozzuk meg. Az enzimatikus aktivitást 1 mmol EGTA jelenlétében szubsztrátként 1 μ mól cGMP-t alkalmazva határozzuk meg. A találmány szerinti vizsgálati vegyületet DMSO-ban oldjuk, majd a reakciófolyadékba adagoljuk, és az inhibitor hatást vizsgáljuk. DMSO végső koncentrációját a reakciófolyadékban 4% vagy ez alá állítjuk be.
cGMP-PDE preparálása
A sertés aortát felszeleteljük, majd tízszeres térfogatú A puffért (20 mmol Tris/HCl, 2 mmol Mg-acetát, 1 mmol Ditiotreitol, 5 mmol EDTA, 1400TIU/liter aprotinin, 10 mg/liter leupeptin, 1 mmol benzimidin, 0,2 mmol PMSF, pH=7,5) adunk hozzá. A kapott elegyet homogenizáljuk, majd a homogenizátumot
100 000 g-vel 1 órán át centrifugáljuk. A kapott felülúszót DEAE-Toyopearl 650S (Tosoh, Tokió, Japán) töltetű oszlopra öntjük. Az oszlopot B pufferrel (50 mmol Tris/HCl, 0,1 mmol EGTA, 2 mmol Mg-acetát, 1 mmol Ditiotreitol, 0,2 mmol PMSF, pH=7,5) mossuk és 0,05 - 0,4 mólos NaCl-oldattal gradiens eluciót végzünk. Ily módon CaM-független cGMP-PDE frakciókat kapunk.
2. Kísérleti eredmények
A találmány szerinti vegyületek hatásossági vizsgálatának eredményeit a kővetkező 1-6B táblázatokban foglaljuk össze.
- 43 1. tábl á zat
Példa szerinti vegyület ICsn(pM)
7. 1,0
19. 0,39
22. 0,36
25. 0,78
33· 0,37
38. 0,42
40. 0,65
41- 0,35
42. 0,19
45. 0,41
46. 0,24
49. 0,041
50. 0 ,032
51 . 0,069
52. 0,069
53. 0,12
54. 0,47
55. 0,030
57. 0,038
58. 0,042
59. 0,27
60- 0,18
61. 0,42
2. táblázat
Példa szerinti vegyület ICsn(pM)
64. 0,38
65. 0,093
67. 0,14
68- 0,62
69. 0,19
70. 0,84
71. 0,81
72. 0,73
73. 0,94
74. 0,35
i 1 i -q 00 0,50
81. 0,44
82. 0,55
83. 0,024
84. 0,22
86. 0,96
87. 0,68
89. 0,16
91. 0,036
92. 0,094
93. 0,032
95. 0,20
97. 0,79
3. táblázat
Példa szerinti veeyii Let ICsn(pM)
98. 0,062
104. 0,010
105- 0,18
107- 0,0040
114. 0,0030
112- 0,0020
115- 0,0020
120. 0,0010
121- 0,65
122- 0,0050
123. 0,031
124. 0,0080
125- 0,0090
126- 0 ,0010
127- 0,11
128- 0,30
133. 0,77
134- 0,0050
136- 0,93
137- 0,38
138- 0,81
139- 0,021
140' 0,68
- 46 : .... .... ..
• * *»· · · • * · > * * · ·· « ··· ««
4. táblázat
Példa szerinti vee-viilet ICjflípM)
146. 0,015
150. 0,0072
151. 0,081
152. 0,11
164. 0,0080
165. 0,016
166. 0,026
167. 0,56
168. 0,011
169. 0,011
170. 0,029
171. 0,00040
172. 0,095
174. 0,0040
175. 0,0060
176. 0,0030
177. 0,012
178. 0,011
17a 0,0020
180. 0,0090
181. 0,0050
182. 0,0080
183, 0,00040
5. táblázat
Példa szerinti veevület ICsn(pM)
184. 0,0060
185. 0,010
187. 0,12
188. 0,029
189. 0,016
190. 0,0050
191. 0,019
192. 0,020
193. 0,00080
194. 0,0040
197. 0,066
200. 0,064
201. 0,049
202. 0,0020
203. 0,028
204. 0,0040
206- 0,029
208. 0,00019
213. 0,023
214 . 0,0090
216. 0,017
220. 0,00024
222. 0,0065
- 48 6A táblázat
Példa szerinti veevulet· ICc;n(pM
227- 0,0026
228. 0,00052
230. 0,0058
231. 0,41
232. 0,044
23a 0,013
234. 0,0060
235. 0,0020
236- 0,0060
237. 0,014
238. 0,0050
239. 0,0080
240. 0,0040
241. 0,18
243. 0,00015
244. 0,0090
245. 0,10
6Β táblázat
Példa szerinti vegyüle-t i£ahN
255. 0,032
256· 0,0021
260. 0,00016
262- 0,88
266. 0,11
278. 0,25
280. 0,25
376. 0,021
A hatásossági vizsgálatok eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek PDE, különösen cGMP-PDE gátló hatással rendelkeznek. Azaz, az eredményekből látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek a cGMP-PDE gátló hatásúk következtében in vivő cGMP koncentráció növelő hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerinti nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek hatásosak az olyan betegségek gyógyászati kezelésében, illetve megelőzésében, amelyekben a cGMP—PDE gátló hatás szükséges. Ilyen betegségek például az ischémiás szívbetegségek, mint például angina pectoris, miokardiális infarktus és krónikus vagy akut szívgyengeség, tú dőhipertónia, amit szívbántalom kísérhet, egyéb állapotokat kísérő hipertóniák, perifériás cirkulációs zavar, agyi cirkulációs zavar, agyi funkciós zavar és allergiás betegségek, mint például hörgő asztma, atopikus dermatitisz és allergiás rhinitis.
A találmány szerinti vegyületek között vannak olyan vegyületek is tartoznak, amelyek a calmodulin-függő típusú PDE-t gátolják. Nagy a valószínűsége, hogy azok a betegségek, amelyek leküzdésében ez a hatás szükséges, ugyanazok, mint azok a betegségek, amelyek a fentiekben leírt cGMP-PDE gátló hatás a megfelelő, éppen ezért elmondható, hogy a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a fent ismertetett betegségek kezelésében vagy megelőzésében.
A találmány szerinti vegyületek további előnye, hogy nagyon kis mértékben toxikusak, és ezért igen megbízhatóan alkalmazhatók .
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazva a fenti betegségek ellen, orálisan vagy parenterálisan adagolhatók. A dózis mértéke függ a szimptómáktól, így a beteg életkorától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől; a beadagolás módjától; az adagolás gyakoriságától és időtartamától, a gyógyszerkészítmény tulajdonságaitól, eloszlásától és típusától; és a hatóanyag típusától. A dózis mértéke nem különösebben korlátozott.
Orális adagolásnál a napi adag egy felnőtt esetében általában körülbelül 1-1000 mg, előnyösen 5-500 mg, még előnyösebben 10-100 mg, amely dózist 1-3 adagban adagolhatunk naponta.
Injekciós adagolási módnál a dózis általában 1 gg/kg - 3000 gg/kg, előnyösen 3 gg/kg - 1000 gg/kg.
Orális adagolásra szánt szilárd készítmények előállításában a hatóanyaghoz töltőanyagot és szükséges esetben kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, csúsztatószert, színezőanyagot és/vagy egyéb segédanyagot adagolunk és ezután a készítményt tablettává, bevont tablettává, granulátummá, porrá vagy kapszulává alakítjuk hagyományos módszerek alkalmazásával .
Töltőanyagként alkalmazhatunk laktózt, kukoricakeményítőt, cukrot, glükózt, szorbitolt, kristályos cellulózt és szilícium-dioxidot. Kötőanyagként alkalmazhatuk polifvinil—alkohol)-t, poli(vinil-éter)-t, etil-cellulózt, metil-cellulózt, gumiárábikumot, tragantmézgát, zselatint, shellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, kalcium- citrátot, dextrint és pektint. Csúsztatószerként alkalmazhatunk magnézium- sztearátot, talkumot, poli(etilén-glikol)-t, szilícium-dioxidot és hidrogénezett növényi olajokat. Színezőanyagként alkalmazhatunk gyógyszerészetileg elfogadható színezőanyagokat és egyéb segédanyagként alkalmazhatunk kakaóvajat, mentafüvet, aromasavakat, mentaolajat, borneolt és porított fahéjat. Természetesen, ha szükséges a tablettákat és a granulátumokat bevonhatjuk cukorral, zselatinnal vagy ehhez hasonló anyagokkal.
Az injekciós készítmények a hatóanyagon kívül tartalmaznak pH beállító szereket, puffereket, szuszpendáló szereket, szolubilizáló szereket, stabilizátorokat, tonicitás beállító szereket és/vagy konzerválószereket. Az injekciós ké szítményeket kialakíthatjuk hagyományos módszerekkel intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolási módra. Az injekciós készítményeket fagyasztva szárítjuk hagyományos módszerrel.
Az injekciós készítmény kialakításához szuszpendáló szerként alkalmazhatunk metil-cellulózt, Polysorbate 80-at, hidroxi-etil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantmézga port, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és poli(oxi-etilén)-szorbitán—monolaurátot.
Szolubilizáló szerként alkalmazhatunk poli(oxi-etilén)—hidrogénezett kasztor olajat, Polysorbate 80-at, nikotinamidot, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot, Macrogol-t és ricinus olaj zsírsav-etil-észtert.
A találmány szerinti vegyületeket a kővetkező, nem korlátozó jellegű, példákban mutatjuk be. A példák előtt az előállítási példában bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek előállításában kiindulási anyagként alkalmazott vegyület előállítását. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Bzl jelentése benzilcsoport és Ac jelentése acetilcsoport.
1, előállítási példa
2-Etoxi-karbonil-6-klór-kinazolin-4(3H)-on előállítása [(lk) képletű vegyület]
2,50 g (0,0147 mól) 2-amino-5-klór-benzamidot feloldunk 15 ml piridinben. Az oldathoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten, 2,0 ml etil-oxalil-kloridot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további pár órán át kevertetjük, majd vákuum desztillációval az oldószert eltávo lítjuk. A maradékot közvetlenül felhasználjuk a kővetkező reakcióban.
A maradékot feloldjuk 50 ml ecetsavban, majd az oldathoz 5 ml ecetsavanhidridet adagolunk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett eltávolítjuk, majd a kristályos maradékhoz etanolt adunk. A kapott elegyet szűrjük. A kristályokat etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 2,78 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 75%.
Fizikai jellemzők: olvadáspont: 239-240 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 253;
NMR-spektrum (DMSO-dg) Ö (ppm): 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,8 Hz) 7,92 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J=2,4 Hz), 12,85 (1H, széles s) .
1. példa
4-Klőr-6-ciano-kinazolin előállítása [(1) képletű vegyület] g 4-hidroxi-6-karbamoil-kinazolint, 30 ml tionil—kloridot és 60 ml foszfor(V)-triklorid-oxidot tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával koncentráljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetátot és acetont alkalmazva. 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 40%. Fizikai jellemzők:
összegképlet C3H4N3CI (189,5);
olvadáspont: >290 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 190;
NMR-spektrum (DMSO-άθ) δ (ppm): 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,26 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=2,0 Hz).
2. példa
2,4-Diklór-6-ciano-kinazolin előállítása [(2) képletű vegyület] g 2,4-dihidroxi-6-karbamoil-kinazolint és 48,8 g foszfor(V)-kloridot szuszpendálunk 200 ml foszfor(V)-triklorid—oxid és 70 ml tionil-klorid elegyében, majd a kapott szuszpenziót 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vákuum alkalmazásával koncentráljuk, majd a kapott kristályos maradékot 100 ml etil-acetáttal és 100 ml n-hexánnal mossuk. 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 52%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C3H3CI2N3;
olvadáspont: 161-163 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 224;
NMR-spektrum (CDCI3) ő (ppm): 7,94 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=2,0 Hz).
3. példa
2-Etoxi-karbonil-4,6-diklór-kinazolin előállítása [(3) képletű vegyület]
2,68 g (0,0106 mól) az 1. előállítási példa szerint előállított 2-etoxi-karbonil-6-klór-kinazolin-4(3H)-ont 40 ml foszfor(V)-triklorid-oxidban szuszpendálunk. A szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, és a kapott oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. A szürletből vákuum desztillációval az oldószert eltávolítjuk. 2,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők: olvadáspont: 129-130 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 271;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,50 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,60 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,99 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz),
8,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz).
4. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi- —kinazolin előállítása [(4) képletű vegyület]
21,2 g (0,083 mól) 4-klór-6,7,8-trimetoxi-kinazolint, 17,0 g (0,112 mól) piperonil-amint és 13,5 g (0,127 mól) nátrium-karbonátot 400 ml izopropil-alkohollal elegyítünk. A ka pott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuum desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk. 21,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, tűkristályos anyag formájában. Hozam: 69%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19N3O5; olvadáspont: 197-198 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 370;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 3,94 (3H, s) , 4,03 (3H, s) ,
4,12 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,55 (1H, széles s), 5,97 (2H, s), 6,64 (1H, s) , 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 8,66 (1H, S) .
5-48, példa
Az előállítást a 4. példában bemutatott eljáráshoz hasonló módon végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
5. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-amino-6,7,8-trimetoxi—kinazolin [(5) képletű vegyület]
Hozam: 58%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ciqh17n3O5;
olvadáspont: 254-255 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 356;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,02 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,13 (3H, S), 5,99 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,33 (1H, s), 8,49 (1H, széles s), 8,63 (1H, s).
6. példa
4-Benzil-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(6) képletű vegyület]
Hozam: 91%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H19N3O3;
olvadáspont: 180-181 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 326;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,94 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,87 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,62 (1H, széles s),
6,65 (1H, S), 7,4 (5H, m) , 8,67 (1H, s) .
7. példa
4-(4-Metoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(7) képletű vegyület]
Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H21N3O4;
olvadáspont: 174-175 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 356;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,82 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,79 (2H, d, J=4,8 Hz), 5,53 (1H, széles B), 6,63 (1H, s) , 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,67 (1H, s).
8. példa
4-(3-Metoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(8) képletű vegyület]
Hozam: 89%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H21N3O4;
olvadáspont: 142-143 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 356;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,80 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,85 (2H, d, J=4,8 Hz), 5,96 (1H, széles S), 6,76 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, s) , 7,29 (1H, t, J=8,0 Hz),8,65 (1H, s).
9, példa
4-(4-Nitro-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(9) képletű vegyület]
Hozam: 28%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci8H18N4°5» olvadáspont: 210-212 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 371;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s) , 4,13 (3H, s), 5,01 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,96 (1H, széles s),
6,76 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,62 (1H, s).
10, példa
4-(3-Nitro-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(10) képletű vegyület]
Hozam: 30%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H13N4O5;
olvadáspont: 159-160 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 371;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,04 (3H, s) , 4,12 (3H, s), 4,99 (2H, d, J=5,6 Hz), 6,06 (1H, széles s),
6,79 (1H, s), 7,51 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,22 (1H, s), 8,63 (1H, s).
11, _péiö3
4-(4-Klőr-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(11) képletű vegyület]
Hozam: 61%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C18H18N3O3CI;
olvadáspont: 181-182 °C;
tömegspektrum: (M+H) + 360;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,94 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,85 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,76 (1H, széles s), 6,70 (1H, s), 7,32 (4H, széles s), 8,64 (1H, s).
12, példa
4-(3-Klőr-benzil-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(12) képletű vegyület]
Hozam: 85%.
- 60 Fizikai jellemzők:
összegképlet C1QH13N3O3CI;
olvadáspont: 161-162 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 360;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s) , 4,04 (3H, s), 4,13 (3H, s) , 4,87 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,66 (1H, széles s),
6,68 (1H, s), 7,29 (3H, s), 7,39 (1H, s), 8,65 (1H, s) .
13. példa
4-Furfuril-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(13) képletű vegyület]
Hozam: 81%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H17N3O4; olvadáspont: 198-199 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 316;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,12 (3H, S), 4,87 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,67 (1H, széles s), 6,37 (2H, m), 6,68 (1H, s), 7,42 (1H, s), 8,67 (1H, S) .
14. példa
4-(4-Pikolil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(14) képletű vegyület]
Hozam: 76%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H18N4O3; olvadáspont: 166-168 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 327;
.· ·*:: .*·.
• · · . ···. : · *· ·· · ··· ··
- 61 NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,12 (3H, S), 4,92 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,06 (1H, széles s),
6,80 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,55 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,62 (1H, s).
15, példa
4-(4-Etil-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(15) képletű vegyület]
Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H23N3O3;
olvadáspont: 195-196 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 354;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,25 (3H, t, J= :7,6 Hz), 2,67
(2H, q, J=7,6 Hz) , 3,94 (3H, S) , 4,03 (3H, S), 4,13
(3H, s), 4,83 (2H, d, J=4,8 Hz), 5,56 (1H, széles s),
6,63 (1H, s), 7,23 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,35 (2H, d,
J=8,0 Hz), 8,67 (1H, s).
16, példa
4-(Indán-5-il-metil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(16) képletű vegyület]
Hozam: 61%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H23N3O3;
olvadáspont: 198-199 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 366;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,11 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,93 (4H, t, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,83 (2H, d, J=4,4 Hz), 5,55 (1H, széles s),
6,64 (1Η, S), 7,2-7,3 (3H, m) , 8,68 (1H, s) .
17. példa
4- (4-Karboxi-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(17) képletű vegyület]
Hozam: 86%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19N3O5;
olvadáspont: 227-228 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H)+ 370;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,86 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,90 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,35 (1H, s), 8,67 (1H, széles s).
18, példa
4-(3-Hidroxi-metil-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(18) képletű vegyület]
Hozam: 86%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H21N3O4;
olvadáspont: amorf anyag; tömegspektrum: (M+H)+ 356;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,86 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,82 (1H, széles s), 6,72 (1H, s), 7,3-7,4 (4H, m), 8,63 (1H, s).
19. példa
4-(3,4 -Diklór-benzil) -amino- 6,7,8- trimetoxi -kina zol in [(19) képletű vegyület]
Hozam: 85%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H17N3O3CI2;
olvadáspont: 205-206 °C; tőmegspektrum: (M+H)+ 394;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,84 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,88 (1H, széles s),
6,74 (1H, S), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 8,63 (1H, s) .
20. példa
4- (3-Klór-4-metoxi-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(20) képletű vegyület]
Hozam: 83%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigH2oN304Cl;
olvadáspont: 164-165 °C; tömegspektrum: (M+H) + 390;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,90 (3H, s) , 3,97 (3H, s) , 4,04 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,80 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,90 (1H, széles S), 6,75 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,30 (1H, dd, J=8,8 Hz), 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0 Hz) , 8,65 (1H, s) .
21. példa
4-(3,4-Difluor-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(21) képletű vegyület]
Hozam: 96%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C18H17N3°3F2í olvadáspont: 175-177 °C; tömegspektrum: (M+H) + 362;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,85 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,73 (1H, széles s),
6,69 (1H, S), 7,1-7,3 (3H, m), 8,64 (1H, s).
22, példa
4-(3-Fluor-4-metoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(22) képletű vegyület]
Hozam: 82%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci9H20N3°4F;
olvadáspont: 171-172 0 C; tömegspektrum: (M+H) + 374;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,81 (2H, d, J=5,6 Hz), 6,27 (1H, széles S), 6,86 (1H, s), 6,94 (1H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 8,64 (1H, s).
23, példa
4-(3,4-Dimetoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(23) képletű vegyület]
Hozam: 32%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H23N3°5» olvadáspont: 171-172 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 386;
NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, 8), 4,03 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,79 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,67 (1H, széles s), 6,69 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,67 (1H, s).
24. példa
4-(4-Hidroxi-3-metoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(24) képletű vegyület]
Hozam: 16%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H21N3O5;
olvadáspont: 201-202 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H)+ 372;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,12 (3H, S), 4,78 (2H, d, J=5,2 Hz), 6,00 (1H, széles s), 6,77 (1H, s) , 6,91 (1H, s), 6,92 (1H, S), 6,97 (1H, s), 8,65 (1H, s).
25, példa
4-(3,4-Etilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(25) képletű vegyület]
Hozam: 92%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H21N3°5» olvadáspont: 217-219 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 384;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,95 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,13 (3H, S), 4,26 (4H, s), 4,75 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,54 (1H, széles s), 6,64 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,90 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,94 (1H, s) , 8,66 (1H, s) .
26, Példa
4-(3-Allil-4-metoxi-metoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(26) képletű vegyület]
Hozam: 49%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H27N3O5; olvadáspont: 120-121 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 426;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,41 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,48 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 4,03 (3H, s) , 4,12 (3H, s) ,
4.77 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,06 (2H, m) , 5,21 (2H, s),
5.78 (1H, széles S), 5,98 (1H, m), 6,71 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz) , 8,65 (1H, S) .
27, példa
4- (Benzimidazol-5 - il-metil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(27) képletű vegyület]
Hozam: 52%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19N5O3;
olvadáspont: 235-240 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 366;
NMR-spektrum (DMSO-dg) ö (ppm) : 3,93 (3H, s) , 3,95 (3H, s),
3,98 (3H, s), 4,97 (2H, d, J =6,0 Hz), 7,30 (1H, dd,
J=8,4 Hz, 1,6 Hz) , 7,57 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,63 (1H,
d, J=l,6 Hz), 7,83 (1H, s) , 8,31 (1H, s), 8,36 (1H,
széles s), 8,52 (1H, s), 9,76 (1H, széles s) .
28. példa
4-(4-Benzil-oxi-3-nitro-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(28) képletű vegyület] Hozam: 81%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C25H24N4O6; olvadáspont: 181-182 °C; tőmegspektrum: (M+H)+ 477;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,98 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,10
(3H, S), 4,85 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,21 (2H, s), 6,54
(1H, széles s), 6,93 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,30-7,45 (5H, m) , 7,60 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz),
7,87 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,61 (1H, s).
29, példa
4-(4-Klór-3-nitro-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(29) képletű vegyület]
Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők: összegképlet CigH^^OsCl;
olvadáspont: 218-219 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 405;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,93 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,98 (IH, széles s),
6,75 (IH, S), 7,50 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,58 (IH, dd, J=8,4 Hz), 2,0 Hz), 7,87 (IH, d, J=2,0 Hz), 8,61 (IH, s) .
30, példa
4-(2-Propoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(30) képletű vegyület]
Hozam: 80%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H25N3O4; olvadáspont: 139-140 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 384;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,07 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,85 (2H, m) , 3,95 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 4,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,10 (3H, s), 4,89 (2H, d, J=5,6 Hz), 6,72 (IH, s), 6,9 (2H, m), 7,28 (IH, m), 7,38 (IH, d, J=7,2 Hz), 8,64 (IH, S).
31. példa
4- (2,4,6-Trimetoxi-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(31) képletű vegyület]
Hozam: 64%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H25N3O5; olvadáspont: 213-215 °C;
• · ·
- 69 tömegspektrum: (M+H)+ 416;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,85 (9H, s), 3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,11 (3H, S), 4,79 (2H, d, J=4,4 Hz), 5,65 (1H, széles s), 6,20 (2H, s), 6,60 (1H, s), 8,68 (1H, s) .
32. példa
4- (3,4,5-Trimetoxi-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(32) képletű vegyűlet]
Hozam: 60%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H25N3O6;
Olvadáspont: 153-154 °C;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,85 (9H, s), 3,97 (3H, s) , 4,03 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,80 (2H, d, J=5,6 Hz), 6,66 (2H, s), 6,80 (1H, S), 8,66 (1H, s).
33. példa
4-(2-Klór-4,5-metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(33) képletű vegyűlet]
Hozam: 76%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H18N3O5CI;
olvadáspont: 220-221 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 404;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 4,11 (3H, s), 4,86 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,70 (1H, széles t, J=6,0 Hz), 6,86 (1H, s), 6,95 (1H, s), • •••· « < « ·· *· · ··· ·
6,98 (1Η, S) , 8,61 (1H, s) .
34, példa
4- (4,5-Metilén-dioxi-2-nitro-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(34) képletű vegyület]
Hozam: 15%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H18N4O7;
olvadáspont: 182-183 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 415;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,99 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,10 (3H, S), 5,08 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,09 (2H, s), 6,82 (2H, S és széles S), 7,27 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,61 (1H, s) .
35. példa
4- [2-4-Nitro-fenil) -etil] -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(35) képletű vegyület]
Hozam: 58%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigH2oN4°5/· olvadáspont: 152-153 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 385;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,18 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,92 (3H, s) , 3,96 (3H, m), 4,04 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,57 (1H, széles S), 6,58 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,66 (1H, s).
36. példa 4- [2- (3,4-Metilén-dioxi-f enil) -etil] -amino-6,7,8- -trimetoxi-kinazolin [(36) képletű vegyület]
Hozam: 68%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H21N3°5» olvadáspont: 193-194 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 384;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,87
Hozam: (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s) , 4,12 (3H, s), 5,43 (1H, széles s), 5,95 (2H, s), 6,52 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,77 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=8,0 Hz) , 8,65 (1H, s) . 37. Délda 4- [2- (Imidazol-4-il) -etil] -amino-6,7,8-trimetoxi- -kinazolin [(37) képletű vegyület] 77%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C16H19N5O3;
olvadáspont: 164-166 °C (bomlik) ;
tömegspektrum: (M+H)+ 330;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,81
(2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s) , 3,97 (3H, s),
7,25 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,45 (1H,
s), 8,50 (1H, széles s) .
39, példa
4-(a-Metil-3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(38) képletű vegyület]
Hozam; 67%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H21N3°5» olvadáspont: 200-201 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 384;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,67 (2H, d, J=6,8 Hz), 3,99
(3H, s), 4,04 (3H, s), 4,13 (3H, S), 5,47 (1H, széles
s), 5,57 (1H, t, J=6,8 Hz) , 5,97 (2H, s) , 6,65 (1H,
s), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz) , 6,94 (1H, d, J=7,6 Hz) ,
6,95 (1H, s), 8,63 (1H, s).
39. példa
4-[1-Metil-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(39) képletű vegyület]
Hozam: 4%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H23N3O5;
olvadáspont: 191-192 °C;
tömegspektrum: (M+H) + 398;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,90 (6H, s) , 4,03 (3H, s), 4,03 (3H, S), 4,09 (3H, s), 5,93 (2H, s), 6,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,82 (1H, s), 6,92 (2H, m) , 8,46 (1H, s) .
40., példa
4- [N-Etil- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino]-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(40) képletű vegyület]
Hozam: 73%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H23N3O5;
olvadáspont: 100-101 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 398;
NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,56 (3H, s), 3,67 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,03 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,93 (1H, s) , 6,93 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,97 (1H, s), 8,69 (1H, s).
41, példa
4-[N-(Etoxi-karbonil-metil)-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino]—6,7,8-trimetoxi-kinazol in [(41) képletű vegyület]
Hozam: 41%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H25N3O7;
olvadáspont: olajos anyag; tömegspektrum: (M+H)+ 456;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,44
(3H, s), 4,02 (3H, S), 4,10 (3H, S), 4,20 (2H, S) ,
4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,98 (2H, S), 6,00 (2H, s) ,
6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,97 (1H, S), 7,01 (1H, d,
J=8,0 Hz), 8,64 (1H, s).
42. példa
4- [N- (2-Metoxi-etil) - (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino] — 6,7,8- trimetoxi-kinazolin [(42) képletű vegyület]
Hozam: 21%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H25N3O6/ olvadáspont: 87-88 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 428;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,36 (3H, s), 3,58 (3H, s),
3,80-3,85 (4H, m), 4,02 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,97 (2H, s) , 6,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,92 ( 1H, d, J=7,6 Hz), 6,94 (1H, s) , 7,19 (1H, s), 8,67 (1H, S).
43. példa
4-(6,7-Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroi zokinolin-2-il)-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(43) képletű vegyület]
Hozam: 79%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H25N305f olvadáspont: 157-158 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 412;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 3,11 (2H, t, J=5,8 Hz) , 3,87
(3H, s), 3,89 (3H, S), 3,96 (2H, t, J=5,8 HZ) , 3,99
(3H, s), 4,07 (3H, S), 4,14 (3H, s) , 4,80 (2H, s) ,
6,67 (1H, S), 6,71 (1H, S), 7,03 (1H, S), 8,74 (1H,
s) .
44. Példa
4-[4-(1-Hidroxi-etil)-benzil]-amino-6-metoxi-kinazolin [(44) képletű vegyület]
Hozam: 46%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHigN3O2; olvadáspont: amorf anyag;
tőmegspektrum: (M+H)+ 310;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,47 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,91 (3H, s), 4,87 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,84-4,94 (1H, m), 7,34-7,42 (6H, m), 7,59 (1H, széles s), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,52 (1H, s).
45. példa
4- (Benzimidazol-5-il-xnetil) -amino-6-metoxi-kinazolin [(45) képletű vegyület]
Hozam: 18%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C17H15N5O;
olvadáspont: 254-255 ’C; tőmegspektrum: (M+l)+ 306;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,88 (3H, s), 4,91 (2H, d,
J=6,0 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (1H, s) , 7,63 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,67 (1H, t, 6,0 Hz), 12,33 (1H, széles s).
46. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino-6-metoxi-kinazolin [(46) képletű vegyület]
Hozam: 86%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N3O3;
olvadáspont: 207-208 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 310;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,89 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,70 (1H, széles s), 5,97 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,9 (3H, m), 7,40 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,80 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,63 (1H, s).
47. példa
4-[2-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-pirrolidino]-6-metoxi-kinazolin [(47) képletű vegyület]
Hozam: 85%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H19N3O3;
olvadáspont: olajos anyag; tömegspektrum: (M+l)+ 350;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,95-2,10 (3H, m), 2,37 (1H, m),
3,58 (3H, S), 4,05 -4,20 (2H, m) , 5, 58 (1H, m) , 5,93
(1H, S), 5,94 (1H, S), 6,78 (1H, d, J= =8,4 Hz) , 6,84
(1H, S), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7, 30 (1H, d, J=10,0
Hz), 7,35 (1H, S), 7,74 (1H, d, J=10,0 Hz), 8,53 (1H,
s) .
I
48, példa
4- (4-Metoxi-3-nitro-benzil) -amino-6-metoxi-kinazolin [(48) képletű vegyület]
Hozam: 22%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H16N4O4;
olvadáspont: 205-206 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 341;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,91
(2H, d, J= =6,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,2 Hz) ,
7,21 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,4
Hz) , 7,53 (1H, d, J=2,4 Hz) , 7,75 (1H, d, J=9,2 Hz),
7,82 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,03 (1H, széles s), 8,51 (1H,
S) .
49, példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino-6-metil-tio-kinazolin előállítása [(49) képletű vegyület]
4,12 g (0,0196 mól) 4-klór-6-metil-tio-kinazolint,
3,70 g (0,0245 mól) piperonil-amint és 3,50 g (0,0330 mól) nátruium-karbonátot 100 ml izopropil-alkohollal elegyítünk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd vákuum alkalmazásával desztillálunk az oldószer eltávolítása céljából. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát/n-hexán), majd kloroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 5,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 83%.
I
Fizikai jellemzők: összegképlet C17H15O2N3S;
olvadáspont: 174-175 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 326;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,59 (3H, s), 4,79 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,93 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,94 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,10 (1H, széles s), 8,56 (1H, s).
50-54. példa
Az előállítást a 49. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan végezzük. Az előállított vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
50. példa
4-(3,4-Diklőr-benzil)-amino-6-metil-tio-kinazolin [(50) képletű vegyület]
Hozam: 85%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H13N3SCI2;
olvadáspont: 184-185 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 350;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,61 (3H, s), 4,83 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,19 (1H, széles s) , 8,55 (1H, s) .
51. példa
4-(3-Fluor-4-metoxi-benzil) -amino-6-metil-tio-kinazolin [ (51) képletű vegyület]
Hozam: 89%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C11H16N3OSF;
olvadáspont: 168-169 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 330;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,58 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,82
(2H, d, J= =5,6 Hz) , 6,29 (1H, széles s) , 6,95 (1H, m) ,
7,13- -7,18 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8,8
Hz) , 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz) , 8,64 (1H, s) .
52.,. példa
4-(Benzimidazol-5-il-metil) -amino-6-metil-tio-kinazolin [(52) képletű vegyület]
Hozam: 48%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N5S;
olvadáspont: 271-275 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 322;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,67 (3H, s) , 5,06 (2H, d,
J=5,6 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (2H, m), 7,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,40 (1H, S), 8,77 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10,68 (1H, széles s).
53, példa
4- [N-(2-Metoxi-etil)-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-metil-tio-kinazolin [(53) képletű vegyület]
Hozam: 27%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΰ20Η21Ν3θ32; olvadáspont: 92-93 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 384;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,16 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,82 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,89 (2H, t, J=5,0 Hz), 5,01 (2H, s) , 5,98 (2H, s), 6,84 (IH, d, J=8,4 Hz), 6,89 (IH, d, J=8,4 Hz), 6,90 (IH, s), 7,56 (IH, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,82 (IH, d, J=8,8 Hz).
54. példa
4- [N-(2-Hidroxi-etil)-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6 -metil - tio-kinazolin [(54) képletű vegyület]
Hozam: 21%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19N3O3S;
olvadáspont: 146-147 °C (bomlik); tőmegspektrum: (M+H)+ 370;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,00 (3H, s) , 3,93 (2H, t, J=4,2 Hz), 4,01 (2H, t, J=4,2 Hz), 5,00 (2H, s), 6,01 (2H, s) , 6,89 (3H, m) , 7,57 (2H, m) , 7,82 (IH, d, J=9,2 Hz), 8,55 (IH, s).
55, példa
4-(4-Klór-3-nitro-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása [(55) képletű vegyület]
3,00 g (0,015 mól) 4,6-diklór-kinazolint és 3,80 g (0,0170 mól) 4-klór-3-nitro-benzil-amin--hidrokloridot feloldunk 100 ml izopropil-alkohol és 15 ml trietil-amin elegyében. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: kloroform/etil-acetát), majd kloroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 4,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 92%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C15H1QN4O2CI2; olvadáspont: 199-200 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 349;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,85 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz),
7,66 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,20 (1H, d, J=2,0 Hz),
8,23 (1H, széles t, J=6,0 Hz), 8,58 (1H, s).
56. példa
4-(a-Etoxi-karbonil-3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin előállítása [(56) képletű vegyület]
704 mg 4,6-diklór-kinazolinhoz 30 ml 2-propanolt,
1,07 g trietil-amint és 1,01 g a-etoxi-karbonil-3,4-metilén—dioxi-benzil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanol/etil—acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,167 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 86%.
Fizikai jellemzők: összegképlet CigHig^C^Cl; olvadáspont: 169-170 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 386;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,27 (2H, m), 5,85 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,98 (2H, s), 6,70 (1H, széles s), 6,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,83 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,63 (1H, s).
57-64. példa
Az előállítást az 56. vagy 57. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan végezzük. Az előállított vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin [(57) képletű vegyület]
Hozam: 76%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H12N3O2CI,· olvadáspont: 199-200 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 314;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,76 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,82
(1H, széles S) , 5,98 (2H, s) , 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 6, 89 (1H, S), 7,67 (1H, s),
7,69 (1H, d, J=8,0 Hz), 7, 81 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,70
(1H, s) .
$8, példa
4-(3,4-Diklór-benzil)-amino-6-klór-kinazolin [(58) képletű vegyület]
Hozam: 72%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H1QN3CI3;
olvadáspont: 215-216 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 338;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,85 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,94 (1H, széles s), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,68 (1H, s).
59, Példa
4-(3,4-Dimetoxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin [(59) képletű vegyület]
Hozam: 73%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H16N3O2CI;
olvadáspont: 174-175 °C;
tömegspektrum: (M+H) + 330;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,87 (6H, s), 4,78 (2H, d, J=5,2
Hz), 6,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,98 (1H, S), 7,34 (1H, széles s), 7,65 (1H, dd, J=9,2
Hz, 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,08 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,65 (1H, s).
6.0, példa
4-(Benzimidazol-5-il-metil)-amino-6-klőr-kinazolin [(60) képletű vegyület]
Hozam: 76%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHi2N5Cl;
olvadáspont: 243-244 °C (bomlik);
tőmegspektrum: (M+H) + 310;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,89 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,8 Hz,
2,4 Hz), 8,25 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,07 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
61. példa
4-[2-Metoxi-2,3-dihidro(benzo-furán)-5-il] -metil-amino—6-klór-kinazolin [(61) képletű vegyület]
Hozam: 53%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHigNgC^Cl (341,798);
olvadáspont: 178-179 °C;
tömegspektrum: (MH)+ 342;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,88 (1H, dd, J=2,0 Hz, 17,0
Hz), 3,28-3,34 (1H, m), 4,68 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,68 (1Η, dd, J=2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,2 Hz),
7,14 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J=2,2 Hz, 9,0 Hz), 8,46 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, t, J=5,7 Hz).
62. példa
4-(2-Metil-benzimidazol-5-il)-metil-amino—6-klór-kinazolin [(62) képletű vegyület]
Hozam: 17%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H14N5CI;
olvadáspont: 273-274 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H)+ 324;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,71 (3H, s), 4,94 (2H, d,
J=5,6 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,65 (1H, széles s).
63. példa
4-[1-Metil-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-amino—6-klór-kinazolin [(63) képletű vegyület]
Hozam: 32%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHigN3O2Cl;
olvadáspont: 175-176 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 342;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,92 (6H, s), 5,95 (2H, s), 6,14 • *: ”*j :*-· .··,
- 86 (1H, széles s), 6,76 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,92 (1H, d,
J=7,6 Hz), 6,93 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=8,8 Hz), 7,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,50 (1H,
S) .
64. példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino-6—etoxi-kinazolin [(64) képletű vegyület]
Hozam: 44%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHi7N3O3; olvadáspont: 190-191 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 324;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,46 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,10 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,77 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,68 (1H, széles S), 5,97 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,876,92 (3H, m) , 7,39 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,62 (1H, s).
65. példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino—6—ciano-kinazolin előállítása [(65) képletű vegyület]
140 mg 4-klór-6-ciano-kinazolinhoz 15 ml izopropil—alkoholt, 75 mg trietil-amint és 125 mg piperonil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd a csapadékot kiszűrjük. A csapadékot szilikagéllel töltött oszlopkromatográfiával tisztítjuk eluensként etil-acetátot alkalmazva. 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 89%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H12N4O2; olvadáspont: 243-244 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 305;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,67 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,96 (2H, S), 6,84 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,56 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,04 (1H, széles).
66-87, példa
Az előállítást a 65. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan végezzük. Az előállított vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
66. példa
4- [3- (1-Imidazolil) -propil] -amino-6-ciano-kinazolin.
[(66) képletű vegyület]
Hozam: 22%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H14N6;
olvadáspont: 196-197 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 279;
NMR-spektrum (CDCI3) Ö (ppm): 2,27 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,66 (2H, q, J=6,4 Hz), 4,17 (2H, t, J=6,4 Hz), 7,07 (1H, S) , 7,11 (1H, s) , 7,82 (1H, s) , 7,82 (1H, s), 8,09 (1H, S), 8,37 (1H, széles s) , 8,66 (1H, s), 8,84 (1H, s) .
67, példa
4- (Benzimidazol-5-il) -metil-amino—6—ciano-kinazolin [(67) képletű vegyület]
Hozam: 68%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΟιγΗ^Νθ;
olvadáspont: 274-277 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 301;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,88 (2H, d, J=5,6 Hz) , 7,21-
7,24 (1H, m) , 7,35-7,76 (2H, m) , 7,78 (1H, d, J= = 8,8
Hz) , 7,06 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz), 8,15 (1H, s) ,
8,57 (1H, s) , 8,92 (1H, S) , 9,14 (1H, m) , 12,32 (1H,
m) .
68. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino—6—etoxi-karbonil-kinazolin [(68) képletű vegyület]
Hozam: 48%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H17N3O4;
olvadáspont: 156-157 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 352;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,43 (3H, t, J=7,2Hz), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,79 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,98 (2H, s),
6,14 (1H, széles s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, S), 7,87 (1H, d, J=8,8 Hz),
8,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,74 (1H, s).
··*» t .69.1. Béifla
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino-6-metil-kinazolin [(69) képletű vegyület]
Hozam: 68%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N3O2;
olvadáspont: 203-204 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 294;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,49 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,79 (1H, széles S), 5,96 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 7,44 (1H, S), 7,57 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,66 (1H, S).
7Q, példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino—6,7—dimetoxi-kinazolin [(70) képletű vegyület]
Hozam: 77%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C13H17N3O4; olvadáspont: 221-222 °C; tőmegspektrum: (M+H)+ 340;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) :
4,68 (2H, d, J=6,0 Hz),
6,94 (1H, s), 7,09 (1H,
3,88 (3H, s) , 3,89 (3H, s) ,
5,97 (2H, s) , 6,85 (2H, s) ,
s), 7,64 (1H, S), 8,33 (1H,
S) , 8,31 (1H, t, J=6,0 Hz) .
71, példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino—6,8—dimetoxi-kinazolin [(71) képletű vegyület]
Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΟιθΗιγΝβΟ^· olvadáspont: 217-218 °C;
tömegspektrum: (M+H) + 340;
NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 3,89 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,77
(2H, d, J=5,2 Hz), 5,63 (1H, széles s), 5,97 (2H, s),
6,42 (1H, d, J=2,4 Hz) , 6,77 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,80
(1H, d, J=7,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz),
6,92 (1H, d, J=l,6 Hz) , 8,65 (1H, S) .
72, példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino—5,6—dimetoxi-kinazolin [(72) képletű vegyület]
Hozam: 74%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C18H17N3O4;
olvadáspont: 122-123 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 340;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (6H, s), 4,77 (2H, d, J=5,2
Hz), 5,97 (2H, 8) , 6, 81 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,86 (1H,
dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz) , 6 ,88 (1H, d, J= =1,6 Hz) , 7,49
(1H, d, J=8,8 Hz), 7, 82 (1H, d, J=8,8 Hz) , 8,51 (1H,
s), 8,64 (1H, széles s) .
73. példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino— 6-acetamido-7-metoxi—kinazolin [(73) képletű vegyület]
Hozam: 66%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHig^C^;
olvadáspont: 164-165 °C; tömegspektrum: (M+H) + 367;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,26 (3H, s) , 4,04 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s) , 6,22 (1H, széles s),
6,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,89 (1H, s), 7,31 (1H, s), 8,02 (1H, széles s), 8,59 (1H, S) , 8,81 (1H, s) .
74. példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino—6-metil-tio-7-metoxi—kinazolin [(74) képletű vegyület]
Hozam: 39%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H17N3O3S;
olvadáspont: 200-205 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 356;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,50 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s) , 6,13 (1H, széles s),
6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,33 (1H, s), 8,56 (1H, s).
···: ·«·: ···» V .·«.
• *· · *· ·* **’.: :
• ’· · ··. ..
- 92 75, példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino—kinazol in [(75) képletű vegyület]
Hozam: 69%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H13N3O2;
olvadáspont: 197-198 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 280;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,78 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,85 (1H, széles s), 5,96 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 7,46 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,75 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,71 (1H, s).
7.6. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino—8-metoxi-kinazolin [(76) képletű vegyület]
Hozam: 79%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N3O3;
olvadáspont: 195-196 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 310;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,6
Hz), 5,94 (2H, S) , 6,77 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,89 (1H,
d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, S), 6,95 (1H, széles s), 7,12
(1H, d, J=8,0 Hz) , 7,39 (1H, t, J=8,0 Hz) , 7,48 (1H,
d, J=8,0 Hz), 8, 70 (1H, s) .
77, példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -amino—7-klór-kinazolin [(77) képletű vegyület]
Hozam: 62%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H22N3O2CI;
olvadáspont: 209-210 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 314;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,77 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J=8,8 Hz), 2,0 Hz),
7,4 (1H, széles s), 7,83 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,63 (1H, s).
78. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino—benzo[g]kinazolin [(78) képletű vegyület]
Hozam: 45%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H15N3°2 (329);
olvadáspont: 265 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 330;
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,92 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,97
(2H, s), 6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,0
Hz, 1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J: =1,6 Hz) , 7,68-7,81 (2H,
m) , 8,11 (1H, d, J =8,4 Hz) 9 8,21 (1H, d, J=8,4 Hz) ,
8,33 (1H, S), 8,90 (1H, S) 9 9,36 (1H, S) , 11,09 ' (1H,
széles) .
- 94 ···· ···
79. példa
4- ο, 4-Metilén-dioxi-benzil) -amino-6,7-metilén-dioxi —kinazolin [(79) képletű vegyület]
Hozam: 55%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H13N3O4 (323) ;
olvadáspont: 229-231 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 324;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,62 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,94
(2H, s), 6,16 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,82
(1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,0 Hz) ,
7,06 (1H, s), 7,68 (1H, S), 8,26 (1H, széles t, J=5,6
Hz) , 8,28 (1H, s).
80. példa
4-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-amino-6,7-metilén-dioxi—kinazolin [(80) képletű vegyület]
Hozam: 59%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHig^Os (369) ;
olvadáspont: 240-241 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 370;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,61 (3H, s) , 3,70 (6H, s),
4,65 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,16 (2H, s) , 6,675 (2H, s) ,
7,06 (1H, S), 7,72 (1H, S), 8,23 (1H, széles t, J=6,0
Hz) , 8,30 (1H, s) .
• · · · · · 3 · ·· ·% · ««te ·♦*
81. példa
2-Metil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trióié toxi—kinazol in [(81) képletű vegyület]
Hozam: 58%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H21N3O5;
olvadáspont: 190-191 °C;
tömegspektrum: (M+H) + 384;
NMR-spekt rum (CDCI3) δ (ppm): 2,67 (3H, s) , 3,93 (3H, S) , 4,01
(3H, S), 4,11 (3H, S), 4,77 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,96
(2H, s) , 6,70 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,89
(1H, d, J=7,6 HZ) , 6,93 (1H, S).
82. példa
2-Izopropil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-metoxi—kinazol in [(82) képletű vegyület]
Hozam: 84%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ϋ20Η21Ν3θ3» olvadáspont: 157-158 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 352;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,36 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,15 (1H, S, J=6,8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,81 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,99 (1H, széles d, J=2,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=9,2 Hz).
• ·
83, példa
2-(2-Propoxi-fenil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino— 6-klór-kinazolin [(83) képletű vegyűlet]
Hozam: 20%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ϋ25Η22Ν3θ3ϋ1;
olvadáspont: 208-209 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 446;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 0,97 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,71-
1,81 (2H, m) , 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,81 (2H, széles S), 5,80 (1H, széles), 5,96 (2H, S) , 6,79-7,86 (10H, m) .
84. példa
2-(2-Propoxi-fenil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—kinazolin [(84) képletű vegyűlet]
Hozam: 15%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H23N3O3 (413);
olvadáspont: 130-131 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 414;
NMR-spektrum (CDCI3) Ö (ppm): 0,96 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,71-
1,77 (2H, m) , 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,83 (2H, s) ,
5,95 (2H, s), 6,77-7,93 (12H, m) .
85, példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzamido) -6,7,8-trimetoxi-kinazolln [(85) képletű vegyület]
Hozam: 13%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H17N3O6;
olvadáspont: 190-192 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 384;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,10 (6H, s), 4,12 (3H, s), 6,07 (2H, S), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,86 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,18 (1H, s).
86. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-oxi-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(86) képletű vegyület]
Hozam: 49%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHig^Og;
olvadáspont: 141-142 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 371;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,13 (3H, s), 5,53 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,20 (1H, s), 8,74 (1H, s).
87, példa
4- (3,4-Metilén-dioxi-benzil) -oxi-6-metil-tio—kinazolin [(87) képletű vegyület]
Hozam: 69%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C17H14N2O3CI;
olvadáspont: 104-105 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 327;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,59 (3H, s), 5,56 (2H, s),
6,00 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,0 Hz), 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,78 (1H, s).
88. példa
2,4,6-Trimetoxi-kinazolin előállítása [(88) képletű vegyület]
5,0 g (0,022 mól) 2,4-diklór-6-metoxi-kinazolint
150 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 3,5 g nátrium-hidridet adagolunk. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraljuk. Néhány órás forralás után a reakcióelegyet bepároljuk vákuum alkalmazásával, majd a maradékhoz vizet adunk. A képződött kristályos csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában.
Fizikai jellemzők:
olvadáspont: 143-144 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 221;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,90 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,8 Hz).
89. példa
2,6-Dimetoxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-kinazolin előállítása [(89) képletű vegyület]
2,00 g (8,26 mmol) a 88. példa szerinti eljárással előállított 2,4,6-trimetoxi-kinazolint és 15 ml dimetil—szulfoxidot tartalmazó oldatba 3,75 g (24,8 mmol) piperonil—amint adunk. A kapott reakcióelegyet 150-160 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután sziliakagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát/n-hexán), majd a terméket etil-acetát/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 18%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C13H17N3O4; olvadáspont: 166-167 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 340;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,89 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,94 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=8,0
Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,2 Hz), 6,93 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,8 Hz), 2,8 Hz), 7,32 (1H, széles s), 7,59 (1H, d, J=8,8 Hz).
100
90, példa
2,4-Bisz(benzil-oxi)-6-metoxi-kinazolin előállítása [(90) képletű vegyület] ml tetrahidrofuránban 3 ml benzil-alkoholt oldunk, majd az oldathoz 1,0 g nátrium-hidridet adagolunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át, 40-50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2,50 g (0,0109 mól) 2,4-diklór-6-metoxi-kinazolint adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás mellett néhány órán át forraljuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután leszűrjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A kristályos maradékot kioroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,84 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 95%.
Fizikai jellemzők: olvadáspont: 144-145 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 373;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,87 (3H, s), 5,53 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,31-7,55 (12H, m) , 7,70 (1H, d, J=8,8 Hz).
91, példa
2-Benzil-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-metoxi-kinazolin [(91) képletű vegyület]
1,00 g (2,69 mmol) a 90. példa szerinti eljárással előállított 2,4-bisz(benzil-oxi)-6-metoxi-kinazolint és 10 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó oldatba 1,25 g (0,27 mmol) pi
I
- 101 peronil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet 160-180 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjúk. A reakcióelegyet ezután szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát/n-hexán), majd etil-acetát/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűkristályos anyag formájában. Hozam: 18%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C24H21N3O4;
olvadáspont: 163-164 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 416;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,86 (3H, s), 4,75 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,49 (2H, s), 5,68 (IH, széles s) , 5,96 (2H, s),
6,79 (IH, d, J=8,0 Hz), 6,84-6,87 (3H, m), 7,28-7,36 (4H, m), 7,51-7,53 (2H, m), 7,63 (IH, d, J=9,2 Hz).
92. példa
2,6-Diklőr-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-kinazolin előállítása [(92) képletű vegyület]
3,6 g 2,4,6-triklór-kinazolint, 2,4 g piperonil-amint,
1,6 g trietil-amint és 50 ml izopropil-alkoholt tartalmazó reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd forrón szűrünk. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk szüredék formájában. Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H11N3O2CI2;
olvadáspont: 215 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 349;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,61 (2H, s), 5,97 (2H, s) ,
102
6,85 (2H, S), 6,95 (1H, s) , 7,63 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,80 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz) , 8,45 (1H, d, J=2,4
Hz), 9,24 (1H, széles).
93. példa
2-Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano—kinazolin előállítása [(93) képletű vegyület] g 2,4-diklór-6-ciano-kinazolinhoz 35 ml izopropil-alkoholt, 900 mg trietil-amint és 1,35 g piperonil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forró reakcióelegyet szűrjük.
2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 79%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H11N4O2CI;
olvadáspont: 234-236 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 339;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,63 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,97 (2H, s,), 6,86 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,72 (1H, d,
J=8,4 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,90 (1H, d, J=l,8 Hz), 9,50 (1H, széles).
E4, példa
2-Klór-4-(4-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano—kinazolin előállítása [(94) képletű vegyület] g 2,4-diklór-6-ciano-kinazolinhoz 3,9 g 3-klór-4-metoxi-benzil-amint, 3,97 g trietil-amint és 200 ml 2-propanolt adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre
103 hűtjük, és ezután szűrjük. A kristályos csapadékot vízzel, majd ezt követően kloroformmal mossuk. 5,563 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 87%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci7Hi2N40C12;
olvadáspont: 264-266 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 359;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,90 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=5,2
Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4), 7,33 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0
Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,83 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz), 8,78 (1H, d, J=l,6
Hz), 8,85 (1H, széles s).
95-105. példa
Az előállítást a 88-94. példákban bemutatott eljárások szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
95. példa
2-Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(95) képletű vegyület]
Hozam: 50%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H18N3O5CI;
olvadáspont: 193-194 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 404;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,94 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,10 (3H, S), 4,75 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,65 (1H, széles s),
5,98 (2H, S), 6,59 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz),
104
6,89 (1Η, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s) .
96. példa
2-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6,7,8—trimetoxi-kinazolin [(96) képletű vegyület]
Hozam: 45%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19CI2N3O4;
olvadáspont: 199-200 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 424;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,76 (2H, d, J=5,6 Hz), 6,39 (1H, széles s), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,31 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz) .
97. példa
2-Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7—dimetoxi-kinazolin [(97) képletű vegyület]
Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigH^gNgC^Cl;
olvadáspont: 177-178 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 374;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,95 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,75 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,74 (1H, széles t, J=5,2 Hz), 5,97 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,81 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,0 Hz),
105
7,14 (1Η, s) .
g.8r példa
2-Klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6—metoxi-kinazolin [(98) képletű vegyület]
Hozam: 80%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H14N3O3CI;
olvadáspont: 202-203 °C; tömegspektrum: (M+l) + 344;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,91 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=5,6
Hz), 5,94 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,0 Hz), 1,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz), 7,46 (1H, széles d, J=2,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,90 (1H, széles s).
99, példa
2-Klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6—metoxi-kinazolin [(99) képletű vegyület]
Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N3O2CI2;
olvadáspont: 171-172 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 364;
NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm): 3,83 (3H, s), 3,88 (3H, s) , 4,68 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,44 (1H, dd, J=2,8 Hz, 9,2 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,58 (1H, d, J=9,2 Hz), ί
- 106 7,72 (ΙΗ, d, J=2,8 Hz), 9,05 (1H, t, J=5,6 Hz).
100. példa
2.6- Diklór-4-benzil-amino-kinazolin [(100) képletű vegyület]
Hozam: 77%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H11N3CI2;
olvadáspont: 227-228 °C;
NMR-spektrum (CDCI3) Ő (ppm): 4,85 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,97 (1H, széles s) , 7,33-7,43 (5H, m) , 7,62 (1H, d, J=2,0
Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,74 (1H, d,
J=8,8 Hz).
101. példa
2.6- Diklőr-4- [2- (3,4-metilén-dioxi-fenil) -etil]— amino—kinazolin [(101) képletű vegyület]
Hozam: 71%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H13N3O2CI2;
olvadáspont: 228-229 °C;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 2,88 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,68
(2H, mm) , 5,96 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6
Hz) , 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,87 (1H, d, J=l,6 Hz) ,
7,63 (1H, d, J= = 8,8 Hz) , 7,80 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0
Hz) , 8,40 (1H, d, J=2,0 Hz) , 8,86 (1H, d, J=5,2 Hz) .
107
192i példa
2.6- Diklór-4- (3-klór-4-metoxi-benzil)— amino—kinazolin [(102) képletű vegyület]
Hozam: 93%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 016^12^30013;
olvadáspont: 207-208 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 368;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,90 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=5,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,07 (1H, széles S) , 8,16 (1H, d, J=2,0 Hz) .
103. példa
2.6- Diklőr-4-(benzimidazol-5-il)-metil—amino—kinazolin [(103) képletű vegyület]
Hozam: 81%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H11N5CI2 (344,205);
olvadáspont: >290 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 344;
NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm): 4,85 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J=l,6 Hz, 6,4 Hz), 7,57 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,44 (1H, széles s), 8,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,37 (1H, t, J=6,0 Hz).
t
- 108 1Q4, példa
2-K16r-4-(benzimidazol-5-il)-metil—amino—6-ciano —kinazolin [(104) képletű vegyület]
Hozam: 58%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΟιγΗχχΝβΟΙ (334,5);
olvadáspont: >290 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 335;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,81 (2H, s) , 7,21-7,68 (3H,
m) , 7 ,73 (1H, d, J=8,8 Hz) , 8,10 (1H, d, J=8,8 Hz),
8,17 (1H, s), 8,91 (1H, s) , 9,55 (1H, széles) .
105, Példa
2-Klőr-4-[N-(2-hidroxi-etil)-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino]-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(105) képletű vegyület]
Hozam: 55%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C2iH22N3O6cl* tömegspektrum: (M+H)+ 448;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,88 (2H, t, J=4,4
Hz), 4,01 (2H, t, J=4,4 Hz), 4,03 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,01 (2H, s), 6,88-6,91 (3H, m) , 7,00 (1H, s).
109
106, példa
2-Formil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-kiór—kinazolin előállítása [(106) képletű vegyület]
0,50 g (0,0013 mól) 2-etoxi-karbonil-4-(3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint feloldunk 20 ml diklór-^netán és 20 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldathoz -78 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben 2,6 ml 1,0 mólos diizobutil-alumínium-hidrid toluolos oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet néhány órán át -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml metanolt adunk hozzá. A kapott reakcióelegyből az oldószert vákuum alkalmazása melletti desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, majd etil-acetát/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 52%.
Fizikai jellemzők:
olvadáspont: 200-202 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 342;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,86 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,98 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,92 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 10,05 (1H, s) .
- 110 ÍQ7, példa
2-Etoxi-karbonil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6—klőr-kinazolin előállítása [(107) képletű vegyület]
2,72 g (0,0100 mól) 2-etoxi-karbonil-4,6-diklór-kinazolint, 1,75 g (0,0116 mól) piperonil-amint és 1,60 g (0,0151 mól) nátrium-karbonátot 100 ml izopropil-alkohollal elegyítünk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, és kloroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűkristályos anyag formájában. Hozam; 92%.
Fizikai jellemzők: összegképlet CigHjg^C^Cl; olvadáspont: 212-213 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 386;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,54 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,83 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,96 (1H, széles s), 5,97 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=l,6 Hz),
7,70 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,8 Hz).
108-111. példa
Az előállítást a 106-107. példákban bemutatott eljárások szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
τ
- 111 -
108. példa
2-Etoxi-karbonil-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6—klőr-kinazolin [(108) képletű vegyület]
Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H17N3O3CI2;
olvadáspont: 185-186 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 406;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,54 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, d, J=5,2
Hz), 6,09 (1H, széles s) , 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,4 Hz),
7,72 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,8 Hz).
109. példa
2-Etoxi-karbonil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(109) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H23N3°7» olvadáspont: 163-165 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 442;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,45 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, S), 4,02 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,46 (2H, q,
J=7,2 Hz), 4,80 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,89 (1H, széles t, J=5,2 Hz), 5,94 (2H, s) , 6,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,76
I *«·«· » · ♦
- 112 (1Η, s) , 6,86 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=l,6 Hz).
110. példa
2-Etoxi-karbonil-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)- amino —6-metoxi-kinazolin [(110) képletű vegyület]
Hozam: 73%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C2oH2ON3°4c3·» olvadáspont: 192-193 ®C; tömegspektrum: (M+l)+ 402;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,90
(3H, S), 3,91 (3H, S), 4,53 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,86
(2H, d, J=5,6 Hz) , 5,90 (1H, széles t, J=5,6 Hz), 6,90
(1H, d, J=8,0 Hz) , 6,96 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,36 (1H,
dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,4
Hz), 7,49 (1H, d, J=2,4 Hz),
8,00 (1H, d, J=9,2 Hz).
111. példa
2-Etoxi-karbonil-4-(benzimidazol-5-il-metil)-amino —6-metoxi-kinazolin [(111) képletű vegyület]
Hozam: 48%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H19N5O3;
olvadáspont: 244-245 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 378;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,94 (2H, d, J=6,0 f
- 113 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,8 Hz),
2,8 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,65 (1H, széles s),
7,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,78 (1H, s) , 8,17 (1H, s),
8,89 (1H, széles t, J=6,0 Hz).
112, példa (E) -2-(2-Etoxi-karbonil-l-propenil) -4-(3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolin előállítása [(112) képletű vegyűlet]
4,00 g (0,0117 mól) 2-formil-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil) -amino-6-klór-kinazolt és 250 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatba 0,52 g (0,013 mól) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegybe állandó keverés és jéghűtés közben 2,8 ml (0,013 mól) trietil-2-foszfono-propionátot csepegtetünk. A reakcióelegyet jéghűtés közben még tovább kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 1,5 ml 8 mólos hidrogén-klorid/etanolos oldatot adagolunk. A kapott reakcióelegyet kis mennyiségű szilikagélen vezetjük át, majd vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát/n-hexán), majd kloroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 2,00 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 40%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C22H20N3°4C1» olvadáspont: 179-180 °C (bomlik) ;
tömegspektrum: (M+l)+ 426,NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,50
- 114 ···· ···* ***t.*·«
4» *·< ·· · · ’ · · »· • · 9 4 4 ·««·· (3H, d, J=l,6 Hz), 4,29 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,78 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,77 (IH, széles t, J=5,2 Hz), 5,97 (2H, S) , 6,81 (IH, d, J=8,0 Hz), 6,87 (IH, dd, J=8,0 Hz),
1,6 Hz), 6,89 (IH; d, J=l,6 Hz), 7,62 (IH, q, J=l,6 Hz), 7,64 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,68 (IH, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,81 (IH, d, J=8,8 Hz).
113-119. Példa
Az előállítást a 112. példában bemutatott eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
113, Példfl (Z)-2-(2-Etoxi-karbonil-1-propenil)-4-(3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino—6-klőr-kinazolin [(113) képletű vegyület]
Hozam: 13%.
A termék mennyisége: 0,64 g.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΰ22Η20Ν3θ4^· olvadáspont: 162-164 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 426;
NMR-spektrum (CDCI3) ő (pprn): 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,17
(3H, d, J=l,6 Hz) , 4,21 (2H, q, J=7,2 Hz), 4, 70 (2H
d, J=4, 8 Hz) , 5,64 (IH, széles s), 5,97 (2H, s) , 6,!
(IH, q, J=l,6 Hz) , 6,81 (IH, d, J=7,6 Hz), 6, 85 (IH
dd, J=7 ,6 Hz, 1,6 Hz) , ( 5,87 (IH, d, J=l,6 Hz) , 7,58
(IH, d, J=2,4 Hz) , 7,62 (IH, dd, J=8,8 Hz, 2, 4 Hz) ,
7,71 (IH, d, J=8,8 Hz).
« 4 t « ♦ · • · ♦·· · · • · · · · • 4 ··· «·
- 115 -
114. példa (E)-2-(2-Etoxi-karbonil-vinil)-4-(3,4-metilén—dioxi—benzil)-amino—6-klór-kinazolin [(114) képletű vegyület]
Hozam: 67%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H13N3O4CI; olvadáspont: 195-196 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 412;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,29 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,80 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,77 (1H, széles S), 5,97 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,90 (1H, s) , 7,21 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=15,6 Hz),
7,68 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J=9,2 Hz) .
115. példa (E)-2-(2-Etoxi-karbonil-vinil)-4-(3-klór-4-metoxi—benzil)-amino—6-klór-kinazolin [(115) képletű vegyület]
Hozam: 74%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H19N3O4CI2; olvadáspont: 211-212 °C;
tőmegspektrum: (M+l)+ 432;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,79 (2H, d, J=5,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=15,6 Hz),
...........: t.«.
• · · ··· · « ··«·« · · · •· ·· * ·· ··
- 116 -
7,33 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz) (1H, d, J=2,0
Hz, 7,62 (1H, d, J=15,6 Hz) , , 7, 64 (1H, dd, J=8,8 Hz,
2,4 Hz) , 7,75 (1H, d, J= = 8,8 Hz) , 7,77 (1H, széles s),
8,16 (1Η, d, J=2,4 Hz).
116. példa (E)-2-(2-Etoxi-karbonil-1-propenil)-4-(3-klór-4-me toxi—benzil)-amino—6-klór-kinazolin [(116) képletű vegyület]
Hozam: 54%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 022Η21Ν3θ3^12í olvadáspont: 154-155 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 446;
NMR-spektrum (CDC13) Ő (ppm): 1, ,35 (3H, t, J=7 ,2 Hz), 2,48
(3H, d, J=l,6 Hz), 3,91 (3H, S) , 4 ,29 (2H, q, J=7,2
Hz) , 4,80 (2H, d, J=5,2 Hz), 5, 82 (1H, széles t, J=5,
Hz) , 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz), 7, 27 (1H, dd, J=8,8 Hz,
2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J= =2,0 Hz) , 7 ,62 (1H, q, J=l,6
Hz) , 7,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 7, 69 (1H, dd, J=8,8 Hz) ,
2,4 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz).
117. példa (Z)-2-(2-Etoxi-karbonil-l-propenil)-4-(3-klór-4-metoxi—benzil) -amlno-6-klór-kinazolin [(117) képletű vegyület]
Hozam: 11%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 022Η21Ν3θ4^12» olvadáspont: 141-142 °C;
··
- 117 tömegspektrum: (M+l)+ 446;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,19 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,17
(3H, d, J= =1,6 Hz) , 3,91 (3H, S), 4,19 (2H, q, J=7,2
Hz) , 4,73 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,69 (1H, széles t, J=5,2
Hz) , 6,53 (1H, q, J=l,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,26 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0
Hz) , 7,60 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,8 Hz,
2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,8 Hz).
118, példa (E)-2-(2-Etoxi-karbonil-1-propenil)-4-(3,4-metilén—dioxi-benzil) -amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(118) képletű vegyület]
Hozam: 51%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H27N3O7;
olvadáspont: 175-176 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 482;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,52 (3H, d, J=l,6 Hz), 3,95 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,80 (2H, d, J=5,2
Hz), 5,60 (1H, széles t, J=5,2 Hz), 5,96 (2H, s) , 6,67 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0
Hz, 1,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,69 (1H, q, J=l,6 Hz).
118
119. példa (Z) -2- (2-Etoxi-karbonil-l-propenil) -4- (3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(119) képletű vegyület]
Hozam: 11%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H27N3O7; olvadáspont: 157-158 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 482;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,19 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,16 (3H, s) , 3,92 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 4,0 (3H, s) , 4,21 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,72 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,43 (1H, széles s), 5,96 (2H, s), 6,59-6,61 (2H, m), 6,80 (1H, d, J=8,0Hz), 6,86-6,89 (2H, m).
120. példa (E)-2-(2-Karboxi-l-propenil)-4-(3,4-metilén—dioxi—benzil) -amino— 6-klór-kinazolin [(120) képletű vegyület]
1,00 g (0,0023 mól) (E)-2-(2-etoxi-karbonil-propenil)—4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-klór-kinazolint feloldunk 5 ml tetrahidrofurán és 20 ml etanol elegyében, majd az oldathoz 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, néhány órán át kevertetjük, majd 20 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kristályos maradékot szűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 91%.
Fizikai jellemzők:
- 119 összegképlet C20H16N3°4cl'
olvadáspont: 145-146 0 C;
tömegspektrum: (M+l)+ 398;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 2,36 (3H, d, J=l,6 Hz), 4,70
(2H, d, J=5,6 Hz)t 5,97 (2H, S), 6,85 (2H, s), 6,95
(1H, S), 7,34 (1H, q, J=l,6 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,8
Hz) , 7,79 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,46 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,86 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
121-128. példa
Az előállítást a 120. példában bemutatott eljárás sze rint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
121. példa
2-Karboxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino—6-klór—kinazolin [(121) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci7Hi2N3°4cl; olvadáspont: 240 °C (bomlik); tömegspektrum: (M-l+2Na)+ 402;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,71 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,96 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,2 Hz), 7,06 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,82 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
120
122. példa (Ε)-2-(2-Karboxi-vinil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6-klór-kinazolin [(122) képletű vegyület]
Hozam: 43%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H14N3O4CI;
olvadáspont: 114-115 °C;
tömegspektrum: (M-l+2Na)+ 428;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,71 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,96
(2H, S), 6,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,0
Hz, 1,6 Hz) , 6,99 (1H, d, J=l,6 Hz) , 7,02 (1H, d,
J=15,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=15,6 Hz) , 7,73 (1H, d,
J=9,2 Hz), 7,78 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,89 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
123. példa (Z)-2-(2-Karboxi-l-propenil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6-klór-kinazolin [(123) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H16N3O4CI;
olvadáspont: 195-196 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 398;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,10 (3H, d, J=l,6 Hz), 4,70
(2H, d, J=5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=l,6
Hz) , 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,0 Hz,
1,6 Hz), 7,00 (1H, d, J= =1,6 Hz) , 7,65 (1H, d, J=9,2
121
Hz), 7,81 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,4 Hz), 8,46 (1H, d,
J=2,4 Hz), 8,96 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
124. példa (E)-2-(2-Karboxi-vinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)—amino-6-klór-kinazolin [(124) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H15N3O3CI2;
olvadáspont: 109-110 °C;
tömegspektrum: (M-l+2Na)+ 448;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,81 (3H, s), 4,73 (2H, d,
J=5,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,05 (1H, d,
J=15,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (1H, dd,
J=8,4 Hz, 2,0 Hz) , 7,48 (1H, d, J=2,0 Hz) , 7, 68 (1H,
d, J=8,8 Hz) , 7,73 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz) , 8,42
(1H, d, J=2,0 Hz) , 8,91 (1H, széles t, J=5,6 Hz) .
125. példa (E)-2-(2-Karboxi-1-propenil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil) —amino- 6 -klór-kinazolin [(125) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H17N3°3d2;
olvadáspont: 151-152 °C;
tömegspektrum: (M-l+2Na)+ 462;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,33 (3H, d, J=l,2 Hz), 3,82 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,4
122
Hz), 7,20 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4 Hz,
2,0 Hz) , 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,67 (1H, d t J=818
Hz), 7, 74 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz) , 8,43 (1H, d,
J=2,4 Hz), 8,87 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
126. példa (Z)-2-(2-Karboxi-l-propenil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)— amino-6-klór-kinazolin [(126) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H17N3O3CI2;
olvadáspont: 207-208 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 418;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,10 (3H, d, J=l,4 Hz), 3,83
(3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,2 Hz), 6,54 (1H, d, J=l,4
Hz), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,4 Hz,
2,4 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,8
Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 8,44 (1H, d,
J=2,4 Hz), 8,95 (1H, széles t, J=5,2 Hz).
127. példa (E)-2-(2-Karboxi-1-propenil)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino-6, 7 ,8-trimetoxi-kinazolin [(127) képletű vegyület]
Hozam: 91%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H23N3O7;
olvadáspont: 200-201 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 454;
123
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 2,38 (3H, s) , 3,89 (3H, s) ,
3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s) , 4,71 (2H, d, J=5,6 Hz) ,
5,97 (2H, s), 6,85 (2H, S) , 6,93 (1H, S), 7,37 (1H,
s), 7 ,53 (1H, S) , 8,53 (2H, széle s t, J=5,6 Hz) , 12,55
(1Η, széles s).
128. példa (Z)-2-(2-Karboxi-1-propenil)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(128) képletű vegyület]
Hozam: 90%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H23N3O7;
olvadáspont: 237-238 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 454,NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2,11 (3H, d, J=l,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,76 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m), 6,97 (1H,
s), 7,61 (1H, s), 9,08 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
129. példa
4-(a-Karboxi-3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino-6—klőr—kinazolin előállítása [(129) képletű vegyület]
100 mg 4-(α-etoxi-karbonil)-3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6-klór-kinazolinhoz 10 ml etanolt, 5 ml vizet és 20 mg nátrium-hidroxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 1 n sósavoldattal semlegesítjük. A kristályos
124 csapadékot szűrjük. 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 49%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci7Hi2N3°4Cl;
olvadáspont: 235-236 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 358;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 5,75 (1H, d, . J=6,4 Hz) , 6,01
(2H, s), 6,89 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,00 (1H, d, J: =8,0
Hz), 7,08 (1H, S) , 7,70 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,75 (1H,
dd, J=l,6 Hz), 8,8 Hz) , 8,49 (1H, S), 8,59 (1H, d,
J=6,4 Hz), 8,70 (1H, d, J=l,6 Hz).
130-131, példa
Az előállítást a 129. példában bemutatott eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
130. példa
4-[N-(Karboxi-metil)-(3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(130) képletű vegyület]
Hozam: 90%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H21N3O7;
olvadáspont: 134-136 ’C; tömegspektrum: (M+H) + 428;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,43 (3H, S), 4,06 (3H, S), 4
(3H, s), 4,62 (2H, s), 5,16 (2H, s) , 6,03 (2H, s),
6,87 (1H, S), 6,91 (2H, s), 7,06 (1H, s) , 8,87 (1H,
s) .
125
131. példa
4-(3,4 -Metilén-dioxi-benzil) -amino—6 - karboxi—kinazolin [(131) képletű vegyület]
Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H13N3O4;
olvadáspont: 247-248 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 324;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,86 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,99
(2H, s) , 6,89 (1H, d, J= =8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8,0
Hz) , 7,02 (1H, S), 7,92 (1H, d, J=8,8 Hz) , 8,46 (1H,
d, J= :8,8 Hz) , 8,96 (1H, s), 9,20 (1H, s) , 10,88 (1H,
széles s).
132. példa
4-(a-Karbamoil-3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino-6—klór—kinazolin előállítása [(132) képletű vegyület]
200 mg 4-(a-etoxi-karbonil-3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6—klór—kinazolinhoz 20 ml 10 tömeg%-os etanolos ammónia-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 napon át kevertetjük. A kristályos csapadékot szűrjük. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 32%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C17H13N4O3CI;
olvadáspont: 230-231 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 357;
NMR-spektrum (CDC13+DMSO-d6) δ (ppm): 5,96 (3H, m), 6,42 (1H, széles s), 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,0
- 126 Hz, 1,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,15 (1H, széles
s), 7,67 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,75 (1H, d,
J=8,8 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,57 (1H, s).
133-134. Példa
Az előállítást a 132. példában bemutatott eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
133. példa
4- (3,4-Metilén-dioxi—benzil)—amino—6-karbamoil—kinazolin [(133) képletű vegyület]
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H14CIN4O3; tömegspektrum: (M+l)+ 323;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,68 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,55 (1H, széles s), 7,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,97 (1H, széles s) , 8,18 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz), 8,50 (1H, s) , 8,84 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,92 (1H, széles t, J=6,0 Hz).
134. példa
2-Karbamoil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—klór—kinazolin [(134) képletű vegyület]
Hozam: 71%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H13N4O3;
olvadáspont: 245-247 °C (bomlik);
•t
- 127 tömegspektrum: (M+H)+ 357;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,77 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,66 (1H, széles s), 7,83 (2H, m), 8,07 (1H, széles s), 8,49 (1H, s), 8,99 (1H, széles s) .
135. példa
4- (a-Hidroxi-metil-3,4-metilén-dioxi-benzil)— amino—6—kiőr—kinazolin előállítása [(135) képletű vegyület]
200 mg 2-(a-etoxi-karbonil-3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6—klór-kinazolinhoz 2 ml etanolt és 197 mg nátrium-bór—hidridet adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakcióéiegybe 5 ml vizet adunk. A kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük. 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 17%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H14N3O3CI; olvadáspont: 204-205 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 344;
NMR-spektrum (CDCl3+DMSO-dg) δ (ppm): 3,95 (2H, m) , 5,43 (1H, q, J=4,4 Hz), 5,92 (1H, d, J=l,6 Hz), 5,93 (1H, d,
J=l,6 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,60 (1H, széles s), 7,65 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,53 (1H, s).
128
136. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)—amino—6—hidroxi-metil—kinazolin előállítása [(136) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 135. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 34%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N3O3;
olvadáspont: 176-177 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 310;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,62 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,65
(2H, d, J=5,6 Hz), 5,36 (1H, t, J=5,6 Hz), 5,94 (2H,
S), 6,82 (1H, s) , 6,82 (1H, S), 6,92 (1H, s), 7, 63
(1H, d, J=8,4 Hz) , 7,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,20 (1H,
s), 8,41 (1H, S) , 8,74 (1H, t, J=5,6 Hz) .
137. példa
4-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)—amino—6—metil—szülfinil—kinazolin előállítása [(137) képletű vegyület]
1,80 g (5,53 mmol) 4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—metil—tio—kinazolint és 100 ml kloroformot tartalmazó oldathoz jeges hűtés és állandó keverés közben 1,20 g (6,95 mmol) m-klór-perbenzoesavat és 30 ml kloroformot tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben néhány órán át kevertetjűk, majd telített vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletet szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (elu129 ens: etil-acetát/aceton), majd kloroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,51 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 80%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C17H15N3O3S; olvadáspont: 154-155 °C;
tömegspektrum: (M+l) + 342;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,75 (3H, S), 4,80 (2H, d, J=5,2
Hz) , 5,96 (2H, s) , 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,89 (1H,
d, J =8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, széles s), 7,64
(1H, d, J=8,8 Hz) , 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz) , 8,43 (1H,
S) , 8,74 (1H, S) .
138. példa
4-(3, 4-Metilén-dioxi-benzil)—amino—6—metil—szulfonil—kinazolin előállítása [(138) képletű vegyület]
1,00 g (2,93 mmol) a 137. példa szerinti eljárással előállított 4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-metil—szülfinil—kinazolinhoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 0,65 g (3,8 mmol) m-klór-perbenzoesavat és 20 ml kloroformot tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, néhány órán át kevertetjűk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezután ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletet szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát), majd kloroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 81%.
• * *· **·: ·’** ·“.
« ·«· » « • ·. · · · · · ·* · ··· 4«
- 130 Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N3O4S;
olvadáspont: 192-193 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 358;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,13 (3H, s), 4,80 (2H, d, J=5,2
Hz) , 5,95 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,91 (1H,
d, J= 8,0 Hz) , 6,95 (1H, s) , 8,05 (1H, d, J: = 8,8 Hz) ,
8,17 (1H, d, J=8,8 Hz) , 8,72 (1H, S), 8,81 (1H, széles
s), 8,98 (1H, s).
139. példa
2-Hidroxi-metil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) — amino—6—metoxi-kinazolin előállítása [(139) képletű vegyület]
1,26 g (2,93 mmol) 2-benzil-oxi-metil-4-(3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino-6-metoxi-kinazolint és 20 ml etil-acetátot, valamint 20 ml etanolt tartalmazó oldathoz 1,5 g 10 tömeg?? fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor port adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hidrogéngáz átvezetésével hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, a szüredéket forró etil-acetát/etanol eleggyel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd vákuum alkalmazásával desztillációval az oldószert eltávolítjuk. 0,89 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 89%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C18H17N3O4; olvadáspont: 216-218 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 340;
131
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,91 (3H, s) , 4,15 (1H, széles
S), 4,68 (2H, széles S), 4,77 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s), 6,79 (1H, d, 7,6 Hz), 6,85 (1H, széles s), 6,88 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J=9,2 Hz,
2,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,2 Hz).
140. példa
2-Hidroxi-4 - (3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—metoxi—kinazolin előállítása [(140) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 139. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 16%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15N3O4;
olvadáspont: 215-217 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 326;
NMR-spektrum (DMSO-dg) ö (ppm): 3,79 (3H, s), 4,62 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,84-6,87 (2H, m), 6,94 (1H,
S), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,22 ( 1H, dd, J=8,8 Hz,
2,8 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,65 (1H, széles t, J=5,6 Hz), 10,55 (1H, s).
141. példa
2-Formil-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—metoxi—kinazolin előállítása [(141) képletű vegyület]
1,0 ml (11 mmol) oxalil-kloridot és 10 ml metilén—kloridot tartalmazó oldathoz állandó keverés közben, -78 °C hőmérsékleten, 1,5 ml dimetil-szulfoxidot és 5 ml diklór-me
- 132 tánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 15 percen át kevertetjük, majd 7 ml dimetil -szulfoxidban oldott 0,74 g (2,2 mmol) 2-hidroxi-metil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—metoxi—kinazolint tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 20 percen át -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 5 ml trietil—amint csepegtetünk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, miközben az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegybe vizet adunk, majd az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletből vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. 0,74 g cím szerinti vegyületet kapunk, barna színű, olajos anyag formájában. Hozam: kvantitatív. Fizikai jellemzők: összegképlet C13H15N3O4;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,93 (3H, s), 4,86 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s), 6,28 (1H, széles s), 6,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz), 7,97 (1H, d, J=9,2 Hz), 10,02 (1H, S) .
142. példa
2-Karboxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—metoxi—kinazolin előállítása [(142) képletű vegyűlet]
0,59 g (1,8 mmol) a 141. példa szerinti eljárással előállított 2-formil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—me
133 toxi—kinazolint és 20 ml 1,4-dioxánt tartalmazó oldathoz 1,00 g ezüst(I)-oxidot és 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid—oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, majd a szüredéket kis mennyiségű dioxánnal és vízzel mossuk. A mosófolyadékokat 1 n sósavoldattal semlegesítjük, majd kloroform/etanol elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A kapott kristályokat szűrjük, majd kloroformmal mossuk. 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 55%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C13H15N3O5; olvadáspont: 190-191 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H)+ 354,NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,90 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz), 7,76 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,91 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
143-145. példa
Az előállítást a 141. vagy 142. példában bemutatott eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
134
143. példa
4- (3-Forrni 1-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(143) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19N3O4;
olvadáspont: olajos anyag;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,96 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,97 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,97 (1H, széles t, J=5,6 Hz), 6,76 (1H, s) , 7,53 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,91 (1H,
s) , 8,64 (1H, s) , 10,00 (1H, s) .
144. példa
4-(3-Karboxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(144) képletű vegyület]
Hozam: 45%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19N3O5;
olvadáspont: 245-246 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 370;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s),
3,98 (3H, s) , 4,86 (2H, d, J= 5,6 Hz), 7,46 (1H, d,
J=7,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,83
(1H, d, J=7,6 Hz), 7,95 (1H, s), 8,39 (1H, s) , 8,83
(1H, széles s) .
135
145. példa
4-(4-Acetil-benzil)-amino—6-metoxi-kinazolin [(145) képletű vegyület]
Hozam: 41%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H17N3O2;
olvadáspont: 204-206 °C;
tömegspektrum: (M+H) + 308;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,60 (3H, s), 3,91 (3H, s) , 4,97
(2H, d, J=5,6 Hz), 5,96 (1H, széles s), 6,98 (1H, s),
7,42 (1H, d, J=9,2 Hz) , 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,82
(1H, d, J=9,2 Hz) , 7,94 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,61 (1H,
s) .
146. példa
2-Hidroxi-imino-metil-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) —amino-6-klór-kinazolin előállítása [(146) képletű vegyület] ml etanolban oldott 1,00 g (2,93 mmol) 2-formil—4— (3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6-klór-kinazolint tartalmazó oldathoz 0,60 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 3,0 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet °C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük, majd állás közben lehűlni hagyjuk. A csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük, etanollal és n-hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 1,00 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában. Hozam: 96%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C17H13N4O3CI;
136 olvadáspont: 245-246 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 357;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,69 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,84 (IH, d, J=7,6 Hz), 6,91 (IH, d, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,05 (IH, d, J=l,6 Hz), 7,72 (IH, d, J=8,8 Hz), 7,78 (IH, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,96 (IH, s), 8,45 (IH, d, J=2,0 Hz), 8,91 (IH, széles t, J=6,0 Hz) , 11,83 (IH, s) .
147-149. példa
Az előállítást a 146. példában bemutatott eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
147. példa
-Hidroxi- imino-metil-4-(3,4 -metilén-dioxi-benzi 1) —amino—6 -me toxi - kinazol in [(147) képletű vegyület]
Hozam: 46%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHig^C^;
olvadáspont; 229-230 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H) + 353;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,88 (3H, s) , 4,72 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,96 (2H, s), 6,85 (IH, d, J=8,0 Hz), 6,91 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,05 (IH, s) , 7,40 (IH, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz), 7,66 (IH, d, J=9,2 Hz), 7,69 (IH, d, J=2,8 Hz), 7,94 (IH, s), 8,62 (IH, széles t, J=5,6 Hz), 11,63 (IH, s).
137
148. példa
4- (3-Hidroxx-imino-metil-benzil)—amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(148) képletű vegyület]
Hozam: 56%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H2ON4O4; olvadáspont: 231-232 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 369;
NMR-spektrum (DMSO-dg) Ö (ppm):
3,88 (3H, s) ,
3,91 (3H, s),
3,98 (3H,
S) ,
4,80 (2H, d, J=6,0 Hz),
7,3-7,5 (3H, m),
7,52 (1H,
s) ,
7,60 (1H,
s), 8,11 (1H,
s), 8,35 (1H,
S), 8,60 (1H, széles s), 11,17 (1H, s)
149. példa
4-[4-(1-Hidroxi-imino-etil)-benzil]—amino—6—metoxi
-kinazolin [(149) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigH1gN4O2; olvadáspont: 245-246 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H)+ 323;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 2,13 (3H, S) , 3,95 (3H, s) ,
4,97 (2H, d, J=5, 6 Hz) , 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,63
(2H, d, J=8,4 Hz) / 7,68 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz) ,
7,83 (1H, d, J=9, 2 Hz) , 8,14 (1H, d, J=2,8 Hz) , 8,84
(1H, s), 10,75 (1H, széles s), 11,18 (1H, s).
138
150. példa
2-Etoxi-karbonil-metoxi-imino-metil-4-(3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása [(150) képletű vegyület]
0,50 g (1,4 mmol) 2-hidroxi-imino-metil-4-(3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint és 25 ml dimetil—formamidot tartarlmazó szuszpenzióhoz 0,10 g (2,5 mmol) nátrium-hidridet adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, majd 25 ml (2,3 mmol) etil-bróm-acetátot csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, néhány órán át kevertetjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát/n-hexán). 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 84%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C21H19N4O5CI; olvadáspont: 154-155 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 443;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,23
(2H, q, J=7,2 Hz) , 4,74 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,88 (2H,
s) , 5,96 (2H, s), 6,03 (1H, széles t, J=5, 2 Hz) , 6,78
(1H, d, J=7,6 Hz) , 6,8 7 (1H , d, J=7,6 Hz, 1,6 Hz) ,
6,93 (1H, d, J=l, 6 Hz) , 7,65 (1H, dd, J=8, 8 Hz, 2,0
Hz) , 7,70 (1H, d, J=2,0 Hz) , 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz) ,
139
8,25 (1Η, s).
151. példa
4-(3-Amino-4-klőr-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin előállítása [(151) képletű vegyület]
1,00 g (2,86 mmol) 4-(4-klór-3-nitro-benzil)-amino-6-klór-kinazolint, 0,85 g vasport, 10 ml ecetsavat és 50 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett néhány órán át forralunk, majd vákuum alkalmazásával az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát /n-hexán) . 0,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: kvantitatív. Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci5Hi2N4c12/ olvadáspont: 226-229 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H) + 319;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,19 (2H, széles s), 4,73 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,72 (1H, széles s), 7,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,60 (1H, s).
152. példa
4-(4-Klór-3-formamido-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin előállítása [(152) képletű vegyület]
0,90 g (2,82 mmol) a 151. példa szerinti eljárással előállított 4-(3-amino-4-klór-benzil)-amino-6-klór-kinazolint
140 feloldunk 15 ml hangyasavban, majd az oldathoz 1 ml ecetsavanhidridet adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, néhány órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil—acetát), majd etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 65%.
Fizikai jellemzők: összegképlet CjgHi2N40c12» olvadáspont: 229-230 °C; tömegspektrum: (M+H)+ 347;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,74 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,15
(1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7 ,43 (1H, d, J=8,4 Hz) ,
7,72 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,80 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0
Hz) , 8,16 (1H, d, J=2,0 Hz) , 8,32 (1H, d, J=2,0 Hz) ,
8,45 (1H, S) , 8,46 (1H, S) , 8 ,95 (1H, széles s) , 9,83
(1H, széles s).
153. példa
4-(3-Formamido-4-metoxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin előállítása ((153) képletű vegyület] g 4-(3-nitro-4-metoxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint, 4 ml ecetsavat, 4 ml vizet és 40 ml etanolt tartalmazó reakcióelegybe, miközben visszafolyató hűtő alkalmazásával enyhén forraljuk, 1 g vasport adagolunk kis adagokban. A kapott reakcióelegyet ezután 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük az oldhatatlan anyagok
141 eltávolítására. A barna színű szűrlethez koncentrált hidrogén—kloridot adunk kis adagokban, sárga színű, átlátszó oldat kialakulásáig. Az oldatot jéggel hűtjük, aminek hatására kristályos csapadék válik ki. A kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk. 1,1 g 4-(3-nitro-4-metoxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin--hidrokloridot kapunk. A hidrokloridot etanol/víz elegyében feloldjuk, és a kapott oldatot 15 tömeg%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat kis részletekben történő adagolásával meglúgosít juk. A lúgos oldathoz vizet adunk kis adagokban, aminek hatására kristályos csapadék válik ki. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd száríjtuk. 770 mg 4-(3-nitro-4-metoxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint (egy anilin-származék) kapunk. Elkülönítetten 2 ml ecetsavanhidridbe jeges hűtés közben 1 ml hangyasavat csepegtetünk, majd a kapott elegyet 50 °C hőmérsékleten, 15 percen át melegítjük, és ezután jéggel azonnal lehűtjük. Az elegybe ezután hozzáadagoljuk a fenti anilin—származékot (kristályos állapotban). A kapott reakcióelegyet fenti hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át reagálni hagyjuk, majd ezután vizet adunk hozzá. A képződött kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 60%. Fizikai jellemzők: összegképlet C17H15N4O2CI;
olvadáspont: 208-209 °C; tömegspektrum: (MH)+ 343;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,82 (3H, s) , 4,68 (2H, d,
J=5,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,79 (1H, dd,
142
J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,47 (2H, s), 8,88 (1H, t, J=5,7 Hz),
9,62 (1H, széles s).
154. példa
4- (3-Metánszulf onil-amino-4-klór-benzil) -amino-6-klór—kinazolin előállítása [(154) képletű vegyület]
100 mg 4-(3-amino-4-klór-benzil)-amino-6-klór—kinazolint és 3 ml piridint tartalmazó reakcióelegyhez 75 μΐ metánszulf onil -kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1,5 órán át kevertetjűk. A reakcióelegybe ezután 20 ml vizet adagolunk, majd a csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 109 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C16H14N4O2SCI2 (397,284);
olvadáspont: 209-210 °C; tömegspektrum: (MH)+ 397;
NMR-spektrum (DMSO-dg) ö (ppm): 3,01 (3H, s), 4,75 (2H, d,
J=5,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,2 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,73 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,47 (1H, s) , 8,97 (1H, széles t, J=5,7 Hz), 9,4 (1H, széles s) .
155-161. példa
Az előállítást a 151-154. példákban ismertetett eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
143
155. példa
4- (3-Amino-4-hidroxi-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi—kinazolin [(155) képletű vegyület]
Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci8H20N4°4' olvadáspont: amorf anyag;
tömegspektrum: (M+H)+ 357;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,68 (1H, széles s), 3,82 (1H, széles s), 3,95 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,11 (3H, s),
4,68 (2H, d, J=4,4 Hz), 6,61 (1H, széles s), 6,64 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,01 (1H, s),
8,50 (1H, széles s), 8,60 (1H, s).
156. példa
4-(3 -Etoxi-karboni1-amino- 4 -etoxi-karboni1-oxi-benzil) -amino-6,7,8-trimetoxi—kinazolin [(156) képletű vegyület]
Hozam: 54%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 024Η28Ν4θ8»' olvadáspont: 229-230 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 501;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,40
(3H, t, J=7,2 Hz), 3,95 (3H, S) / 4,03 (3H, s) , , 4,11
(3H, s) , 4,21 (2H, q, J= =7,2 Hz) / 4,35 (2H, q- J=7,2
Hz) , 4, 81 (1H, d, J=5,2 Hz), 5, 80 (1H, széles t, J=5,2
Hz) , 6, 74 (1H, S) , 6,87 (1H, S) t 7,13 (1H, d, J=8,0
144
Hz), 7,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,18 (1H, széles s), 8,64 (1H, S) . 157. Délda 4-[Benzoxazol-2(3H)-on-5-il-metil]-amino-6,7,8-trimetoxi—kinazolin [(157) képletű vegyület]
Hozam: 62%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H18N4O5; olvadáspont: 232-233 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 383;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,87 (3H, s) , 3,90 (3H, s),
3,96 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,06 (1H, s),
7,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,50
(1H, s), 8,35 (1H, s), 8,58 (1H, széles t, J=5,6 Hz),
11,48 (1H, széles s).
158. példa
4-(4-Hidroxi-3-metánszulfonil-amino-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi—kinazolin [(158) képletű vegyület]
Hozam: 56%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci9H22N4°6S' olvadáspont: 215-216 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 435;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) :
3,89 (3H, S), 3,96 (3H,
6,83 (1H, d, J=8,0 Hz),
2,91 (3H, S) , 3,86 (3H, s) ,
s), 4,65 (2H, d, J=5,6 Hz),
7,04 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0
• ··?·”ΐ:
- 145 Hz), 7,22 (ΙΗ, d, J=2,0 Hz), 7,50 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,52 (1H, széles t, J=5,6 Hz), 8,66 (1H, széles s), 9,75 (1H, széles s).
159. példa
4- (3-Amino-4-klőr-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi—kinazolin [(159) képletű vegyület]
Hozam: 86%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHig^C^Cl ;
olvadáspont: 181-182 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H) + 375;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,95 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,08 (2H, széles s), 4,13 (3H, s), 4,75 (2H, d, J=5,6 Hz),
5,65 (1H, széles s), 6,67 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,65 (1H, s).
160. példa
4-(4-Klór-3-formamido-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi—kinazolin [(160) képletű vegyület]
Hozam: 68%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H19N4O4CI;
olvadáspont: 202-204 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+H)+ 403;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s),
3,98 (3H, S), 4,75 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,14 (1H, dd,
146
J=8, ,4 Hz, 2,0 Hz), 7,42 (2H , d, J=8,4 Hz), 7,52 (1H,
s) , 8,15 (1H, d, J=2,0 Hz) , 8,32 (1H, S), 8,35 (1H,
s) , 8,67 (1H, széles s) , 9, 83 (1H, széles s) .
161. példa
4-(3-Acetamido-4-klőr-benzil)-amino-6-klór-kinazolin [(161) képletű vegyület]
Hozam: 77%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H14N4OCI2 (361,232);
olvadáspont: 267-268 °C; tömegspektrum: (MH) + 361;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,06 (3H, s) , 3,74 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,69 (1H, széles s), 7,72 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,46 (1H, s), 8,96 (1H, széles t, J=5,7 Hz), 9,48 (1H, széles s).
162. példa
4-(3,4-Dihidroxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin--hidroklorid előállítása [(162) képletű vegyület]
2,00 g (5,41 mmol) 4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolint és 150 ml kloroformot tartalmazó oldatba állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 30 ml
1,0 mólos bór-triklorid diklór-metános oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 2 napon át kevertetjük, majd metanolt adunk hozzá, és ezután a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására.
147
Ezt az eljárást háromszor megismételjük, és a kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: kioroform/n-hexán). Az eluátumhoz hidrogén-klorid/etanol elegyet adunk, majd a kapott elegyet vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására. A maradékhoz etanolt adunk. A kapott kristályokat kiszűrjük. 0,59 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűkristályos anyag formájában. Hozam: 28%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H19N3O5-HC1; olvadáspont: 204-205 °C (bomlik) ; tömegspektrum: (M+H)+ 358;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,98 (3H, s), 3,99 (3H, s),
4,78 (2H, d, J=5,6Hz), 6,65-7,71 (2H, m), 6,79 (1H, S), 7,94 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,90 (2H, széles s), 10,54 (1H, széles s), 14,06 (1H, széles s).
163. példa
4-(3,4-Dihidroxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin--hidroklorid előállítása [(163) képletű vegyület]
2,00 g (6,37 mmol) 4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6—klór-kinazolint és 150 ml kloroformot tartalmazó oldatba állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 40 ml 1,0 mólos bőr—triklorid diklór-metános oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 2 napon át kevertetjük, majd metanolt adunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására. Ezt az eljárást kétszer ismételjük. A csapadék formájában kivált r
- 148 -
kristályos anyagot metanollal mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 1,53 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájábna. Hozam: 71%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H12N3O2CI·HC1; olvadáspont: 154-155 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+H)+ 302;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,74 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,76 (1H, d, J=2,0 Hz),
8,85 (1H, s), 8,90 (2H, széles s), 10,42 (1H, széles
s) .
164. példa
2- (2-Metoxi-etoxi) -4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino—6-klór-kinazolin előállítása [(164) képletű vegyület] ml etilén-glikol-monometil-étert és 70 mg 55 tömeg%—os nátrium-hidridet tartalmazó reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten melegítünk, majd az elegyhez 500 mg 2,6-diklór—4—(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-kinazolint és 5 ml etilén—glikol-monométil-éter elegyét adjuk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 50 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és kétszer 70 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium—szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, amit etil149 —acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítunk. 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 75%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigH^gNgC^Cl;
olvadáspont: 138-139 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 388;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,43 (3H, s), 3,78-3,81 (2H, m), 4,57-4,61 (2H, m), 4,73 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,72 (1H, széles), 5,96 (2H, s), 6,79-6,87 (3H, m), 7,52-7,58 (3H, m) .
165-177. példa
Az előállítást a 162-164. példában ismertetett eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
165. példa
2-Metoxi-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-klór-kinazolin [ (165) képletű vegyűlet]
Hozam: 15%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H14N3O3CI;
olvadáspont: 187-189 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 344;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,03 (3H, s), 4,50 (2H, d, J=5,6
Hz), 5,91 (1H, széles), 5,96 (2H, s) , 6,78 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,58-7,60 (3H, m) .
150 ···; ...
• *. .· .····> · __ _ . »w · * * · ♦ · A ·
166, példa
2-Metoxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano—kinazolin [(166) képletű vegyület]
Hozam: 23%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H14N4O3 (334);
olvadáspont: 224 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) + 335;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,87 (3H, s), 4,60 (2H, széles S), 5,95 (2H, s), 6,84 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz),
8,83 (1H, d, J=l,6Hz), 9,18 (1H, széles).
167. példa
2,6,7,8-Tetrametoxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—kinazolin [(167) képletű vegyület]
Hozam: 28%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C2oH21N3°6'’ olvadáspont: 128-129 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 400;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,91 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,14 (3H, s) , 4,75 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,51 (1H, széles s), 5,97 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=2,0 Hz).
···· ·«·«
- 151 -
168. példa
2-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolin [(168) képletű vegyület]
Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H15N3O4CI (373,5);
olvadáspont: 191-193 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 374;
spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,65-3,6 9 (2H, m) , 4,27 (2H,
dd, J=8,8 Hz, 5,6 Hz) , 4,60 (2H, d, J=5,2 Hz) , 4,82
(1H, t, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s), 6,81-6,84 (2H, m) ,
6,92 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, dd,
J=8,8 Hz, 2,2 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,82 (1H,
széles).
169. példa
2-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-ciano-kinazolin [(169) képletű vegyület]
Hozam: 94%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci9HjgN4O4 (364);
olvadáspont: 227-229 °C; tőmegspektrum: (M+l)+ 365;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,68 (2H, t, J=5,2 Hz), 4,30 (2H, t, J=5,2 Hz), 4,44 (1H, széles s), 5,97 (2H, s),
6,82 (2H, S), 6,95 (1H, s) , 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,95 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz), 8,78 (1H, d, J=l,6 ···· ···· ·«·
- 152 -
Hz), 9,04 (IH, széles).
170. példa
2-(2-Metoxi-etoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino —6-metoxi-kinazolin [(170) képletű vegyület]
Hozam: 68%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΰ2οΗ21Ν3θ5 (383) ;
olvadáspont: 118-119 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 384;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,26 (3H, s) , 3,60 (2H, t,
J=4,8 Hz), 3,61 (3H, s), 4,33 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,63 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,81 (IH, d, J=7,6
Hz), 6,84 (IH, dd, J=7,6 Hz, 0,4 Hz), 6,91 (IH, d, J=0,4 Hz), 7,29 (IH, dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,40 (IH, d, J=8,8 Hz), 7,63 (IH, d, J=2,8 Hz), 8,62 (IH, széles).
171. példa
2-(2-Metoxi-etoxi)-4-(benzimidazol-5-il) -metil-amino—6-ciano-kinazolin [(171) képletű vegyület]
Hozam: 68%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet θ20Η18Ν6θ2 (374);
olvadáspont: 267 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 375;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,21 (3H, s), 3,60 (2H, s) ,
4,40 (2H, s), 4,82 (2H, s), 7,17-7,66 (4H, m), 7,94
·..··.? : : ·! ·* ·* · *·· Μ
- 153 (1Η, d, J=9,6 Hz), 8,16 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,15 (1H, széles).
172. példa
2-Propoxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6,7,8—trimetoxi-kinazolin [(172) képletű vegyület]
Hozam: 6%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H25N3O6»' olvadáspont: 122-123 °C;
tömegspektrum: (M+H)+ 428;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,89 (2H, m) , 3,90 (3H, s) , 4,03 (3H, s) , 4,13 (3H, s) ,
4,41 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,76 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,49 (1H, széles s), 5,97 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s) .
173. példa
2- (3-Hidroxi-propoxi-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino—6—klór - kinazol in [(173) képletű vegyület]
Hozam: 60%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H13N3O4CI (387,5);
olvadáspont: 118-120 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 388;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,02 (2H, tt, J=5,6 Hz, 5,6 Hz),
3,70 (2H, t, J=5,6Hz), 3,95 (1H, széles), 4,66 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,71 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,95 (2H, s) , ···» ···· ·. . · · *
Hz), 6,83 (1H, d, J=8,8 Hz), (1H, d, J=2,0 ···· »··· • · • · • · · · ·· ·*
- 154 6,08 (1Η, széles), 6,77 (1H, d, J=8,0 d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, s), 7,51 (1H,
7,56 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,61 Hz) .
174. példa
2-(4-Hidroxi-butoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolin [(174) képletű vegyület]
Hozam: 23%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H20N3°4cl (401,5);
olvadáspont: 121-124 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 402;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,47-1,73 (4H, m) , 3,40-3,47 (2H, m), 4,20 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,55 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,72 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,71 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,30 (2H, s), 7,88 (1H, széles t, J=5,2 Hz), 7,99 (1H, s).
175. példa
2-(4-Metoxi-butoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolin [(175) képletű vegyület]
Hozam: 26%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ϋ2ΐΗ22Ν3θ4^1 (415,5);
olvadáspont: 120-123 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 416;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,77 (2H, tt, J=8,8 Hz, 6,8 Hz),
155
1,90 (2Η, tt, J=8,8 Hz, 6,8 Hz), 3,34 (3H, s), 3,44 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,44 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,72 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,71 (1H, széles), 5,96 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,8 Hz),
7,53-7,59 (3H, m).
176. példa
2-(6-Hidroxi-benzil-oxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6—klór-kinazolin [(176) képletű vegyület]
Hozam: 66%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H24N3°4CX (429,5);
olvadáspont: 144-146 °C;
tömegspektrum: (M+l) + 430;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,14-1,40 (6H, m) , 1,58-1,64
(2H, m) , 3,06 (1H, széles), 3,38 (2H, széles) , 4,17
(2H, t, J=6,8 Hz) , 4,52 (2H, d, J=5,6 Hz), 5, 73 (2H
S) , 6,56 (1H, d, J= =8,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J=8 , 0 Hz,
1,6 Hz) , 6,71 (1H, d, J=l,6 Hz) , 7,30 (2H, s) , 7,85
(1H, szé les) , 7,96 (1H, s) .
177. példa
2-Hidroxi-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino—6—klór—kinazolin [(177) képletű vegyület]
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHi2N303cl (329,5);
olvadáspont: 257 °C (bomlik);
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 4,668 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,967
156 (2Η, s) , 6,846-6,905 (2H, m) , 6,995 (1H, s), 7,8217,859 (2H, m) , 8,508 (1H, s), 10,103 (1H, széles), 11,916 (1H, s).
178. példa
2-(2,3-Dihidroxi-propil)-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6—klór—kinazolin előállítása [{178) képletű vegyület]
300 mg 5-hidroxi-2-fenil-1,3-dioxánt és 5 ml dimetil—formamidot tartalmazó reakcióelegyhez 100 mg nátrium-hidridet adunk. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Miután a reakcióelegy buborékolása megszűnik, 300 mg kristályos formájú 2,6—diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)amino-kinazolint adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 2 órán át, 140 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és ezután vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát/benzol elegyet alkalmazva. 118 mg 2-(2-fenil-l,3-dioxán-5-il)-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint kapunk. A kapott vegyületből 100 mg-ot koncentrált hidrogén-klorid/etanol eleggyel, hagyományos módon hidrolizáljuk. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 73%.
Fizikai jellemzők: összegképlet CigHigCl^Os ; olvadáspont: 106-107 °C; tőmegspektrum: (MH+) 404;
NMR-spektrum (DMSO-dg) ö (ppm): 3,42 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,79 (1H, s, J=5 Hz), 4,17 (1H, dd, J=6,6 Hz, 11,0 Hz),
157
4,31 (1H, dd, J=4,2 Hz, 11,0 Hz) , 4,63 (2H, d, J=5,7
Hz) , 4,66 (1H, , t, J=6,0 Hz), 4,94 (1H, d, J=5,3 Hz),
5,98 (2H, S) , 6,85 (2H, S), 6,95 (1H, S), 7,49 (1H, d,
J=9,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,37 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,83 (1H, t, J=5,7 Hz).
179. példa
2-(3-Karboxi-propil)-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) —amino—6—ciano—kinazolin előállítása [(179) képletű vegyület]
150 μΐ oxalil-kloridot és 15 ml diklór-metánt tartalmazó elegyet szárazjég/aceton fürdővel lehűtünk, majd 250 μΐ dimetil-szulfoxidot csepegtetünk lassan hozzá. 10 perc eltelte után a reakcióelegybe ugyanezen a hőmérsékleten 1 ml dimetil—szulfoxidban oldott 500 mg 2-(2-hidroxi-etil)-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-ciano-kinazolint csepegtetünk hozzá, majd 10 perc eltelte után ugyanezen a hőmérsékleten 1,4 ml N,N-diizopropil-etil-amint csepegtetünk a reakcióelegybe. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. 20 perc eltelte után a reakcióelegybe 600 mg kristály formájú etoxi—karbonil-metilén-trifenil-foszforánt adunk, és 30 perc eltelte után a reakcióelegybe vizet adunk. A kapott elegyet etil—acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acettát/benzol elegyet alkalmazva. 400 mg 2-(3-etoxi-karbonil-2-propenil)-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolint (cisz/transz elegy) kapunk.
A fentiekben kapott összes vegyületet 30 ml etil-ace158 tátban feloldjuk, majd katalitikusán redukáljuk 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával normál nyomáson. A reakcióelegyet szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát/benzol elegyet alkalmazva. 250 mg 2-(3-etoxi-karbonil-propil)-oxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolint (telített észter) kapunk.
250 mg fentiekben kapott telített észtert 50 ml etanolban feloldunk, majd az oldathoz 1,7 ml 1 n vizes, nátrium—hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át tartjuk, majd 40 °C hőmérsékleten 2 órán át, ezután lehűtjük, és 1,7 ml 1 n vizes sósavoldat adagolásával semlegesítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és etanol/víz elegyéből kristályosítjuk. 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 86%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C21H18N4°5 olvadáspont: >290 °C;
tömegspektrum: (MH+) 407;
NMR-spektrum (DMSO) δ (ppm): 1,93 (2H, q, J=7 Hz), 2,35 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,64 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,87 (2H, s), 6,97 (1H, s),
7,56 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, dd, J=l,8 Hz, 8,8 Hz), 8,80 (1H, d, J=l,8 Hz), 9,05 (1H, t, J=5,7 Hz).
159
180, példa
2-Metil-tio-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6—kiőr—kinazolin előállítása [ (180) képletű vegyület] g 2,6-diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-kinazolinhoz 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 221 mg nátrium-tio—metoxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 110 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd 1 n sósavoldattal semlegesítjük és ezután szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük, majd vizet adunk hozzá. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük. 780 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 76%. Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H14CIN3O2S; olvadáspont: 214-216 °C;
tömegspektrum: (M+l) 360;
NMR-spektrum (CDCI3) ő (ppm): 2,66 (3H, s), 4,85 (2H, d, J=5,6
Hz), 5,93 (2H, S) , 6,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,89 (1H,
d, J=8,0 Hz) , 6,93 (1H, s) , 7,64 (1H, dd, J=8,8 Hz,
2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J= Έ, 8 Hz), 8,77 (1H, d, J= =2,0
Hz) .
181. példa
2-Morfolino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—ciano—kinazolin előállítása [(181) képletű vegyület]
338 mg 2-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6-ciano-kinazolint, 435 mg morfolint és 20 ml izopropil-alkoholt tartalmazó reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásává! forralunk, majd további melegítés közben 30 ml
160 vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, 30 ml vízzel és 30 ml etil-acetáttal mossuk. 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 80%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H19N5O3 (389);
olvadáspont: 270-272 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 390;
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 3,57-3,61 (4H, m), 3,73-3,79
(4H, m) , 4,57 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,95 (2H, s) , 6,82
(1H, d, J=8,0 Hz) , 6, 85 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,93 (1H,
S), 7,27 (1H, d, J= = 8, 8 Hz) , 7,74 (1H, dd, J=8,8 Hz,
1, 6 Hz) , 8,56 (1H, d, J=l, 6 Hz) , 8,75 (1H, széles s,
J=5,6 Hz) .
182-183. példa
Az előállítást a 181. példában ismertetett módon végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
182. példa
2-Morfolino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6—klór—kinazolin [(182) képletű vegyület]
Hozam: 96%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H19N403C1 (398,850);
olvadáspont: 208-209 °C;
tömegspektrum: (MH)+ 399;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,61 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,58 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,97 (2H, s),
161
6,85 (2H, s), 6,95 (1H, s) , 7,28 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,51 (1H, dd, J=2,4 Hz, 9,0 Hz) , 8,18 (1H, d, J=2,4
Hz) , 8,60 (1H, t, J=5,7 Hz)
183. példa
2-Morfolino-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)—amino—6—ciano—kinazolin [(183) képletű vegyület]
Hozam: 51%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H20N5O2CI (407,5);
olvadáspont: 222-223 °C;
tömegspektrum : (M+l)+ 410;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 3,56-3,61 (4H, m), 3,74-3,80
(4H, 1 m) , 3,80 (3H, S) , 4,58 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,27-
7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,75 (1H, dd,
J=8,8 Hz, 1,6 Hz) , 8,55 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,80 (1H,
széles t, J=5,2 Hz).
184. példa
2- (4-Hidroxi-piperidino) -4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) —amino—6—ciano—kinazolin előállítása [(184) képletű vegyület]
339 ml 2-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6—ciano—kinazolint, 500 mg 4-hidroxi-piperidint és 20 ml N,N—dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd 50 ml vízbe öntünk és ezután az elegyhez 50 ml etil-acetátot adagolunk. A kapott elegyet az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából szűrjük. A szűrlet szerves rétegét magnézium-szulfáton vízmen
162 tesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, amit kloroformmal mosunk. 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam 36%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΰ22Η21Ν5θ3 (403);
olvadáspont: 229 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 404;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,19-1,30 (2H, m), 1,64-1,77 (2H, m) , 3,21-3,30 (2H, m), 3,63-3,75 (1H, m) , 4,34-
4,38 (2H, m), 4,55 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,66 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,94 (2H, s), 6,80-6,86 (2H, m) , 6,93 (1H, d, J=0,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,4 Hz), 1,6 Hz), 8,52 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,70 (1H, széles).
185-191. példa
Az előállítást a 184. példában ismertetett eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
185. példa
2-(4-Hidroxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-díoxi-benzil)—amino—6—klór—kinazolin [(185) képletű vegyület]
Hozam 56%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H21N4O3CI (412,877);
olvadáspont: 157-158 °C; tömegspektrum: (MH+) 413;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,2-1,3 (2H, m) , 1,6-1,8 (2H,
163
m), 3,1-3,2 (2H, m) , 3,6-3,7 (1H, m) , 4,3-4,4 (2H, m),
4,55 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,65 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,96 (2H, S), 6,84 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,47 (1H, dd, J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,13 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,53 (1H, t, J=5,7 Hz).
186. példa
2-(4-Hidroxi-piperidino) -4-(3-klőr-4-metoxi-benzil)—amino—6—ciano-kinazol in [(186) képletű vegyület]
Hozam 80%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H22N5°2C1 (423,5);
olvadáspont: 207-208 °C;
tömegspektrum: (M+l) + 424;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,18-1,30 (2H, m) , 1,65-1,76 (2H, m), 3,21-3,33 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,64-3,72 (1H, m) , 4,29-4,37 (2H, m), 4,57 (2H, d, J=5,6 Hz),
4,66 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz),
7,43 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,74 (1H, széles t, J=l,8 Hz) .
187. példa
2- (2-Hidroxi-etil) -amino-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) —amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(187) képletű vegyület]
Hozam 38%.
Fizikai jellemzők:
164 összegképlet C2iH24N40g; olvadáspont: amorf anyag; tömegspektrum: (M+H)+ 429;
NMR-spektrum (CDCI3) Ö (pprn): 3,60 (2H, m) , 3,88 (3H, s, és
1H, m), 3,99 (3H, S), 4,01 (3H, s) , 4,67 (2H, d, J=5,6
Hz) , 5,32 (1H, széles s), 5,53 (1H, széles s), 5,97
(2H, s), 6,55 (1H, s), 6,80 (1H , d, J=8,0 Hz), 6,85
(1H, d, J=8,0Hz), 6,89 (1H, s) .
188. példa
2-(2-Hidroxi-etil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino—6-klór-kinazolin [(188) képletű vegyület]
Hozam 47%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H17N4O3CI ;
olvadáspont: 138-139 °C;
tömegspektrum: (M+l) 373;
NMR-spektrum (CDCl3+DMSO-dg) δ (ppm): 3,60 (2H, m), 3,79 (2H,
t, J= =4,8 Hz) , 4,65 (2H, d, J =5,2 HZ) , 5,94 (2H, s) ,
6,76 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,85 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0
Hz) , 6,90 (1H, d, J=2,0 Hz) , 7,34 (1H, d, J=81 8 Hz) ,
7,44 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz) , 8,02 (2H, széles s)
189. példa
2-[N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-amino]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)— amino— 6-klór-kinazolin [(189) képletű vegyület]
Hozam 48%.
Fizikai jellemzők:
165
NMR-spektrum (CDC^+DMSO-dg) δ (ppm): 3,27 (3H, s) ,
3,82 (2H, összegképlet C19H19N4O3CI; olvadáspont: 146-148 °C;
tömegspektrum: (M+l) 387;
t, J=4,8 Hz), 3,89 (2H, t, J=4,8 Hz),
4,67 (2H, d,
J=8,0
Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=l,6 Hz),
7,43 (2H, m), 7,76 (1H, széles s).
190. példa
2-(2-Hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-(3,4-metilén
-dioxi-benzil)—amino—6-klór-kinazolin [(190) képletű vegyület]
Hozam 70%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H21N4O3CI (412,877);
olvadáspont: 182-183 °C; tömegspektrum: (MH+) 413,NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,8-2,0 (4H, széles 2 csúcs), 3,4-3,7 (3H, széles 3 csúcs), 4,1-4,2 (1H, széles s), 4,58 (2H, d, J=5,8 Hz), 5,96 (2H, s),
6,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J=l,3 Hz, 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=2,4 Hz; 8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,4-8,06 (1H, széles s).
166
191, Példa
2-Bisz(2-hidroxi-etil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil) —amino—6-klőr-kinazolin [(191) képletű vegyűlet]
Hozam 56%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H21N4O4CI (416,865);
olvadáspont: 167-168 °C;
tömegspektrum: (MH+) 417;
NMR-spektrum (DMSO-άθ) δ (ppm): 3,5-3,7 (8H, széles 2 csúcs)
4,56 (2H, d, J=5,7 Hz) , 5,96 (2H, s) , 6,85 (2H, s) ,
6,93 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=9,0 Hz) , 7,47 (1H, dd,
J=2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=2, 4 Hz) , 8,55 (1H,
széles t, J=5,7 Hz)
192. példa
2- (1-Imidazolil) -4- (3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino—6-klór-kinazolin [(192) képletű vegyűlet] mg nátrium-hidridet és 6 ml dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenzióba 0 °C hőmérsékleten 103 mg imidazolt adunk. A kapott reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük. A kapott reakcióelegybe szobahőmérsékleten 500 mg 2,6-diklór—4—(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint adunk. A kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten 20 percen át kevertetjük, majd vizet adunk hozzá. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd ezt követően etanol/aceton eleggyel mossuk. 325 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 59%.
:
- 167 Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H14N5O2CI; olvadáspont: 275-276 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 380;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,74 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,96 (2H, s) , 6,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J=l,2 Hz), 8,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,58 (1H, t, J=2,4 Hz), 9,28 (1H, t, J=5,6 Hz) .
193-197. példa
Az előállítást a 192. példa szerinti eljárással végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
193. példa
2- (Imidazol-1-il) -4- (3,4-metilén-dioxi—benzil)— amino—6-ciano-kinazolin [(193) képletű vegyület]
Hozam: 81%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H14N6°2 (370);
olvadáspont: >290 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 371;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J=l,6
168
Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz), 8,61 (1H, d,
J=l,6 Hz), 8,87 (1H, d, J=l,6 Hz), 9,47 (1H, széles t, J=6,0 Hz).
194. példa
2-Pentil-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6-klőr-kinazolin [(194) képletű vegyület]
Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H23N4O2CI;
olvadáspont: 194-195 °C;
tömegspektrum: (M+l) 399;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 0,86 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,29 (4H, m), 1,58 (2H, q, J=6,8 Hz), 3,47 (2H, q, J=6,8
Hz) , 4,78 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,87 (2H, S), 6,66 (1H,
d, J= =8,0 Hz), 6,89 (1H, d, J= = 8,0 Hz), 6,94 (1H, s) ,
7,26 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,41 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,90
(1H, t, J=5,6 Hz), 8,55 (1H, S) , 9,53 (1H, széles s).
195. példa
2-(2-Amino-etil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(195) képletű vegyület]
Hozam: 87%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H25N5O5;
olvadáspont: amorf anyag;
tömegspektrum: (M+H) 428;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,44 (2H, s), 2,93 (2H, t, J=6,0
- 169 Hz), 3,57 (2H, széles s), 3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s) ,
4,07 (3H, S), 4,70 (2H, d, J=4,8 Hz), 5,16 (1H, széles
s), 5,51 (1H, széles s), 5,96 (2H, s), 6,56 (1H, s) ,
6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s) .
196. példa
2-Hidrazino-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)—amino—6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(196) képletű vegyület]
Hozam: 12%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H21N5O5;
olvadáspont: olajos anyag;
tömegspektrum: (M+H) 400;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 3,88 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,05
(3H, s), 4,66 (2H, d, J=3,6 Hz) , 5,92 (2H, s), 6,75
(1H, d, J=8,0 Hz), 6, 83 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H,
s) , 7,04 (2H, széles s) .
197. példa
2-(Karbamoil-metil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil) —amino—6-klór-kinazolin [(197) képletű vegyület]
Hozam: 63%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ΟιθΗχθΝβΟβΟΙ;
olvadáspont: 259-260 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 386;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,02 (2H, d, J=4,8 Hz), 4,66
- 170 (2Η, d, J=5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8,0
Hz), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,99 (1H, s), 7,19 (1H, s) , 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,09 (1H, széles s), 8,49 (1H, széles s), 10,03 (1H, széles s).
198. példa
2-(3,4-Metilén-dioxi-benzil)-amino-4,6,7,8-tetrametoxi-kinazolin előállítása [(198) képletű vegyület]
1,00 g (3,51 mmol) 2-klór-4,6,7,8-tetrametoxi-kinazolint, 0,60 g (3,97 mmol) piperonil-amint és 0,60 g nátrium—karbonátot 30 ml izopropil-alkohollal elegyítünk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluens: etil-acetát/n-hexán. 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. Hozam: 9%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H21N3°6» olvadáspont: olajos anyag,·
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 3,91 (3H, s), 4,02 (3H, s) , 4,04
(6H, s), 4,63 (2H, d, J= =6,0 Hz) , 5,30 (1H, széles s) ,
5,93 (2H, s), 6, 75 (1H, d, J=8,0 Hz), 6, 86 (1H, dd,
J=8, 0 Hz, 1,6 Hz) , 6,92 (1H, d, J=l,6 Hz) , 7,06 (1H,
s) .
171
199, példa
2-Klór-4,6,7,8-tetrametoxi-kinazolin előállítása [(199) képletű vegyület]
5,00 g (17,3 mmol) 2,4-diklór-6,7,8-trimetoxi-kinazolint 100 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz
1,5 g nátrium-hidridet adagolunk kis adagokban. A kapott reakcióelegyet néhány órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk.
4,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, halvány rózsaszín, kristályos anyag formájában. Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők: olvadáspont: 119-120 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 285;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,98 (3H, s), 4,06 (3H, s) ,
4,12 (3H, S), 4,19 (3H, s), 7,17 (1H, s).
200. példa
2-Amino-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-klór—kinazolin előállítása [(200) képletű vegyület]
2,0 g 2,6-diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—kinazolint 50 ml etanolos ammóniában egy nyomásálló reaktorban 120 °C hőmérsékleten, 18 órán át hevítünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol (9:1) elegyet alkalmazva. 830 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 44%.
- 172 Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H13N4O2CI ;
olvadáspont: 285 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 329;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,67 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,98
(2H, széles), 5,74 (1H, széles), 5,96 (2H, S), 6,78
(1H, d, J=7,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz),
6,86 (1H, d, J=l,6 Hz) , 7,38 (1H, , d, J=9,6 Hz), 7,4
7,49 (2H, m) .
201. példa
2-Amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano—kinazolin előállítása [(201) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 199. és 200. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 60%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H13N5O2 (319) ;
olvadáspont: 284 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 320;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,31 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,25
(2H, széles S), 5,58 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,51 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz), 6,57 (1H, d, J=l,2
Hz) , 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,4 Hz,
1,6 Hz), 8,00 (1H, széles), 8,20 (1H, d, J=l,6Hz).
173 ···· ···· ···· ·<·* * · · ·V * • · « ·*· ·« * ·k »* ·· 4 «♦··»
202, példa
2-(Metil-karbammoil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór—kinazolin előállítása [(202) képletű vegyület]
500 mg 2-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6—klór—kinazolinhoz 4 ml dimetil-szulfoxidot és 260 mg metil—izocianátot adunk. A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával desztilláljuk a feleslegben lévő metil-izocianát eltávolítására. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk. A kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet kétszer kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjűk. Az oldatból vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: benzol/aceton), majd benzol/kloroform/etanol elegyéből kristályosítjuk. 72 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 12%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C13H15N5O3CI; olvadáspont: 245-247 °C; tömegspektrum: (M+l) 386;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 2,75 (3H, d, J=4,4 Hz) , 4,56
(2H, d, J=6,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,82 (1H, d, J= 8,4
Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 HZ) , 7,11 (1H, s), 7,56 (1H,
d, J=8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz) , 8 ,27
(1H, d, J=l,6 Hz), 8,90 (1H, t, J=6,0 Hz), 9,20 (1H,
S), 9,38 (1H, d, J=4,4 : Hz) .
- 174 s ·*μ :··- .*·, *·· »» • » « 44 ' ···»4 • · · ·· ··
203, és 204, példa
Az előállítást a 202. példában ismertetett eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
203. példa
2-Bisz(metil-karbamoil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klór-kinazolin [(203) képletű vegyület]
Hozam: 8%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet θ20Η19Ν6θ4<31» olvadáspont: 243-245 °C;
tömegspektrum: (M+l) 443;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,71 (6H, d, J=4,8 Hz) , 4,53
(2H, d, J=6,0 Hz) , 5,94 (2H, s), 6,80 (IH, d, J= = 8,0
Hz) , 6,85 (IH, d, J=8,0 Hz) , 6,95 (IH, s), 7,66 (IH,
d, J=8,8 Hz), 7,72 (IH, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,32 (IH, dd, J=2,0 Hz), 8,85 (IH, dd, J=4,8 Hz), 9,01 (IH, t, J=6,0 Hz).
204, példa
2- (n-Butil-karbamoil) -amino-4- (3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klőr-kinazolin [(204) képletű vegyület]
Hozam: 40%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 02ΐΗ22Ν5θ3^1;
olvadáspont: 209-210 °C;
- 175 tömegspektrum: (M+l) 428;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,33 (2H, s, J=7,2 Hz), 1,45 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,18 (3,18 (2H, t, J=7,2Hz), 4,56 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,95 (2H,
s), 6,83 (1H, d, J= Έ,Ο Hz), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,09 (1H, S), 7,46 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,66 (1H, dd,
J=8,8 Hz, 2,0 Hz) , 8,27 (1H, d, . J=2,0 Hz), 8,90 (1H,
t, J=6,0 Hz), 9,17 (1H, s), 9,58 (1H, t, J=7,2 Hz) .
205. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klőr-kinazolin előállítása [(205) képletű vegyület]
Iga 92. példa szerinti eljárással előállított 2,6—diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-kinazolinhoz
3,61 g metil-izonipekotátot és 2,32 g trietil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet 100 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután kétszer kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etanol/víz elegyéből kristályosítjuk. 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C24H25CIN4O4; olvadáspont: 118-119 °C; tőmegspektrum: (M+l) 469;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,42 (2H, m) , 2,58 (1H, m), 2,98 (2H, m), 4,06 (2H, q,
176
J=7,2 Hz), 4,56 (2H, m, J=5,6 Hz), 4,62 (2H, m) , 5,96 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0
Hz, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,26 (1H, d,
J=9,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,4 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,56 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
206. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klór-kinazolin--hidroklorid előállítása [(206) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 205. példa szerinti eljárással előállított 2-(4-etoxi-karbonil-piperidino) -4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolinból állítjuk elő etanol-hidrogén-klorid-etanol alkalmazásával. Hozam: 97%. Fizikai jellemzők:
összegképlet C24H25CIN4O4-HC1;
olvadáspont: 174-175 °C;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,59
(2H, m), 1,97 (2H, mm), 2,75 (1H, m), 3,31 (2H, m),
4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,53 (2H, m), 4,67 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,9
(1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,6 Hz),
7,83 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8
Hz), 8,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,15 (1H, széles s),
12,28 (1H, széles s).
177
207. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(207) képletű vegyület] g 2-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolinhoz 3,71 g etil-izonipekotátot és 2,38 g trietil—amint adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd ezt követően dietil-éterrel mossuk. 1,126 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 83%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C25H25N5O4; olvadáspont: 192-193 °C;
tömegspektrum: (M+l) 460;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,71 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,59 (1H, m), 3,12 (2H, széles t, J=12,0 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,67 (2H, d,
J=5,2 Hz), 4,82 (2H, dt, J=13,2 Hz, 3,6 Hz), 5,96 (2H,
s) / 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,0 Hz /
1, 6 Hz), 6,88 (1H, d, J=l,6 Hz) , 7,42 (1H, széles s) ,
7, 61 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz) , 7,84 (1H, széles s) .
208. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(208) képletű vegyület] g 2-klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano—kinazolinhoz 3,5 g etil-izonipekotátot, 2,25 g trietil-amint
178 és 30 ml 2-propanolt adunk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjúk. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd ezt követően etanollal mossuk.
1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 85%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H26N5O3CI;
olvadáspont: 202-203 °C; tömegspektrum: (M+l) 480;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,72 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,59 (1H, m), 3,13 (2H, széles t, J=ll,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz),
4,69 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,80 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,43 (1H, széles s), 7,61 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,87 (1H, széles s).
209. példa
2-[N-(3-Etoxi-karbonil-propil)-N-metil-amino]-4-(3,4—metilén-díoxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(209) képletű vegyület]
400 mg 2-klór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6—ciano-kinazolinhoz 858 mg N-metil-4-amino-butánsav-etil-észter- -hidrokloridot, 238 mg trietil-amint, 4 ml 2-propanolt és 2 ml N,N-dimetil-formamidot adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szűrletből vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk, és
179 a maradékot etanolt/víz elegyéből kristályosítjuk. 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 78%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C24H25N5O4;
olvadáspont: 152-153 °C;
tömegspektrum: (M+l) 448;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,22 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,97 (2H, széles s) , 2,30 (2H, széles s), 3,24 (3H, s),
3,75 (2H, széles s), 4,10 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,68 (2H,
d, J=5,2 Hz), 5,96 (2H, S) , 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 6, 87 (1H, s) , 7,42 (1H, széles
S), 7,60 (1H, d, J= =8,8 Hz) , 7,81 (1H, széles s).
210-221, példa
Az előállítást a 205-209. példában ismertetett eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
210. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4—metilén-dioxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin--hidroklorid [(210) képletű vegyület]
Hozam: 65%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C27H32N4O7-HC1;
olvadáspont: 148-150 °C;
tömegspektrum: (M+l) 525;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,275 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,76 (2H, m) , 2,03 (2H, m) , 2,63 (1H, m) , 3,38 (2H, m) , 3,99 (3H,
S), 4,08 (3H, S), 4,12 (3H, s), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,28
180 (2Η, m), 4,63 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,88 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,23 (1H, s), 9,38 (1H, széles s), 11,1 (1H, s).
211. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin--hidroklorid [(211) képletű vegyület]
Hozam: 93%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C27H33N4O5-HC1;
olvadáspont: 177-178 °C;
tömegspektrum: (M+l) 545;
spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,80
(2H, m), 2,06 (2H, m) , 2,67 (1H, m), 3,40 (2H, m) ,
3,82 (3H, s), 3,98 (3H, s) , 4,07 (3H, S), 4,11 (3H.
s) , 4 ,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (2H, m), 4,65 (2H, d,
J=6,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0
Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,23 (1H, s),
9,26 (1H, s), 11,27 (1H, széles s).
212. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin--hidroklorid [(212) képletű vegyület]
Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C24H26N4O3CI2-HC1;
olvadáspont: 201-204 °C;
tömegspektrum: (M+l) 489;
181
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,56
(2H, m), 1,93 (2H, m), 2,71 (1H, m), 3,30 (2H, m),
3,80 (3H, S), 4,06 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,48 (2H, m),
4,66 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,34
(1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,0 Hz),
7,83 (2H, széles s), 8,48 (1H, széles s), 10,8 (1H, széles s).
213. példa
2- (Etoxi-karbonil-metil) -amino-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin [(213) képletű vegyület]
Hozam: 55%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H19N4O4CI;
olvadáspont: 218-219 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 415;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,13 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,18 (2H, széles s), 4,63 (2H, széles s d, J=4,0 Hz), 5,97 (2H, s), 6,85-6,92 (3H, m) , 7,53 (1H, széles s), 7,84 (1H, széles d, J=8,0 Hz), 8,35 (1H, széles s), 8,50 (2H, m).
214. példa
2-(3-Etoxi-karbonil-propil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin [(214) képletű vegyület]
Hozam: 44%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H23N404cl/
182 olvadáspont: 96-98 °C;
tömegspektrum: (M+l) 443;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,24 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,96
(2H, q, J=7,2 Hz) , 2,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,54 (2H,
q, J=7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,66 (2H, q,
J=5,2 Hz), 5,97 (2H í, s) , 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84
(1H, d, J=8,0 Hz) , 6,87 (1H, S), 7,30 (1H, d, J=8,0
Hz), 7,44 (1H, s) , 7,47 (1H, d, J=8,0 Hz) .
215. példa
2-[N-(3-Etoxi-karbonil-propil)-N-metil-amino]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin--hidroklorid [(215) képletű vegyület]
Hozam: 67%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C23H25N4O4CI-HC1 ,· olvadáspont: 182-183 °C; tömegspektrum: (M+l) 457; NMR-spektrum (CDC^+DMSO-dg)
1,90 (2H, széles s), széles s), 3,56 (2H, ő (pprn): 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz),
2,25 (2H, széles s), 2,84 (3H, széles s), 4,10 (2H, q, J=7,2
Hz), 4,70 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,87 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,0 Hz), 8,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,66 (1H, d, J=9,2 Hz), 9,69 (1H, széles s) .
183
216, példa
2- (5-Etoxi-karbonil-pentil) -amino-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-klór-kinazolin [(216) képletű vegyület]
Hozam: 46%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C24H27N4O4CI;
olvadáspont: 109-110 °C; tömegspektrum: (M+l) 471;
NMR-spektrum (CDCI3) Ő (ppm): 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,43 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,66 (4H, m), 2,31 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,49 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz),
4,68 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,97 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 7,43 (3H, m) .
217. példa (S) - 2- (N-2-Etoxi-karbonil-pirrolidin-l-il) - 4- (3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin--hidroklorid [(217) képletű vegyület]
Hozam: 52%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H23N4O4CI-HC1;
olvadáspont: 206-208 °C;
tömegspektrum: (M+l) 455;
NMR-spektrum (CDCI3) Ö (ppm): 1,19 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,17 (3H, m) , 2,32 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,24 (2H, m),
4,62 (2H, m) , 4,67 (1H, m) , 5,93 (2H, s), 6,77 (1H, d,
184
J=8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,38 (1H, s),
8,64 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,67 (1H, széles s), 13,38 (1H, széles s).
218. példa
2- (N-Etoxi-karbonil-metil-N-metil-amino) -4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-ciano-kinazolin [(218) képletű vegyület]
Hozam: 75%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet ε22Η21Ν5θ4;
olvadáspont: 171-172 ’C;
tömegspektrum: (M+l) 420;
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,12 (3H, m) , 3,18 (3H, s) ,
4,03 (2H, m) , 4,38 (2H, m), 4,51 (2H, m) , 5, 95 (2H,
s) , 6,84 (3H, m) , 7,30 (1H, m), 7,76 (1H, m) , 8,58
(1H, S) , 8,79 (1H, m).
219. példa
2- [N-Etil-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-amino]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-ciano-kinazolin [(219) képletű vegyület]
Hozam: 61%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H27N5O4 (461,522);
olvadáspont: 142-143 °C;
tömegspektrum: (M+l) 462;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,0-1,15 (3H, széles 2 csúcs),
1,13 (3H, t, J=7,l Hz), 1,65-1,9 (2H, széles 2 csúcs),
Ml
- 185 -
2,15-2,35 (2H, széles 2 csúcs), 3,58 (4H, széles s),
4,01 (2H, q, J=7,l Hz), 4,58 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,96
(2H, S), 6,84 (2H, S), 6,93 (1H, s), 7,25 (1H, széles
S), 7,72 (1H, dd, J=l,8 Hz, 8,8 Hz), 8,56 (1H, d,
J=l,8 Hz), 8,72 (1H, t, J=5,7 Hz).
220. példa
2-(N-(3-Etoxi-karbonil-propil)-N-metil-amino]-4-(3-klőr-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin [(220) képletű vegyület]
Hozam: 72%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C24H26N5O3CI; olvadáspont: 127-128 °C;
tömegspektrum: (M+l) 468;
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,11 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,74 (2H, széles s), 2,14 (2H, széles s) , 3,09 (3H, s) ,
3,62 (2H, széles S), 3,81 (3H, s), 3,98 (2H, q, J=7,2
Hz), 4,61 (2H, d, J=6,0 Hz) ,
7,20-7,36 (2H, m) , 7,42 (1H,
Hz), 8,55 (1H, S), 8,75 (1H,
221. példa
7,07 (1H, d, J=8,8 Hz),
S), 7,72 (1H, d, J=8,8 t, J=6,0 Hz) .
(S)-2-(N-(2-Etoxi-karbonil-pirrolidin-l-il)-4-(3,4—metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin--hidro klorid [(221) képletű vegyület]
Hozam: 44%.
Fizikai jellemzők;
összegképlet C24H23N5O4-HCI;
186 olvadáspont: 231-232 °C; tömegspektrum: (M+l) 446;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,19 (3H, m) , 2,36 (1H, m), 4,15 (2H, m) , 4,28 (2H, m),
4,62 (2H, m) , 4,76 (1H, m) , 5,95 (2H, s) , 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, d), 7,80 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz), 8,82 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,85 (1H, széles s), 13,81 (1H, s) .
222. példa
2- (4-Karboxi-piperidino) -4- (3,4—metilén-dioxi-benzil) -amino-6~klór-kinazolin előállítása [(222) képletű vegyűlet] g 2-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolinhoz 10 ml etanolt, 5 ml vizet és 820 mg nátrium-hidroxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk, és ezután 1 n sósavoldattal semlegesítjük. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük. 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H21N4°4C1: olvadáspont: 221-222 °C;
tömegspektrum: (M+l) 441;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,38 (2H, m), 1,80 (2H, dd, J=13,2 Hz, 2,4 Hz), 2,48 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=12,0 Hz), 4,54 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,56 (2H, dt, J=12,0 Hz,
- 187 -
3,2 Hz), 5,94 (2H, s), 6,81 (1H, d, J= 8,0 Hz), 6,84
(1H, d, J=8,0 Hz), 6,93 (1H, S), 7,24 (1H, d, J=9,2
Hz), 7,46 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,0 Hz) , 8,13 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,55 (1H, t, J=5,6 Hz).
223. példa
Nátrium-2- (4-karboxi-piperidino)-4-(3,4—metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin előállítása [(223) képletű vegyület]
5,00 g (11,3 mmol) a 222. példa szerinti eljárással előállított 2-(4-karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolinhoz 12 ml 1 n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot és 40 ml vizet adunk. A kapott reakcióelegyet melegítjük, majd állás közben lehűlni hagyjuk. A csapadék formájában kivált kristályokat leszívatjuk, kis mennyiségű vízzel mossuk, majd vákuum alkalmazásával foszfor(V)-oxid jelenlétében vízmentesítjük. 4,34 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H20clN4°4Na»' NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,42 (2H, m), 1,73 (2H, m),
2,06 (1H, m) , 2,95 (2H, m) , 4,52 (2H, m), 4,56 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=l,6 Hz),
7,22 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,58 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
• ·
- 188 -
224. példa
Kálium-2-(4-karboxi-piperidino)-4-(3,4—metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klőr-kinazolin előállítása [(224) képletű vegyület]
5,50 g (12,5 mmol) a 222. példa szerinti eljárással előállíott 2-(4-karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolinhoz 12,5 ml 1 n vizes, kálium-hidroxid-oldatot és 40 ml vizet adunk. A kapott reakcióelegyet melegítjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz etanolt és dietil-étert adunk. A csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vákuum alkalmazásával foszfor(V)-oxid jelenlétében vízmentesítjük. 4,69 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 78%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H20CIN4O4K;
olvadáspont: 230-234 °C (bomlik);
NMR-spektrum (DMSO-dg) ő (ppm): 1,39 (2H, m), 1,69 (2H, m),
1,96 (1H, m), 2,94 (2H, m), 4,48 (2H, m), 4,55 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,96 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=l,6 Hz),
7,22 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4
Hz), 8,11 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,50 (1H, széles t, J=5,6
Hz) .
189
225. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása [(225) képletű vegyület]
2,00 g (4,54 mmol) 222. példa szerinti eljárással előállított 2-(4-karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—amino-6-klór-kinazolint feloldunk 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml etanol elegyében melegítés közben. Az oldathoz 1,0 ml 8 mólos, etanolos sósavoldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet állás közben lehűlni hagyjuk, majd a csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük. A szüredéket tetrahidrofuránnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 1,87 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 86%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C22H21N4O4CI*HC1; olvadáspont: 284-286 °C;
NMR-spektrum (DMSO-dg) Ö (ppm): 1,58 (2H, m), 1,96 (2H, m) ,
2,65 (IH, m), 3,3 (2H, m), 4,47 (2H, m), 4,67 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,87 (IH, d, J=8,0 Hz), 6,90 (IH, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 7,00 (IH, d, J=l,6 Hz),
7,83 (2H, széles s), 8,49 (IH, széles s), 10,09 (IH, széles s), 12,11 (1H, széles s), 12,40 (IH, széles s).
226. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin-xnetánszulf onát előállítása [(226) képletű vegyület]
2,00 g (4,54 mmol) 222. példa szerinti eljárással előállított 2-(4-karboxi-piperidino)-4-(3,4—metilén-dioxi-ben190 zil)-amino-6-klór-kinazolint feloldunk 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml etanol elegyében, melegítés közben. Az oldathoz 0,31 ml (4,78 mmol) metánszulfonsavat csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet állás közben lehűlni hagyjuk, majd a csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük. A szüredéket tetrahidrofuránnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 2,21 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 91%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H21N4Ö4C1'CH4O3S;
olvadáspont: 265-266 °C;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,59 (2H, m), 1,97 (2H, m) ,
2,32 (3H, s), 2,65 (1H, m) , 3,3 (2H, m) , 4,40 (2H, m),
4,68 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,98 (2H, s) , 6,87 (1H,d,
J=8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,84 (1H,dd,
J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,95(1H, széles s), 11,76 (1H, széles s), 12,37 (1H, széles s). 227, példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4—metilén-dioxi—benzil) -amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(227) képletű vegyület]
318 mg 2-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4—metilén—dioxi—benzil)-amino-6-ciano-kinazolinhoz 20 ml etanolt és 2,0 ml 1 n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük, majd 1 n sósavoldattal semlegesítjük. A kristályos csapadékot szűrjük, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon (eluens: kloroform/metanol) tisztítjuk. 116 mg cím szerinti
191 vegyületet kapunk. Hozam: 39%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C23H21N5O4; olvadáspont: 269-271 °C; tömegspektrum: (M+l) 432;
NMR-spektrum (DMSO-dg) Ö (ppm): 1,40 (2H, m), 1,79 (2H, m) ,
2,41 (1H, m) , 3,04 (1H, dt, J=ll,2 Hz, 1,2 Hz) , 4,55
(2H, d, J=5,6 Hz) , 4,57 (2H, m) , 5,95 (2H, s) , 6,82
(1H, d, J=8,0 Hz) , 6,84 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,94 (1H,
s), 7,25 (1H, d, J= =8, 8 Hz), 7,71 (1H, d, J: =8, 8 Hz) ,
8,53 (1H, s), 8,72 (1H, t, J=5,6 Hz).
228. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi—benzil)-amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(228) képletű vegyület]
1,0 g 2-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3-klór-4—metoxi—benzil)-amino-6-ciano-kinazolinhoz 30 ml tetrahidrofuránt, 30 ml etanolt és 14 ml 1 n vizes, nátrium-hidroxid—oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjük, majd 1 n sósavoldattal semlegesítjük, és ezután 100 ml vizet adunk hozzá. A csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük, majd tetrahidrofurán/etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk. 860 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 91%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 023Η22Ν5θ3^1;
olvadáspont: 277-278 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 452;
192
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,40 (2H, m), 1,84 (2H, m),
2,51 (1H, m), 3,05 (2H, dt, J=12 Hz, 2,4 Hz), 3,82 (3H, s), 4,59 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,63 (2H, m) , 7,08 (1H, d, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz) , 8,79 (1H, t, J=5,6 Hz) .
229. példa
Nátrium-2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi—benzil)-amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(229) képletű vegyület]
1,00 g (2,21 mmol) 228. példa szerinti eljárással előállított 2-(4-karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi—benzil)—amino-6-ciano-kinazolint feloldunk 30 ml tetrahidrofuránt és 40 ml etanolt tartalmazó elegyben melegítés közben, majd az oldathoz 2,3 ml 1 n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot és 100 ml vizet adunk. A kapott reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük. A szüredéket vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk.
0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 43%. Fizikai jellemzők: összegképlet C23H2iN5O3ClNa;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,45 (2H, m) , 1,75 (2H, m) ,
2,12 (1H, m) , 3,06 (2H, m) , 3,81 (3H, s), 4,52 (2H,
m) , 4,58 (2H, d, J=5,6 Hz) , 7,07 (1H, d, J=8,8 Hz) ,
7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0
Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz) , 7,69 (1H, , dd, J=8, 8 Hz,
2,0 Hz) , 8,54 (1H, d, J =2,0 Hz) , 8,86 (1H, széles t,
J=5,6 Hz).
193
230. példa
2-[N- (3-Karboxi-propil) -N-metil-amino] -4- (3,4-metilén-dioxi—benzil) -amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(230) képletű vegyület]
389 mg 2-[N-(3-etoxi-karbonil-propil)-N-metoxi-amino] -4- (3,4-metilén-dioxi—benzil) -amino-6-ciano-kinazolinhoz ml etanolt és 2,61 ml 1 n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 4 órán át, majd 50 °C hőmérsékleten 10 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1 n sősavoldattal semlegesítjük. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: kloroform/metanol), majd etanol/aceton/víz elegyéből átkristályosítjuk. 3,05 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 84%. Fizikai jellemzők: összegképlet 022Η2ΐΝ5θ4;
olvadáspont: 138-140 °C; tömegspektrum: (M+l) 420;
NMR-spektrum (DMSO-dg) ő (ppm): 1,96 (2H, széles s) , 2,31 (széles s), 3,24 (3H, s), 3,76 (2H, széles s), 4,67 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,94 (2H, s) , 6,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 7,58 (1H, széles s), 7,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,48 (2H, m). 231-245. példa
Az előállítást a 222-230. példában ismertetett eljárás szerint végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
194
231, példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-
- amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(231) képletű vegyület]
Hozam: 73%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 025Η28Ν4θ7ί olvadáspont: 216-217 °C;
tömegspektrum: (M+l) 297;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,65 (1H, m), 3,39 (2H, dt, J=10,8 Hz, 2,8 Hz), 3,98 (3H, s), 4,07 (3H, s) , 4,13 (3H, s) , 4,26 (2H, m) , 4,70 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,88 (2H, s), 6,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,38 (1H, s), 9,36 (1H, s), 11,24 (1H, t, J=6,0 Hz).
232. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi—benzil)-
- amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin [(232) képletű vegyület]
Hozam: 90%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H29N4O6CI;
olvadáspont: 197-198 °C;
tömegspektrum: (M+l) 517;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,45 (2H, széles s) , 1,90 (2H, széles s), 2,59 (1H, széles s), 3,22 (2H, széles s),
3,80 (3H, s), 3,90 (6H, s), 3,92 (3H, s), 4,39 (2H, • * ·
- 195 - széles s), 4,65 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,76 (1H, széles s), 10,70 (1H, széles s).
233. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-metoxi-kinazol in [(233) képletű vegyület]
Hozam: 79%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H24N4O5 (436); olvadáspont: 263 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 437;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,51-1,59 (2H, m) , 1,86-1,95 (2H, m), 2,59-2,64 (1H, m), 3,21-3,28 (2H, m), 4,394,44 (2H, m), 4,67 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,78 (2H, s),
6,85 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,99 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=9,2 Hz, 1,6 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,86 (1H, d, J=l,6 Hz), 10,02 (1H, széles), 11,89 (1H, s).
234. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi—benzil)-amino-6-metoxi-kinazol in [(234) képletű vegyület]
Hozam: 81%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H25N4O4CI (456,930);
olvadáspont: 245 °C (bomlik); tömegspektrum: (MH+) 457;
196
NMR-spektrum: 1,3-1,5 (2H, m), 1,79 (2H, d, J=10 Hz), 2,4-2,5 (1H, m), 2,91 (2H, t, J=ll Hz), 3,81 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=13 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J=2,7 Hz), 9,2 Hz), 7,24 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,42 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,15 (1H, széles s).
235. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klőr-4-metoxi—benzil)-amino-6-klór-kinazolin [(235) képletű vegyület]
Hozam: 92%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H22N4°3C12i olvadáspont: 280-281 °C;
tömegspektrum: (M+l) 461;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,59 (2H, m), 1,94 (2H, széles d, J=ll,6 Hz), 2,62 (1H, széles s), 3,32 (2H, m) , 3,79 (3H, S), 4,52 (2H, d, J=13,6 Hz), 4,64 (2H, d, J=4,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,42 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,51 (1H, s) , 10,24 (1H, s), 12,42 (1H, s) .
236. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(benzimidazol-5-il)-metil-amino-6-klór-kinazolin [(236) képletű vegyület]
Hozam: 99%.
Fizikai jellemzők:
- 197
összegképlet C22H21N6°2C1 (436,903);
olvadáspont: 230 °C (bomlik);
tömegspektrum: (MH) 437;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,3-1,5 (2H, m) , 1,82 (2H, d,
J=10 Hz), 2,4-2,5 (1H, m), 2,98 (2H, t, J=ll Hz), 4,60
(2H, d, J=13 Hz), 4,77 (2H, d, J =5,7 Hz), 7,2 -7,3 (2H,
m) , 7,45-7,6 (3H, m) , 8,16 (1H, s) , 8,19 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,68 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,17 (1H, széles s),
12,33 (1H, széles s).
237. példa
2-(Karboxi-metil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin [(237) képletű vegyület]
Hozam: 64%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H15N4O4CI ;
olvadáspont: 260-261 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 387;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,00 (2H, széles s), 4,57 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,93 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,35 (1H, széles s), 7,50 (1H, széles s), 8,30-8,50 (2H, m).
238. példa
2-(3-Karboxi-propil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-klőr-kinazolin [(238) képletű vegyület]
Hozam; 88%.
Fizikai jellemzők:
198 összegképlet C20H19N4O4CIi olvadáspont: 170-172 °C; tömegspektrum: (M+l) 415;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,71 (2H, széles s), 2,23 (2H, széles s), 3,27 (2H, széles s), 4,56 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s), 6,82 (3H, m), 6,95 (1H, s), 7,20 (1H, széles S), 7,46 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=l,6 Hz).
239. példa
2-(5-Karboxi-pentil)-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin [ (239) képletű vegyület]
Hozam: 80%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H23N4O4C1 i olvadáspont: 190-192 °C;
tömegspektrum: (M+l) 443;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,25 (2H, széles s), 1,47 (4H, széles s), 2,16 (2H, széles s), 3,31 (2H, széles s), 4,60 (2H, széles s) , 5,94 (2H, s) , 6,84 (2H, s) , 6,96 (1H, s), 7,33 (1H, széles s), 7,60 (1H, széles s),
8,25 (1H, széles s).
240. példa
2- [N- (3-Karboxi-propil) -N-metil-amino] -4- (3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin [(240) képletű vegyület]
Hozam: 92%.
Fizikai jellemzők:
199 összegképlet C21H21N4O4CI;
olvadáspont: 143-144 °C; tömegspektrum: (M+l) 429;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,79 (2H, széles s), 2,20 (2H, széles s), 3,21 (3H, s) , 3,71 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,65 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0Hz), 6,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,49 (1H, s).
241. példa
2-(N-Karboxi-metil)-N-metil-amino]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin [(241) képletű vegyület]
Hozam: 68%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H17N5O4;
olvadáspont: 268-270 °C; tömegspektrum: (M+l) 392;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,11 (3H, s), 4,13 (2H, széles S), 4,56 (2H, m), 5,94 (2H, s), 6,83 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,20 (1H, m), 7,66 (1H, m), 8,51 (1H, s) , 8,62 (1H, m) .
242. példa
2- [N-Etil-N-(3-karboxi-propil)-amino]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin [(242) képletű vegyület]
Hozam: 96%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H23N5O4 (433,468);
200 olvadáspont: 186-187 °C;
tömegspektrum: (M+l) 434;
NMR-spektrum (DMSO-dg) ö (ppm): 1,0-1,15 (3H, széles 2 csúcs), 1,65-1,85 (2H, széles 2 csúcs), 2,1-2,25 (2H, széles 2 csúcs), 3,57 (4H, széles s), 4,58 (2H, d, J=5,7 Hz),
5,96 (2H, s), 6,84 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J=l,8 Hz, 8,8 Hz), 8,56 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,71 (H, széles s).
243. példa
2-[N-(3-Karboxi-propil)-N-metil-amino]-4-(3-klór-4-metoxi -benzil) -amino-6-ciano-kinazolin [(243) képletú vegyület]
Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ο22Η22Ν5θ3^1;
olvadáspont: 108-109 °C;
tömegspektrum: (M+l) 440;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,73 (2H, széles s), 2,13 (2H, széles s), 3,11 (3H, s), 3,63 (2H, széles s), 3,82
(3H, s) , 4,61 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4
Hz) , 7,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,43 (1H, S) , 7,72 (1H, S), 8,55 (1H, s), 8,74 (1H,
széles t, J=5, 6 Hz), 12,02 (1H, széles s).
244. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(benzimidazol-5-il)-metil- amino-6-ciano-kinazolin [(244) képletű vegyület]
Hozam: 50%.
201
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H21N7O2 (427); olvadáspont: >290 °C;
tömegspektrum: (M++l) 428;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,29-1,42 (2H, m) , 1,76-2,20 (2H, m), 2,39-2,51 (2H, m) , 2,99-3,07 (3H, m), 4,604,64 (2H, m) , 4,76 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz),
8,14 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,82 (1H, széles t, J=5,6 Hz).
5..,-példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-karbamoil-kinazolin ((245) képletű vegyület]
Hozam: 6%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H23N5O5 (449); olvadáspont: 180-182 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l) 450;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,39 (2H, m) , 1,81 (2H, m) ,
2,48 (1H, m), 2,99 (2H, m) , 4,55 (2H, d, J=5,6 Hz),
4,62 (2H, m), 5,93 (2H, S) , 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz),
6, 85 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=l,6
Hz) , 7,20 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (1H, széles), 7,71
(1H, széles), 7,92 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz) , 8,57
(1H, d, =2,0 Hz), 8,59 (1H, széles t, J=5,6 Hz),
12,09 (1H, széles).
202
246, példa
2-Benzil-oxi-metil-4-klór-6-metoxi-kinazolin előállítása [(246) képletű vegyület]
1,50 g (5,06 romol) 2-benzil-oxi-metil-6-metoxi—kinazolin-4(3H)-ont és 75 ml acetonitrilt tartalmazó szuszpenzióhoz 30 ml foszfor(V)-triklorid-oxidot adunk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 1 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával desztilláljuk az oldószer eltávolítására, majd a kapott maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szűrjük. A szűrletből vákuum alkalmazása melletti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon (eluens: etil-acetát/n-hexán) tisztítjuk. 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában. Hozam: 69%.
Fizikai jellemzők: olvadáspont: 49-50 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 315;
NMR-spektrum (CDCI3) ő (ppm): 3,98 (3H, s), 4,79 (2H, s) , 4,84 (2H, s), 7,42 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,26-7,46 (5H, m),
7,57 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=9,2
203
247. példa
2-Benzil-oxi-metil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)- amino —6-metoxi-kinazolin előállítása [(247) képletű vegyület]
0,74 g (2,4 mmol) a 246. példa szerinti eljárással előállított 2-benzil-oxi-metil-4-klór-6-metoxi-kinazolint, 0,55 g (3,6 mmol) piperonil-amint és 0,50 g nátrium-karbonátot 20 ml izopropil-alkohollal elegyítünk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd a reakcióéiegyből vákuum alkalmazása melleti desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát/n-hexán), majd kloroform/n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,01 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában. Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H23N3O4); olvadáspont: 158-159 °C; tömegspektrum: (M+l) + 315;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,91 (3H, s), 4,69 (2H, s), 4,77
(2H, S), 4,79 (2H, d, J= =5,6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,77
(1H, d, J=7,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz) ,
6,94 (1H, d, J=l,6 Hz) , 7,10 (1H, széles s), 7, 25-7,35
(5H, m), 7,41-7,44 (2H, m) , 7,81 (1H, d, J=9,2 Hz) .
248. példa
2,6-Diklőr-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-oxi-kinazolin [(248) képletű vegyület]
Hozam: 55%.
204
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H1QCI2N2O3;
olvadáspont: 141-142 °C; tömegspektrum: (M+l) 349;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 5,54 (2H, s), 6,01 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,02 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,0 Hz, 0,8 Hz), 8,09 (1H, dd, J=2,4 Hz, 0,8 Hz).
249. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—oxi-6-klőr-kinazolin [(249) képletű vegyület]
Hozam: 84%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet θ22Η20ε1Ν3ο5» olvadáspont: 145-147 °C;
tömegspektrum: (M+l) 442;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,47 (2H, m), 1,88 (2H, m) ,
2,49 (1H, m), 3,10 (2H, széles t, J=13,2 Hz), 4,60 (2H, széles d, J=13,2 Hz), 5,43 (2H, s), 6,01 (2H, s) ,
6,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,11 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, J=2,4 Hz).
250. példa
2,6-Diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-tio-kinazolin [(250) képletű vegyület]
Hozam: 92%.
Fizikai jellemzők:
205 összegképlet CiqHiqC^^C^S;
olvadáspont: 180-182 °C; tömegspektrum: (M+l) 365;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,55 (2H, s) , 5,96 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,99 (1H, dd, J=2,0 Hz).
251. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-tio-6-klőr-kinazolin [(251) képletű vegyület]
Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H2OC1N3°4S>
olvadáspont: 153-154 °C;
tömegspektrum: (M+l) 458;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,50 (2H, m), 1,82 (2H, m),
2,39 (1H, széles s), 3,18 (2H, m) , 4,48 (2H, s), 4,55 (2H, széles s), 5,96 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,92 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,99 (1H, s), 7,41 (1H, széles d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, széledd, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, széles s).
252. példa
2-(4-Nitroxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin [(252) képletű vegyület]
Hozam: 11%.
Fizikai jellemzők:
- 206 összegképlet C21H20CIN5O5; olvadáspont: olajos anyag;
tőmegspektrum: (MH+) 458;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,71-1,82 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m), 3,56-3,63 (2H, m) , 4,39-4,44 (2H, m) , 4,66 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,18-5,22 (1H, m) , 5,61 (1H, széles t, J=5,2 Hz), 5,96 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,84 (1H, dd, J=7,6Hz, 1,2 Hz), 6,87 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,43-7,47 (2H, m).
253. példa
2,6-Diklór-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-kinolin előállítása [(253) képletű vegyület]
a) lépés: 2,4,6-Triklőr-kinolin előállítása
A cím szerinti vegyületet metil-5-klór-antranilátból állítjuk elő a Journal of American Chemical Society, 68, 1285 (1946) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 7,55 (1H, s), 7,74 (1H, dd,
J=9,0 Hz, 2,2 Hz), 7,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,19 (1H, d, J=2,2 Hz) .
b) lépés: 2,6-diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-ami- no— kinolin előállítása
500 mg a) lépésben előállított vegyületet, 350 mg 3,4—metilén-dioxi-benzil-amint, 1 ml N,N-diizopropil-etil-amint és 4 ml N-metil-2-pirrolidont tartalmazó reakcióelegyet 130 °C olaj fürdőn 10 órán át melegítünk. A reakcióéiegybe vizet adunk, majd a kapott az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel, majd telített,
207 vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, és ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjűk. A szűrés után az oldatot bepároljuk. A maradékot kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 5-20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 430 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mint egy erősen poláros komponenst.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H12CI2N2O3;
olvadáspont: 198-199 °C; tömegspektrum: (M+l) 347;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,39 (2H, d, J=4,9 Hz), 5,21
(1H, t, J=4,9 Hz) , 6,00 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,82
6,87 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,2 Hz), 7,65
(1H, d, J=2,2 Hz) , 7,84 (1H, d, J=9,0 Hz) .
Egyidejűleg 190 mg 4,6-diklór-2-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-kinolint kapunk, mint kevésbé poláris komponenst .
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,58 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,00 (1H, széles t, J=5,7 Hz), 5,94 (2H, S), 6,74 (1H, s),
6,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,84 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,0 Hz,
2,4 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=2,4 Hz) .
254. példa
2,6-Diklőr-4-(3-kiór-4-metoxi-benzil-amino)-kinolin előállítása [(254) képletű vegyűlet]
A cím szerinti vegyületet a 253. példában ismertetett
208 eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 59%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C17H13CI3N2O; olvadáspont: 204-205 °C;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,91 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=5,l Hz), 4,97 (1H, t, J=5,l Hz), 5,93 (1H, S), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,4 Hz,
2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,8 Hz).
255. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil-amino)-6-klór-kinolin előállítása [(255) képletű vegyület]
a) lépés: 2-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinolin előállítása
130 mg 2,6-diklór-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—kinolint, 500 μΐ etil-izonipekotátot és 1 ml N-metil-2-pirrolidont tartalmazó reakcióelegyet olaj fürdőn 3 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos réteget vízzel és telített vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 20-50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
209
NMR-spektrum (CDCI3) Ő (ppm): 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1,70-
1,81 (2H, m), 1,95-2,02 (2H, m), 2,54 (1H, tt, J=ll,2 Hz, 3,8 Hz), 2,97-3,06 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 4,32-4,39 (4H, m), 4,86 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,98 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,84-6,89 (2H, m) ,
7,39 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J=9,0 Hz).
b) lépés: 2-(4-karboxi-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinolin előállítása
150 mg a) lépésben előállított vegyületet 1 ml 1 n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot és 10 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet olaj fürdőn 60 °C hőmérsékleten, 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 1 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük. A csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 92%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H22C1N3°4; olvadáspont: 235-237 °C; tömegspektrum: (M+l) 440;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,37-1,50 (2H, m), 1,77-1,86
(2H, m) , 2,89-3,00 (2H, széles, 3 csúcs), 4,20 -4,28
(2H, széles, 2 csúcs), 4,42 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,96
(2H, s) , 5,97 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=7,9 Hz) , 6,92
(1H, dd, J=7,9 Hz, 1,5 Hz), 6,98 (1H, d, J=l,5 Hz) ,
7,42 (2H, széles s) , 7,58 (1H, széles s), 8,15 (1H,
széles s).
210
256, példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil) -amino-6-klór-kinolin előállítása [(256) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 255. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H23CI2N3O3; olvadáspont: 282-283 °C;
tömegspektrum: (M+l) 460;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,36-1,48 (2H, m), 1,76-1,84 (2H, m) , 2,43-2,53 (1H, m), 2,91 (2H, t, J=ll,2Hz),
4,26 (2H, széles d, J=13,2 Hz), 4,44 (2H, d, J=5,9
Hz), 5,97 (1H, S), 7,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,38 (2H, s), 7,50 (2H, széles S és d, J=2,2 Hz), 8,11 (1H, s).
257. példa
2-Metoxi-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-klór-kinolin előállítása [(257) képletű vegyület]
200 mg 2,6-diklór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-kinolint, 0,5 ml metanolt, 200 mg kálium-terc-butoxidot és 3 ml
1,4-dioxánt tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralunk, majd lehűtünk és a reakcióelegyhez vizet adunk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentesítjük vízmentes magnézium-szulfáton, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel
- 211 - töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, 10-30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával, majd etil-acetát /hexán elegyből átkristályosítjuk. 150 mg cím szerinti vegyűletet kapunk. Hozam: 76%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci8H16cl2N2°2· olvadáspont: 170-171 °C;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,93 (3H, s), 4,42 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,22 (1H, t, J=5,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,59 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J=9,0Hz).
258. példa
2-(3,4-Metilén-dioxi-benzil-amino)-4-(4-karboxi-piperidino)-6-klór-kinolin előállítása [(258) képletű vegyület]
140 mg a 253. példa b) lépésében melléktermékként kapott 4,6-diklór-2-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-kinolinból kiindulva a 255. példa szerinti eljárással 130 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Hozam: 99%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H22CIN3O4;
olvadáspont: 270-272 °C; tömegspektrum: (M+l) 440;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,78-1,89 (2H, m) , 1,96 -2,04
(2H, m), 2,70- 2,79 (2H, m) , 3,26- 3,36 (2H, m) , 4,49
(2H, d, J=5,7 Hz) , 5,96 (2H, s), 6,37 (1H, s) , 6,85
(2H, S), 6,94 (1H, S) , 7,37 (1H, t, J=5,7 Hz) , 7,41
- 212 (1Η, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,60 (1H, d, J=2,4 Hz).
259. példa
2-Klór-4- (3-klór-4-metoxi-benzil) -amino-6-ciano—kinőlin előállítása [(259) képletű vegyület]
a) lépés: 4-Hidroxi-kinolin-2-on-6-karbonsav előállí- tása
A cím szerinti vegyületet dimetil-4-amino-benzol-l,4—dikarboxilátból állítjuk elő a Journal of American Chemical Society, 68, 1285 (1946) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint.
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 5,79 (1H, s), 7,31 (1H, d,
J=8,6 Hz), 8,02 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 11,51 (1H, s), 11,63 (1H, széles s),
12,86 (1H, széles s).
b) lépés: 2,4-Diklőr-kinolin-6-karboxamid előállítása g a) lépésben előállított vegyületet és 50 ml foszfor (V) -triklorid-oxidot tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetát/aceton elegyet adunk homogén szuszpenzió kialakítására. A kapott szuszpenziót kis adagokban állandó keverés közben, jéggel hűtött, koncentrált, vizes ammóniába adagoljuk. 30 perc eltelte után a csapadék formájában kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. 8,96 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 7,72 (1H, széles s), 8,06 (1H,
213
s), 8,10 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,43 (1H, széles s), 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz).
c) lépés: 2,4-Diklőr-6-ciano-kinolin előállítása g b) lépésben előállított vegyületet, 300 mg lítium—kloridot és 30 ml foszfor(V)-triklorid-oxidot tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralunk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd 120 ml benzolt adunk hozzá. A kapott elegyet telített, vizes nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A benzolos réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes megnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután szilikagélen átszűrjük. A szilikagél szűrőközeget benzollal mossuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, bepároljuk, majd a maradékot etil—acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. 2,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 7,65 (1H, s), 7,95 (1H, dd,
J=8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=l, 8 Hz) .
d) lépés: 2-klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-
-ciano—kinő1in előállítása g a c) lépésben előállított vegyületet, 1 g 3-klór—4-metoxi-benzil-amin--hidrokloridot, 2,4 ml N,N-diizopropil—etil-amint és 10 ml N-metil-2-pirrolidont tartalmazó reakcióelegyet olaj fürdőn, 130 °C hőmérsékleten, 1 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vizet és etil—aceátot adunk hozzá. A kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd etil-acetáttal mossuk, és ezután vízmentesítjük. 610 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 38%.
··« * « *
- 214 Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H13CI2N3O;
olvadáspont: 254-255 °C;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,94 (3H, s), 4,45 (2H, d, J=4,9
Hz) , 5,41 (1H, d, J=4,9 Hz) , 6,54 (1H, s), 6,98 (1H,
d, J= =8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,41
(1H, d, J=2,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz) ,
7,97 (1H, d, J=8,8 Hz) , 8,08 (1H, d, J=l,6 Hz).
260. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano—kinolin előállítása [(260) képletű vegyület]
a) lépés: 2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-6-ciano—kinolin előállítása
750 mg 2-klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil)-amino-6-ciano-kinolint, 1,6 ml izonipekotinsavat és 5 ml N-metil-2-pirrolidont tartalmazó reakcióelegyet olaj fürdőn 130 °C hőmérsékleten, 3 órán át melegítünk, majd lehűtünk és vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil—acetátos réteget vízzel, majd telített vizes, nátrium-klorid—oldattal mossuk, és ezután vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 20-40 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva, majd ezután etil—acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk. 860 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1,68- 215 1,79 (2Η, m) , 1,95-2,03 (2H, mm), 2,58 (1H, tt, J=ll,0
Hz, 4,0 Hz), 3,03-3,12 (2H, m), 3,92 (3H, S) , 4,15 (2H, q, j=7,l Hz), 4,36-4,43 (4H, m) ,
5,08 (1H, t,
J=5,lHz), 5,94 (1H, s), 6,95 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,2 Hz),
7,55-7,61 (2H, m), 7,88 (1H, s).
b) lépés
500 mg az
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3-klór-4-metoxi
-benzil-amino)-6-ciano—kinolin előállítása
a) lépésben előállított vegyületet, 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 20 ml tetrahidrofuránt és ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet 2 órán át 50 °C homer sékleten tartunk, majd az elegyhez 2 ml 1 n sósavoldatot adunk. Az oldószerekből körülbelül 20 ml-t desztillációval el távolítunk, majd a kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. 460 mg cím szerinti ve gyületet kapunk. Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C24H23CIN4O3;
olvadáspont: 274-276 °C (bomlik) NMR-spektrum (DMSO-dg) Ö (ppm): (2H, m), 2,47-2,56 (1H, (3H, s), 4,30-4,39 (2H, 6,01 (1H, s) , 7,11 (1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,40 d, J=2,2 Hz), 7,65 (1H, (1H, t, J=5,7 Hz), 8,55 széles s) .
1,35-1,47 (2H, m) , 1,78-1,87
m) , 2,95-3,04 (2H, m), 3,81
m), 4,46 (2H, d, J=5,7 Hz), d, J=8,6 Hz), 7,37 (1H, dd, (1H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J=l,6 Hz), 12,20 (1H, ···: :··· • ... . ;
* W W · * «·* »t
216
261. példa
2-Klór-8-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin előállítása [(261) képletű vegyület] ml tetrahidrofuránban oldott 118 mg 2,8-diklór—pirido[2,3-d]pirimidinhez 66 mg trietil-amint és 89 mg piperonil—amint adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át kevertetjűk, majd vizet adunk hozzá. A kristályos csapadékot kiszűrjük. 166 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 89%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H11CIN4O2;
olvadáspont: 200-202 °C; tömegspektrum: (M+l) 315;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,64 (1H, d, J =5,6 Hz) , 5,9
(2H, S) , 6,85 (1H, d, J= = 8,0 Hz) , 6,87 (1H, d, J=8,0
Hz) , 6,96 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=8,0 Hz, 4,4 Hz) ,
8,73 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz) , 8,96 (1H, dd, J=4,
Hz, 1,6 Hz), 9,46 (1H, t, J=5,6 Hz).
262. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-8-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin előállítása [(262) képletű vegyület]
a) lépés: 2-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-8-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-pirido [2,3-d]pirimidin előállítása [(262a) képletű vegyület] ml tetrahidrofuránban oldott 127 mg 2-klór-8-(3,4217 —metilén-dioxi-benzil) -amino-pirido [2,3-d] pirimidinhez 41 mg trietil-amint és 190 mg etil-izonipekotátot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet kétszer kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjúk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon (eluens: etil-acetát) tisztítjuk. 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 100%).
b) lépés: 2-(4-karboxi-piperidino)-8-(3,4-metilén-díoxi-benzil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin előállítása [(262) képletű vegyület] ml etanolban oldott, 170 mg 2-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-8-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidinhez 1,56 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 6 órán át kevertetjük, majd 1 n sősavoldat és víz adagolásával semlegesítjük. A kristályos csapadékot kiszűrjük. 121 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 76%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H21N5O4; olvadáspont: 255-256 °C; tömegspektrum: (M+l) 408;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,39 (2H, m), 1,80 (2H, m) ,
2,51 (1H, m), 3,01 (2H, széles t, J=ll,2 Hz), 4,56 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,61 (2H, széles d, J=12,8 Hz), 5,94 (2H, S), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, d,
218
J=8,0 Hz), 6,93 (1H, s) , 7,03 (1H, dd, j=8,0 Hz, 4,4
Hz), 8,38 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz). 8,61 (1H, dd,
J=4,4 Hz, 1,6 Hz), 8,70 (1H, t, J=5,6 Hz), 12,16 (1H, széles s) .
263. példa
5-Klőr-2-metánszulfonil-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—benzimidazol előállítása [(263) képletű vegyület]
8,89 g 6-klór-2-merkapto-benzimidazolt feloldunk
150 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz jeges hűtés közben 6,65 g kálium-karbonátot és 6,15 g metil-jodidot adunk. A kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 50 percen át kevertetjűk, majd vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil—acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Nyerstermékként
6-klór-2-metil-tio-benzimidazolt kapunk.
A kapott nyersterméket 100 ml diklór-metánban feloldjuk, majd jeges hűtés közben 17,3 g 80 tömeg%-os m-CPBA-t adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán át kevertetjűk, majd 7 g nátrium-tio-szulfátot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjűk, majd vizet adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentesítjük, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. 10 g 6-klór-2-metánszulfonil-benzimidazolt kapunk.
2,3 g 6-klór-2-metánszulfonil-benzimidazolt feloldunk 30 ml dimetil-formamidban, majd jeges hűtés közben az oldathoz 480 mg 60 tömeg%—os nátrium-hidridet és 2,04 g piperonil-klo
219 ridot adunk. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 4 órán át tartjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, és ezután az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 25%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C15H13N2O4S; olvadáspont: 129-131 °C;
tömegspektrum: (MH+) 365;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,48 (3H, s), 5,64 (2H, s) , 5,91 (2H, s), 6,73-6,76 (3H, m), 7,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=2,0 Hz) .
264. példa
6-Klőr-2-metánszulfonil-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—benzimidazol előállítása [(264) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 263. példa szerinti eljárásban az 5-klór-2-metánszulfonil-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—benzimidazol eluálása utáni elutáumból kapjuk.
Hozam: 22%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHi3ClN2O4S;
olvadáspont: 140-142 °C; tömegspektrum: (MH+) 365;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,48 (3H, s), 5,62 (2H, s), 5,93 (2H, s), 6,73-6,77 (3H, m), 7,32 (1H, d, J=8,4Hz),
220
7,33 (IH, d, J=l,2 Hz), 7,74 (IH, dd, J=8,4 Hz, 1,2 Hz) .
265. példa
5-Klőr-2-metoxi-1- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -benzimidazol előállítása [(265) képletű vegyület]
448 mg 5-klór-2-szulfonil-metil-l-(3,4-metilén-dioxibenzil)—benzimidazol és 6-klór-2-szulfonil-metil-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-benzimidazol elegyét feloldjuk 20 ml metanolban, majd az oldathoz 10 ml 28 tömeg%-os nátrium-metoxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jéggel hűtjük, és ezután 10 tőmeg%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük. A semleges oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos réteget vízmentesítjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 31%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C15H13CIN2O3; olvadáspont: 117-118 °C; tömegspektrum: (MH+) 317; NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,21 (3H, s) , 5,01 (2H, s) , 5,92 (2H, s), 6,65 (IH, d, J=l,6 Hz), 6,68 (IH, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,73 (IH, d, J=8,0 Hz), 6,96 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,05 (IH, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,51 (IH, d, J=2,0 Hz).
221
266. példa
6-Klór-2-metoxi-1- (3,4-metilén-dioxi-benzil)—benz- imidazol előállítása [(266) képletű vegyűlet]
A cím szerinti vegyületet a 265. példa szerinti eljárásban az 5-klór-2-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—benzimidazol eluálása utáni elutáumból kapjuk. Hozam: 26%. Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H13CIN2O3 ; olvadáspont: 133-134 °C;
tömegspektrum: (MH+) 317;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 4,21 (3H, s), 4,99 (2H, s) , 5,92 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,68 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 267-280. példa
Az előállítást a 263-266. példa szerinti eljárással végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
267. példa
1-(3,4-metilén-dioxi-benzil)—benzimidazol [ (267) képletű vegyűlet]
Hozam: 34%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H12N2O2» olvadáspont: 107-108 °C;
tömegspektrum: (MH+) 253;
222
NMR-spektrum (CDCI3) δ (pprn): 5,23 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,63 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz),
6,76 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,23-7,32 (3H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 7,92 (1H, S).
268. példa
1- (2-Propoxi-benzil)—benzimidazol [(268) képletű vegyület]
Hozam: 89%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C^H^s^O;
olvadáspont: 85-86 °C; tömegspektrum: (MH+) 267;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,78-
1,86 (2H, m), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 5,35 (2H, s) , 6,86-6,90 (2H, m), 7,06-7,09 (1H, m), 7,23-7,28 (3H, m) , 7,40-7,43 (1H, m) , 7,79-7,82 (1H, m), 7,99 (1H, S) .
269. példa
2- (3,4-Metilén-dioxi-benzil)-benzimidazol [(269) képletű vegyület]
Hozam: 62%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet £ΐ5Ηχ2Ν2θ2» olvadáspont: 143-146 °C;
tömegspektrum: (MH+) 253;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,43 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,89-6,94 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,48-7,52 (2H, m), 7,72-7,76 (2H, m).
223
270. példa
1- (3,4-Metilén-dioxi-benzil )—6-metoxi-benzimidazol [(270) képletű vegyület]
Hozam: 70%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H14N2O3;
olvadáspont: 134-135 °C; tömegspektrum: (M+l) 283;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,82 (3H, s), 5,21 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,64 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,71 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,8 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, s).
271, példa
1- (2 -Klőr-4,5-metilén-dioxi-benzil) —6-metoxi-benzimidazol [(271) képletű vegyület]
Hozam: 81%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C16H13CIN2O3 ,· olvadáspont: 108-109 °C;
tömegspektrum: (M+l) 317;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,84 (3H, s), 5,322 (2H, s),
5,97 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,91 (1H,
S), 6,95 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,96 (1H, s).
224
272. példa
1-[2- (3,4-Metilén-dioxi-fenil)-etil]—6-metoxi-benzimidazol [(272) képletű vegyület]
Hozam: 69%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H16N2O3;
olvadáspont: olajos anyag;
tömegspektrum: (M+l) 297;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,87 (3H, s), 4,31 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,93 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,52 (1H, d, J=2,0 Hz),
6,68 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,77 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,57 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz).
273. példa
6-Klór-l- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -benzimidazol [(273) képletű vegyület]
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H11N2O2;
olvadáspont: 122-123 °C;
tömegspektrum: (MH+) 287;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm) : 5, 18 (2H, S) , 5,94 (2H, s) , 6,
(1H, d, J=l,2 Hz) , 6,68 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,2 Hz),
6,77 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,22-7,40 (2H, m) , 7,71 (1H,
d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, s) .
225
274. példa
5- Klór-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-benzimidazol [(274) képletű vegyület]
Hozam: 83%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H11CIN2O2;
olvadáspont: 113-114 °C; tömegspektrum: (MH+) 287;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 5,20 (2H, s), 5,93 (2H, s), 6,60 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,67 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz),
7,76 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,18-7,20 (2H, m), 7,78 (1H, S), 7,93 (1H, S).
275. példa
6- Klór- [3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-propil]-benzimidazol [(275) képletű vegyület]
Hozam: 40%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H15CIN2O2;
olvadáspont: 107-109 °C; tömegspektrum: (MH+) 315;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 2,13-2,21 (2H, m), 2,54 (2H, t,
J=7,4 Hz), 4,11 (2H, t, J=7,2 Hz), 5,94 (2H, s), 6,59
(1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,64 (1H, d, J=l,6 Hz),
6,75 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,24 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0
Hz) , 7,31 (1H, d, J=2, 0 Hz) , 7,71 (1H , d, J=8,4 Hz),
7,84 (1H, S).
226
276, példa
6-Klór-2-formil-1- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -benzimidazol [(276) képletű vegyület]
Hozam: 55%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHnClN203 ;
olvadáspont: 120-122 °C;
tömegspektrum: (MH+) 315;
NMR-spektrum (CDCI3) Ö (ppm): 5,71 (2H, s), 5,93 (2H, s), 6,64
(1H, d, J=l,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz),
6,75 (1H, d, J=7,6 Hz) , 7,36 (1H, dd, 8,8 Hz, 2,0 Hz)
7,46 (1H, d, J=2,0 Hz) , 7,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 10,11
(1H, S) .
277. példa
2-Amino-6-klór-1-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-benzimidazol [(277) képletű vegyület]
Hozam: 10%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C15H12CIN3O2;
olvadáspont: 223-224 °C;
tömegspektrum: (MH+) 302;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 5,13 (2H, s), 5,95 (2H, s),
6,68-6,71 (3H, m), 6,77 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,84 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,4 Hz).
227
278. példa
6-Klór-2-(imidazol-l-il)-1-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-
-benzimidazol [(278) képletű vegyület]
Hozam: 41%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C18H13CIN4O2;
olvadáspont: 127-129 °C;
tömegspektrum: (MH+) 353;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 5,20 (2H, s), 5,97 (2H, s) ,
6,48-6,50 (2H, m), 6,76 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,23-7,35 (4H, m) , 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (1H, s) .
279. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-5-klór-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-benzimidazol [(279) képletű vegyület]
Hozam: 84%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H20CIN3O4;
olvadáspont: 201-202 °C;
tömegspektrum: (MH+) 414;
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,64-1,77 (2H, m) , 1,84-1,90
(2H, m) , 2,40-2,46 (1H, m) , 2,92-3,00 (2H, m), 3,43
3,47 (2H, m), 5,15 (2H, s), 5,96 (2H, s), 6,60 (1H,
dd, J=8,0 Hz, 1,6 : Hz) , 6,72 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,82
(1H, d, J=8,0 Hz) , 7,03 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz) ,
7,18 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz).
228
280. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-6-klór-l-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -benzimidazol [(280) képletű vegyület]
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H20CIN3O4; olvadáspont: amorf anyag; tömegspektrum: (MH+) 414;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,70-1,79 (2H, m) , 1,80-1,89 (2H, m) , 2,31-2,42 (1H, m), 2,90-2,97 (2H, m), 3,39-
3,45 (2H, m) , 5,15 (2H, s) , 5,96 (2H, s) , 6,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,4 Hz).
281-291. példa
Az előállítást a 88-94. példa szerinti eljárással végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
281. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,5-diklőr-4-metoxi—benzil-amino)-6-ciano-kinazolin [(281) képletű vegyület]
Hozam: 98%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H21CI2N5O3;
olvadáspont: 255-256 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l) 486;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,36 (2H, széles m), 1,80 (2H,
229 széles m), 2,52 (1H, m), 3,03 (2H, m) , 3,78 (3H, s),
4,59 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,59 (2H, széles m), 7,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J=8,8 Hz,
1,6 Hz), 8,53 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,85 (1H, széles t, J=6,0 Hz), 12,18 (1H, széles s).
282. példa
2,6-Diklőr-4-(4-etoxi-karbonil-piperidino)-kinazolin [(282) képletű vegyület]
Hozam: 100%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet CigHi7C12N3Ö2;
olvadáspont: 101-103 °C;
tömegspektrum: (M+l) 354;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,99 (2H, m), 2,14 (2H, m) , 2,69 (1H, m) , 3,35 (2H, dt,
J=ll,2 Hz, 2,4 Hz), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,31 (2H,
dt, J=13,6 Hz, 3,6 Hz) , 7,67 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,2
Hz), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J= =2,2 Hz) .
283. példa
2-{N-[2-(2-Piridil)-etil]-metil-amino}-4-(3,4-metilén—dioxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin--dihidroklorid [(283) képletű vegyület]
Hozam: 94%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C24H22CIN5O2♦2HC1;
olvadáspont: 234-236 °C (bomlik);
tömegspektrum: (M+l)+ 448;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,2-3,3 (5H, széles), 4,12
230
(2H, széles), 4,61 (2H, széles), 5,97 (2H, s) , 6,82
(1H, széles d), 6, 88 (1H , széles d) , 7,00 (1H, s) ,
7,74 (2H, széles), 7,86 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,0 Hz) ,
8,01 (1Η, széles ), 8,26 (1H, széles), 8,57 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,74 (1H, széles), 10,16 (1H, széles s), 12,12 (1H, széles s).
284, példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(3,4-dihidroxi-benzil)-amino-6-klőr-kinazolin [(284) képletű vegyület]
Hozam: 95%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C21H21CIN4O4;
olvadáspont: 216-218 °C (bomlik);
tömegspektrum: (MH+) 429;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,38-1,47 (2H, m) , 1,80-1,84
(2H, m), 2,44-2,49 (1H, m) , 2,93- 3,00 (2H, m) , 4,48
(2H, d, J=5,6 Hz), 4,57 -4,61 (2H, m) , 6,60 -6,65 (2H,
m) , 6,74 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,24 (1H, d, J: =8,8 Hz),
7,46 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,0
Hz), 8,48 (1H, széles s), 8,675 (1H, s), 8,75 (1H, s),
12,14 (1H, széles s).
285. példa
2,6-Diklór-4-(5-hidroxi-pentil)-amino-kinazolin [(285) képletű vegyület]
Hozam: 82%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C13H15CI2N3O;
231 olvadáspont: 134-135 °C; tömegspektrum: (M+l) + 300;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,53 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,76 (2H, m) , 3,63 (2H, m), 3,66 (2H, m) , 7,61 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (1H, széles s), 8,20 (1H, d, J=2,4 Hz).
286, példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(5-nitroxi-pentil)-amino-6—klór-kinazolin [(286) képletű vegyület]
Hozam: 80%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H24CIN5O5;
olvadáspont: 176-179 °C (bomlik);
tömegspektrum: (MH+) 438;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,34-2,00 (10H, m), 2,57-2,64 (1H, m) , 3,18-3,59 (4H, m) , 4,44-4,58 (4H, m), 7,72-
7,86 (2H, m), 8,39-8,41 (1H, m), 12,31 (2H, széles s) .
287. példa
2-(Karboxi-metil)-metil-amino-4-(3-piridil-metil)-amino—6-klór-kinazolin [(287) képletű vegyület]
Hozam: 97%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet Ci7HigClN5O2;
olvadáspont: 222-223 °C;
tömegspektrum: (M+l) 358;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 3,10 (3H, s), 4,22 (2H, széles
232
s) , 4,63 (2H, széles S) , 7,31 (2H, m) , 7,48 (1H, m),
7,72 (1H, m) , 8,14 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,43 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,59 (1H, m) , 8,66 (1H, széles s) .
288, példa
2-[N-(3-Karboxi-propil) -N-metil-amino]-4-(3-piridil-metil)-amino—6-klór-kinazolin [(288) képletű vegyület]
Hozam: 41%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H20CIN5O2; olvadáspont: 110-112 °C;
tömegspektrum: (M+l) 386;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,67 (2H, széles s), 2,09 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,53 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,67 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,0 Hz, 4,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,13 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,41 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,62 (1H, széles s), 12,04 (1H, széles s).
289, példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(2-piridil-metil)-amino—6-klőr-kinazolin [(289) képletű vegyület]
Hozam: 92%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H20clN5°2> olvadáspont: 235-237 °C;
tömegspektrum: (M+l) 398;
t
- 233 -
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm) : 1,25-1,45 (2H, m) , 1,71-1,83
(2H, m) , 2,45-2,54 (1H, m), 2,93-3,10 (2H, m), 4,37-
4,48 (2H, m), 4,77 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,25 (1H, dd,
J=7, 7 Hz, 5,0 Hz) , 7,37 (1H, d, J=7,7 Hz) , 7,48 (1H,
széles s), 7,63 (1H, széles s), 7,73 (1H, td, J=7,7 Hz, 1,6 Hz), 8,34 (1H, széles s), 8,51 (1H, széles d, J=5,0 Hz), 12,23 (1H, széles s).
290, példa
2- (4-Karboxi-piperidino) -4- (3-piridil-metil) -amino—6-klőr-kinazolin [(290) képletű vegyület]
Hozam: 93%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C20H20clN5°2, olvadáspont: >250 °C;
tömegspektrum: (M+l) 398;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,45-1,60 (2H, m) , 1,84-1,97
(2H, m), 2,58-2,68 (1H, m) , 3,25-3,45 (2H, m) , 4,45-
4,54 (2H, m), 4,80 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,41 (1H, dd,
J=7,9 Hz, 4,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J=9, 0 Hz, 2,0 Hz) ,
7,86-7,96 (2H, m) , 8,50 (1H, d, J=4,8 Hz) , 8,55 (1H,
d, J=l,6 Hz), 8,69 (1H, S) .
291. példa
2-(4-Karboxi-piperidino)-4-(4-piridil-metil)-amino—6-klőr-kinazolin [(291) képletű vegyület]
Hozam: 89%.
Fizikai jellemzők:
ι
234 összegképlet C20H20^1N5°2 '> olvadáspont: 167-168 °C; tömegspektrum: (M+l) 398;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,24-1,36 (2H, m) , 1,68-1,77 (2H, m), 2,40-2,49 (1H, m) , 2,86-2,96 (2H, m) , 4,42-
4,50 (2H, m), 4,66 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,28 (1H, d,
J=9,0 Hz), 7,34 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,4 Hz), 8,18 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,47 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,74 (1H, t, J=5,7 Hz).
292. példa
2-(6-Nitroxi-hexil-oxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-klór-kinazolin előállítása [(292) képletű vegyület]
860 mg 2-(6-hidroxi-hexil-oxi)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klór-kinazolint feloldunk 15 ml piridinben, majd az oldathoz jeges hűtés közben 570 mg metil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 10 órán át kevertetjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentesítjük, majd bepároljuk.
1,2 g nyers, 2-(6-tozil-oxi-hexil-oxi)-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klór-kinazolint kapunk.
A kapott nyerstermékhez 3 g nátrium-jodidot és 30 ml dimetil-formamidot adunk. A kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten, 1 órán át tartjuk, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. 450 mg 2-(6-jód-hexil-oxi)-4-(3,4.... ...g .... ...
· 9 · · « 44 • · · · 4· Λ · • · 9 9 · ««·4 ·
- 235 -metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint kapunk.
410 mg 2-(6-jód-hexil-oxi)-4-(3,4—metilén-dioxi—benzil) -amino-6-klór-kinazolint 15 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd 900 mg ezüst-nitrátot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A kapott elegyet celiten átszűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítására. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentesítjük, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 95%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H23C1N4O6 (474,5);
olvadáspont: 121-122 °C; tömegspektrum: (MH+) 475;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,42-1,59 (4H, m), 1,70-1,89 (4H, m), 4,43 (4H, q, J=6,8 Hz), 4,73 (2H, d, J=4,4 Hz), 5,95 (2H, s), 6,28 (1H, széles), 6,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,85 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, S) .
293. példa
Nátrium-2-(3-szulfoxi-propoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása [(293) képletű vegyület] g 2-(3-hidroxi-propoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6 -klór-kinazolint és 540 mg kén-trioxid/trimetil-amin-komplexet 10 ml piridinben szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten, egy éjszakán át kevertetjük,
- 236 majd etil-acetátot adunk hozzá. A kristályos csapadékot kiszűrjük, metanolban szuszpendáljuk, majd 1 n nátrium-hidroxid—oldatot adunk hozzá. A kapott oldathoz dietil-étert adunk a kristályok kicsapatására. A kristályokat kiszűrjük. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 32%.
Fizikai jellemzők: összegképlet CigHj^Cl^NaC^S (489,5); olvadáspont: 190-192 °C (bomlik);
tömegspektrum: (MH+) 490;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,90-1,95 (2H, m), 3,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,61 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,95 (2H, s), 6,84 (2H, s), 6,98 (1H, s),
7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 8,84 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,79 (1H, t, J=l,6 Hz).
294. példa
2-(4-Etoxi-karboxi-piperidino)-karbonil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin--hidroklorid előállítása [(294) képletű vegyület]
0,78 g (2,2 mmol) 2-karboxi-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolint, 0,50 g (3,2 mmol) etil-izonipekotátot és 7 μΐ dimetil-formamidot tartalmazó oldatba jeges hűtés és állandó keverés közben 0,50 ml (3,3 mmol) dietil-ciano-foszfátot és 3 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot, és ezt kővetően 0,50 ml (3,6 mmol) trietil-amint csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet jéghűtés közben, 30 percen át kevertetjük, majd szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, és ezután a reakcióéiegybe vizet adunk. A vizes elegyet etil-acetát ? ···»
- 237 tál extraháljuk, majd a szerves réteget vízmentes magnézium—szulfáton vízmentesítjük, és szűrjük. A szűrletből vákuum desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hidrogén-klorid/etanol/dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.
0,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 82%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C25H25CIN4O5-HC1;
olvadáspont; 205-206 °C (bomlik); tömegspektrum: (M+l)+ 497;
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,51 (2H, m), 1,70 (1H, m) , 1,95 (1H, m), 2,66 (1H, m) , 3,02 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,62 (1H, m), 4,08 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,71 (1H, dd, J=14,9 Hz, 6,0
Hz) , 4,78 (1H, dd, J=14í ,9 Hz , 6,0 Hz), 5,97 (2H, s),
6,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,2
Hz) , 6,97 (1H, d, J=l,2 Hz) , 7, 82 (1H, d, J=9,2 Hz) ,
7,97 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,0 Hz) , 8,67 (1H, d, J=2,0
Hz), 10,13 (1H, széles s).
295. példa
2-[N-(2-Szulfoetil)-karbamoil]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin--hidroklorid előállítása [(295) képletű vegyület]
0,50 g (1,4 mmol) 2-karboxi-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klór-kinazolint és 0,28 g (1,9 mmol) nátrium-2-amino-etánszulfonátot és 15 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatba jeges hűtés és állandó keverés közben 0,60 ml (3,8 mmol) dietil-ciano-foszfátot, és ezt kővetően 0,90 ml
238 ···· V··* 4«·| |··ν • · » ··« · · ··*»· * · · ·· ·· * «·* ·· (6,4 mmol) trietil-amint csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány napon át kevertetjük, majd ezt követően 10 ml 1 n sósavoldatot és vizet adunk hozzá. A kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 93%. Fizikai jellemzők:
összegképlet C19H17CIN4O6S-HC1;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,67
(2H, q, J=6,4 Hz) , 5,01 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,99 (2H,
s) , 6,88 (1H, d, J =7,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J=7,6 Hz,
1,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,09 (1H, dd, J=8,8
Hz, 2,0 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,68 (1H, d,
J=2,0 Hz), 9,97 (1H, t, J=5,6 Hz), 10,55 (1H, széles s) .
296, példa
2-(4-cisz-Karboxi-ciklohexil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-kiőr-kinazolin előállítása [(296) képletű vegyűlet]
a) lépés: 2-(4-etoxi-karbonil-ciklohexil-karbonil)—amino-5-klór-benzamid előállítása
1,23 g 2-amino-5-klór-benzamid--hidrokloridot, 3 ml N,N-diizopropil-etil-amint és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó elegyhez szobahőmérsékleten 1,5 g 4-etoxi-karbonil—ciklohexán-karbonil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán át reagáltatjuk, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid—oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesít239 jük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, 30-35 térfogat* etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (cisz/transz elegy).
b) lépés: 2-(4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-6-klór-
-kinazolin-4-on előállítása
1,3 g az a) lépésben kapott terméket 20 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, 3 adagban, 320 mg kálium-tere-bútoxidot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután részlegesen bepároljuk, és vizet, majd ezt követően 3,5 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá. A kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban foszfor(V)-oxid felett vízmentesítjük. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk (cisz/transz elegy).
c) lépés: 2-(4-cisz-Etoxi-karbonil-ciklohexil)-4,6- —diklőr-kinazolin előállítása
1,0 g a b) lépésben előállított vegyülethez 20 ml foszfor(V)-triklorid-oxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 ml kloroformot adunk, és a kapott oldatot jéggel hűtött, telített, vizes nátrium-hidrogén—karbonát-oldatba öntjük. A kloroformos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos rétegeket egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután szilikagél ágyon átszűrjük. A szilikagél szűrőközeget 10 térfogat* etil-acetátot tartalmazó hexánnal mossuk. A mosófolya
240 dékokat és a szűrleteket egyesítjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, 5 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 (ppm): 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,69-
1,78 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,05-2,21 (4H, m) , 2,61-2,68 (IH, m), 3,05-3,13 (IH, m) , 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,83 (IH, dd, J=9,2 Hz, 2,4 Hz), 7,94 (IH, d, J=9,2 Hz), 8,19 (IH, d, J=2,4 Hz).
Egyidejűleg 470 mg 2-(4-transz-etoxi-karbonil-ciklohexil)-4,6-diklór-kinazolint kapunk, mint polárosabb komponenst .
NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,57-
1,69 (2H, m), 1,71-1,84 (2H, m) , 2,13-2,24 (4H, m) ,
1,41 (IH, tt, J=12,2 Hz, 3,5 Hz), 2,99 (IH, tt, J=12,2 Hz, 3,5 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,84 (IH, dd, J=9,2 Hz, 2,4 Hz), 7,94 (IH, d, J=9,2 Hz), 8,20 (IH, d, J=2,4 Hz) .
d) lépés: 2-(4-cisz-etoxi-karbonil-ciklohexil)-4-
-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása
145 mg c) lépésben előállított vegyületet, 80 mg
3,4-metilén-dioxi-benzil-amint, 20 μ.1 trietil-amint és 5 ml izopropil-alkoholt tartalmazó reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 3 órán át tartunk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd etil-acetát/víz eleggyel extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután bepá • »
- 241 - roljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,661,75 (2H, m), 1,84-1,72 (2H, m) , 2,05-2,23 (4H, m) , 2,60-2,66 (1H, m) , 2,85-2,93 (1H, m), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,74 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,72 (1H, t, J=5,6 Hz), 5,96 (2H, S), 6,79 (1H, d, J=8,0Hz), 6,85-6,90 (2H, m) , 7,58-7,62 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=9,6 Hz).
e) lépés: 2-(4-cisz-karboxi-ciklohexil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása
A d) lépésben előállított vegyülethez 25 ml etanolt és 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 60 °C-on, 8 órán át tartjuk, majd ezután 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 2 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet részlegesen bepároljuk. A bepárolt oldatból kapott kristályos csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel és vízzel mossuk, majd vákuum alkalmazásával foszfor(V)-oxid felett vízmentesítjük. 138 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 77%.
Fizikai jellemzők: összegképlet C23H22CIN3O4; olvadáspont: 152-153 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 440;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,54-1,64 (2H, m), 1,66-1,76
242
(2H, m) , 1,89-2,02 (4H, m), 2,69- -2,77 (1H, m), 4,63
(2H, d, J=5,6 Hz), 5,96 (2H, S), 6,84 (1H, d, J=8,0
Hz), 6, 89 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz) , 6,95 (1H, d,
J=l,6 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz), 8,36 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,71 (1H, t, J=5,6 Hz).
297. példa
2-(4-transz-Karboxi-ciklohexil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása [(297) képletű vegyület]
a) lépés: 2-(4-transz-etoxi-karbonil-ciklohexil)-4-
- (3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása
145 mg a 296. példa c) lépésében előállított transz—izomert a 296. példa d) lépésében ismertetett eljárással kezelünk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm): 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,54-
1,67 (2H, m) , 1,70-1,83 (2H, m) , 2,08-2,17 (4H, m) ,
2,39 (1H, tt, J=12,2 Hz, 3,2 Hz), 2,79 (1H, tt, J=12,2 Hz, 3,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,76 (2H, d,
J=5,5 Hz), 5,82 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,86 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz),
6,90 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,59-7,63 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=7,9 Hz).
b) lépés: 2-(4-transz-karboxi-ciklohexil)-4-
-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása
Az a) lépésben kapott vegyületet a 296. példa e) lépé
243 se szerinti eljárással hídrólizálunk. 163 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 96%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C23H22C1N3°4;
olvadáspont: 245-246 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 440;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,38-1,50 (2H, m) , 1,55-1,68
(2H, m), 1,94-2,04 (4H, m) , 2,34 (1H, tt, J=ll,9 Hz,
3,1 Hz) , 2,60 (1H, tt, J=ll,9 Hz, 3,1 Hz), 4,66 ; (2H,
d, J=5,7 Hz) , 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8,l Hz) ,
6,88 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 1,5 Hz), 6,98 i (ÍH, d, J=l, 5
Hz), 7,63 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,72 (1H, dd, J=9,0 Hz,
2,4 Hz), 8,37 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,71 (1H, széles t, J=5,7 Hz), 12,04 (1H, s).
298. példa
2-(4-transz-Karboxi-ciklohexil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin előállítása [(298) képletű vegyület]
a) lépés: 4-(4-metoxi-karbonil-ciklohexán-karbonil)—amino-benzol-1,3-dikarboxamid előállítása
3,6 g 4-amino-benzol-l,3-dikarboxamidot, 5 ml N,N-dimetil-anilint és 50 ml tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióelegybe szobahőmérsékleten 5,1 g 4-metoxi-karbonil-ciklohexán—karbonil-klóridőt adunk. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át reagáltatjuk, majd vizet adunk hozzá. A kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 5,77 g cím szerinti vegyületet kapunk.
244
b) lépés: 2-(4-metoxi-karbonil-ciklohexil)-6-karba- moil—kinazolin-4-on előállítása
5,7 g az a) lépésben előállított vegyületet 200 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,84 g kálium-tere-butoxidot adunk. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakcióelegybe ezután vizet adunk. A kapott elegyet koncentrált hidrogén—kloriddal megsavanyítjuk. A kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd vízmentesítjük. 5,04 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés: 2-(4-transz-metoxi-karbonil-ciklohexil)-4- —klór-6-ciano-kinazolin előállítása
2,0 g b) lépésben előállított vegyületet, 2,0 g 11tium-kloridot és 40 ml foszfor(V)-triklorid-oxidot tartalmazó reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk a transz-izomer és cisz-izomer elválasztására, eluensként 10 térfogatfc etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,57-1,70 (2H, m) , 1,72-1,84
(2H, m) , 2,12- -2,26 (4H, m) , 2,43 (1H, tt, J=12,3 Hz,
3,2 Hz) , 3,03 (1H, tt, V 1=11, 9 Hz , 3,0 Hz) , 3,71 (3H,
s), 8,04 (1H, dd, J=8, 8 Hz, 1,6 Hz), 8,08 (1H, dd,
J=8,8 Hz, , 0,5 Hz) , 8,62 (1H, dd, J=l,6 Hz, 0,5 Hz).
245
d) lépés: 2-(4-transz-metoxi-karbonil-ciklohexil)-4- — (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino-6-ciano-kinazolin előállítása
180 mg c) lépésben előállított vegyületet, 100 mg 3,4—metilén-dioxi-benzil-amint, 200 μΐ trietil-amint és 5 ml izopropil -alkoholt tartalmazó reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 1 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd etil-acetát/víz elegyével extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 157 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,55-1,68 (2H, m) , 1,70-1,82
(2H, m) , 2,10 -2,18 (4H, m) , 2, 42 (1H, tt, J=12,3 Hz,
3,2 Hz) , 2,81 (1H, tt, J=ll, 9 Hz, 3,0 Hz), 3,70 (3H,
S) , 4,78 (2H, d, J= 5,5 Hz) , 6, 96 (2H, s), 6,20 (1H, t,
J=5,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,82 (2H, s), 8,11 (1H, S).
e) lépés: 2-(4-transz-karboxi-ciklohexil)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino-6-ciano-kinazolin előállítása
157 mg d) lépésben előállított vegyületet, 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 3 ml metanolt és 6 ml tetrahidrofuránt tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 24 órán át reagáltatunk. A reakcióelegybe ezután 1 ml 1 n sósavoldatot és 5 ml vizet adunk. A kristályos csapadékot kiszűr
246 jük, vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. 138 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 91%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 024Η22Ν4θ4»’ olvadáspont: 269-270 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 431;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 1,38-1,50 (2H, m) , 1,55-1,68
(2H, m) , 1,95- 2,04 (4H, m) , 2,24 (1H, tt, l J=ll,9 Hz,
3,1 Hz) , 2,63 (1H, tt, < J=ll,9 Hz, 3,1 Hz) , 4,68 (2H,
d, J=5,7 Hz) , 5,97 (2H, s) , 6,86 (1H, d, J= =7,9 Hz),
6,90 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=l,5
Hz), 7,71 . (1H, d, J=8,8 Hz), 8,01 (1H, dd, J=8,8 Hz,
1,6 Hz) , 8,82 (1H, d, J =1,6 Hz), 8,95 (1H, t, J=5,7
Hz) .
299. példa
2- (Karbamoil-metil-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) - amino —6-klór-kinazolin előállítása ((299) képletű vegyület]
a) lépés: 2-etoxi-karbonil-metil-4-(3,4-metilén-dioxi—benzil)-amino-6-klór-kinazolin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 296. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,27 (3H, t, J=7,l Hz), 3,93 (2H, S), 4,22 (2H, q, J=7,l Hz), 4,71 (2H, d, J=5,5
Hz), 5,83 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,60-7,65 (2H, m), 7,74 (1H, d,
J=9,0 Hz).
247
b) lépés: 2-(karbamoil-metil-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolin előállítása
200 mg a) lépésben előállított vegyületet és 20 ml etanolt tartalmazó reakcióelegyet jéggel lehűtünk. A reakcióelegyet ammóniagáz bevezetésével ammóniával telítjük. A kapott elegyet ezután fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 3 napon át ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0-20 térfogati etanolt tartalmazó etil-acetát alkalmazásával. 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
300. példa
2-(4-Ciano-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolin előállítása [(300) képletű vegyület]
3,8 g (0,0086 mól) 2-(4-karbamoil-piperidino)-4-(3,4—metilén-dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolinhoz 75 ml tionil—kloridot és 150 ml acetonitrilt adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyből ezután vákuum desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és trietil-amint adunk, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk (eluens: etil—acetát/n-hexán), majd kloroform/n-hexán elegyéből kristályo
248 sítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 85%. Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H20N5°2» olvadáspont: 169-170 °C;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,88 (2H, m) , 1,95 (2H, m),
2.87 (1H, m), 3,73 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,67 (2H, d,
J=5,6 Hz), 5,65 (1H, t, J=5,6 Hz), 5,97 (2H, s) , 6,79 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz),
6.87 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,4 Hz).
301. példa
2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-piperidino]-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-amino—6-klór-kinazolin--hidroklorid előállítása [(301) képletű vegyület]
0,50 g (0,0012 mól) 2-(4-ciano-piperidino)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino—6 -klór-kinazolint, 0,50 g (0,0024 mól) trimetil-ón-azidot tartalmazó elegyhez 10 ml toluolt adunk. A kapott reakcióelegyet 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuum desztillációval az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 10 ml 1 n sósavoldatot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, néhány órán át kevertetjük. A reakcióelegyből kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: kvantitatív.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C22H21C1N8O2’HCl;
249 olvadáspont: 212-214 °C; tömegspektrum: (M+l)+ 465;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ ( ppm) : 1,80 (2H, m), 2,17 (2H , m) ,
3,45 (2H, m), 4,62 (2H, m), 4,69 (2H, d, J=5,6 Hz) ,
5,97 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, dd,
J=7,6 Hz, 1,6 Hz) , 7,01 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,84 (1H,
dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz) , 7 ,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,51
(1H, d, J= =1,6 Hz) , 10,13 (1H, széles s), 12,28 (1H,
széles s).
302. példa
2-(lH-tetrazol-5-il)-4-(3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino—6-klór-kinazolin--hidroklorid előállítása [ (302) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 301. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 37%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet C17H12CIN7O2-HC1;
olvadáspont: 201-204 °C (bomlik); tömegspektrum: (MH)+ 382;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ (ppm): 4,90 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,97 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,92-7,94 (2H, m), 8,60 (1H, d, J=l,6 Hz), 9,53 (1H, széles s). 303-410. példa
Az előállítást a fentiekben ismertetett eljárások valamelyikével végezzük. Az előállított vegyületek jellemzőit a következőkben adjuk meg.
250
303. példa
2-Klór-4- (3,4-metilén-dioxi-benzil) -amino—6-metoxi—7—ciklopentil-oxi-kinazolin [(303) képletű vegyület]
Hozam: 88%.
Fizikai jellemzők:
összegképlet 022Η22£χΝ3θ4' olvadáspont: 176-177 °C;
tömegspektrum: (M+l)+ 428;
spektrum (CDC13) Ő (ppm): 1,64 (2H, m) , 1,82 (2H, m) ,
1,93 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 3,90 (3H, S), 4,74 (2H, d,
J=5,6 Hz), 4,85 (1H, m), 5, 72 (1H, t, J=5,6 Hz) , 5,96
(2H, s) , 6,79 (1H, d, J=7,6 Hz) , 6,79 (1H, s), 6,87
(1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=l,6 Hz) ,
7,11 (1H, s) .
251 táblázat
1L0 Gc m <D <1> KD S ·η N
S~X z-s
£ 00
φ Ul z—s
ZZ CT z-s £ z-s z-s
. CO 00 (Λ
33 U 7T! U
•^r z-\ CT z-s SZ CT
in (/i x~s . XS ε —· *
e xr ac t- .o •CT
CM ~rr — -^r SZ CM —«
CM s~x z CM CT \_z
00 t— ry CM ^z-s CT
z-s CO u. CM CO CO ¢4 —<
ε CT CT z~s oT * ct zz
. z-s z-s •z-s CM
zz ε in zz ε -“· gs T? ζ/j . —-«
CM · —1 . CM
v-/ zz . XS se . se z-s . ZS .
O CM S~X «—· s-x Ol N z-s CM N z-s z-s z-s
C CD O oa co XS C*4 / zz N<>e N C4
w -OO m _ co se CT CM SZ CM CO ZZ zz zz
P CO co CM CO r- . CO CO . •c· oo co
£ (D PL W · «· M W ~CO •
. co co r*~ oo —« —< CT CO II CM co CT
z-s (Λ II z-s CT 00 II • CT II 11 CT CT . . II —9 II —3 II CT
U, /—\ . u z-s * z-s • z—s “O
C/2 z-s ct ε ct CT ε ό z-s ε —· •Σ5 00 Ί3 CT CT
1 «0 <0
S t4 CM CM CM CM 1 CM CM CM CM —
P*· O \-z S_Z v_z x_z X_S S_Z o x~s
CO o —· O O CM OO oo CO CO in co m CO CT OO
Ξ? f'* ’cr co o co 2 CO CT m ct o CM CT CT
CT - - CT
v-z — CO •^r co r- r- xs — CM ^7 CT Γ— t— oO CO
<) ‘o
,E z-s z-s
ŐO f-H -4-
CD -P 2 2
P _V
:ó <D —
Ε-» p. w ’τ· T7
E ^χ
Γ* c—
bJ o\ CT CT
te
CT CT
C P 1 CO 1 CT
•*r CM 00 CM
•CT CO ct
CM CM
zx
!T“ CT CT
o
o
c_> /==\
«0 c z XX
1 z —
/X
co o ZS
o
o
CT
*rt <~v- c v ó z
z 1
<*>
ec c_> CT
ιϋ
Tj .
i—1 o in o
ΚΦ co co
-----QLi
252
1 he Gew <1) ΟΌ
z—>
e
. z—x z—X z~x
ss ε fcs ε
CM - z—x
x_/ 3χ b4 SS z
r* — SS CM CM
C—· v— oí V—'z-x
40 —co CO co ε
—< CO . ZX Ζ^Χ co O . z—x Z*X
1 erf- 11 “T <M CM - ~SC CM bQ
CM 40 C4 X SS —M CO CM SS SS
CO X-' o o 1 Μ>ζ-χ CO co
^CM lO σ· 'tr CD 03 CM CO - *
— tn cm _t cm CM C— 03 <O . —
ζ-ζ CM*rO co /~\ bi z-xz~x b> z-x b CM CM bJ z—xz-x Z^X ba z*x
tM x-' tM SS CM CM SS CM 1 οχ N N CM SS CM
C ss . - . se ss se z .tt a oxx SS SS
CM z*x z-x —i z-x O TT ZX z-\ lO 03 -Q CO co
- ε -co -00 Ξ g - —co - - -co
r- - . 'xr . co II cm GO 11 CM . “’T LO II CO —' CM II —·
Λ! <D SS II ·-» II II —5 11 SS SS —> II II II 7 II
““3 CM CM . CM ~d “3 —3 —3 CM —m · · *“3 “D
. '*-z . Ό Ό X-Z X—-' s~\ ζχ “O . . “Ο
CL * “ CO —' Ό Ό Ό •o Ό Ό z“x o un 40 40 Ό Ό Ό O “0 ΊΟ
ω . O — . QO . •0 LÍ3 LO . - . . ·
1 z-x T! * —et? — T SS SS SS se SS Ό
Or M CO CM CO co —» _4 —í «—« —« —-H 1 «—4 CM CO CM —« — — <—« ·—1 —
o X-Z X-Z x_z X_Z O 1 x-^ x-> x-x x-/ x_z x_z x-z
cd LO — CM CO σ> r- co oo co oo LT3 O O — CM r- CM CO —M Γ—
CD CM Q O 03 r— CD —< co m o SE 00 LOCOCOCOOO03COr* CM
cd a ** * *> — %·*·« r
o —- re co^cot^t^r^r^oo x_/ *—· CM CO Ό* CO CO CO h- r- co
to
g Z~X z—X
1
bű L, !T? SS
s SE x_z SE x-x
:o (D CO
H CL &
ω •^r
ζ z-x
N co
O\ CD
X-/
q-
• ÍH co
O p o E 1 03 co —<
\_^z (C 03
o X\
— s* O CD
ZJ> CD \ /
\_2/
<e r —f
CSÍ z — •Z. —
/ /
o o
SE
co SS
o CD
o CD
cd CD
w> JL JL
OS o z 1 o z 1
C4 z z
OS cd CD
“Γ5-------
. e
co
XD o o
CL, co co
253
1 tó Ö K 0) <D Ό) S ·η> N
z-x
ε
. E
z—x 3= -
b>J — 31 z—x
“Τζ X—Z *53* g
t*- OO 'S .
CM 31
ir> z-x Z“X —•xr cm z-x
z—\ II bJ bJ CM —CT N
bj —3 22 y 1 co co CT
2Ξ CM CO 1 co *C
CT · z T ΙΛ — r
CM CM -CO x? CJ z-x
r- 22 CM - 1 . bJ
P 11 z-x z-x CM z-x bJ z-x z-x bJ z-x Z-X CO t— z-x bi CT Z-X
5 bJ bJ CT bJ —- b> bj bJ bj • LO bJ CT CT b)
£ TT? t*- ct CO T! 22 CT 23 T* z—x · «.Z2 CO ^CT
•*0* co <o CM CT XT r- g z-x χο* co -*0*
-P V ·» « OO CT __ * c= «. 00 II
Λί >- r— XT co II CM CT II CM LíO 31 . . OO II CM
Φ II II II II II y II II O 33 z-x II . II
pt • M <—> —> •—9 y — N w -! . A—»
ω 3 z—x -a CT OX-> u . CT U
| z-x c* *-» C/5 CT CT CT CT CT CT z-x co —> -a ct CT ^3 CT
* OO CT . -
kg·! CT 22 “T rr- ~T“ 22 22 -T 22 *—; CT ·· »-<J_ — —
G; 1 CM CM CM CO —· —« —M —-H —« 1 — CO — — —« —< —«
<-* q \_z > k_y ο o ο ο ο ο o O I | \_S O CT ct CT
oo r* «3 CM CM 00 •xr F- xr r- CO OO CO « CT CM co — uo
2 CT CM r— co ct oo χτ CO co r- 2 CM CT CO CM -c· —· —·
CT M «* ^ ·** Z* Z z ?* — CT z z· z* — »> * w>
— CM CM co t- t- 0* r- r* oo oo x_z —< CM *T 0* t*· co oo
*o «Ο
—ÉT- z—x z~x
1 P bű -p ♦
H- CT
Φ Λ' \-Z
E <D o CO
:o p.· CM CT
E-ι o? eo
t, CT N Ό CT r-
o X x> CT
CT
A P I 00 o — LO CM
o oo Λ
c5
o X
ι—· /
CT o \
W> CxZ y_/ \
z — \
CT
o CT
o CT
CT I
<Λ
cs: 5 c z 1
«4
o CT
tű
» »
r—1 00 CT
XL· CT CT
P-. 00 CO
• « · * ► • · · · · · · • · · ♦ · • · · Λ · · ·
- 254 10. táblázat
«Μ
1 br 1 & m
q> <L· XD
•Γ-. tq
z-x
ε z-x
ζΧ/Χ/Χ/Λ . bJ
ε e £ ε □2 32
z-X CM
=2 as 2= 3Z bí v-/
cm cm —< cm re co
U/kZU/O •^r co _
oo cm cm in 4» 4. II
ΤΓ LT LT M z-x CM CM *-> z-x
bJ II » b3
O —' CM CO 7“ —5 • Ό zc
Ilii a z-X U. o
—< o un c© -“O ε j= te.
c cm CM CM
θ' —* CM eo z-x N CM CM z-x eM z-x
c ba -- X-z X-ZV-Z M = bi
2 r CM CO OO co 2= OO 22
z-x z-x Z-X ZXzX CM r —» cn cm co -a
-p c cs e= fes c= -03 fc. *>«>>· co w
Λ' C3 II CO z-x —R co il CM
— ·—“ “—· “7“ II —9 (Λ II —9 II
<D CM — CM CM CM —-j < u, - -“9
'_/\_z κ_z v_> v_z Ό /-x -Q z-s z-x . “O «.
w o cm r— —- r- “O “O Ξ - z—X S e -a -o “O
1 cm cm oo o co . r—· «·
—— —— Ό
*>! ζ-χ O —' — CO —< —« x_z 1 CM CM —
O 1 1 1 1 1 \_z CO Ο
go co ~ — co o un o- —« GO un cn —« *^r co
SE CM —χ OO 03 CO CM *· 2E CO 03
r- — - — — - - —CM C3 r- r” e *» z
CO —> K_Z — co r* r~ r-
<o «Ο
E ζ-χ z-x
4θ ♦
—— -+-
<l> +5 2E SE
E Λ: \_Z \_z
:o Φ .—· co
H CL ω CO co CM co
e
cc N X© O\ 00 co XT
X S-^
z-x o ’C
x c P 25 rCM —*
A r—
A o
/ \ a
o
• < ^z-U
OS \ z — c
z 1
a
o
o
«η >L
OS < X <—·
í J co
z 1
CM
OS o o
«5
n3 r-J o
Ό Pl oo co
- 255 11. táblázat
I be Er w <D <DXD <5 ·ΓΪ N hidroklorid
z-x
ε z-x
e cs
re Ζ-χ U z-x
CM fr4 US co
x_z —T·
co CM az az
cd CM z-x CM z—x
CT ο ε co
CM II uo z-x u, xr u ¢4
—> b- ε XS CT XJ az
z-x . M. * * · xr
CS ZX Ό —- ar zz m zz
. *4 — CM — z-x CM
ΖΞ 3Ξ z-x z-x z-x z-x . X-ZO .XZ N
CM CM t>4 t<4 b4 ¢4 z-x z-x LíO O z-x z-x — Z t4 Z-X
d: ac ar b4 O N CD o (4 44 CT CM ZD *4
xr m CD CD CD CM -7 CO —— «- . .-- 2S ·» — CM =
-R b- —< — — ~ DN ·—< CM CM XT CM O CD CT —T
— II —-< —4 co co Z* M z- — II CT «Μ
(D —< CT co b- . . Γ— CD . —3 II Cxl
& 11 II II II II z—x )l z-x z-x II II Z-x . z-x —1> 5
CQ „ 4—» —3 —3 CO —a ε e —s —3 co ct co .
| Z“X Ut z-x Lm . Lm Lm „ . Lm U Lm T3 .
ΞΞ .o *-» «-· -o CT ct CO -D z-x —· X3 UD CT CT X5 UD X) Ό CT
* *
·— ~~ —— ·—- ·—* » —- Ό ·— “—· ·»Ζ“ ·—- — -M- ·—
<- 1 CM CM CM CM CM —H —M 1 CO CM CM CM CM CM — — —
CD CD XZ</XZX_/kZOX>X>X-/XZ
co o r* CM co cd r— CM CD o GO —· L.O XT O CO O XT CO — 0J
ze CD CT) CO m co lo CO OO w zz CM CT — —' xr OO co XT LO CD
CD M Z Μ» Γ* M* ·— *· · CO CD ^4 w *” v> *
x_z « —1 CO co xr XT b- —* X—z —. -μ co xr xr cd t— t- b- r*
«c ‘o
1 z-x
w S
O -p S Λ1 ZZ x_z
:o o> σ> CT
E-< p. CD
ω x?
£ -
te χρ /— ox CT CD L.O
Er
• CM o
ο P 1 CD 1 CD
O CM CT —*
x-z CD LD
CM —
— ca
O CD
a CD
cd CD
«Ρ
Oí c D z 1 o z 1
CD^^^O
o \ /
o \ /
cd >=<
<λ Q£ c z y_y
1 z zz 1
«4
OZ o CD
-------Cö------
Tj • •
CM co
SD ·—«
0- CO co
• V
... ..., ,... ..
• » »·» · ·
- 256 12. táblázat
Cü
Megjegy zés
CM
s z\z\z\
«Μ oo ε ε ε
s — ...
xr oo re se π: /-χ
— II xr xr co
co *-> XZXZXZ U Z“X
z-x II —. _ <N XJ Ξ
ε —> ό z~x in co in - . z-x
U. z-x < z”X U CM w * er c^
XJ E*O ΜΛ SS —< CM OO CM CM re
. u . u . 'Q' i í ( oxz CM
se -a = -o te COUINNN
CM .CM . — CM OQ CM oo Γ- O>
χζχχ-'χο —Tc4co 6 «ΓX ti
xy CM 00 CM xT CxJ z-x
05 X-Z XT X-z* CO ΣΖΖ CM 1 NX N
r—‘ *- oo er . . . . o re cm re
v P. —« —< x? 00 r— xr z-x z-x z-x z-s 00 CM ~£M
O0 e 6 E c ~ WO *·
. co . co . II CM . . . . co σ> n —<
Φ z-x z-x z-x z-x ) II se ez re se n -o ji
e . g . to 00 . —3 CM Xm* CM 00 . “5 . —»
1 U. z-x U Z“X U u, Ό x—z x_z x_z z-x . Ό
zx JD Ε Π «Χ3 Λ “O Ό OO CM CO CM C0 Ό “Ο Ό
gr) co co o in . . . .
“O —— — w- ·— * · m —— — —-
t CM — CM CM — x-s —« —iOOxTCM — —' —’
Q X_Z X-Z X-Z X_Z X_Z X-Z X_Z X-Z O Ilii X^/X^OX-Z
GO in co σ> χτ —· oo —« CM oo CMOC*-OOOOL.OO
SS r— ιη ο o cn χτ in co tg cmcoocmocm^tco
a CZ5 r*w
x_z —< cm co m co t— r- r- X-Z —« —* cm xr lo r- r-
‘O to
1 z-x z-x
bű (D -p -t- +
F S SS
:ó Φ E- P< X-Z xr X-Z 0CM
CQ xr m
e GJ z-x N \ö 00 oo
O ©x t— X»Z co zx co
•H
z-x o r—-1 Ή
β p 1 co 00 CM E o ° f- E
CJ x^ oo X> — o
CM x-z 30
X z
:Λο
2=Z
o o y#
o /
* z-
CS2 o z 1 110-^^ 1
X / o
\ / o
z^x c_?
«0 c± yy ó z
z re 1
€4
O£ o o
•XÍ .
rH Ό· m
XD I
CL· oo oo
- 257 bC hű 02 <D (D XE S Ό N g c -p Λ1
Φ Pb a
1 Ε ί
0 P í
(1) P
H +>
:o V. i
H Ö !
P.
w
Ό OS
13· táblázat
kvantitatívra o •rt tó I—1
O
ev ec
cö Ti r—!
cő oo
- 258 14. táblázat
( 1 hC 5? M <D QJ XD S Ti N
z-x z-x z—x
£ £ £
• z*x
SS tA SS SS
z-x U — CM
O £ X> X-DO
00
lo se ςζ tn m
z* CM · —-· z-x ·» —
CM ’o* z-x C c/5 z—x CM P z-x CA
—· CM CO U (A CM U z-x
• CO SZ CO JS »- » . SC ·α (A
z—x z-x z- Ο z . .O z-xz-x O . .
E tA -b- se . ε m - = x
. · CM —* ΣΖ . . CM —‘ —
SZ SS . . ·'—-2 — SS TT . X-ZX-Z
P CM CO z—x z—x CM z-x uO CM CO z-x CM z-x z-x Ο O
2 <_Z CM CM SZ CM CM 03 CM SS CM CM CO 03
P OO ^T SS Σ= O SS co cm ss o sz ss * ►
-P OO Γ— CM CD -O CO — co r- <o -ο c> b- co
~ ~ ~ -OO CM - ~ 4.CO ~ _
Φ —· 00 U0 CO II CM . — OO ΙΟ II CM 00 - · z—χ
n. II 11 —3 II z-x II —3 II II Z-XZ-X VZ
. - “3 —3 · —3 tA · . . —? · —» (A (A U
z-x z-x w - Ό . U Z-x z-x z—x · Ό . . u. u, .o
1. ε Ξ -ο ό Ό -a ja m z—x £ £ Ό Ό Ό Ό «Ο .O
pH *··« »«·.» · - . . . TT
1 CMCMCM— 1 CM CM CM —· —< <_z
o / o 'S \-Z <-z CD X-Z x_z x_z x_z x_z x_z o x_z —
co o oo oo -- ο ω ω φ oococDcor-cM^moocM
SE^OtíDb-COOSlíDeO SE’^-^mt^-oooo’^rcM -
CD -CM
χ-z — cO’Toocf'-co X—z —•OO'PCOCOCOt-OO —
o ‘o
ε *z“x z-x
1 ~
bC Ti -I- •F
(D -P SE SE
E Λ· K_Z x_z
:o Φ CO CO
E-ι P- CT T
w cr CT
E z-x
N kvantitatív CM 03
o
EE z-x
Λ!
LíO ΙΟ -H
• z—X -CT 1-0 ,-ι
P- o o · 1 CM '’T 1 CM p o
X_Z CT m X
CM CM x z
O o
Q CD CD CD
/λ.
Q£ y^
z — 222---
CD CD
CD CD
CD CD
«Λ JL JL
az [Ί
< > z 1 < > z 1
OS CD CD
cö
Tí t^· CO
ΚΦ Cu oo 00
259
15. táblázat
1 tó G? ra <D <D Ό) g η N
/*x z~x
CM CM
□X re
<0 co
»· >o
in ZX z“x in
II CM CM II
—3 7*— rrt —7
O
Ό
CM CM
□X
CM CM Z“X ZX CM Z-X
k_z CEZ CM CM CM EX
XX XX oo XX CM
J- m —o ”T oo CM
H QO - ·· co - -
-P ^r H CM co co U CM 05
A —> II II II II
<D . —·9
& ZX C5 “O z—s
W z“x CO •Z3 Ό •o •o “Ο Ό CO
|
X5 1 CO . r , , ,
£j Q O <_Z O X_Z V-Z o
S cn r- CM C5 CO —i
2 C- r- r- oo CO Γ— ’cr 05
O) z
'*--z co co co co r- r- co QO
*Ο
1 E zx
bf B
0) P -+-
E -P XE V z
:o Λ* <->
E-< <D LíO
ex CO
ω
N \© oo
O ox in
xr
Z*X 05
p> P 1 co
o 05
ς>
2Z 2
Q 05
tt 4
zz —
CE
o
cc c_>
cú
TJ .
r-4 05
Ό «—4
CL, CO
- 260 16. táblázat
ι
I > hf bC w φ φ *φ S ·γο N
z-*x ε z^x
. z-\ z-x
SS CO se W
ZX CM z-'xz-x Um z-x ζ“χ z-xz-x u«
ε x^ cq c «Ο cm ε N ΕΛ
in SS . - SC • TT “Π
ss O CM SS OS CO SS <S> CM SS OS
CM - *>CM —< - CM _ -CM -h
\~s CO t* MPX-Z OO Z-X X-P co t*- XZXP z-x Z-X
CM ii cm m ii M CM II o co CM CM
r- . —9 co co ΤΓ! Γ— . *-5 oo co se SS
_Z“X - — >_ _ .. V» _ o KT*
Ε σ* m ίο £ cr tn
• . * CM * CM CM
c se SS · * SS • SS se ·. · fc
zx —- CM z^z-x —< z“x tq Z“x CM z-x z-x z-x CM Z*X Z*~X z—x cq
tq X-PX-Z tq tq X-Z tM CM X-P X-Z tq eq CM SS CM CM eM zs
T“ co in os ss ct OS co ss in m se se se o se se SS co
-H CM CT — CM CM CO cm m — CM CM O 00
co ~ e. - -oo — —co
Φ Γ— CM ·>3· ΙΓ5 ΙΛ Γ— Cxr II t— CM ct in co II CM CO CM il
Ρ» II II II 11 II II II II II II II
ω ·-? . . *”“3 —» —9 . —> —5 — *3 —7
1 Z~X ZX. - . Z“S Ό Ό . “O
ε m -o ξ -o •o *-* 2 W *ü 4-> Ό ΊΟ Ό -o Ό “S
. * —* —í —- -r-í __? _o —S -yX —S -~O - * —S ^2
r «* co CM OO CM —* CO «9 CO CM CO CM —« —' «—< —-
x»z x_z x_z xz \s x_z o o XPXZX/XZXZXP O'POkPKP
co co CO co co CO O CM -sr CO co r- o co t— eo 0^ t— co — CO
rsa CM ct oo co in ct Q CM CT ct co in oo CO CT co •^r ’zr
c_> CO
X_Z —< — co tt lo co r* Γ— X-P —< —< co in co CO CO Γ- r* r-
‘O Ki
l c z-x Z“X
b£ —·
O E :o -P s XP SE x—/
E-i <D r* r*
P^
ω
§
N co —M
O cK r* CT
-ς?
* z^x r-
C-. o P co o
s»✓ r- >-
^-4
Ü
SE SS OS SS
o co o co
/\
«0 OS y_? yj
z- z —
CxJ co
o o
o o
co o
JL JL
OS rj rj
< > z < > z
ce:
(ΰ r—1
Ml) o CM co
CM 00
17. táblázat
Λ ex:
261
- 252 18. táblázat
1 bC bD tű <D <D XT S TS N
z—x
e
χχ.
e x s «4 CO
32 .
SS CO zs CO z
oa r CM 4—t
««—x CO x—z X—X z—x in x-x. X—Z
c— CD ¢4 C4 il z—x «4 t—
UD ^r 33 33 —3 N zz OO
^x—x * O •^r z ^r
e x-x 03 co fc OO
p CM CM ¢4 CM
32 . z zz
X“X X“X x~x «4 z—x x-x «4 X~X z“x CO CM X—X z—χ x~x C4 z—X z—x
-P Λ1 Φ e<a P4 «4 “T“ »4 W TTt W «4 XX C4 C4 C4 C4 -rr «4 C4
CO O CM in OO zz z z Z3 eo zz z
cm t*- CM CO o <z> -CM II m o o co OO —Ό CO
OO Cd te u OO
Q- t— CM C— LO II CM OO 11 CD CM x~x •o· OO 00 OO II CM un
W II 11 11 —a II II --» li II —· CO II 11 II II --» II II
1 * * --> —a X —> —> —3 u t- —a —3 —a
X-x _ o ^3 X~x Ό
«—. e cr z Ό Ό Ό •o 03 03 Z—X CO 05 •o 03 03 Z 02 —X
« ZZ zz e
03 03 —”
1 CO CM CM CM —4 ·—4 —M —-4 x-H —H XX X—* 1 CO —4 —-4 —4 —-x —M —
a x—z XX x_x x—* X—* XX «XX* x_X XX O Cd O XX x_x x_x XxX ««—x x_x XX X—*
GO <O CO OO . !!!< CD CD CO un CO CO —« CO GO O in o OO CO C3
2 CM CD o CO UD t- —-4 OO CD LO r X 2 t— c— t— CO xO t— ’C· —<
ca O CM CD — x
— *“1 CO CO t— t— t— OO •—5 X—* co CO co e* t— C— OO =c
«Ό
1 F *xs Tx-X
cí P
<D P E -P 2 2
:o CO Q
Eh <D b- in
P-· •^r co
w
cl
N xo in c—
O CM t*
z*\ C3 t*
á P 1 OO CM 7. Λ* •H co OO
o --4 () r—1 OO
CM X3 —4
x z
N O)
— 2 z
z CO O CD
® ΟΛ \
z — z —
o
o
CO
•Λ
ttí c 1 1 co
ΟΛ CO CO
-------re-------
nd •
r—4 *e in
XD a CM CM
CU * CO CO
19. táblázat
- 263 -
- 264 -
20. táblázat c±:
- 265 b£ & «3 <υ <υ mi g ·η Sl
-P Λ' <D P.
ε «’í
br P
φ -P
P
:o a;
bH P-
w
21. táblázat
in oo co oo tn
-tánz' f—* XD w o •m CÜ r-1
O h£ cC
o co /X r—ι *—»
a>
c_>
O
CO co co co
266
22. táblázat
1 1 h o Ti P P
bD b£ W T5 o
φ (1) ND •H i—1
2 ·Γ-3 N x:
z-x
ε
z-x z-x
s «Ο co
z—x —* z-x u ZX Ur
Ξ “—z £ jO CA JS
. CM . . .
x r— x re 33 =
» - <M CM z-x CM —'
x-Z CM x-Z z-x χ_ζ in X-Z/-χ X-Z z—x
O CO M —i U Ό NCM bi
m . — CO JO ct re r— —
—-x - . z-x —00 _ o
— ε z-k <ϊ· — Γ* X ε in wco «.
. ε oj . CM CM
.xz se ... •
z-x CM 33 z—x z-x Nz-sz-xO? CM z-x N z-xz-x z-x ba z-x
g e«a x-z 0^ N n x: n m xz N3C n n N ~ N
— Τ’— ~ oo — ’Ό» ex re re co re
Μ O - O CM co wco -^r o -oo
«. *-oo _ -. ^.co _
-l·- F*- CM -co r- II CM co . z-x CO 1.0 n CM OO CM II CO
ί eo ii ii —> ii 11 z-x co II II II II —II
<D • · . «—9 —Ϊ . —9 —} ΙΛ L-. . . —3 . —9
P. . z-\ . . . Z“X Ό . U, •o z—x . Ό . . . “O
ra z“x —· s χ^-s — σ wo ό Ό .a r g 4-» -ο Ό Ό Ό -Ο Ό
1 w —T —2 = -,2 ^2 —2 —2 —2 —2 —2 ~ z-x
í co cm = cm cm cm — —< *—· x_z Λ CM CM — —· —* —« ——
CD s_ZX_Z CM X-Z X-Z ' o x-z x_z x_z >- X_Z X-Z x-z X—/ X-Z X-Z X_Z X—z
cc ZO LTi K_y co r- —iCTCkJ ~· o c_d — cd ct co co co o
— cicoczoocMirs t- o CM — CO in C- CO CO r—
CM cd
x_z —· —< CO CC V LO CD CD co co —-< X-Z CM co CO CO r- r- r-
ÍQ ‘o
ε */—x V-x
1 bO £ Φ -P S :o Φ -+- X_Z co 42 x_z CM CT
EH Q< in CO
CQ
P z-X
r- r-
N ex C K Z ct OO
fT1
-Γ ZX uo CT
f X ο P 1 co 1 ’C* 00 —
x-z 00
*—4
/X
o o O CD
<4 o o
x '> z— z —
CO
o
o
cd
«Α JL
X o z 1 CD
e<
O£ o CD
te
T? cá có
r—4 co co
XT co co
Ű-
267
23- táblázat
1 tl· t>£> Le ra Φ Φ XD ·γί> tq
z-s
k
zs z-s z-s
“77 CO ε ε
u
<-Z Λ se re
F- CM CM
re k_Z KO Z*x
.—· co CO co
CM /-\<Z o —« z-s z-s
CM _ CM CM
se co CM CO CM —TT se
z—s z-s «Ο - 1 z*xKO O o
E E ^co CO 00 CO O ·» »·
—-« <30 o . CO CM CM
p ΞΞ SZ -_TTT «.
f“l CM CM z-s CM z-x CO CO *M* z-s CM z-s Z-S CM z-S
p V_ZX^Z CQ re cm </ CM re cm cm se cm
P O F- =e CM SC - —« .se ^3* se ze co ss
-P co m co Z“X r*CO z—x Z-s 05 Z-s «-Ο 00 4.0
Jx w F cO ~ G= e= <- c= « co - f CO w
Φ — m . II z-s . C0 . co II CM CO II CM
fi 11 ez —a n co rrr τ—í m ti —a II II —3 II
ω | » · <O . ““3 U, CM —· * CM —» . —~> —3 . —3
z—x Z“X 'x-Z -D . X) so ^zsO . Ό . . •o
z-s = ε ό UO -Ο Ό . 05 'T CO 05 Ό Ό Ο Ό Ό Ο
*c; «* . •^r . . re F- CO - F- .
—n — Κ» —M -τ- . —r*
<- 1 CM CM CM f- —« —· — — CO ^3* —« —< —<
O I | kO t
CO C5 CO CO uo co f- co CM F- LO O CO 05 CO UO CO co
=F co o> co —. xp —< w co CO U.O CM F- 05 — co uo o
F *.CM co
S—Z — cm f— r- co — x_z —· —« co ·*? co F- F- t-“ F- CO
‘o *o
1 E *Z—X z-s
bC B <D E -P -♦o ♦
:o Λ4 r— CO
E-ι φ co CO
fi- co CJ·
ω
<9
tq 'ö o o
o X co
32
• ^-4 •H
L-L r x o · r—' 1 F-
O CM E co
s_z o F-
CM rO —*
v >
05
<—4
CJ> o
c 7 c
* Z
CH < z _ z
— /
o
cs.
CD o
Q G5
CO CO
«Α
C£ c z 1 3 c z 1 3
«4 z
CH co co
(C .
•^r Lf5
co co
XD n. co co
- 268 bC be Φ <D g
CO Xü
N /-> C/3
CM o σ> o
Q / X—Z X-Z X-> X-/ COCMCÖCOOOCOCOCO SVCOCTG)>OCŰ
X-ZCOCOCOCOC^-OOOO
24. táblázat
e
fen § ♦
<D E -P 2 \_z
:o Λ* CO
E-i Φ LÖ
Fb CO
ω
£ z-x
N \O co
c OX CO
X X_Z
eo i in co —. uo
co t·— co
CO in i r* co — Γ—
co
o “TC j—1 VI)
IX
CÖ co co r* co co
- 269 -
25- táblázat
Megjegyzés
Z—S z—x
fri GO
c5 se
co
LT3 ZX zx X-Z z-x z**x
II bí bí z—x CM n frí
“9 TTT SC frí OO ss se
w TT o a- CM
Ό — * ^5* co V.
e CM CM Z\ - CM CM
» frí r- • » •
CM z-x bí ZXZX frí z-x □s II Ζ'ΧΖΧΖ'ΛΖΛ NZ\Z*\ frí ZXZX
S-Z frí N N X co co —j Ν Ν Ν Ν X Ν N SC frí bí
£ un zc tt: tt* CO XC XXXXOX X oxx
s r- -TT 00 _O un *—» tt 5? r- ω -cm o r-
t( r- -00 - - OO II o - - 9- -00 «- -CD - .
£ Φ P- tt co II CM co II CM —3 •4—> t*- C— un OO II CM CD ii cm un
u II II II * c II II II II -9 II II —> II μ
_ —» . —3 —J •“3 *-» —3 —3 —“3 *~3 · —*~3
z~\ . Ό . . -σ u. =3 . · . . Ό . . TO . .
GO Ό Ό Ό O Ό Ό ,Ω z-\ cr —» Ό Ό Ό “Ο Ό Ό Ό —
tt * w
1 — — —— —— — — ·—- -· •η— Ό •w— “« ·——1 —— —i— ·—· — —— —r- —
1 CO —' —a —< .—a —a -- 1 CM CM CM CM — —· — —« —a —a —.
o x_z x_z x-/ x-z x_z x_z x_z CD X-Z X-Z X-Z x-z x-z x-x x-z X^Z x—z x—z x-z
ρ» oo CO o oo co CO o un GO t*- O NHCO'CN CO
zs oo ~ CO UO OO CO un —* 2 CD cm r- co o co co r- co t*
d 9* 9 V* * A Q —— — — — — — — — — — W.
X-/ co r- r* r* r— r* co 03 x—z —-< cm cm r- r— c* r- h- CO co
‘c ‘o
c
ti z-s
I _j
t£ P 4- -H
Φ -P 2 2
E Λί x»z X—Z
:o <d GO O
E-« P- r* CM
tt co TJ*
i -
g £ co CD 03 03
x
• S“\ co
P. o o * 1 co t- — 1 00 O —<
N_Z co CO
CJ o
—-a 2 — 3E
CD o CO o
• OS w
z — z: —
5
o
TT* co
«0 a
ce a \
o >
e·
oc o co
(Ű
Péld co co CD CO
co co
- 270 26. táblázat
1 T3
. .1 c ♦r4
p
hC b , ω T3 o
<υ <D Ό T4
g -r-s tM XI y
z-x z-*\
E vi
z-x *
69 52 SE Vb
z-x z-xz-x U — z-x CM z*\ u
ε ε ba X9 χ—/ ε^-/ 69 JO
-r* CM - CO • •
= XCM SE in ss 05 SE SS
CM CM —m —CM r wM —M
x—z x-z t— z—x Z“X X-Z cm ^-/ in X—/ z->.x_/
r* σ> II CM CM 05 co CO ba Γ—
co co —> zc SS CO . o . co ZZ
-Z-X ·. ·/*>. co z-x -z-x «
— a oo cr 60 ~ o EME co
. · CM CM
»ze · SS SS . » ZE .SS • • ·
z-x —M z-x CM CM CM z-\z-\ CM z-xz-x CM z-x CM z—x z-x ba z~x
fa ba x—/ ba oo=e cm CM —T“ tM CM x-/ ba x-/ ba ba ba ZZ tM
ZZ r- SE O CO Ο ZE SZ co SS m oo ss m zz ZZ ZZ CM ZZ
Í-: cm r~ cm — C5 -O co co ’T oo tt cd cd o CM
-P ~ ~ ~ -oo . co Ί — 05 -
r- cm r- τ- m ii oo —M II 00 CM z*x —« t— ’C* co co 05 11 CM z-x
Φ II II —7 II II *9 II II co II II II II —9 II 65
—9 · . . . —9 *-9 * —3 —3 L-, . —3 . —9 . u,
CŰ . z-x » z—x ζ-χ Ό T3 xa z-^s . Z~X . -o .
1 z-x 4—» a +·* ε ε ό ό Ό Ό Ό Ό z-x a *-» ε -ο -o -o -σ Ό .
—r «
Ό — “r- — — — zz — — —4 •o SZ SZ ZS ZiS zz zz ZZ P— —*
1 CO CM CM CM CM — — —« —« —4 X-Z 1 CM CM CM — ·—«
CD X-/X-/X-/X-/X-/><-/<-/O O<-/ xj· o X—/ X—/ X—/ X—/ X-/'^-z X—/ O 05
C/3 CD — CD m co ca o co CO LO ’C* co CO o co eo σ> CM co o —
3F CM O CO t— LT5 CO GO co co C5 SE in oo cd co oo CM TT —« «
ca CM CD . -CM
o — CM CM co co co co r- r- co — X-/ — CM co co co r- r- co —
*0 o
I pr ZX z-x
—— —
Φ E £ 4- -4SE X-/
:o co in
E-« Φ oo m
CL
OT
§ z-x
N Ό co in
c Cf\ co t—
X x-z
Z-X •^r r*
P- r ) i r— 1 CO
c co — cd —
x-z r— CO
—* —
CD 'cd
\=z
Q \ //
«·
oa S
z z
co
CD CD
O O
cd CJ>
w* JL
Qí c Ί
< > z 1 z 1
«4
dél c_d c_>
iC
*75 . ,
r—1 o —<4
K(D
ffa co co
- 271 27. táblázat
1 bt ra Ο V 1 O 13 P -H
1 bt Ρ Ρ π5 Ο Tj P •Η O
φ ω χυ •Η r-J rH _
Ε •Γ-5 Ν sz
ζ*χ
ε
β z*x
3Ε CO
Ur z-s
ε<> ε .O CO
2Ε CO ΠΧ ζ-χ re re
Ν rN OT CM —
x-/ CO . ζ-^ x_z x-'
t*- οο re co O χ—x z-x CO
ιη · ·χτ 04 ·— « ω ω χτ
^^Χ φ. X-/ Χ3 ^ « · ··
—· ε •’τ m - —· re re o-
. οο re co eo
g • re · .x-zx—/
z-x xT 04 z-xz-xz-xz—x
eq ν Ν Ο N 04 CO N N N N
-Ρ Λ1 efh ““? - ·—« ··= — se ze
04 04 <© ζ-χ - ε ο 04 co oo cxJ o co *^r
<υ C— 04 Ο- ιη . —' z~\ r- . . t— co co co
£l ιι ιι ιι re CO II z-xz—x II II II II
ω ’ * ·—> . ·~9 *-7 m U C0 CO —9 —9 “”3
1 . ζ-s . » ο ζ^χ -Ο ·. » » » *
ζ-χ *-» ε cr “ö m (Λ * z-x *-» X3 X3 cr Ό Ό “3
• . . - to
1 1 ιι— ^ --1- 1 ” Ό ne rsr rzz ^zr
r ! 1 CO 03 04 04 Γ- — x—✓ 1 CO 04 04 04 04 —< —·
CD X-/ <-/ Ο 1 X-' C5 Q X—Z X»Z X— <z/ X_/ O X—'
co σ> χτ οο r— ιλ 04 CO 04 CO CO cn —« CO LO
2 — OT Ο > CM LO es — 04 r— ct> r- o co
Ο . 04 a
Χ_ζ ^5 XT t— CO k> —· 04 co co xr o-r r-
ίο ‘o
g *Ζ*Χ *Z-X
1 —-*
W Ρ £ £ ZS χ_ζ ΙΛ -μ rs x—/ r-
:ο Φ 04 r-
E-i ÉL XT
TO
Ρ z~s m
Ν Ci **T
£ ~
f*- co
ο Ρ 1 CO CO —« 04 04
CO
04
4)
—< 2
/=\ co a
Cz
«β αζ Γ z — y/
z —
CO co
c=> o
C5 o
CO CJ>
«Α
CXZ o z
1 Z —2 1
Μ
CK co o
(β φ
TJ 04 co
XT
SD —CL CO co
- 272 28. táblázat
bO ω
<υ <υ SÍ)
S Ή N
z\
frí
z-xz-x = zxzx
r·» fr-i o bí ba
Z3Z ne ·_ se ne
CM <O CM co X·
z-χ r» II z-s
ε c- in ZX -Ό tA in co z-\
U. II II bí . u II II bí
«ο ·—» X Ί5 Λ —» —a s:
E - O · . . . o
£5 ne ** xj •»“TT ΞΤ? •0X5 -
fH CM . . CM — — . . CM z-x
-P ^en ec • x-z'—z XX . bJ
O CM CM z^ frí CO O CM —< NzxX
(D LT3 X-/V-Z N se x· cm xz</ ne n co
Q. — — M •x* - — —< co xr se -
ω -Μ <ώ CO Tf _P- co p- p- -o in
- z· -CO - -CO II
.cox· co II . . zx X· P· II CM
kp Ζχ II •~9 Z-\ZX CA II
Ξ . . —9 » tA tA U . » . —9 -*-·
U ^-xz-x . •Ό U U xa zx z“x Ό . P
«Ο W 40 Ό Ό _O -d> z*x tA tA Ο Ό -O
* “T? «0
— —— —— —— —— .—. — T5 ne es ne ne ne
1 CM CO co — —— —< — X_Z 1 CO CM —· —·
cc 00 o X—/ \_Z X-Z X^z X-Z
Z/Z ’T O p —» Ο ΙΛ o co —· un X· OO Cn
r- — co o CO CO LG t» 2 co in —· co x·
*·“> CM Q
x—/ — co co p- P- P- P- X_Z co P- co co cn
Cq «Ο
_, .
t z“x
| — —M
b£ ÍH -k- 4-
Φ -p 2 2
E :o Θ X-Z cn x_z CO
EH & Ü2 x* xr cn CO
E Z~S
CO —— CO
N o\ co
O
rr:
z-x cn
Q- P 1 x· o — 1 XT CO CM
o X—/ xr
— CM
o <D
— =E —* ÍZ
co Q co cn \ /
>=\ /v-
<0 Cd yy
z — < z —
o
Q
O
/
Cd \ —c
> co
< <D
z — 1 2
CM z
D£ o co
CÖ
xr in
r-^ XJ· XT
ΚΦ co co
a±
- 273 29. táblázat
bC Go <D φ E ·>-= zés
Z~X
ζ-χ z*x ε z>
ε bí . ε
u □2 zz .
oo —M —*
r“ 'S cxj
— co r- zxzo
C4 II in oo co ε
\_z —3 s~\ -m • -z-x
co bJ OJ - ZZ ZZ b4
CO ε “O — 1 co 04 CO ZZ
z—x e o r- ι x-zx-z o
·—H ·*— CO zz Χ5Γ o in —* -
«—« z~x —· C4 z-'x -in C** co 04
g e — ba x-^ bJ 04 - — — ·
z~x (NCO/-X ZC 05 bl z*x —T- CO z**\ ς* <Ű N z-xz-x
í-< b4 co O* bQ CO OJ ΞΖ bl CO » bt ZZ C4 bl
-P CO “ co =o p. z~“x · ZZ «. o o zz
Λ! OJ OJ Γ— OJ lo r- •o m ε z^x co z~x CO -O o
G) - - II co · II . ε — ε -co
a C— co r- —3 II OJ —-j ~ · co . CO II CO OJ
ω II ζ~χ II . Z*X 11 04 ZZ il zz II II
* “ ε ~s Ό S .*—» — 04 —a OJ . . -j
a Z~X « -o . u. XZV>r V^z-x “O •
ti Z~X —J JO ε cr -O UD CO -o -o -O • “ OJ co —* co ό o “O
r4 «· o —· . r- . .
Z X W —_-- — __ _
1 co OJ 04 OJ OJ OJ OJ —« —-< —t ·» OJ CO OJ T- OJ — —* —-
CO X—/ X-Z X_Z X_Z o X_Z X_Z X-Z x-z V—/ —« 1 1 1 x-zx-zx—zx—z
CZD OJ CO L.O σ> eo o uo co co c_> lo ej ej co r- —< O OJ
co o o in co m o- m co a (Ν o ’c CO 'C m co
a co - - -
X-Z —< —< CO ^7 ”5· Γ— r- co co CO m t— o- r~
o *ο
g z~x z~x
1 u. •T
b£ -P ZS ü
<υ x_z x_z
E <1> X7 C4
:o & —M t—
Η tű m m
g z“\
t5 Ό CX 04 co C5
o
re >—Z
z”x co A—·
P- P 1 o ÉH
o r- OJ c
X-Z o 04 £
o o
o
—- f \
C-5 \ cd /
> A -
v z •z.—
Cd < ZZ. _ /
— a
z
CM
Q
Ci3 zz
O o
o a
m co co
Cd c A z 1 c A z 1
M z
Cd o o
co
Tj có r-^
XE Cu co •*7 co
- 274 30. táblázat
I (áű Ec CO <L> φ XD s <-> «
P -P Λ! <D P CO É z-x ε 32 Z*X Z“X ο ε ε cox re .CM CM CM x—' x—' z~x z-x 03 OO tM βΜ . OO C— 32 =C z-s r-z“x ·. Ο O ε CM CO ^T* z w . . CM CM re - as · CM z^x CO z—χ Z~X Z-“X r4 Z“X tM z—x z-xz-x X—/ b4 X—/ NNNXNXNNN ΜΧΜΧΧΧ’^'Χ’ς'ΧΧΧ c— cm oo co ”^r -ο —co o co .00 .oo - - —< oo un co oo h cm h un cm un II II II II —9 II —3 II II II . —9 - —9 —9 . —□ —3 —3 z-x . z*s . . . Ό . Ό . . . z-x ε — ε Ό Ό Ό “C5 Ό “Ο *-» Ό TScmcmS^Z^^SzíZZZZZZ Q Χ-/Χ-/ΟΧ-/Χ-/Χ-/Χ-/Χ—/Χ-ΖΧ—ΖΧ—ΖΧ-/ Goo^-^oícncocMuncM^r^rt— zs^LncounocMco’^r^r'-mrCO χ—/—.cmco^^-γ—c*-r-r*-r—eoco *Ο ZXZX Z-X Z-X ε ε ε co • «. . u, =S 3C 3= -o CM CM CM x—/\_/ x-/ re •^r cn un —· CO O CO ζ-χθ — — - N CO —< co co n: z-x II 1 o #- co o co o -co . OO 03 CO CM SC —* CM z-x CO z-x z—x t*a z-x X—/ tsj N N X N un . · as .xxeoxr* z-x z-x CO z-x CO CO -*O — ε ε - ε * -oo .oo . -un - <—· CO II CM Z-x er re ii se ii ii —9 n . co “ tN -7 CM ~9 . —9 z-x U oo .o fc * *0 , co -a ΖχΓ- CTJ Ö —< -Ο Ό -Ο “O - . • ’C* - CO . - . .XX 1 —«”cxi CM 7S ΖΞ ΣΖ x^ x-z Q | I X—/ 1 X—/ X-/ X-/ X—/ un ^7 ooooxrcoc-'^vcoL'n^· — sgco^^runc-CM·^* —< co — 03 - ------- —CM X—/ —«CXJ’O'^COt·— t—oooo—< o
Ιώ B d> P £ E-a CD P tn z-x ·♦ 3 03 CM
?! λ § ~ CM co un 03 ΖΧ»
• z-x P- o c · o un CM Λ 216- 218 (bomlik
o — 2S C—5 cn z — o o z —
0 Q£ «3 Z M o GO $ F Z. 1 5 o o ώ z 1
G£ C_> Z c?
Példa có co 03 CO
- 275 31. táblázat
1 1 >: hC hí W <D Φ XL) S ·η N
z-x z-x
CO C0
ΖΧΖΧ/Λ z—xz—x U zxzx/-s ·
ε v> v> w ε .o ε v> vi =c
—— 32 — —32 XXXO
— OO —< CO CM —· —•00 — 0
XZX>X-Z XZXZXZ oo
O 00 co o o co co co o
co o co O LO P co o co co
r r /*X w *“ ·
CJ ’T -a· n oo in cm .
z-x z-x -r- z-x
. . . ω ω CO . - . • « . co
ζ-χζ-χζ-χ U| z-x ^z-χ z—x z-x Z-X z-xz-xz-x P
e= (Λ £ jO XX Ξ LO £ ΙΑ V) V) ε co ε un
.... «»4 * « · ·
ΓΤ* *7“ —“ “C / r^z e*i 33 m zrz 22 xxrcx
CM CO CM —· O CM CM CO —* —· CM CO CM —
f-i X-ZX-ZX-/X-Z LO X_Z -ς- X>X>X^XZ u/xzx/xz
-P CO CM uO UO - CO /-OO —< co o C75 O CO ^r
— OLO > CÖ p rr CD —< O <£) cd o in —
Φ • — . te
X Nr^· in . — ii eo in ©o — *3 CO
w /—X —3
w - - CO • » · ·
Z-X “O z-x z-x z-x z-x Z-X Z-x Z-X Z-x Z-x
’* £ £ CO co .o £ “O £ (Λ t/i <A £ £ co co co
z-x ΞΣΖ “ ~ ΣΞ ΣΧ μμ τ 2 . . 2= —r Ζ-χ ** T— —* —!*T
·· CM CM 00 — —· - CM CM — OO — — ·» CM CM C0 — —«
X—Z \-z X-Z N^Z x—z XteZ XteZ X«Z XteZ XO X-Z x_z χ-ζ XteZ x_z x_z
CO — O —4 CO CO co co cm cm co o p- co — p- σ>
O ^CD — O CO O GO —· CM O CO P- o co p- — — m
co » * - ~ ~ CO — — - - * — <O te - - - -
X-Z — CO LÓ co χ-ζ — cm cm co xz—< co χτ in co
‘o «Ο •O
§ *Z“X *Z—X
tű P ! _4_
05 -P z zs
X-Z Χ-Ζ
:c <u CM eo CM
E- P- CO P- CO
W co co CO
z s
o p- 37 70
►?
• z-x
p- ω 1 co 1 P- 1 P-
c · 00 — eo — O —1
x-z co p-
—’ —
/X ο//ΖΧχο \ / xx
o o O CD
_ Τ'· _ \ /
_ p /- — / \ ,.. \ / ...
GC V Y
x_ s Xz_
2: —
CD CD CD
CC <y O ω
2 2 2
»» CD Q O
OS o O G>
2 =E 2
<4 o C2 O
Cd > ω O o
2 2 2
(C
nJ • . .
O ·—« CM
un L.n un
eu oo co co
- 276 32. táblázat
1 <D <D XL' S -r-- N
z-x z-x z-x
60 co 40
z-x z-xz-x I-· z-x z-x .
ε «ο ε xa 40 EC 40 EX
.... . *
Tr- 7T- ΞΕ XE xc X-> EX '•s
CM CO CM —» CO CD CO o
OXZkZXZ XD co X-Z co
r* oo co ’C O *-
CD cd m CM —· eo —« co
«. *
—< co <o z-x z-x .
z—x CM z-x ÍM z-x
.... tM EX . 40 EX . 40
z-x z-x z-x z-x z—x TE O z-x /—x O /s .
E g E W CO 40 00 r COX S - 40 EX
CO . . co . —·
-r- ·*· ·— —r- co . EX X—/ SC .XM/
+> CM CM CO —« — II Z-x CM CO CD CM z-x CM CO CM
X_ZX_J\_ZX_ZX_Z —7 tM XC X-/ CD ' tM XX X-Z 00
<D Ο Ό> O CX> <Z> _ ne oo co EX OO CO —
p. QO CO ' co *-» oo ~o co CD co -o co
w 1 r > M # ω ~co — . .co -
—· co m oo 4-» co II - — CO II .
G II —7 Z-X 11—7 Z-x
4=1 ..... —< «—3 . . CO . —7 . .40
z—x z-x z-x z-x z“x o - ·*—» z—X U t z-x . *—· 4-.
ε Η «ο co co ’ · σ' *> Ί3 ω o E —» “O co -0
.Z-X —C —J —í —- z“X — ~’ —o —X -P z—x —ϊ —r -X ~ —-
•9 CM — CO — — ·» CM — CM CO — r» CM CM CM CO —
x_z x_z x_z x_z x—z X-Z X-Z X_Z X-Z X-Z M-4 X-Z X-z x»z κ-z x-z
CD t^- t— CO CO CM CO CO CM LO CD CD CD —«t* m o —
CD r* O O co CD CD — UO eo C7 CM CD co xr t ο a
CD w -> CD z r CD
X-Z —< CM CO X—Z CM CM 00 CO CO X_Z —· CM CO •’T LO
<O
c
. c z-x z-x /—X
1 r—
Wj P -+- -♦-
Φ -P 2 2 2
E X \_s x_z X-Z
:o <d CO co Γ*
Η Ο-· r- CD —-·
ω co co co
S z-x
oo
g ο o CM co CD
X
• z-x o
p- CJ 1 1 σ> TT 1 CO
co — CD ~
co CO
— —
/X CD CD XE ti 1Λ---óm xe z CD z CD
«0 y
OS z-
z —
z —
CD CD CD
ce CJ CJ Ο
zs 2 -=
•9 CD CD CD
ec O QJ ω
2 2 2
CM O CD CD
oc CJ 4> GJ
2 2 2
<0
*Τ5 • • •
CO IO
χϊ CU LO uo LO
OO co CO
- 277 33 · táblázat
μ & co
0) <1 Ό
s <- N
z-s
CO
z—s .
z-s co se
CM *
se 32 O
o co o
s_z CQ
t*
II ÖÖ
•CT
z-s xr .
CM z-s
“7“ ·. CO
5 se CO Z-s .
CM CO SC
p S-Z CT
-P O 32 0
CM CO
<1) OTT O 00
P CM CT CO r>
ω -o co
| r-
z-s II TT .
ta* c —a z-s
- CO
*-· ze 4—» Z-S U
co -o CO CT
x_z
z-s CO 23 SS
»» CM CO —
__1 x~/x~yxs
CO O o o
CT CO o o
CO _ ·.
s_z —-< co CO
*O
p
c z-s
1
bf P H-
ω -P 2
E Λ: S-Z
:c (1)
E-i Pb CO
CQ co
§ z-s
N X© o\ CT >-
o s^z
w
z—s CO
& o CT CT
Q »
S-Z CT
1
z
co
«Β
z —
CT
OS OJ
z
CT
CÜ O
z
«4 CT
C£ d>
Z
cö
nd i—1 XL' X CO CT CO
278
34. táblázat
1 ho be ra <D φ XD S ·η N
ΖΛΖΛ tM tM 3c =c o co z-x \ Z“X
tM tM CM
CM CM SZ S 23
.~4 4te4 co zx CO <O
z-\ « M z*\ — tM «-z-x 4»
2 z-s —a —9 (Λ in se ιλ v> —«
. tM a II •θ' II II
XX 23 —· Ό 32 *-9 ·.*-> 23 *->
o u u te-4 co <
—Ö -CD x-z 4-4 li Ό k-z *-»
sj« CM . . CO —3 . 00
σ> 32 . 23 — a:
-II CM CM te-4 ->-> C>4 «· —
—. —s x_yx_> co z-\KZ . K-Z<o
. in co tM o rx cm in
g . Ό b~ t~ *Z m CM CO . 23 r*
•^r w O —ζ-χ ·*Τ «·
c-OCW CO ~CO CM CO »OO
CM OO .CM
•F “o m sz « 32 * ·
CM CM z-x z-s CM ζ—χ tM S~\ CO z-χ CM z-s frt z“x
Φ <z\o N nv/ tM “T“ tM NO N X N
cl QO t? 23 32 co ZZ CO 23 . ss sz qo 23
ω | —. CO CO CO co OO z-χ co o co ~sr
r. co £ x x· -CO -
—· — r- tr> co OO II CM . CO CO CO II CM
C±5 II H II •3 H 23 II 11—9 II
• . —» —9 w -3 —3 CM —9 . —9 . —9
\ z-x ·. ζ-χ Ό K-z . Ό .
z~\ s s *-» -σ co Ό Ό Ό ^-s m 4-. CO Ό Ό “O
* • ct.....
Ό ~ ZC 23 *— 32 23 32 S? ΓΤΓ *2* S““ —· sz
| CM CM CM CM —4 —-4 ·—4 —-4 1 —' CM CM — — —
<—> X_Z X_Z x—/ x-z X-Z X—Z X—Z X-Z CT t x—z x—z X—/ x—z ctz
co CO —· OO CO CM in —X co o co m o -^r sr
2 CD LO *—* LO Cd CM ^7 tex 2 ct cm ct m co m
CT ct *· x
X-Z O — CM Ό m c— OO κ-y tete m t*- r* oo
LO *ο
E z*s Z~X
♦
b£ P -μ 32
Φ -P 2 2E
E Λ K—Z X-Z
:o Φ 00 O
Η P ω CO T CT
E /'x
oza (% un co 32
X Z-\
ü
• ζ·“χ Γ*- OJ í
CL O O L· 1 CM m cm CM ΛΞ E S o
CM
o cd
C5 Z
CT CT
/ o = co = o
X CT
tA / /
OS 1 CT 1
C4 co CT
OS
cö
*O OO
r-J un m
XD co co
,. fe
279
35. táblázat
1 έ s
br Lh P
<D br w T5 O
fe: <D Ό •H rH
*Γ-2 N X! Λ1
z-x
bJ
□2 z-x
OO «4
z-X z-x z-x «. z-x
b3 bi b) OO bJ 00
22 7—* 22 II 22 r·
xr O OO —9 O GO
·> 0» Λ Z-X II z-x
XT 00 XT Ό CO ε G0
z-x II II II II - c U,
£ —9 —0 “~9 az *~9 22 · Ό JO
* z-\ z-X • z-x —· 23 z\ U
—’ T2 Ό CO GO X_Z CM GO —
xr ^2 . -CM Λ m . —« z—X
X-Z 22 Ití OO 32 22 22 CM 32 t— co ac 22 x_z G0
p cn CM —< CM r- «-xr cm «-Μ m u.
& co '-s X-Z CO XZ X-ZXZ b- /*χΧ^Ζ CM -x-^ ζ-χΧ-Ζ -^·
s -co 00 II co CO XT bJ —( CO bJ CO
r* z-x eo —9 co CO 03 . -r- 10 - 0 =3 Γ- eo m
-P «“ U^ w «wZ-X XT 9* z-x . — CM —*
o XT X3 co* Ό r- co in co 00 ε z-x m X-Z
(D Γ— CM . (Λ z-x in
CX . SE 22 - . Ξ3 -rr % b) 0
w —« z-x z-s —< z—X z—x z-x — b4 z-x CM — z-x z-x bJ z-x —7—
1 b4 XZ bJ XZ bJ bJ bí x_z —- ba x-Ζ CO N N 23 b4 eo CM
22 eo xr rrt 33 33 CM OO rr- un 23 O 32 «
•gr ζ-χ co CM O un co OO O 03 -XT 03 —i CO O -CM co
P^· es » r - w -co »<o * - CC - H
co co co r* CO co co II CM *^n co 1? — ”“9 z-x
23 II ti II II IC “9 II CO II « •0 II • 60
xr —0 * ·—J —η —n « —9 • “9 _ —□ Ό u.
X-Z _ Z-X Z-x - z-x Ό z—X . “0 X3
cn o* co Ό G0 Ό Z-X —» “O CO -σ Ό z-x £ z-x 0 *T5 Ί3 Ό -Ω fc
un * • . · * * c; - - 32
0» __ xr CM Z2 1 xr CM CM Σ3 1 CM = CM — ΣΖ L1Z x_z
M* X—'X_Z X-Z X-Z x_z O XZ X-Z X-Z X-Z X-Z O CM x-/x-z xz* \-Z x-z m
o CM oo LOb- Lf> co GO CO XT CO CO CM GO 00 χ-' un xr t— t— — O
a xr xr cn r— O0 un 2 co un co XT —« rs LO CO co 00 CC 03 CO *
C-3 C3 - — _ - sn
X-Z —« un co CO r* x-z CM CO r— 00 x_z —. eo xr co CO CO Γ—· —·
‘o ‘O
, § z-x z-x Vx
1 7- ♦ —M
bC Li “Tt -+- -+-
(D -P 2S 2E 2E
£ Λ* x-z X—z XZ
:o <D un 00 un
Fh Q. r— 03 un
ώ XT co xr
E z-x
un OO co
N o\ ο X cn 03 03
• CM m xr
x ω o U 1 CM I ΓΟΟ — j eo 00 CM
CM Γ— cn
— —* CM
«Μ
o
z
O G>
z'
az O
ιΛ X. O
Cs- < 0 z O
1 z
<33 1 1
N C_> co 0
OS
«3
Π3 σ> ó
r—’ un co co
XD co co co
-IX
280
36. táblázat
Megjegyzés
z-x z-x
C0 bJ
33
□3 OO
z-x z-x z—x —-· —
ε ε CO CT CO
• t* z—X z-x II
m 33 33 bJ N y
ZZ zz z-x — Z-x 33 33 ·
x_z X—' bl CT CO co O CO 4—*
m CO 33 00 _ ·
oo CM co Cd . - Σ- CO y 33
z CM II zm
zz 00 uo co ct CT y z-x b3 X-Z Z-X
II u r- bd 33 xT bJ
E —5 . JO Cd CT 23 00 Γ— 33
z-x z-x . Z-x CO - -co
Ξ ΕΞ CT CO 33 in 22 y co t* -
. » —z zZ • —*
-P — y “ττ \-z x_z bd < -
λ: — CM CM CM CD Z-x O bJ Z-x 33 z—x bJ
Φ wx>\_zx_z b- b4 oo 33 bJ O bJ 33
P< XO* CO xT CM - yj -O 33 •^3 OO
Ü2 | ζ£> CD co co r- CM CO -CO CO o —
r oo v II zCO
—-< CM T ® . in • II — y oo ii
Z-x Z-x II z-x y II . ii y
. . CT CO —3 CO ♦ y ct y .
z-X z-x Z-X z-x u, U< u. CT . CT .CT
Z—X S Ξ S CO -Ο -O CT -£d CT CT y ct CT
*
CT 22 y y y y 33 z—X 22 33 33 33 T - 2 t- ~ hr*
1 CM zz —. CM — «· CM zz zZ zZ z-< zZ zZ
03 X-Z <_Z OOX^CT z— X-Z X—Z X-Z X—' X-Z X-Z X—/
OO OO CO o in -« ’T CT co in r- cd xt co eo
SE XT 00 — Cd b- o £3> r- —-» 00 CO XT co>
CD z z _ CT — — — — z w ·-
x_z —· OJ xt in t— o CT XT co co co r- t- r-
‘o
§ z-x
i ε 4-
tó -p SE
<D CT
E <1> XT
:o íx
E-ι W 00
ε — S Ό CM XT
N οζ O — o
X
• z- CM
X O Cd
c CD
C3
O
CT 1
z
CH 1 •—f
CT
M CT
ee
cö
t: CM co
f—< CO CO
O> 00 co
&
- 281 37. táblázat hC bp ro (D Ο XD S ·>“= N
z-x
t4
az
ct
zx/x ·“ z—x
e4 «4 CD fr4
x— ar II ZZ
XT XT CT CT
* Z-x w Z-X
z-x z-x co co £ CT CO CO
¢4 ¢4 11 II z—x «... II
ZZ ZZ CT CT CO zc az az CT
OO CM z-x z—x . u, CM CM — »
*4 —-> 4-» 40 X-ZX—ZX-Z
CM — . ”T CO co CM
·—< «—« — CD ar az ar co in ct ZZ
II II CM —M —M ·—4
ct v_/ eo ζ-χχ_ζ oxz — xr CO z-x^
E • * —“· 11 *4 XT 00 b- b4 C0
R CT 4-» co —> ^ · · zc in
C U U. — . CD r — ·— Z-x z-x z-x XT *·
-O D D T? CT —b— b- oo ε ε co ..co
« » * • » » CM
ar ar . ar zr rr* dz
CM CM λ —M *4 /XZX/X CM CM CM z-x t4 Z-x
CL c* X—,Ζ —T C4 e4 esj x-zxzxz e^j ZZ κ»
CQ ct zz O ΓΤ ZZ zz m CT CO ZZ CM ZZ
1 r— ct co CO CD xr xt CM CM CO CM -xT
— V» —r — CO - — -CT —
— cm m co II —4 00 00 z-x —· XT CD CT II CM
11 CT II II » CO II CT II
. - —~9 • CT CT CT u • . . CT . CT
/^X z-x z-x CT * 4D Z-X Z-X Z-X CT
z—X ε s ct t/i CT CT CT *4 z-x CO £ CO CT CT CT
* — —
CT ΧΓΖ Sí TT — T— ZZ ZZ zz —< CT tt ~“ tt ct1 _u· —
1 CM — CM CM —< —« —« X-Z 1 CO CM CM —4 —H —
O xz\_zx> ν-Z X-Z <Z x-z CO ο X-ZXZXZX-/N-ZXZ
GO 00 b- CD CO XT co XT oo —M GO CM CO ”T CO CO CM
ZZ co χτ in CT co CT CM CT ZF —« CM CT CM XT —
CD CM CZ —
x_z — CM XT m CD CO b- b- — X-Z — co m b- b- oo
Ό íQ
1 § Z—X z-x
bC P 4- 4-
0) E £ as o ZS x-z
:o Φ, r— in
Eh p. o m
CQ XT XT
§ z-x
N xo b- —«
O cfx X-Z CT CO
I CD CT — uo
1D ι xr co CM
CM
Q03
X) r—I
XI) cu xr CD CO
CD
LO
CO oo
- 232 38. táblázat
Megjegyzés 1 1 T5 O •H i—1 -c· •Η Ο Ή
τί f-
zx z“x
bí ε Z-X
=E . CA
CO re u
z-x — z-x CM 43
bj m b« x-z •
re ii re xr re
CJ —5 co 03
— . Z~X r· z-x — x-z
P· Ό CO m S xr cn
II . . II z-x CM
-1XX —3 —t— Ό —-
< CM —· CM z-x z-x U O
«-»</</ 4—· bí bJ JO —«
. in co vxx • z-x
xino m co o re . co
CM — —4 0» ·— Z—X 1—
XZtT CO Z“X X-Z co in oo Z-X X—/ CO X2
g z-x O b» CO II II N p u,
R bl CM . . ez in . —9 —9 ne oo 40 re
P “T* Z“X xr z-x . CO ----
-p CM CM S 00 r-CO S Ό Ό -p- xr o
V __ _ . CM » · · —· —« co
0) & m (*— t~*~* es LS es . . X_Z —
II z-x CJ χ—X b4 z-x CM CM — bJ z-x O —
—9 bJ <-/X—Z bJ —- b4 uzxzuz re bj co co
. re cm co ·—“ co —3 xr — p- o re w——
.1. —» CM P- co co r- —< p- co ^o co
l-l-i o> - — - -CO r* — «_ -oo —
-*-· P CO CO 00 II CM co xr co II .z-\
C II 11 —3 II II z-x CO
·—« —5 —9 > _ . . “5 CO U-
Ο . ✓—x z—x Ό z-x z-x z-x “O . u 42
>—X O“ -*-» ΕΞ CO O Ό Z-X CA ε CA Ό Ό 42 .
« * * · · - . . T“
“D ~T rrt TP 3T re — T7 •ΟΧ X X m se m —-
1 CM CM xr CM —1 —4 1 co CM CM —M ·—< —M X_Z
cn x-z X-Z x—z x-z x-/x—z CO
cn co m in ό P· XT GO 03 CM 03 ’p· CO p- CO
CO CM co co CM ·—· 2 P- CO 03 09 Ο O ·-
a — — z co ~ -
x_z —· CM CM in P- P- CO x-z cm co m co p- CO —
‘o
p
Z“X zx
V—M —
hr -P 0) ~h 2 \_z 4- 2 X-Z
E £ xr CM
:o a co
E-ι tű xr
N Ό o ~ σ> 03 kvantitatív
H-
y
• z-x in cn •H
P- rj O i p- 1 co 1--------1
tt —. p- CM £
x_z P- CO o
CM 32
er
CJ
o
o <
«» > OJ
Cd < 2
A Ί
z 1 k z 1
e« o C->
Cd
(C
TZ! co k P-
co co
XD IX co co
233
39. táblázat
z-x z-x —
oo CM CM CM
II Z ZZ
—3 CO o z—'xz—'X in
«» CM CM II
X3 in oo z z
Z-X II II CM OO
CM —9 -o 4—>
s-\ Γττ — • z-x —« OO
CM CO M-/ 4-J cr co II II -O
TTT •—J —-p
cm in CM z z z Ζ7Σ
II ·» —4 CM CM Ό Ό —4
r- t— Z~X X—/ X-ZX-Z • - z-x X-Z
II cm m co r- 7— -T- cm o
Ό m m es — —· —·
z-x •tr w «. •.M-/X-Z O -
—» SZ CO .oo co m —· co —co
CM CM O CO CM z—
xz x_z ' - . » . CM
CM m —» CM Z-X z-x z-x t— t— N ·*—x SZ
x_z m o —T CM b3 CM z CM O
co -co CO z ~ TT“. . . OO —
m CD -•’G* CM CM /—xz-x - o m
—CO — w ε ε oo fa-H
CM CO II CM t- m . . II CM —9
z-x II II II Nr ’ m —a II
* co * -o —9 ~3 cm in . —9 —.
z—x u. z-x “0 * X-ZX-Z -ü . u.
c= JD CO Ό Ό z—x —’ Ό CD CM “O *0
«0 00 co .
co CM CM — ——> 1 CM CM co t— cm
X_Z X_Z <_z X-Z x-z O x-zx-z | | X-Z X_Z x_z
03 CO co ’Q* CO CO co co co CD CM
co c* 00 xr 2 oo r- 00 —« co UO O
br
ω -P
E Λ!
:o <D
Eh CL CO
284
40. táblázat
bC E? φ <υ s zés
z—x
frí
X
z—x z-x z—x z—l ZS <O
bí bí bí bí bí —
x re sz x in
OO TT z-x O z—x CO OO II
~ ~ ε £ — * —*3
mm CO . m oo
II II X II SS II n *-*
—a —a CM —j CM /->. —ϊ U
. .z-x X-/ X-z . bí .
σ* —» bí co τΤ Ό SS Ό
. .x co CO · O . X
— CM CO —· X-/
X—ZX-Z oo Z-x 1 x-z 1 z CM z—x x—/ z—\ C—
OO CM II bí —< O CO II Ν Ρ N OJ
m co —> sz co co Γ— OO —3 X co X c—
— — . co * . CO —CM —· -a -X— »-co
co tt -a co
* — . —' CM
— _ . 7— ....
3 z—X z-x —* bíz—xz—xz—X z—xz—x—-« bí z—X frí z-x
H bí bí <-z X bí bí bl bí bí X-Z r- bí — frí
£ X X CO Ο X SS ZZT x x m o x co x
O O 00 —co o o TT CO CO -CO UN
Q - τ -CO - 9- - -co «.co w C— CO CO II —' II CM
X CO CO CO II —· CM CO
to il il —» ii 11 II ii ii -) ii n ii
I —3—3 . . —3 —3—3 . . —3 . —3
. .z-x-a . . . Z-X “Ο · Ό .
z—x m CÖT5 Ό -σ z—x —*·*-» t/3 Ό Ό Ό Ό
• - . ‘. ? ;. - » _ ·
Ό 1 CM Cx] CM — —· ZZ
CD X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z CD x-z x-y x-z x-z x—/x-z x-z
oo r- m r—· tt tt o ’C GO 03 —' Γ— CO CO — CD
ZE co c— σ> σ> o m o SEo^rooooin
CD «Μ 0 —. ·· 9 — d—J 99 99 t«« 99 9·
x—z oo -r m co c·— QO o x-zo^rmcoe—e-oo
«Ο
1 z-x z-x
h£ in * ♦
0) -P 2 ZE
E Λί x-z x_z
:o Φ Tf
E-i Ci O CM
CQ TT tt
z-x
XJ CM
-jd o\ X—/
h±-i
Jx* Λ
• z—x m ‘H — ·Η
P 1 CM r—* ΙΟ 'r—'
c co CM E 03 CM P
X-Z CM O cn 5
CM ,r> —
o >
w>
oo $ < o
1 z
O = Z-CD
z
o
co 1
«< CD cu
OS
cö
CM
ι—1 r* r-
XD co co
CU
- 285 -
41. táblázat
1 be m <1) Φ XD S -π N hidroklorid
Z—X z-s z-s z-s
co (Λ ε ✓—s 00
• * tM
SG re se ss se
CM *—s 04 04 04 04 z-s
x_z CM X^z K_Z a s_z CM
F- re F- F- m re
00 co CO 05 II 05 00
a . z-s a •
CO ΙΓ5 <o ε •—4 in co z-s
II o· II V)
.3= • • —3 u>
z-s z-s z-s —· /—s SS z-s •O
CO CM COX*Z ε CM CM •o •
- . r- VZ — • 3=
SS GO re 30 —· TT*. CO O re
CM . CM . CM O • «—4 K-J
KZ CD ζ—χΚ-Ζ X-Z OO S-Z a CO ZsO^X O
05 ti CM co 05 1 CO II CM O CM ^-4
05 *3 — 04 05 . í in zz oo re •
. o • z-s * co . O o
lO Ό 05 in ε ^-4 z-s -o . F- « ^—4
CM ε ·—4 CM
z-s —* CM z-s /-x 04 Z-X SS CM Z-s CM Z-S CM Z-S
CM X^Z — CM CM v~z CM CM CM s»z cm re cm SS CM
P zz r- co —* □5 — SS re χ-z -τ- c> ze co -s
co m o CO F- co CM co co o . co • CD
—‘ CO . • • co . co •
-P ιλ r- ti 04 m f- un F- co ΟΟ II —' II CM z-s
II (I II II II II —3 II —3 II t/3
“9 —3 . —3 —e —3 —3 U
Φ . z-s Ό • z-s z-s z-s . Ό . Ό •a
P Z-S Ό CO -e -o z-s “Ο (Λ z—x 4—» c= ε “Ο Ό Ό -o Ό •
D2 «· · » Λ «· e «·
1 •ΌΧΧ — se -o SS SS —· Ό SS ze Z12 i— ti- re SS ·—1
1 CM — 1 CM — | co _4 CM ·—· S_Z
fei· CD <ZkZK_/SZ CD K-ZS-ZX—z o OX-Z'«-ZX-z\->^U/\> CM
CO CO F- CM —« OO m f- CO F- CM 05 CO F- F- —4 CD CM
2 CO 05 05 co ZR CO 05 ZS F— τσ· ΟΟ 00 05 C5 CO C4
O . . o a
O ’T CO F~ oo \„z co 05 x-z —· CM 5· CO CO CO F- CO —4
<o ‘o
♦
1 H z-s z-s z—x
hD 5
Φ É-< -I- -H
Ε -P :o Λ! Eh Φ ZE 3g ZZ
X-Z CM X-Z CM s_z CO
CD co —·
Q.· CO co in
ü?
$3 *—*
N so o o O
O ck oo oo co
Z-x -τ- co o
d P CO CM 1 05 CM — 05 CM
LJ <y 05 CO
CM CM
o
CD
CD
«Α ·—· I
CH CO O c 5 z 1
u u.
<4 co Cl- CQ
ce
TD
co xr t m
XD F- F- F-
fi. CO CO co
- 285 -
42. táblázat
1 ík bO b£ W G) G) XD S N
ε ba
—Γ!
SZ
04 z-x ZX X
x_z ba ba in ba
OO ZZ ZZ II ZE
in 04 o —> 04
s~\ «— — _
ε 05 co -*-* m
II II . II
zz - —» ZZ '3
’-z-’X/'X ’S· - z-*x
Ν N CJ o *-* ba
CD ZZ ZZ —· .52
O CD zz zz 04 zc xr
... — — w—« <·—·
NCD co o oj z-x z-x
II 11 b4 CD ba C4 CZ> II ba ba
. —) —í 32 —-» ZZ LD .00—3 ZZ 2Z
z-x . . CO -ΛΤ z-x — < cxj
= -o -CJ —t— -co ε ιη ό _
. —M 04 04
ΓΤΤ ΓΖ ΞΤΓ e zz «zz
04 04 —« ba z-x ba z-x ”^7 z-x — z-x ba z—x ba /-x
P x_z ba ba x-z ba x-z n ZZ ba ZZ ba
w 05 CO Ο O ZZ OJ ZZ co ZZ CO ZZ o zz CxJ ZZ
r- m eo - CO W’S o- oj r* o —OJ -04
£ <D CL - - -oo —05 — — - CO —05 -
—« ’T* CO II —« II OJ z-x — in co oo II —' II 05
—J II II 00 II II —5 II —5 II
—s u . —5 . —> . —“5 . —>
z-x z-x z-\ Ί0 0 . -O ZX . z-X . Ό . 0 .
1 zx ε s co -o *o “0 -0 . ε Ό 00 Ό Ό Ό •0 “O
“0 zz zz zz s: ZZ ZC ΞΞ —’ z-\ —r“ — —” ~T~ z: = ~~~
1 04 04 04 —· — —· X-Z M 04 04 04 — —Μ —4 —— —
L··* CD X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z x_zx_z
oo OO LD CO CO —-1 LD —« CD 04 CO t- —- co —« OO co
CO 05 05 OO 05 in 04 — CD co t— co co 00 05 •Ό* CO
Q - -04 CD
x—✓ — OJ LD CO CO >- CO — X-Z — ^· in co co co t— o-
‘Ό <Ό
. § ♦ Z~X ♦ z-x
hC P -*- -b
Φ -P ZE 2
E x-z x-z
:o G) m r*
E-< CL ra oo -’T 39
E ^x XO co CO
t>3 ox O x-/ X 05 co
• z~x o
ρ. ω o L· 05 OJ 1 o O OJ
o o
OJ OJ
CZ)
Q
CD
«0 I
Qd —4
c Ί CD
z 1
u 1 :z
r* CD
Cd o
--
X.»
f—· co' 0-’
Ml r- r*
Ck co co
- 287 43. táblázat
Megjegyzés
g £ P Φ a co 1 S g z—x z-x C/3 CM . SE SE CO CM - z-x x-z CM CM CO II SE 03 —O irT -o co“ . II .SE —3 z—s —· CM X-Z 4-» SZ O O CM SS CO Γ'—’ζ—χΧ-Ζ II CM ^T —j . re oo . z—x OO — “O CO .00 > . CM CM CM z-x ^-z^^sr cm co co cm rr CO 03 r-CM * 03 ·. xr co it 03 —τ il . . . —? z-x z-x Ό · z-x. w ω Ό τ> •o re = s x 1 co CM —< —· CS X_Z X-Z X-Z X-Z GO 03 xT t— CO SE C3 OO CO *T ÍS3 x—z CM CO Γ— Γ— ‘O z-x co z-x U Z-x Z-X CM 40 CM CM SE . SE SE XT ΣΕ O CO «uCM co χ-, oo in II t— II II —9 t— *—9 —9 *-* CO CO Ό CM ** _ · <N z-x c5 ZX _ ZX X-Z 1X3 X-Z X-Z OOz-xXZ co u in co ii cm m 40 03 CO —9 SE co k. · &. ·» · ^3 —· cxi er m co -o . oo CM . CM • X—z . . SE . . z—x — Z—x z—x —» CM z—x NS CM NXZS CM se -sz sr r— oo se XT co co O CM -O _ - -CO co . m oo r- ii cm ii z-x n ii —3 ii “-Ό . . —9 . U - . z—\ Ό . z-x —· -ο “ο -ο ω ο Ό ?cq^tcm“S~“ o X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z COCOCOCOCO^OCO SE’^^'LoeooinQ x-z CM CO CO CO f·— OO «Ο
de £ Φ ' P ε 'Λ! :c a> Eh CL to z-x -H SE x-z m co z-x -H x-z oo 03 XT
E z-x S N cr\ O x-z ÍE XT 03 z~x co co
Op. CO) 226- 227 (bomlik m* i co co — OO
«Α OS c_> o o C_3 4 ö z 1
CM OS 1 z z\ o o se se c_>
aj nz r—‘ XD OL· oó Γ- ΟΟ 03 ΓΟΟ
- 288 -
táblázat
1 bD M w <D C XD S π N
z—x
«=
re
z-x z-x z—x
C4 «4 W
re re re co
o co GO
z-x «. *·
ε co in XT t*-
II II z—x II Z-X
Π —3 V» —3 eq •
CM z-x . z-x u . re z—x
X-Z V3 Ό «4 UO —» CM ε
OO - . re • —
r- re er co re rr re in re
—CM CM CM II
CO X-ZX-z* co ζ-χΧ-Ζ x_z X—Z —3 z-xX-Z
co m ii t4 χτ O . z-x ¢4 O
. cn co —o 2 CO Ζ\ΙΩ CO Ό W re χτ
E z—x < O w tq 00
ε in CO Ό x.CO re CO co re re «.t—
CM co CM CM o
μ —-f . re .X-ZX-Z
£ <D Pb ra CM z-x z-x —-· N z-x z-x z-x z-x QO C— z-x N z-x
^Z «4 K x~z re N tq II vq N CO 05 N re n
co re re r— oo re re -X re re -_ei o re
r- co O CM _o co • CO co χτ in o wCO
U — “ — oo __-· * — — «.OO w
co m oo r- II CM r- G> r- XT . . 00 II o
.1. η » ~O II II II 11 z—x z-x II —3 11
pH . —9 —3 . —9 —3 X —3 —3 fA 40 —3
S Z-X . z-x Ό G) . U . Ό .z—x
Z /—S ε -o Ό CO -ο Ό CA *“» ** X3 JO -O Ό Ό t=
*
Ό re — —. —r- 77T re z-x
1 CO CM —M «· co CM CM 04 CM — — —< —“· «
G3 X—/X-Z X-/X-Z X-ZX-Z X_Z X_Z X_Z X-Z X^z X_Z X-Z X-Z x-z X-Z
GO XT co CO XT o co co o O co oá cm m o χτ r- oo
2 XT LO co σ> m —· cr> o r— co co CD CO 00 oo oo XT
CZ5 o v> * w *
x_/ CO XT co co r-L co z — —« CM co co m co co co r—
‘c ‘O
p z-x z-x
1 —*
b£ P -H
<D -P E :o <D Ε-· Ρω 2 x_z χτ 00 XT 2 X-Z OO CO XT
£ z-x
N uo oo CM CO
o rr
z-x uo un
p. p 1 eo 05 1 o XT CM
LJ X.Z & O
CM
o
o \
o >
tf> / /
ce = CD
c 0 1 c 1
M co C_>
az
itf
TÍ •
o
Xff) CU co oo
co co
- 289 45. táblázat
1 -L έθ & W φ φ XD S ·Γ-= Ν 1 o P ·τ3 •H XL· ^lorid
z-s z-s
ε n
z-s . 3E
CM =C CM
32 —* ·»
oo X-/ b-
O II
00 b- .CT z-s
z“s II w—s .z-s g
ε z-s CT CO — ε σ* ε
e s . u • . . —
SZ . *O X3 . 32 32 32 CO
ZTT z-s u . z-s —· CM —< x>
o CM CO X) 32 ε ΧΟΧ-ΖΧ-Ζ
CT o • ·—’ z-s . CM CT CO
b- CO 32 32 CO 23 CT — CT
• CM ·—’ CT u> * — — b-
CM - X—Z z-s O CT JD O 04 ct CT z-s l
co CM CO - CT z-s CM b-
CT — r- oo zzz CT . . . CO □2 CO
z-s . r CM *· ·*—s z-s z-s CO
Ε E z-s CT ~b- . x-z —« ε ε ? 23
. CO ——« z-s CT . CM —-4
Ρ 32 » . CM O • 222 32 32 x-z
£ Φ CM 32 z~s z~s CM Z“S 32 z—s CT z-s CM z-s
O CO «4 CM 77^ CM CO CM CM X-Z X-Z X-Z CT CM 23 CM
CT O 32 — O 32 . —« 33 —· ct· co -32 O —-»
CD —< CO O —CM 00 CM — —· b- CT o •.co
ω -CO — — oo r· II e —co
— ~CT GO II —· CT z-s b- CM CO CT co II —-t
1 CO II II CT II co II z-s II CT II
PJL. CT “CT CT Ί3 u, CT . . . 4—· —3 CT
£*! z-s Ό . U CT . Z-S z-s z-s u Ό
Lj* z*s es z-s Ό “O Ό Ό XJ ·*-» ε ε ε X3 Ό “O Ό
«· . ε 32
» CM = 7Z v_z CO —- — CM ΖΞ
O x-z oq x_z x_z x-z x_z x_z ct —. X-Z X—/ X-Z X-Z X-Z X-Z X—Z X~S
co 00 O CT CT b- b- — O CT CT OO OO co a oo CT OO
Z CT 00 CO oo oo CT OO CT CM b- CD CO CO b- CO OO
CT * V» ·” ·» ·» · o CT
X-Z — CO *5* co co CO b~ X-Z — _. cm ct* CT co co CO
O o
I fe
1 Ρ z—s z-s
b£ Ρ
ω -4-2
Tömi ipek' Z X-Z CT CT z X-/ CT CO
U2 CT CT
,
bQ xp o co CT
CT CT
tr
' s' CT Ch
P· r \ o P oo OO CM P O
x-z co E
CM tö
CJ
z •±-1
CT CT
«Α CT O
ez CT O
r A CO V s
l z J 1 z 1 J
9i CT o
Q£
ro
CM
co
xQ) OO oo
CL. co co
- 290 46. táblázat
O CD
1 >
bC bf
-r^
z-x
ba
ΣΕ
O
ζ—χ z-x
co b3 bJ
II 3= SE
—9 00 O
z—x z-χ z-x . r·
ε ε ε ό OO CM
II Ζ-χ II
xxxx 6» z—x —3
—Μ —M U ba •
•ο Χ3 ΣΕ Ί3
m in b- oo e < CM •
co oo in t— ΣΕ 33 ΣΕ
—4 —Μ in —«
P — CM co z-x o z-x <-* 11 ζ-χΧ-/ Z-x
2 Ν ’ΧΤ ν ιη —·» N CM N
— CM ΣΕ ιη . z—s ΣΕ b— ΣΕ
-P Z—x z-x z—x Z-x CO — X3 U <0 -O
c c E w b- wOO . .Ω -f'- w
<D —Μ CM ΣΕ «. — CM
— ΞΕ SZ SE * « CM SE ...
— —« CM CM ba ζ-χ ba z—x X-Z —M z-χ ba z-x ba z-x
W X—zx—zx_zx_z ba ΣΕ ba in Ν Z Ν Ε N
1 CO co co co Ο ?τ OO ΖΣ b- b- ΣΕ T- 3Σ CO ΣΖ
Cl m cm in cn -<ο -TT TT .-CO WO
5Γ ~ _ — οο OO - TT — «-ΟΟ —co _
pr —· cm •’j· m II —-4 II CM co CO 11 —‘ II CM
—3 II II II II —3 11
—5 . —3 z-x . —3 . —3 .
z—x Z-x z-x Z-x Ό Ό . . —' . Ό .
z—x cs = ε ε Ό -ο Ό Ό JQ Ui Ό Ό Ό “Ο Ό
Ο ΣΕ = 3= ΣΕ ΣΕ !Τ! 33 SE Z—x — *~r~* LE ΖΣ I—) DS
| —^4 —**4 —Μ —-4 ·—< »—« ·—1 *» —· CM —4 ·“«· ——·
CD X—/ X-/ Ο X-/ X-/ X—/ X—/ Χ-> — V_Z X—/ X-Z Ο X—/ X-Z O
ΟΟ τΤ Γ- LO —' 4—4 un cm o co t— b- oo m in
3Ε CO CD 05 00 CO 05 TT -M CD —« 05 oo co 00 Γ— co
C_>
X—«ζ —. —< CM CO CO c— oo χ/CO ΙΛ CO co CD b- b-
«ο Ό
c ♦
ζ-χ z-x
. ζ— —Μ
1 M -4- ·+
faC -P ΖΕ SE
Φ Λί Χ-Ζ X-Z
Ε Φ 05
:o cl ττ CO
E-ι m ττ CO
tQ 'o CO in
r- °^ £ CD Ζ—X co
Λ1
• z-x CO 05
8 p 1 b- 10 CM Ε 1 05 OO —
x_z 27 1 Λ2 05
«0 CD z
OC Ο o
GD γ~ 1
L ζ 1
CM ω c_>
os
(Ö
Tj in
Γ-* 00 C0
ST CL. CO co
291
47- táblázat /\
CT
«*
1 il· bű ao <n Φ (D XD g ts n
z-x z-x
CO tq
zz CM
z-x ^z-x
tM X—Z co tq
SZ rr II ZZ
o r* —9 CO
CM OO —· m
II z-x • II
tq sz z-x
z-x z-x z-x z-x z-x z-x SS z-x CM . u,
N N « -Ό n n ωω co X-Z-Ü JO
se se . SE SZ < o . •
co o zz SS CM CT SZ OO sz *5· SZ ZZ
Tr- 1 ~ * — II —M -CM ·—«
E CT CO Χ-Ρχ-χΧ-^ CT CO x-P x-P CO 'S Z\XP
II II N >-Z\ II II —' co o tq —< z-x
P —5 CT 05 ¢/9 -5 —3 CT Ό . co sz co u
p — o — * z-x — cm . -a
-P ο Ό CO -r- = Ό Ό CO SZ oo t/3 . t— .
_v CM —M * » —— ΞΕ
Φ ez se · w X-Z se ee - x-z ez · — » —
P CQ | CM — tq z-x CO CM —< z-x z-x CO z-x z-x eq ζ-χχ-Ρ
xz</ eq TT“! eq CT XZXP «q co eq x-P tq tq Z N C3
ct t— x: co SZ ·- o o s * ZZ se zz co ez
t- r* o ^co oo CO OO O t*- oo — o <O wCM
- - -CO -.„ — % ,·— r- wco
^r co co II oo . ’c· co oo co co t- r·* II ·—*
II —9 II Z-x II z“x II II II —9 II
. “5 —a eo • * —“9 co “9 - —9 . —9 z-x
<\<x · -o . u z-xz—x . u. z-x · •o . u
co ω Ό Ό Ό -O w w o X2 Ό z-x Ξ --· *Z3 •ο Τ3Λ
w
z-x SS SS SS r— se szz z-x ZZ ZZ 3S zz ZZ Ό ZZ ZZ zz ZZ zz zz
·» CO CM —· —i —-< —-< *» OO CM —' —-* —M I CM CM —
—< XZX>\-ZXZ<ZXZ —* X-^ X-Z \—z x-P X-Z CT X-P X-P X—Z X-P X-P X-P
o 05 co 05 CM CT O CO CT CO 05 co CO cn GO in CO Γ— CT CM
Q in 05 oo co r* — ct Γ— cn oo o 05 SS co co co CO 05 CT
CO - r * _ _ _ O - - W W Q —. — —
x-z cm ct co Γ- c— oo x-P CM CT CO Γ— t*- X-Z —· co <o co co r-
<o *O O
. E ♦ ♦
1 5 z-x Z-X
b£ P ee SZ —
Φ -p -f -F *
F *** SS SE SE
:ő Ίφ ε-» p x-z CO CM X-Z CM x-z o
CO CO ΤΓ
(S ZX
N xo Ο cK co CT —
oo OO Γ-
X
P- O p CT CT CT
i r- —« 1 CT ^T — CT —
X-Z r* CT CT
·—* —«
s
10 /
Q£ — \ o
zz 1 — =E
O
oo SS —
M Φ J CT
OS SE co <— co 1
--------cö------
d CO r^· co
χφ oo oo co
(X co co co
- 292 táblázat
1 hO tű <D (D XD S τ; N
z-x z—x
(A 4A
Λ z-x e
-r· CM SE
z-x CJ z—x rrr CM z—x
CM X-Z CM —M x_z CM
SZ in SE CO se
OO '’T co in in Z—X 0
11 *- ®M w
co LO co —3 in SS CO
II II CD II
-3 z-x —*3 • —
Z-x < tA z-x U. z—x CO
CM •o tA X3 UO «Μ U Ό
SS - ss e zsz ·—3 ·
ss —< “T- z-x SE SS CM z—x * SS
—« x—z CM tA a—4 -.09 Ό CM
OO z-x X-^/-X 00 X—z * X-Z z-x X-Z in . . /xx>
II CM 03 CM —« b- •t* b- CM O II SS SS CM co
—TÍ CO SS — •^r —H in ZZ —« —3 CM CM SS O
-P O •J9 O ..x—z 0 x-zx-z co —
Λ4 Ό -X- . —< un O b- -03 X3 03 b- *00
Q) CM CM 03 CM 03 m
q_. ZZ . « · • SS ** · *
ω —1 CM Z-X tM z-X z-x CO z—x Z—x CM z-x CM m b- Z-x CM Z-X
x—/ — CM SZ CM CM CM CM CM <-z CM “ CM
m C* se qo se SS —— ΞΖ CO se . · SS 00 SS
tH 03 o CO z—x 0 0 —0 b- Z-x z—X 00 —O
1* —ao *.CO w _ g . wCO —= =
co II CM II CM m 00 co II CM xr . . CO Ii —
—3 II II II SS II II II SS SS II II
—3 w —3 <—5 CM —3 —3 —3 » — CO —3 . —3
z-x Ό . ΊΟ . x-z Ό z-x X-ZX-Z .
z-x W -o Ό Ό Ό z-x “O CM “CD Ό Ό Ό 00 03 03 Ό Ό *O
«0 K. CO 03 CO . . .
re ΓΠ — Ό ·—· r —
1 CM 1 CM CO CM CM —H 9» CO m CO — — —
o X-Z X—/ X-Z X—Z <_z ο χ-> X-ZX-Z X—z X—z 1— X-Z I | X-ZX-ZX-Z
OO '’T — co co co co CM —M —« O CO 03 CD CM CM 0 0 CD m
2 O 00 co co 2 co CO in 03 03 b- O 03 03 co b- oc 03
^D z* * o CD
x-z CO b~ b- b* QO x—z co b— b- r- CO X—z CO m co b- b- b-
«Ο <o *O
1 P ♦ z-x z—x
bC 5 <V ÍH £ s ♦ ♦
— SS
2 X-Z •’T 2 X—z in 2 x—z 03
E-H <d 00 in CO
P- co -*3·
co
§
00 03 m
O K CM eo
Be
• z-x m •r-l O •1—* 03
c P 1 03 r—1 co 1—I E 1 b-
ε 00 00 CO —'
x-z 03 o 03 0 b-
—« Λ2 CM rP —*
X-Z \ /
Q
—“ 2
0 O
CD O
CD CD
«0 ✓=< /^X
cd yy
CD 1 CD I
2: z
«4 CD cd CD
OS
CC
• •
.—I CD 0
XD CO 03 03
00 OO CO
- 293 49. táblázat
1 r te hem <1> <L' XD 2 -ι-J N
z-x
b4 z-x
33 b4
O 33
z-x z-x CM z-x
00 N t*a b4
II 53 35 CO ~*—
—9 CO •-a CO
z-x — II z-x 4B
g Ό 00 CM z-x —9 C0 m
. II II bi z-\ II
—T! □c —9 3C bí XJ 33 -n
— z-x z-x —· · CM 33 U —'
x-z ε bJX-/ Ό Ό _CM -OX-Z
—a 33 CO - co . CM e
P co □2 CO 00 33 «—a F— 33 CT 33
—CM 0 0 •—a II II CM r .—a
CM X-Z in CO ζχΧΖζχΧΖ —9 —9 s-z CD z-x X-Z
CM II N CO ea xr b-a —M
x Φ 00 . IX CM 33 *ZD Ό r- . 33 un
z-x ./-X CO —XT L- *Z-X XT
g CM “O C0 -N OO jO 53 z-x XT = -oo
Q- r · CM CM bl CM
CO — XX - * 33 X-Z 23 . 25
1 CM z-x CM CM b4 z-x bJ Z-X z-x CM CM O z-x CM z-x bí Z-X
Ρΐ x_z xzxz* «q ««3 N o V-M — bj \-z bJ “““ bJ
^>! CT X CO CO O 3= OO 33 — CO -CM 33 CM 33 oo “T
CO CM in ct —co CO CO co CM a—a CO oo oo XT
-. — -OO 0 oo II -oo
r- χτ m h —< II un m «—· —9 GO CO oo II CM
II —3 II —5 II II z-x II II —“9 It
. . . —9 CO 4—* —9 —“9 —9
z-x z-xz-x Ό Ό z-x u u . z-x “O
Z—X c ε ε ό ό Ό z—x e x> J3 Ό CO X5 Ό “©
« *
Ό — * sí sí s- 53 Sí Sí Ό 53 33 ““ ír* — ---
1 CM CM CM CM — —· —a —« — 1 CM —< CM CM CM —a —-a —-<
CD X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z CD X—Z X-Z X-Z x-z x-z X-Z X-Z x_z
GO CT XT —m xT CO tj* F— CM XT GO —a O CT CO XT cm un —a
2 CO in CO F- OO CT xT F- m 2 CT CT F- in CT CM XT a—a
Q CD
x-> —< CM CO xT <O CO t*- f* oo x-z —H —* cm ’t un r- r* CO
‘o ‘O
1 § z-x
hf P 4-
CD -P 2
E X x-z
:o <D un
E-ι Q. in
co
S z-x
N £ in co CT
•H CO
• z-x O
P- o o · <n p N B in in CM un CM
cd
z
4»
o . .
cn O
( o
\ CD
/ /
X 33Z
5 z
z 1 1
C4 o CD
ce
(Ö
T3 CM CO
r—! CT CT
κω CO co
CL,
- 294 50. táblázat
Megjegyzés
z-x z-x
N tq
z-x SS SE
CO p. CO
Ui «
JO in un
II II
’:u —> —3 z-x
z-x Z-X —-í - /—x L-
CM CM X-Z ·*-» ’C g ,£D
SE 3S CO
r* CD XT SE SE SE
_ __ —4 CM LÍD —-4
m P- Z-x P* z-x X-Z xzx/ z-x X-Z
II II eq N P- m pz-x n OO
SS P- udp í- s: CO
— * CO Z-x CM w «—O co
p T3 “O /- CM oo XT CO · -jOO
—- rrr co SS o
P SE brt CO • - CM -
-P CM CM —z-x CM Z-x Z-XZ-X<-/ CM z-x
Λ! X-Z X-Z — te-4 CM SE CM eq cq o SS t-q
<D eo XT CD II 2C O SE SS CM CO sxs
& co co —m O r CM O O ^X7
CQ | ·« p- -CD x. -p- oo
XT co II Ό CD II CM CO 00 II CM
II —“3 II ti II - —3 II
CO —9 -n —3 —3 Z-x
z-x z—x Ό u. T5 . - u -o
z-x CO co -o -CD “O Ό Ό z-x •α -σ λ Ό -a
« w
Ό — “r-> — —- •T- ·—ζ Ό SE —1 SE
t CM CM —-4 CM —-4 — —« | CM xT — — —>
Q X-Z X_Z X—Z X—Z X_Z X_Z X-Z O X-Z X-Z X-Z X-Z X-Z
cn p- o oo co co O OO CD CO O LfD —-4
2 un CD CD CD CO P- XT 2 C0 CD CO XT —-<
M — * o — — — » -
χ-ζ co un CO CO p- p- oo X-Z xt un co p- CO
o •o
E z-x
hC P _i_ -4-
<D +-' 2
Ε Λ· X-Z \-Z
:o <D — CO
E-ι a P— co
w cn xr
E z-x
N £ cn XT
LfD
O x-z
• ZX -V* P-
Q O CM 1 P-
o · CM CM co —
x-z CM
CM —
zx
O CD
*4 \ /
z )---(
so co / \
Cd c_> > yy
z — 1
•4 C_D C-D
D£
cö •
Tz XT in
r-l CD CD
XD cn CO
a
295 táblázat
I ti£ £c W <D <D Xt S K
Z—X z-x
co co
• z-x
ZS SE CM
CM z-x CM 3=
x_z CM X-Z CM
oo S un os -
un z-x o co un
r* CM — 11
un se oo un oo -n
o II II
« *· —3 - —3 *-»
^x 00 • Z-X · U
CM II •0 CO 0 JO
as . «4 ·
CM z-x . 1— 0z\X as
e —.co Ό CM CM CO —« —'
un . · z-x o x—/ .X-^ ζ-χΧ->
ii ar re CM CO c— as e- cm o
-P λ: φ P -3 CM CM Z— o -m· —· m s: —
.xzo co z- O —
“0 OO t— V.00 in o c—
. 03 un 03 CM
w cm un c— z-x CM Z“X z-x CO z-x z-x N z-x
1 x_z — CM CM CM CM EC CM
PC —“ CO —r· —“ “—“ m “
Γ— z-x Z-x 00 -CO CO z-x Ο O z-O
ζ-ε ε —CO — ε - -co *.
- . oo II un . co co ii cm
—: —— II -~3 II ii as ii il-» ii
. — CO —3 -o —3 CM —3 “3 . ~3
z—xX-/O e •0 . X-/ . . Ό .
’ * CO 03 03 “0 “0 •0 z-x -0 CM “0 Ό Ό Ό
. 05 CO <· . CO . . . .
a. “—í—z· no —T— —·
·* co un cd —H —-t 1 CM CD CM CM —' —·
—· ο | | X—/ x—/ o CD X—Z i XZX-ZXZXZ
o cm cm o o O un OO CM — —* O — 03
C3 03 03 CO r* oo 03 CD OO un 03 03 Γ-
O — — Z - — o « . — Z“ —
o co un co r* t— X-Z *tr co r— t*- t-* oo
‘o ‘o
ι § z-x z—\
b£ P CL) -P 2 2
ε X-✓ x—z
:o φ 03 un
E-ι a CD un
ω TJ·
s ~ un co 03 CM
£ z~x
λ:
• Z-x 03 O í
£P 1 c·— 1 ° F
ςο —< « o
x_z r* 03 rx CM <3
G3
ζε
o o
cn CD
o C-5
«0
<xz V/
05 1 o 1
z z
«4 o c_>
OS
(ΰ
Ti co t^·
r-· 03 03
XV CO co
CU
- 296 52- táblázat
ic Gr <D <D S -rí ra XD N 6 S £ § •H i—Γ X *
z-x z-x
4*3 b4
4 Z Z CM
z-x z-x CM —
ba ba X-Z 03
z—x Z •^r ii
ε <o O Z-x 03 —3
4 ÍVX CO M .
z tn CM . m -o
CM 11 H Z . z—x
X-Z—3 Z —3 co . re v>
z-x . —· Χ-Ζχ-χ —4 Lm
n coro Ί0 CO ba x-z XJ
Z - . LO . z-X Ο Z CM
CM CO Z 03 Z co -co CM Z
»— CM ** u CO _ _ —
r— .xdcű/^xzxj in r— zx<^
Il zx — ba co . . il ba co
-9 ω >· .z O = Z-x ~3 . Z
. . «ζ“χ O w—-4 c= . z—x O «·
E *» Z C/3 —OO X-Z . SD CO 4JOO
. CO .CM m Z 4 . CM
μ TT“. X-Z . — . . 03 CM Z Z . 4
£ CO CM z-x CM ba z—x ·» X-^ CM — CM z-x
x_z cm ba x-^ Z ba —* CO <zx_z“ N
<D 04 ω — -Z CM cs —-· CO 03 O CM Z
— CO CM CO —CM -un 03 »0
— « «03 ·»
. b- co it C3 z—x co 11 CM
z-x II —3 H CO • -O il
c5* . CO —3 . . —3 Lm z-x . . . —3
Λ z—x L-. . z-x Ό . -CD CO ζ—χ ζ—χ Ό .
z-X CO -O 0· t/3 “Ό “0 - z-x . Ξ W Ό Ό
...... - ~~~ • ””T _
“O SS 2 2 2 2 —“ «—4 X? CO 7S SS Z Z
í CO CM CM CM — —< x—z 1 CM CM — —
CD x>x><z^/kz<z cd CD CO x-zx_z\_zx_z
CZJ CD <o r- t— CO — GO OO ΤΓ CM O CM
2 r- 03 03 CO 03 — 2 0 m co xr —·
Q — Z· 1* — e «ο 0 «
χ-ζ —. co m r* C** —4 x-z — co co r* 00
«Ο ‘o
q Z-X z—x
1 —< «—4
bC ·+ -H
Tömé spekt 485CM 2 X-Z r* m
g z—x
cö Ό t- 00
N O\ CM r*
O x-z
JT Z-X
Λ
z-x t— . •I-’
ti P 1 CO CO CM 1 ’C* ΐ CD CM ξ
o x-z CO 2
CM cq .O
ω ——
o CD
0 cd 0 CD
=\/u
OS «X X
-= / 3 /
\ < 0
Z —2 1 Z —2 1
e* cd CD
oc
rrl
co 03
) 03 05
'1 L CO CO
- 297 53- táblázat
1 io Er ra <D <D XD ST -r-s NI
/—X z-x
ε co
z-x
= SE bd
— CM 33
CT CT O
y CM ·—
OO OO z-x OO z-x
X * ε ii ε
— S co . y
. Z-x 33 -Ti
. 22 «Ο CM CT in
z-x CM ζ-χζ-χ U CT z-x w X—'
E x-z co cm -ö CO CO S Od
. r- . □= C-w . —H CM z-x
= LO = « 33 ..33 CT
y -CM - y CO CM CO r-
CT CQ CT CO z-x CT 1 CTCOz-x 1 z-x .
—· χτ ii b» Cd CM XT -bJ GO bd y
in . o y se e* CO CO 33 —H **- ·—<
E zz-x - h CXI - - - CO <_CM CT
—* CO m CT *»co co m . ^1— ^.cd
_ . ·— z-x y CM Cd
_p . 33 .33 . . . . bj .
z-x CQ z-x y bd z—x z-x z-x 33 bd z-x bd c—
<D bJ CT bJ CT33 bJ bd bd XT 33 bd zzz
31 m 33 CO CO 33 33 33 zO 33 OO .
p< Ο O CO CM *-CM O CM in -CO —z-x
ro - - - -CO -. — - 11 CO -oo ε
1 co co in r- ii — b- in y ii y 11
ii ii y ii ii ii . y II *y 33
*>! y . y . . y y y y . y .CM
. z-x . Z-x CT . . U. CT . CT 'CT
z-x CT e CT CO CT CT ’ ‘ y CT -O CT CT CT CM
*...«.« . . t**
CT 33 33 33 33 33 33 z—x tt* 22 32 31 33 33 ·
1 co —* CM —- — y *» CM CM —- y y y f*—
O CTXZXZXZX-ZXZ z< XZCTCTXZX-ZXZ 1
co m co t·— —< co co o in m m oo CM y Cd
3E O CM m Cd XT y cd oo oo co r— OO co co
<—··* F C2 - - -
ct — cm xt co r— oo CT CM xr co co Φ b· Γ-
‘o ‘o
i ε z-x z-x
ω: B —* ♦
φ ρ E +> ·+ 3E x—' 2É CT
:o Λ1 CO m
E-I Φ XT co
P- XT xr
ro
<3
SÍ S3 o 5 CM 80
Λ'
* z-x o CM •H
£ p i in 1 00 r—*
co y O y E
>—Z *T oo o
y y 4=
00
G_>
«Α
QC z
/ C->
< o ==F /
Z —3E o = z 1
e* CJ> CO
CH
te
Π3 i—1 'Φ PU o o xr 401.
298
54. táblázat
1 M ra (D (D XD S ·Π5 N
z—x z—x Z—x
CM CM CM
SE se es
z—x 00 o 00
CM
re 00 co 00
CM II II z—x II
—> e —7 z-x
LO z-x U,
II CO Ό —> re -o UD
Ej CM *
P . re er se m^z-x re re
M — CM 0-0 O U? -M
-P . X-Z ζχ^ζχΧΖ CO - z—x x~Z z-x X-Z
*Z re e- CM C0 CM -SS CM O CM O
'φ CM 05 xcox o CO CM Z 00 re cm
Q. X—z ·>· O 1 X-' CO —_
ω | CO UD 0^- -05 CO —Γ— —05
CM CM z—x in o> —· CM
— . * * . CM 4» * ♦ ·
6=1 ΤΓ z-x z-x CM z—x CM Z-X EE CO KJ z-x M z-x CM /—x
CM cm se cm es CM O CM SS CM ES CM
• re er o re oo se - _ TE CD !— co re
z-x O o -o —Έ CCf· z—x z—x O —CO
ε - -co 0>eo II ε ε -oo -oo -
. co OO II CM II CM •“3 . . CO II —« 11 CM
*~— || II —» II —-9 II se se ii —7 ii —» II
CM —s —7 . —» —7 CM CO —7 . —7 . —7
X-Z . . “O . “O X-ZX-Z . Ό Ό .
z—x — Ό Ό Ό Ο Ό Ό ·— z-x 00 —-« Ό Ό Ό Ό TD
4» OO . 0— 4· ”cr LD . . .
-o 1 —· — “i“ se X-Z Ό — T- T· —
CO CM 4 . —M oo 1 co —4 —4
CD 1 <-z X-ZX-ZX-ZM-Z X-Z o I | XZXZXZ X-ZX-Z
GO t-CMCOt'-mCMCOOO oo •ό· r- co cm 05 co
2 r— cd OO CD O 05 LT5 2 co oo ο o oo m
CD — M — — — — « CD * —
x_z co co co v* r- OO 05 X-z CO ’O’ CO CO t- b- oo
‘O ‘o
1 P z-x z—x
♦
rtl Γ — ——
0J p ε -p 2 X-Z 2 x_z
:o Λ1 O UD
E-: φ r- CM
p. -θ’
ω
§
ts* MO CM oo
ο CO uo
Pr x-z PH
’^z
• χ-χ 05 •H in Ή
o P co <—1 — E • rd CO CM E
X—Z O Έ* o
CM ,£}
X-Z x—z
04
O
Z —
CD CD
«Α / /
Cd $ . \ z
/ C_J
re ? / = t= /
CD =Z 1 CD =Z 1
04 CD CD
Qí
(Ö
CM co
XD IX O ’T CD
299
55. táblázat
ώ & to
M)
z—x z-x z-x z-x z-x z-x
e4 C4 t4 C4 N ¢4
az az az 2Z ZZ
CD 00 CD CT CT V*
r· r- —1 ——
m oo un t* CT uo
II 11 II Π II II
*—> CT CT —~9 CT
- Z-X . Z-X Λ. »
CT CO CT ·*-* 4-» CO T? 4-»
* . ·
zz az — zz az zz -y- ZZ
CM CM —M —I CM CM —· —-4
X-ZX-Z ζ-χ X—z-x x—7 XDXD <\x> zx</
cd m n r* P4 CO z-x CM b- w co C4 CM
CD CT CD t- b- CT zz co Z= b-
φ- ~ CD —CT 3= - w CD -.CM v-
g χτ un -oo XT CM un —b- ^po
w—4 CM w—4 CM
* . * b- - . • w
-P z-x z-x Z-x C4 z-x C*J Z-x II z-xz-xz-x t4 Z-X «4 ·—x
*4 t4 eM ZZ —— t4 CT Ν Ν N CT e-q ZZ C4
Λί —? — az co —r“ CO —TT < ZZ zz zz <Z> ZZ o zz
(D CT CT CO -CD xr 4-4 ct b- O -CD -CM
P - - -b- -joo 0) — -00 -CT
ra CD CD b- ii —-4 11 CM *4 c— m co Π — II CM
1 II II II CT II Ii C II II ii CT II —3 II
CT CT CT CT CT — CT CT CT . CT » —
. CT CT D . . . “O . CT .
t— z-x CT — CT CT CT CT CT CT 4-» XD Ό Ό “O CT CT
«· « _; _: • *
CT 1 CM — ““ — CT 1 CM CM CM — ZX XX
CD XZ'^ZX-ZOXZV-ZX-/ CD v—z x—z x—/ xd xd x—xd x—z
GO — CT CO CD b- un CT GO b- cd un co oo CD CO CT
ΖΞ ct oo oo co CT b- CT ZE CT CM CO OO OO CT b- CO
CT CT
X-Z CT CT CD CD CO b- oo X-Z —« CM CT CD CD CO b- OO
«3 o
g z-x z-x
P ♦ —1
<D -P DE 2
E X-Z x-z
:o <l> XT O
EH ÍX CT O
ω 00 CT
§ Z~X
tg Ό f—
o X O\ X-Z CT
Λ*
• z-x co •H CM
P. P —4 1 CT
o CT CM E —4 —-
x_z —< o CT
CM 32 —“1
CT
CT
CD
tf» TT \
c=: CT !í
e« cd CD
cr
cö
nj rjH XT CT un o
x;; XT xr
ÍR
- 300 56. tábláza/t
io to φ (D XD
ΖΧ ζ-χ ζ-χ Ζ-χ Ζ-χ
04 04 04 04 04 04
23 2Ε2 23 23 32 32
χτ CO C— ·—» ο t—
— Γ ·—
t* ΟΟ ιη r* Ο3 ιη
II II II II II II
—9 —“5 —9 -η —9
• ζ-χ • ζ-χ . *
C/i •ο ·*—* t/i Ό *-»
• •
3= 3C 33 S 23 32 32 33
CM CM »—1 r-< CM CM ·—« —<
<Ζ\Ζ ζ-χ Χ_Ζ ζ-Χ χ-ζ Χ-Ζ Χ-Ζ ΖχΧΖζχΧΖ
ζ-χ ιο γ— Ν CJ 04 CO CO Γ— 03 cm 03 eo
bí Γ— 03 Γ— 32 03 03 03 23 Ο 32 Γ—
—. 0· CO CO -. CO -C4 _
·*τ ej ιλ οο OJ LD *-ΟΟ
£ —« —Μ CM
Γ- . . • - - « • - - - .
II ζ-χζ-χ ζ-χ 04 Ζ-χ 04 Ζ-Χ ζ-χ ζ-χ Ζ-Χ 04 Ζ-Χ 04 ζ-Χ
—9 04 04 04 —— 04 23 04 04 04 04 23 04 23 04
B . “-“ ττ- Τϊ 03 2-2 CO 23 32 33 30 03 33 Ο 32
Φ *-» χτ γ- σ> CO CO — Γ- 03 -CD -CM
Ο - w «. t—*· ΟΟ #· r” — Γ— -03
fX *-» Γ— L.O Γ— II ΟΟ II t— ΙΓ> t— II — II ΟΟ
ω C II II II —9 II —9 II II II II II —9 II
1 —9 —“9 —9 —9 * —9 —9 ““3 —> - —9 < —9
3 . . Ό Ό . Ό . Ό .
ζ-χ σ* —· ό Ό Ό Ό Ό Ό ζ-χ ·*-» -σ Ό Ί3 Ό Ό Ό
* •
ό — —Η 3= ?*? 32 32 32 Ό 33 20 -Ί— Γ~“ 32 23
I CM CM C4 —4 1 CM CM «—« ·—« —<
Q <Ζ <Ζ Χ-Ζ Χ-Ζ χ_ζ χ_ζ <ζ <ζ Ο ^-ζ Χ-Ζ X-ζ <ζ Χ-Ζ V-Ζ Χ-Ζ
C/3 CO Ο ΟΟ ιη 03 ΟΟ CM χτ ΟΟ —« ΙΓ3 m 03 00 CO 03
2 C3 CM CO eo οο 03 Ο 00 2 Γ*“ CO ΟΟ ΟΟ 03 Γ~ co
CZ3 — — Μ Q — ζ- —
Χ-Ζ —. cm xr co co co 00 eo <ζ CM χτ CO CD CO F- 00
‘ο
1 ζ-χ Z-X
6£· £ φ _ρ ε λ4 -+- 2 Χ-Ζ 2S x_z
:ο φ CO
Η & 03 OO
ω οο co
cÖ
ιη 03
ο ®\ X m 03
co CM
a - > ο Ρ I ”Τ 1 O
LC3 CM — CM
χτ o
CM CM
5
(Ο 32
CD C3)
10 \ O
C3C < > CD $
ζ
C* CD CD
Ω£
te
Τ5 CO r^·
Γ ι Pé ο o
χτ xy
- 301 57. táblázat
1 bC bű tű <D <1> «Φ S τ'. N 1 ’C O -rP P ’C c •H r— •-C Jt-
GS
z—X z-x
23 tM ε
CM sr? •
X-Z CO 32
•M· O
r- m tete
z-x —, X-Z
2 —9 CM
z-x z-x
SS co CO te.
—< Z-x u> U, Z-x u. 00
X-Z tM JÖ 40 CO .o 1
32 . .CM
CO CO 33 *— 23 23 in
te- 4^. tete te-· C0 CM
CM in Z-X^ z—x x_z x-zx_z co
II z—x cm in tM CO —<in
—9 CO 33 CM 32 m cm in .
ε z~x . U CO z- XT te teZ-X
p c= Ό X3 r-CO OO XT co
P CM Λ
-P 32 SS * . . 23
CM CM —* ZX tM Z-Xz-X tM Z—X z-xz-x CM
Φ X—z KZKZ tM 33 tM *4 — tM tM tM K—Z
P: ω —· co co 33 O 33 23 OO — 23 33 CT
r- in r* o »-<o 00 o o OO
- - -ÖO *. -CQ te- te «.
ok tete TT CO 00 lt —· oo II CM t·— t*· in z-x
II —> II II —9 Π II II co
—5 . —9 —9 * —> —9—9 . Ite
z-x zxzn . Ό . . Τ3 . . z-x Λ
z-x ez t/i Ό -o -ü -3 Ό SZJ z-x *-· cr co .
* • . . - 33
Ό 23 32 33 32 33 32 33 32 “O 33 se 33 —
1 CM CM CM —X —te tete —te —X —te 1 CO CM CM k-z
CD X_Z X-Z X-z X-Z X-Z X-z X-Z x_z x—z O x-zx-zx-z o
OO O cm in CM co *^r in t— 4^· co r- o r- cm
2 ^7 00 CT 00 OO CT CM ’S* —te 2 CM CO CT
CT *»··»«» — —- »- — z- CT te ^CM
X-z — cm tn co co co t— r*- OO X-X tete XJ· —4
1 ZX z-x
br P tete ♦
Φ -p -μ 33
£ 2 2
:o e-. Φ P ro X-Z o X-Z in o
tT m
§ z-x
N CT teX
O O\ b- 00
X x_z z-x Z-x
pr
ά c Z*X P 1 CM co CM fe 215 mii
co o o
CM rQ rO
X—z K Z
CU
<M CT
SS CT
z CT
CT z
O y ......C
I / \
OS c 5 z
\ 0)
1 Z —2 1
«4 CT CT
OS
• .
1--------' OO CT
XD o O
0-
- 302 58. táblázat
1 1 4 b£ Ü U)
<D Φ Xl>
S -n> N
z-x z-x
«Μ
z-\ re SE
m CM XT
• X— te
ss o> CM
CM II II
X-Z —9 *—9
——4 .
CO Ό Ό
— . •
hT z-s XC SE z-x
ε — —4 tA
£ . . V-Z^X X—Z U.
ζΧΧΕΦ ΝΙΛ-Ο
Γη P (A CO CM SE —M .
U x> ·*ΧΤ -SS
43 X l·· —CO —·
Λί . CO CM X-Z
Φ SE r . . . r-
Pm CM CO z-\ cm z-x t—
ω X-Z 1 CM SS CM —
1 O — SZ CM SE CM
ιη in o ·· O —-
3? - e —
xT CO CO II OO .
r 1 II —9 II Z-x
. . -“3 . ΙΑ
Z-XZ-X . O . u
z-x tA (A Ό Ό Ό JO
«·
-o Τ“ “T“ — —“ — 33
1 CM CM CM — CM -4
Q X-z X-Z X-Z X-Z X-Z x-z
co Γ· 03 CM CO O oo
SE O 00 CM XT oo in
d r* — — -
X-Z co m r- r- r- oo
‘O
I z-x
bf P SE
Φ P SE
ε x-z
:o <1>
Eh PL Γ—·
ω xy
Z“X
N 03
O X-Z
X
Z~\
• z-x ο -H
Po P 1 CO 03 CM rt
x-z r- c CM £
03
O
c_>
lA Z=K
OS yy
\ Φ
z — 3 1
CM o
OS
cö
C3
i—1
SD XT
fii.

Claims (35)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I') általános képletű, nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek, vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    A-gyűrű jelentése benzolgyűrű, piridingyurű vagy ciklohexángyuru;
    B-gyűrű jelentése piridingyurű, pirimidingyuru vagy imidazolgyuru, azzal a feltétellel, hogy az A- és B-gyűrű két közös atommal rendelkezik, és ezek az atomok akár szénatomok, akár nitrogénatomok lehetnek, abban az esetben, ha A-gyuru jelentése piridingyűrű, és B-gyűrű a piridingyurű nitrogénatomját nem tartalmazza, az A-gyűru az (a) képlettel jellemezhető, ahol a képletben
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport, ami halogénatommal lehet helyettesítve, cikloalkilcsoport, ami helyettesítve lehet, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil-, nitro-, ciano-, acil-amino-, karboxilcsoport - ami védett lehet -, (b) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és n értéke 0 vagy 1-2, vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R45 és R48 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
    - 304 R45 és R46 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt képezhet, amely egy másik nitrogénvagy oxigénatomot tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy a gyűrű szubsztituált lehet; vagy
    R1, R2, R3 és R4 közül kettő metilén-dioxi-, etilén-dioxivagy fenilcsoportot alakíthat ki;
    R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy hidroxilcsoport, hidrazinocsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport - ami szubsztituált lehet -, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkenil-csoport - ami védett lehet -, hidroxi—alkilcsoport, karboxilcsoport - ami védett lehet -, (d) általános képletű csoport, ahol
    R® jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és m értéke 0 vagy 1-2,
    -O-R9 általános képletű csoport, ahol
    R9 jelentése hidroxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy benzilcsoport - ami szubsztituált lehet -, (e) általános képletű csoport, ahol
    R23 jelentése hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-oxi-csoport, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, • ·
    - 305 -
    1.3- benzdioxolil-csoport - ami szubsztituált lehet
    1.4- benzdioxil-csoport - ami szubsztituált lehet
    1,3-benzdioxolil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet 1,4-benzdioxil-alkil-csoport - ami szubszti- tuált lehet -,
    -C(R24)=X általános képletű csoport, ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =N-R10 általános képletű csoport, ahol
    R10 jelentése hidroxil-, ciano- vagy karboxi—alkil-oxi-csoport - ami védett lehet -;
    R24 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
    -NR11R12, ahol
    R11 és R12 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, alkil-karbamoil-, karboxi-alkil—karbamoil-csoport - ami védett lehet -, heteroaril-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet -, 1,3-benzoxolil-alkil- vagy
    1,4-benzdioxil-alkil-csoport; vagy
    R11 és R12 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt alkothat, amely egy másik nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy a gyűrű helyettesített lehet;
    ···* ·φ·ί ···! ···· • ♦ · · * . · · · 999 * ·· ’·· ♦ β·** *
    - 306 R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy hidroxil-, amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, 1,3-benzdioxolil-alkil— oxi-, 1,4-benzdioxil-alkil-oxi-, fenil-alkil-oxi—csoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (f) általános képletű csoport, ahol
    R13 és R14 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
    R13 és R14 együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot alkothat, vagy (g) , (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport, ahol
    R15 és R18 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
    vagy
    R15 és r!6 együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot alkothat, piperidin-4-spiro-21 -dioxán-1-il-csoport, (k) általános képletű csoport, ahol
    R48 és R49 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
    R48 és R49 együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxicsoportot alkothat; és
    Z jelentése kén- vagy oxigénatom, (l) általános képletű csoport, ahol
    307 r50 jelentése halogénatom vagy hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, karboxilcsoport - ami védett lehet -, ciano-, hidroxi-alkil- vagy karboxi-alkil-csoport, (m) általános képletű csoport, ahol
    R17 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, acil-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy hidroxi-alkil-csoport;
    Y jelentése -(CH2)q- csoport, ahol q értéke 0 vagy 1-8, vagy -(C=O)-;
    a -(CH2)q- csoportban abban az esetben, ha q értéke 1-8, mindegyik szénatom 1-2 szubsztituenst tartalmazhat;
    R18 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, karboxilcsoport - ami védett lehet -, ciano-, acil-, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy cikloalkilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (n) általános képletű csoport, ahol
    R19 jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, acil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy hidroxi-alkil-csoport;
    r20, r21 és R22 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, amino-, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú
    308 alkoxi-alkil-, rövid szénláncú alkenil-, acil-, acil-amino-, alkil—szulfonil-amino-, hidroxi-imino-alkil-, alkil—oxi-karbonil-amino-, alkil-oxi-karbonil-oxi-, vagy heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy r20, r21 és R22 közül kettő telített vagy telítetlen gyűrűt alkothat, amely nitrogén-, kénvagy oxigénatomot tartalmazhat; és r értéke 0 vagy 1 és 8 közé eső szám.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletben
    R1, R2, R3 és R4 egymással azonosan vagy eltérően hidrogénvagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil-, ciano-, acil-amino-, karboxilcsoport - ami védett lehet -, vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; és n értéke 0 vagy 1-2, vagy
    R1, R2, R3 és R4 közül kettő metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi—csoportot vagy fenilcsoportot alkothat;
    R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy hidroxil-,
    309 hidrazino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkenil-csoport
    - ami védett lehet -, hidroxi-alkil-, karboxilcsoport
    - ami védett lehet -, (d) általános képletű csoport, ahol
    R® jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, m értéke 0 vagy 1-2,
    -O-R9 általános képletű csoport, ahol
    R9 jelentése hidroxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy benzilcsoport, (e) általános képletű csoport, ahol r23 jelentése hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-oxi-csoport, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -,
    1.3- benzdioxolil-csoport - ami szubsztituált lehet -,
    1.4- benzdioxil—csoport - ami szubsztituált lehet -,
    1,3-benzdioxolil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet -, 1,4-benzdioxil-alkil-csoport - ami szubsztituált lehet -,
    -C(R24)=X általános képletű csoport, ahol
    X jelentése oxigénatom vagy =N-R10 általános képletű csoport, ahol RÍ0 jelentése hidroxil- vagy karboxi—alkil-oxi-csoport - ami védett lehet - ,·
    R24 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú
    310
    R6 alkilcsoport, vagy
    -NR1:LR12 általános képletű csoport, ahol
    Rll és R12 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet alkil-karbamoil-, 1,3-benzoxolil-alkil- vagy 1,4-benzdioxil-alkil-csoport; vagy
    R11 és R12 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt alkothat, ami további nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy a gyűrű szubsztituált lehet, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, 1,3-benzdioxolil-alkil-oxi-, 1,4-benzdioxil—alkil-oxi-, fenil-alkil-oxi-csoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (f) általános képletű csoport, ahol
    R13 és R14 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
    R13 és R14 együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi—csoportot alkothat, (g) , (h) , (i) vagy (j) általános képletű csoport, ahol
    R15 és R18 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy
    R15 és R18 együtt metilén-dioxi- vagy etilén311
    -dioxi—csoportot alkothat, piperidin-4-spiro-2'-dioxán-l-il-csoport, vagy (m) általános képletű csoport, ahol
    RÍ 7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, acil-, rövid szénláncú alkoxi-alkilvagy karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy hidroxi-alkil-csoport;
    Y jelentése -(CH2)q-, ahol q értéke 0 vagy 1-8, vagy -(C=0)-;
    vagy abban az esetben, ha (CH2)q- csoportban q értéke 1-8, mindegyik szénatom 1-2 szubsztituenst tartalmazhat;
    R18 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, karboxilcsoport - ami védett lehet -, ciano-, acil-, heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy (o) csoport, vagy (n) általános képletű csoport, ahol R19 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, acil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy hidroxi—alkil-csoport;
    r20, r21 és r22 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, amino-, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, rövid szénláncú alkenil-, acil-, acil—amino-, alkil-szulfonil-amino-, hidroxi-imino—alkil-, alkil-oxi-karbonil-ami312 no-, alkil-oxi-karbonil-oxi- vagy heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -; vagy R20, R21 és R22 közül kettő telített vagy telítetlen gyűrűt alkothat, amely nitrogén-, kénvagy oxigénatomot tartalmazhat, r értéke 0 vagy 1 és 8 közé eső szám.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó (I') általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó (IIV) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti nitrogéntartalmú hetero313 ciklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I') általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése cianocsoport, klóratom vagy metoxicsoport.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése cianocsoport, klóratom vagy metoxicsoport.
  11. 11. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése cianocsoport.
  12. 12. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése halogénatom.
  13. 13. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése klóratom.
  14. 14. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú hetero314 ciklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport.
  15. 15. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése metoxicsoport.
  16. 16. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében r5 jelentése -NR1XR12, ahol
    R11 és R12 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, alkil-karbamoil-, 1,3-benzdioxolil-alkil- vagy
    1,4-benzdioxil-alkil-csoport, vagy
    R11 és R12 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűt alkothat, amely egy további nitrogénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, és amely gyűrű szubsztituált lehet.
  17. 17. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R6 jelentése (n) általános képletű csoport, ahol
    315 r19 jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, acil-, karboxi-alkil-csoport - ami védett lehet -, vagy hidroxi-alkil-csoport;
    r20, r21 gs r22 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, amino-, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-alkil-, rövid szénláncú alkenil-, acil-, acil-amino-, alkil—szulfonil-amino-, hidroxi-imino-alkil-, alkil—oxi-karbonil-amino-, alkil-oxi-karbonil-oxi-, vagy heteroarilcsoport - ami szubsztituált lehet -, vagy r20, r21 és r22 közül kettő telített vagy telítetlen gyűrűt alkothat, amely nitrogén-, kénvagy oxigénatomot tartalmazhat; és r értéke 0 vagy 1 és 8 közé eső szám.
  18. 18. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése (v) általános képletű csoport, ahol r60 jelentése hidroxilcsoport - ami védett lehet -, cianocsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, karboxilcsoport - ami védett lehet -, hidroxi -alkil-csoport, karboxi-alkil-csoport, vagy heteroarilcsoport.
    316
  19. 19. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R5 jelentése (ν') általános képletű csoport, ahol r61 jelentése karboxilcsoport - ami védett lehet -, vagy heteroarilcsoport.
  20. 20. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R5 jelentése (z) általános képletű csoport, ahol r61 jelentése karboxilcsoport - ami védett lehet -, u értéke 3 vagy 4.
  21. 21. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R6 jelentése (x) képletű csoport.
  22. 22. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R8 jelentése (y) képletű csoport.
  23. 23. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    317
    R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése klóratom;
    R5 jelentése (v) képletű csoport;
    R6 jelentése (x) képletű csoport.
  24. 24. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése cianocsoport;
    R5 jelentése (V) képletű csoport;
    R6 jelentése (y) képletű csoport.
  25. 25. A 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói körébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése cianocsoport;
    R5 jelentése (z) általános képletű csoport, ahol
    R61 jelentése karboxilcsoport, ami védett lehet;
    R6 jelentése (x) képletű csoport.
  26. 26. Megelőző vagy terápiás szer olyan betegségekhez, amelyek leküzdésénél a foszfodiészteráz-gátló hatás szükséges, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az
    1. vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyűleteket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
  27. 27. Megelőző vagy terápiás szer olyan betegségek318 hez, amelyek leküzdésénél a ciklusos-GMP foszfodiészteráz-gátló hatás szükséges, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
  28. 28. Ischémiás szívbetegségeknél alkalmazható iaegelőzhető vagy terápiás szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
  29. 29. Angina pectoris megelőzésében vagy kezelésében alkalmazható szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
  30. 30. Magas vérnyomás megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
  31. 31. Szívbénulás megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
  32. 32. Asztma megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1.
    vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú hetero.... »*»· »··| ;·«· ,··* • « ··«·« · ····· ««· ·· * · · ··· ♦ ·
    - 319 ciklusos vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák.
  33. 33. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy 1. vagy 3. igénypontok szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  34. 34. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan betegségek terápiás szereinek elkészítésében, amelyeknél foszfodiészteráz-gátló hatás szükséges.
  35. 35. Kezelési eljárás, olyan betegségben szenvedő paciensek számára, amely betegségek leküzdésénél a foszfodiészteráz-gátló hatás szükséges, azzal jellemezve, hogy az ilyen betegségben szenvedő egyéneknek gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy 1. vagy 3. igénypont szerinti nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
HU9400910A 1991-09-30 1992-09-30 Nitrogenous heterocyclic compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT70854A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32085391 1991-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400910D0 HU9400910D0 (en) 1994-06-28
HUT70854A true HUT70854A (en) 1995-11-28

Family

ID=18125981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400910A HUT70854A (en) 1991-09-30 1992-09-30 Nitrogenous heterocyclic compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5576322A (hu)
EP (1) EP0607439B1 (hu)
JP (5) JP2818487B2 (hu)
KR (1) KR0138695B1 (hu)
CN (1) CN1071164A (hu)
AT (1) ATE211734T1 (hu)
AU (1) AU668363B2 (hu)
CA (1) CA2116336A1 (hu)
DE (1) DE69232336T2 (hu)
FI (1) FI941417A0 (hu)
HU (1) HUT70854A (hu)
MX (1) MX9205542A (hu)
NO (1) NO941101L (hu)
NZ (1) NZ244526A (hu)
PT (1) PT100905A (hu)
WO (1) WO1993007124A1 (hu)
ZA (1) ZA927465B (hu)

Families Citing this family (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
WO1995007267A1 (fr) * 1993-09-10 1995-03-16 Eisai Co., Ltd. Compose de quinazoline
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
JP2890267B2 (ja) * 1994-02-23 1999-05-10 ファイザー インク． ４−ヘテロサイクリル−置換キナゾリン誘導体、その調製法および抗癌剤としてのその使用法
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US5658902A (en) * 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
TW381092B (en) * 1995-07-07 2000-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases
EP0757984B1 (en) * 1995-08-08 2002-10-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxamic acid derivatives useful for inhibiting gelatinase
NZ332119A (en) * 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP4373497B2 (ja) * 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
TWI250019B (en) * 1998-08-18 2006-03-01 Univ California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
EP1120120A4 (en) * 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6130333A (en) * 1998-11-27 2000-10-10 Monsanto Company Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
AU6051800A (en) 1999-06-16 2001-01-02 University Of Iowa Research Foundation, The Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
CA2376957A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000214A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
AU6593700A (en) * 1999-08-18 2001-03-13 Nippon Soda Co., Ltd. Quinoline compounds and process for producing the same
IL139073A0 (en) * 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
EP1230225A2 (en) * 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
CA2403605A1 (en) 2000-03-31 2002-09-18 Kazuya Mori Heterocycle derivatives and drugs
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20020165237A1 (en) * 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
SK2142003A3 (en) * 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
EP1211313A3 (en) * 2000-11-01 2003-04-23 Pfizer Limited Modulation of PDE11A activity
US6828473B2 (en) 2000-11-01 2004-12-07 Pfizer Inc. Modulation of PDE11A activity
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
NZ527741A (en) * 2001-02-26 2005-02-25 Tanabe Seiyaku Co Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
RU2003130752A (ru) * 2001-03-19 2005-03-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. (Jp) Противозудные средства
DE60229046D1 (de) 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
JP2005503345A (ja) * 2001-04-30 2005-02-03 バイエル・コーポレーシヨン 新規な４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
PE20030008A1 (es) * 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
AU2002324450A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
JP4326328B2 (ja) * 2001-07-16 2009-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
GB0128122D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
US7380120B1 (en) 2001-12-12 2008-05-27 Guardian Data Storage, Llc Secured data format for access control
US7178033B1 (en) 2001-12-12 2007-02-13 Pss Systems, Inc. Method and apparatus for securing digital assets
US7565683B1 (en) 2001-12-12 2009-07-21 Weiqing Huang Method and system for implementing changes to security policies in a distributed security system
US7921288B1 (en) 2001-12-12 2011-04-05 Hildebrand Hal S System and method for providing different levels of key security for controlling access to secured items
US7921284B1 (en) 2001-12-12 2011-04-05 Gary Mark Kinghorn Method and system for protecting electronic data in enterprise environment
US8006280B1 (en) 2001-12-12 2011-08-23 Hildebrand Hal S Security system for generating keys from access rules in a decentralized manner and methods therefor
US10033700B2 (en) 2001-12-12 2018-07-24 Intellectual Ventures I Llc Dynamic evaluation of access rights
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US8176334B2 (en) 2002-09-30 2012-05-08 Guardian Data Storage, Llc Document security system that permits external users to gain access to secured files
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US7049333B2 (en) * 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
ATE429230T1 (de) 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
DE10256405A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4593464B2 (ja) * 2002-11-04 2010-12-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
US7429597B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
JP2006522151A (ja) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
JP4569876B2 (ja) * 2003-07-30 2010-10-27 宇部興産株式会社 ６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法
CN1882569B (zh) 2003-09-19 2010-09-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
EP1723134A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-22 Pfizer Products Incorporated Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
US20070225308A1 (en) * 2004-03-15 2007-09-27 Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd. 2-Amino Quinazoline Derivative
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
KR20060079121A (ko) * 2004-12-31 2006-07-05 에스케이케미칼주식회사 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 퀴나졸린 유도체
DK1841757T3 (da) * 2005-01-07 2010-09-13 Pfizer Prod Inc Heteroaromatiske quinolin-forbindelser og deres anvendelse som PDE10-hæmmere
AR055564A1 (es) 2005-02-26 2007-08-22 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
US8252806B2 (en) 2005-03-14 2012-08-28 Neurosearch A/S Potassium channel modulating agents and their medical use
DE602006003416D1 (de) 2005-03-21 2008-12-11 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
JP5079500B2 (ja) 2005-04-28 2012-11-21 協和発酵キリン株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
JP4769867B2 (ja) * 2005-06-27 2011-09-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ８−アルコキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン及び５−ｈｔ５ａ受容体リガンドとしてのそれらの使用
ES2314940T3 (es) * 2005-06-27 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Guanidinas sustituidas con cloro.
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
AU2006275514B2 (en) 2005-07-29 2012-04-05 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
US20100222365A1 (en) * 2005-08-10 2010-09-02 Pfizer Inc Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2009527542A (ja) * 2006-02-23 2009-07-30 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害薬としての置換キナゾリン
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009535394A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての二環式ヘテロアリール化合物
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
KR20080015594A (ko) * 2006-08-16 2008-02-20 주식회사종근당 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 및그 제조방법
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US7786139B2 (en) * 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
CA2676984C (en) 2007-02-01 2015-03-17 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CN101687818B (zh) * 2007-02-19 2012-08-22 卫材R&D管理有限公司 甲基n-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶、无定形物或盐
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
EA018716B1 (ru) * 2007-10-29 2013-10-30 Натко Фарма Лимитед Новые 4-(тетразол-5-ил) хиназолиновые производные в качестве противораковых средств
US8188131B2 (en) * 2008-02-07 2012-05-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh1 expression
EP2269993B1 (en) 2008-04-23 2013-02-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivative
US8088782B2 (en) 2008-05-13 2012-01-03 Astrazeneca Ab Crystalline 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7 methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline difumarate form A
US8114995B2 (en) 2008-06-26 2012-02-14 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010014666A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
EP2310016B1 (en) * 2008-08-05 2017-10-04 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
EP3924343A1 (en) 2008-09-26 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8563746B2 (en) 2008-10-29 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
ES2542835T3 (es) 2009-01-08 2015-08-12 Resverlogix Corporation Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
PH12012500097A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
JP2013510178A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧｌｕＲ４アロステリック増強剤としてのアリールおよびヘテロアリールスルホン、組成物、および神経機能不全を治療する方法
WO2011081915A2 (en) * 2009-12-15 2011-07-07 Cebix Inc. Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
KR101512548B1 (ko) * 2010-03-12 2015-04-15 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9181234B2 (en) * 2010-10-08 2015-11-10 Biota Europe Ltd. Antibacterial compounds
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
EP2680844B1 (en) 2011-03-04 2016-10-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
US8975276B2 (en) 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CA2851996C (en) 2011-11-01 2020-01-07 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9193718B2 (en) * 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
BR112015002380B1 (pt) 2012-08-06 2021-09-28 Firmenich Incorporated Composto, composições ingeríveis, processos para aumentar o sabor doce de composição e formulação flavorizante concentrada
EP2888006B1 (en) 2012-08-22 2019-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives useful as ampk activators
WO2014031517A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
EP2888005B1 (en) 2012-08-22 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
US9556193B2 (en) 2012-08-22 2017-01-31 Merck Shapr & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
EP2906040B1 (en) 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014031441A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
WO2014043246A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Enoyl reductase inhibitors with antibacterial activity
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
AU2013370417A1 (en) 2012-12-28 2015-07-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of the USP1/UAF1 deubiquitinase complex and uses thereof
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
RU2662810C2 (ru) 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
ES2776353T3 (es) 2013-07-17 2020-07-30 Univ Columbia Inhibidores de la fosfodiesterasa novedosos y usos de los mismos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
CA2977308A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
JP2018513153A (ja) 2015-04-24 2018-05-24 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
ES2849560T3 (es) * 2016-05-04 2021-08-19 Genoscience Pharma Sas Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3601267A1 (en) * 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CN107445899A (zh) * 2017-07-19 2017-12-08 枣庄学院 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
MX2021001193A (es) 2018-08-07 2021-04-28 Firmenich Incorporated 2,2-dioxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-sustituidos y formulaciones y usos de los mismos.
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
EP4214204A1 (en) 2020-09-18 2023-07-26 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
WO2022148879A1 (en) * 2021-01-11 2022-07-14 Stichting Vu Quinazoline derivatives useful as modulators of ackr3
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1015937A (en) * 1963-07-17 1966-01-05 United States Borax Chem Substituted benzimidazoles and their use as herbicides
CH443777A (de) * 1965-08-06 1968-02-15 Agripat Sa Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens
CH492395A (de) * 1966-04-26 1970-06-30 Sandoz Ag Mittel zur Bekämpfung von Pflanzenschädlingen und Verwendung des Mittels
US3560619A (en) * 1967-01-03 1971-02-02 Mead Johnson & Co Aminoquinazolines and quinazolones in treatment of coccidiosis
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3635979A (en) * 1969-09-29 1972-01-18 Pfizer Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3655901A (en) * 1970-07-30 1972-04-11 Merck & Co Inc Method of inhibiting the formation of phenylethanalamine-n-methyl transferase with 2-aminobenzimidazoles
US3833587A (en) * 1970-11-13 1974-09-03 Sandoz Ag 6,7,8-trialkyl-quinazolines having a hydroxyalkyl bearing 4-amino function
US3980650A (en) * 1972-05-05 1976-09-14 N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia 4-Amino-pyrimidine derivatives
US3971783A (en) * 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
DK140695C (da) * 1976-05-07 1980-05-12 Synthelabo Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller syreadditionssalte heraf
GB1582407A (en) * 1977-06-07 1981-01-07 Worcester Controls Uk Ltd Annular seals
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
ZA801759B (en) * 1979-04-16 1981-03-25 Warner Lambert Co 6-substituted-arylpyrido (2,3-d)pyrimidin-7-amines and derivatives
US4331667A (en) * 1980-02-08 1982-05-25 Sandoz Ltd. Quinazolines for controlling ectoparasites
US4377581A (en) * 1980-03-03 1983-03-22 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
AU543008B2 (en) * 1980-07-01 1985-03-28 Ici Australia Limited Quinazolines with herbicidal properties
US4376858A (en) * 1980-10-31 1983-03-15 Warner Lambert Company 2-4-Diamino-5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline salts
FR2498187A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
GR79603B (hu) * 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
DE3501696A1 (de) * 1985-01-19 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyridopyrimidine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
JPS62212385A (ja) * 1986-03-13 1987-09-18 Kotobuki Seiyaku Kk キナゾリン誘導体並びに血圧降下剤及びその製法
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
GB8702758D0 (en) * 1987-02-06 1987-03-11 Wellcome Found Treatment of disease
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4818753A (en) * 1987-09-18 1989-04-04 Sri International Synthesis and method of use for 2, 4 diaminoquinazoline
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
CA2015981A1 (en) * 1989-05-10 1990-11-10 Thomas H. Brown Compounds
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5210091A (en) * 1991-06-24 1993-05-11 Neurosearch A/S Imidazole compounds and their use
US5227387A (en) * 1991-09-03 1993-07-13 Dowelanco Quinoline nematicidal method
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5326766A (en) * 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1071164A (zh) 1993-04-21
PT100905A (pt) 1994-02-28
JPH1095776A (ja) 1998-04-14
ZA927465B (en) 1993-04-13
NZ244526A (en) 1995-07-26
AU668363B2 (en) 1996-05-02
MX9205542A (es) 1993-03-31
JP3671131B2 (ja) 2005-07-13
CA2116336A1 (en) 1993-04-15
FI941417A (fi) 1994-03-25
DE69232336D1 (de) 2002-02-14
US5801180A (en) 1998-09-01
US5693652A (en) 1997-12-02
DE69232336T2 (de) 2002-08-29
JP3477138B2 (ja) 2003-12-10
JP3081172B2 (ja) 2000-08-28
ATE211734T1 (de) 2002-01-15
JP2000273089A (ja) 2000-10-03
EP0607439A4 (en) 1994-12-07
NO941101L (no) 1994-05-30
NO941101D0 (no) 1994-03-25
JP2818487B2 (ja) 1998-10-30
WO1993007124A1 (en) 1993-04-15
HU9400910D0 (en) 1994-06-28
AU2685192A (en) 1993-05-03
EP0607439A1 (en) 1994-07-27
US5576322A (en) 1996-11-19
JP2000264877A (ja) 2000-09-26
EP0607439B1 (en) 2002-01-09
JP3481900B2 (ja) 2003-12-22
JP2000264885A (ja) 2000-09-26
KR0138695B1 (en) 1998-10-01
FI941417A0 (fi) 1994-03-25
JPH08500557A (ja) 1996-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70854A (en) Nitrogenous heterocyclic compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP3558969B1 (en) Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors
JP3088018B2 (ja) キナゾリン誘導体
EP2125810B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
KR100622323B1 (ko) 질소-함유헤테로고리화합물
EP2734205B1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2267490C2 (ru) Производные замещенного пирролопиридинона, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
EP2113500A1 (en) MAPK/ERK kinase inhibitors
WO2005085214A1 (ja) ジアリール置換複素５員環誘導体
KR20070104936A (ko) 화합물
WO2007104034A2 (en) Glucokinase activators
EP2222647A1 (en) Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
WO2013186334A1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
MX2011012961A (es) Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina.
EP2091941B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
US9718820B2 (en) Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful TRPM8 receptor modulators
EP2501233B1 (en) Quinazoline compounds
US6093714A (en) Tricyclic benzazepine compounds
JP2013209292A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
KR20180056603A (ko) 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP0393574B1 (en) Hexitol derivatives
US8492408B2 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
JPH06247942A (ja) ピペラジン誘導体
SK12102002A3 (sk) 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolínkarboxamidy ako antivírusové látky
HUT73784A (en) Benzopyrane-derivatives as potassium channel openers, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal