ES2675760T3 - Compuestos terapéuticamente activos y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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Byron Delabarre
Janeta Popovici-Muller
Francesco G. Salituro
Jeffrey O. Saunders
Jeremy M. Travins
Shunqi Yan
Tao Guo
Li Zhang
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Abstract

Un compuesto que presenta la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1- C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH; el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente; R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, - O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2; R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1- C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0- C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1- 20 C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, en donde: cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, - O(alquilo C1-C4) o halógeno; cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, - CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H; cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; e Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(>=O), o R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente; a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es - NH(CH2)-arilo; b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH>=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) es diferente a - NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4- ilo o piperidin-1-ilo; c. el compuesto es diferente a: 4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos terapéuticamente activos y métodos de uso de los mismos Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDHs) catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han publicado cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasa dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), mitocondrial) también se conoce como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD- M; o mNADP-IDH. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) presente en las mitocondrias. Desempeña una función en el metabolismo intermediario y en la producción de energía. Esta proteína se puede asociar o interaccionar estrechamente con el complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen de IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótido y de aminoácidos correspondientes a la IDH2 se pueden obtener en el GenBank con las entradas NM_002168.2 y NP_002159.2 respectivamente. La secuencia de nucleótidos y de aminoácidos correspondiente a la IDH2 humana también se describen, p.ej., en Huh et al., enviadas (NOV-1992) a las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ; y en The MGC Project Team, Genome Res. 14: 2121-2127 (2004).
La IDH2 no mutante, p.ej., de tipo silvestre, cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato (a- KG), reduciendo de este modo el NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), p.ej., en la reacción directa:
Isocitrato + NAD+ (NADP+) ^ a-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de la IDH2 presentes en determinadas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). El 2HG no es formado por la IDH2 de tipo silvestre. Se cree que la reducción de 2HG contribuye a la formación y la progresión del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462: 739-44).
La inhibición de la IDH2 mutante y su neoactividad suponen por tanto un potencial tratamiento terapéutico para el cáncer. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de inhibidores de mutantes de IDH2 que presenten neoactividad de hidroxilo alfa.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto que tenga la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2- (alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -c(o)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo CQ-Ca)-Q, -(alquileno C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -
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(alquileno Ci-C4)-S(O)i-2-N(R6)-(alquileno Ci-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno Ci-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(R6)-(alquileno Ci-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-O-C(O)- (alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)-O-C(o)-(alquilo Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-O-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)- O-(alquileno Ci-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquileno Ci-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-O-C(O)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)-O-C(O)-(alquileno Co-Ca)- Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(Ra)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(Ra)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)- N(Ra)C(O)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)-N(Ra)C(O)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-S(O)o-2-(alquilo CiCa), -(alquileno Co-Ca)-s(o)o-2-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo Ci-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada Ra es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo Ci-Ca; y
Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente;
a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(Ri)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH- C(Ri)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno Ci-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
c. el compuesto es diferente a:
4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-a-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-a-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
La invención se refiere además a dicho compuesto que tiene la Fórmula Estructural II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
El anillo A' es piridin-2-ilo, que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, - NH(CH3) y -N(CH3)2;
El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo Ci-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH;
-S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo Ci-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -Oalquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; e
-C(Ria)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo Ci-Ca sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; -(alquileno Co-Ci)- cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido
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opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo;
heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno C0- Ci)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
Adicionalmente, la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido 5 anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de Fórmula I o II o tal como se describe en la presente memoria en una cualquiera de las reivindicaciones inhibe la IDH2 mutante, particularmente la IDH2 mutante que presenta neoactividad de hidroxilo alfa. En la presente memoria también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I para su uso, y compuestos para uso en el tratamiento de cánceres que se caracterizan por la presencia de 10 una IDH2 mutante.
Descripción detallada
La invención se refiere a un compuesto que tenga la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde:
15 el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2- (alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -c(o)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con 20 OH;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
25 R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-
(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), - (alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)- 30 (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)- O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquilo C1- 35 C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno
C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, 40 C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; e
Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente;
a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
5 b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH- C(R1)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente 10 con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
c. el compuesto es diferente a:
4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
En una realización de la invención dicho compuesto se define como anteriormente, en donde R1 es seleccionado de 15 forma independiente entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, CN o R1 y R3 son considerados en conjunto para formar =O, o en donde R1 y R2 son considerados en conjunto para formar carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH y -C(O)-alquilo C1-C4, o donde R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C4) sustituido opcionalmente con fluoro u -OH; -(alquileno Co-C4)-O-(alquilo C1-C4), - 20 (alquileno Co-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C2)-Q, y -O-(alquileno Co-C2)-Q, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -CN y halógeno, en particular, en donde Q es seleccionado entre tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1- 25 C4, =O, fluoro, cloro y bromo.
En otra realización de la invención dicho compuesto se define como anteriormente, en donde R1 y R2 son considerados en conjunto para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, azetidinilo, fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, - 30 C(O)CH3, fluoro y cloro, o
en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes
seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH- S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH y - NH2, o
35 en donde el anillo B es seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en donde el anillo B está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, - alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno Co-C2)-O-alquilo C1-C4, -O-(alquileno C1-C4)-cicloalquilo C3-C6, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4),-S(O)2-NH- (cicloalquilo C3-C6), -S(O)2-(heterociclilo saturado),-CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, 4o -OH, C(O)-O-(alquilo C1-C4), heterociclilo saturado y -NH2.
Según otra realización de la invención, el compuesto según la invención tiene la Fórmula Estructural II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
El anillo A' es piridin-2-ilo, que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados 45 independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, - NH(CH3) y -N(CH3)2;
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El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH;
-S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -Oalquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; e
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; -(alquileno C0-C1)- cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo;
-C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno C0-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
Una realización de la invención contempla el compuesto que tiene la Fórmula Estructural II según la invención, en donde el anillo A' se selecciona entre 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo y 6-trifluorometilpiridin-2-ilo, o donde el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2-dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5- difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3-ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3- dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5- cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-trifluorometipiridin-3-ilo, 6-cloropiridin- 4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6- metilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, fenilo y piridin-4-ilo, y
en donde el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2-hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3- difluorociclobutilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)- ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, -C(O)-OCH2CH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, - CH2C(CH3)2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2- ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3-ilo.
Otra realización de la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición opcionalmente comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer.
Una realización de la invención se refiere a un compuesto según la invención tal como se ha definido anteriormente, o a una composición farmacéutica según la invención tal como se ha definido anteriormente, para uso en el tratamiento del cáncer, que se caracteriza por la presencia de una mutación de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), en donde la mutación de IDH2 da como resultado una nueva habilidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente, opcionalmente en donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q o R172K; o donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q.
Otra realización de la invención se refiere al compuesto o a la composición farmacéutica según la invención tal como se ha definido anteriormente, en donde el cáncer se selecciona entre glioblastoma (o glioma), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, condrosarcoma, colangiocarcinomas y linfoma no de Hodgkin (NHL) angioinmunoblástico, o que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer.
Según otra realización de la invención, el compuesto según la invención es
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Los detalles de la construcción y de la disposición de los componentes establecidos en la siguiente descripción o ilustrados en las figuras no pretenden ser limitativos. Se incluyen expresamente otras realizaciones y modos diferentes de llevar a la práctica la invención. Así mismo, la fraseología y terminología empleadas en la presente invención tienen un propósito descriptivo y no deberían ser consideradas como limitativas.
El uso de "que incluye", "que comprende" o "que presenta", "que contiene", "que implica", y variaciones de los mismos en la presente memoria, pretende abarcar los conceptos enumerados a continuación y equivalentes de los mismos, así como conceptos adicionales.
Definiciones:
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número de átomos de carbono indicado. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indicas que el grupo puede contener entre 1 y 12 (inclusive) átomos de carbono. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con halógeno, e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos han sido reemplazados por halógenos (p.ej., perfluoroalquilo). Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno alquílico es reemplazado por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que se ha reemplazado más de un átomo de hidrógeno por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benchidrilo y tritilo. El término "alquilo" incluye "alquenilo" y "alquinilo".
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, p.ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y-CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, aunque sin limitación, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquenílico.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que se caracteriza por tener uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, aunque sin limitación, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquinílico.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con halógeno, e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos han sido reemplazados por halógenos (p.ej., perfluoroalcoxi).
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados completamente aromáticos monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los ejemplos de restos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo del anillo de un arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. El término "arilo monocíclico" significa un sistema de anillo hidrocarbonado completamente aromático monocíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo condensado bicíclico o tricíclico.
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo completamente saturados (p.ej., cicloalquilos), y sistemas de anillo parcialmente saturados.
El término "cicloalquilo" tal como se emplea en la presente memoria incluye grupos hidrocarbonados saturados cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (p.ej., con uno o más sustituyentes). Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo completamente aromático de 5-8 miembros monocíclico, de 8-12 miembros bicíclico o de 11-14 miembros tricíclico, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-O', S(O) y S(O)2). El término "heteroarilo monocíclico" significa un sistema de anillo completamente aromático monocíclico que tiene 1-3 heteroátomos, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo condensado bicíclico o tricíclico.
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, monocíclico de 3-10 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-O', S(O) y S(O)2). El heteroátomo opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente de heterociclilo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofuranilo,
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tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo. Los grupos heterociclilo incluyen sistemas de anillos completamente saturados, y sistemas de anillos parcialmente saturados.
Los sistemas de anillo bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos y anillos tanto aromáticos como no aromáticos se considera que son grupos heterociclilo o heteroarilo. Los sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo está condensado con un carbociclilo o un heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillos con el resto de la molécula es a través de un anillo aromático, se considera que son grupos arilo o heteroarilo, respectivamente. Los sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo está condensado con un carbociclilo o un heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillos con el resto de la molécula es a través del anillo no aromático, se considera que son grupos carbociclilo (p.ej., cicloalquilo) o heterociclilo, respectivamente.
Los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo (que incluye cicloalquilo) y heterociclilo, tanto solos como parte de un grupo (p.ej., la porción arilo de un grupo aralquilo), están sustituidos opcionalmente en uno o más átomos sustituibles con, a menos que se indique lo contrario, sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, -C=N, alquilo C1-C4, =O, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb', -(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -O- (alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb), -O-(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -(alquilo Ci-C4)-O-(alquilo Ci-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)- O-(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb'), -ORb', Rb', -C(O)(alquilo C1-C4), -C(O)Rb', -C(O)N(Rb')(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb'), -N(Rb)SO2(Rb), -SO2N(Rb)(Rb), - N(Rb)SO2(Rb') y -SO2N(Rb)(Rb'), en donde cualquier sustituyente de alquilo está sustituido opcionalmente además con uno o más de -OH, -O-(alquilo C1-C4), halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo Ci-C4)2;
cada Rb es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; o
dos Rbs son considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O; y
cada Rb' se selecciona independientemente entre carbociclilo C3-C7, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde una o más posiciones sustituibles de dicho sustituyente de fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo está sustituida opcionalmente de forma adicional con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-C4), -OH, -O-(alquilo C1-C4), - O-(fluoroalquilo C1-C4), halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo Ci-C4)2.
Los grupos heterociclilo, tanto solos como formando parte de un grupo, están sustituidos opcionalmente en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles con oxo, -alquilo C1-C4, o alquilo C1-C4 fluoro-sustituido.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno por otro grupo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "niveles elevados de 2HG" significa que el 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% o más de la 2HG está presente entonces en un sujeto que no porta un alelo de IDH2 mutante. El término "niveles elevados de 2HG" se puede referir a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor, o dentro de un fluido corporal.
El término "fluido corporal" incluye uno o más de fluido amniótico que rodea a un feto, humor acuoso, sangre (p.ej., plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculación femenina, fluido intersticial, linfa, leche materna, mocos (p.ej., drenaje nasal o flema), fluido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Tal como se usa en la presente memoria, los términos "inhibir" o "prevenir" incluyen tanto la inhibición y prevención completas como parciales. Un inhibidor puede inhibir completa o parcialmente la diana pretendida.
El término "tratar" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer), atenuar la gravedad de la enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer) o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer).
Tal como se usa en la presente memoria, una cantidad de un compuesto efectiva para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva, tras una administración de dosis individual o múltiple a un sujeto, para tratar una célula, o para curar, aliviar, mitigar o mejorar un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Los ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano (referido como paciente) que presenta un trastorno, p.ej., un trastorno descrito en la presente memoria, o un sujeto normal. El término "animales no humanos" de un aspecto de la invención incluye todos los vertebrados, p.ej., no mamíferos (tal como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tal como primates no humanos, animales domesticados y/o con utilidad agraria, p.ej., oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Compuestos
Se proporciona un compuesto según la invención de la Fórmula Estructural I, o una sal o hidrato farmacéuticamente
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aceptables del mismo:
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el anillo A es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2- (alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -c(o)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-Ca)-O- (alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-S(O)1.2-N(R6)(R6), - (alquileno C1-C4)-S(o)1-2-N(R6)-(alquileno C1-Ca)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquilo C1-Ca), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-O-C(O)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)- O-(alquileno CrCa)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquileno C1-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-O-C(O)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-O-C(O)-(alquileno Co-Ca)- Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(R6)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)- N(R6)C(O)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)C(O)-(alquileno CorCa)-Q, -(alquileno Co-Ca)-S(O)o-2-(alquilo C1- Ca), -(alquileno Co-C6)-s(o)or2-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2C C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-Ca; e
Q se selecciona entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; y Q está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el carbono al cual están unidos para formar C(=O); o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente; en donde:
a. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente o piridilo sustituido opcionalmente, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)- arilo;
b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3, metoxi, CH=C(fenilo)CN; entonces la porción del compuesto representada por - NHC(R1)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -Nh-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
c. el compuesto es diferente a: 4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
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También se proporciona un compuesto de la Fórmula Estructural I, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:
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el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5 -6 miembros sustituido opcionalmente;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5 -6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), - (alquileno C1-C4)-S(o)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(o)-(alquilo Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)- O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno Co-C6)- Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-S(O)o-2-(alquilo C1- C6), -(alquileno Co-C6)-s(o)o-2-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2C C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; y
Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido o un heterociclilo sustituido opcionalmente, en donde:
a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido, y el anillo B es fenilo sustituido con metoxi o etoxi; entonces dicho fenilo del anillo B ya no es oxazolilo sustituido;
b. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente o piridilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
c. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente, y el anillo B es fenilo o pirrolilo sustituidos opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)C(O)NH2;
d. cuando el anillo A es fenilo sustituido con 2 o más hidroxilos o metoxi, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH-cicloheptilo;
e. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces R1 y R3 no forman 2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-4-ilo;
f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es cisteína, fenilalanina sustituida opcionalmente o leucina;
g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
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entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -nH-4-
(aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C3 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
h. entonces el anillo A es fenilo, 4-clorofenilo o 4-metil fenilo y el anillo B es 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo; entonces la porción del compuesto representado por -NHC(R1)(R2)(R3) no es -NH-isopropilo;
i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es -NH- CH2CH2N(CH3)2, -NH-CH2CH2-morfolin-4-ilo o -NH-CH2CH2OH; entonces el anillo B es distinto de oxadiazol, tiazol u oxazol, cada uno de los cuales está sustituido con -C(O)NHRb, en donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6- metilfenilo;
j. cuando el anillo A es fenilo sustituido con SO2OH o SO2Na, y el anillo B es fenilo; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)2OH o -NH(CH2)CH(OH)CH3; y
k. el compuesto es diferente de:
(E)-3-(4-((4-((3-(dietilamino)propil)amino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-2-fenilacrilonitrilo, 4-((4- ((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, 3-(4-((5-aminopentil)amino)-6-((3-
fluorofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol, N2,6-bis(3-fluorofenil)-N4-(piperidin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, N2-butil- 6-fenil-N4-(p-tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, N2-ciclohexil-N4,6-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina y (R)-3-((4-(3-
clorofenil)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-4-metilbenzamida.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3,-CH2OH, CN, o R1 y R3 se consideran juntos para formar =O.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se consideran juntos para formar un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH y -C(O)alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-C4) sustituido opcionalmente con fluoro u -OH; -(alquileno Cü-C4)-O- (alquilo C1-C4), -(alquileno Cü-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Cü-C2)-Q, y -O-(alquileno Cü-C2)-Q, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -CN y halógeno. En un aspecto de estas realizaciones, Q se selecciona entre piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, =O, fluoro, cloro y bromo. En otro aspecto de estas realizaciones, Q se selecciona entre piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre -CH3 y =O.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se consideran juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, oxobiciclo[3.1.0]hexanilo, azetidinilo, fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(O)CH3, fluoro y cloro.
En algunas realizaciones, el anillo A es un arilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1- C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, - C(O)nH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH.
En algunas realizaciones, el anillo A es seleccionado entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH- S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, - CN y -NH2.
En algunas realizaciones, el anillo B es seleccionado entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en donde el anillo B está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo C1-C4, - hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno Cü-C2)-O-alquilo C1-C4, -O-(alquileno C1-C4)-cicloalquilo C3-C6, -
NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4),-S(O)2-NH-(cicloalquilo C3-C6), -S(O)2-(heterociclilo saturado),-CN,
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-S(O)2-(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2, -OH, C(O)-O-(alquilo C1-C4), heterociclilo saturado y - NH2.
En otra realización, el compuesto es un compuesto que tiene la Fórmula Estructural II:
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El anillo A' se selecciona entre piridin-2-ilo, en donde el anillo A' está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2i
El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH; -S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -O-alquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, - S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; e
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; -(alquileno C0-C1)- cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno C0-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el anillo A' se selecciona entre 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2- ilo y 6-trifluorometilpiridin-2-ilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2- dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3- ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4- fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5- trifluorometipiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4-ilo y tiazol-5-ilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH2OH, -C(O)- CH(CH3)2, -C(O)-1-hidroxiciclopropilo, -C(O)-2-pirrolidinon-5-ilo, -C(O)-2-pirrolilo, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)- ciclopropilo,-C(O)-CH2-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH(CHa)OH, -C(O)-1H-pirazol-5-ilo, -C(O)NHCH2CHa, - CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2-OCH3, -C(O)-OCH2CH3, -C(O)-CH2CH3, - CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)3, - CH(CH2OH)CH(CH3)CH3, -CH(CH3)C(CH3)3, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, - CH(CH3)CH2OCH3, -CH2-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OCH3, -CH(C(CH3)3)CH2OH, -CH2C(CH3)2-OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, -
CH2CH2CH(CHa)2, -CHC(CHa)aCH2OH, -CH(CH2CHa)CH2OH, -CH2C(CHa)2OH, -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH(CH3)-ciclopropilo, -C(O)-1-metilciclopropilo, -C(O)-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2- tetrahidrofuran-2-ilo, -C(O)-tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3- metoxiciclobutilo, 3-ciclobutanona, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2- hidroxiciclopentilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tertrahidropiran-4-ilo, 3-oxetanilo, 2-oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3- hidroxiciclohexilo, 2-hidroxiciclohexilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 4-metoxiciclobutilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, - CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, - C(O)-OCH2CH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -
CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, oxobicilohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3-ilo.
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45
50
En otro aspecto, el compuesto es un compuesto que tiene la Fórmula Estructural II:
imagen10
El anillo A' se selecciona entre fenilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2- ilo, piridin-3-ilo y piridin-2-ilo, en donde el anillo A' está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre 1-propenilo, -ciclopropil-OH, cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, - CF2CH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -C(O)-NH2, - CH2NH2, -NH2, -NH(CH3), -CN y -N(CH3)2í
El anillo B' se selecciona entre fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo y pirazol-4-ilo, en donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH; -S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-CH2-CF3; -S(O)2- N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -O-alquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, ciclopropil-alquilo C1-C4, ciclopropil-alcoxi C1-C4, ciclopropil-CN, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -S(O)2-NH-CH2-ciclopropilo; -C(O)-alquilo C1- C4, -C(O)-O-CH3; y
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3, -P(O)32- u -OH; - (alquileno Cü-C1)-cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente -OH, -CH2OH, halógeno, -OCH3 o metilo; -(alquileno Cü-C1)-heterociclilo saturado o parcialmente saturado, en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -S(O)2-CH2-C(O)- alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -C(O)-N(CH3)2 o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6; -c(o)- (alquileno Cü-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el anillo A' se selecciona entre 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2- metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-amidofenilo, 3-metilsulfinilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-(1-metanol)fenilo, 3- metanaminefenilo, 3-metoxi-2-fluorofenilo, 5-metoxi-2-fluorofenilo, 3-hidroxi-2-fluorofenilo, 5-hidroxi-2-fluorofenilo, 5- hidroxi-3-fluorofenilo, 3-metanolfenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 3-trifluorometil-5-clorofenilo, 3-(1-hidoxi-2,2,2- trifluoroetil)fenilo, 3-(1-hidoxietil)fenilo, 3-(1-hidoxiciclopropil)fenilo, 3-hidroximetil-5-fenol, piridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-
2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-metoxipiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-hidroxipiridin-2-ilo, 3-fluoro- 6-aminopiridin-2-ilo, 4-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 6-propen-1 -ilpiridin-2-ilo, 6-prop-1 -ilpiridin-2-ilo, 6-metilaminopiridin- 2-ilo, 3-fluoro-6-trifluorometilpiridin-2-ilo, 4-cloro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-cloro-6- metoxipiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 6- trifluorometilpiridin-2-ilo, 6-difluorometilpiridin-2-ilo, 4-(CH2OH)-6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-(CH2OH)-6-cloro-piridin-
2- ilo, 6-(1,1-difluoroetil)-4-fluoropiridin-2-ilo, 4-trifluorometilpirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 6-trifluorometil-4- aminopirimidin-2-ilo, 4-trifluorometil-6-aminopirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 2- aminopirimidin-5-ilo, 4,6-dicloropiridin-2-ilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 3-metilisoxazol-5- ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo y fenilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2- dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3- (ciclopropilmetil)fenilo, 3-ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo,
3- metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-(1-hidroxiisopropil)fenilo, 3-metilsulfonil-5-clorofenilo, 3-metilsulfonil-5- fluorofenilo, 3-(N-2,2,2,-trifluoroetilaminosulfonil)fenilo, 3-(N-ciclopropil)benzamida, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-
3- ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 2-(1-hidroxiisopropil)piridin-4-ilo, 5- trifluorometipiridin-3-ilo, 2-trifluorometilpiridin-4-ilo, 2-difluorometilpiridin-4-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 2-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-
4- ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 2-difluorometilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-
4-ilo, 2-(1-metoxiciclopropil)piridin-4-ilo, 2-ciclopropilpiridin-4-ilo, 2-(propan-1-ona)piridin-4-ilo, 2-(1- metilciclopropil)piridin-4-ilo, 2-(1-cianociclopropil)piridin-4-ilo, 2-(1-cianoisopropil)piridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4-ilo, picolinat-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 -propilpirazol-4-ilo, 6-metil-piridazin-4-ilo y tiazol-5-ilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH2OH, -C(O)- CH(CH3)2, -C(O)-1-hidroxiciclopropilo, -C(O)-2-pirrolidinon-5-ilo, -C(O)-2-pirrolilo, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)- ciclopropilo,-C(O)-CH2-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH(CHa)OH, -C(O)-1H-pirazol-5-ilo, -C(O)NHCH2CHa, - CH2CH(CHa)OCHa, -CH2CH2CH2OCH3, -C(O)-OCH2CH(CHa)2, -CH2CH2-OCH3, -C(O)-OCH2CHa, -C(O)-CH2CHa, -
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30
CH(CHa)-CH(CHa)2, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)CH2OH, - CH2C(CH3)3, -CH(CH2OH)CH(CH3)CH3, -CH(CH3)C(CH3)3, -CH2C(CH3)2-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, - CH(CH3)CH2OCH3, -CH2-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH(CH3)OCH3, -
CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)CH2OH, -CH(C(CH3)3)CH2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2-OH,
CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH(C(CH3)3)CH2OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3- ilo, -CH2-1-metil-oxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-1-hidroxicidopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH(CH3)-ciclopropilo, - C(O)-1-metilcidopropilo, -C(O)-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-3-ilo, -C(O)- tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3- ciclobutanona, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3- oxetanilo, 2-oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexilo, 2- hidroxiciclohexilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1- (hidroximetil)ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-hidroxiciclopropilo, 4-metoxiciclobutilo, 3-metil-oxetan-3-ilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo, 1-(t-butilcarboxilato)piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1- (metilcarboxilato)piperidin-4-ilo, 1-(1-etanona)piperidin-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 1- metilpirazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, - CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, - C(O)-OCH2CH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2C(CH3)2-CH2OH3, -CH2C(OH)(CH3)3, CH2C(CH3)3, - CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobicilohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3- ilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- metilciclopropilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, - CH2C(CH3)2-CH2OH, -CH2C(OH)(CH3)3, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclorpropilo, isopropilo y t-butilo.
Otras realizaciones proporcionadas en la presente memoria incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares establecidas anteriormente.
En otra realización, el compuesto puede seleccionarse de uno cualquiera de los compuestos contemplados en la Tabla 1, presentada a continuación.
________________________Tabla 1. Compuestos representativos_________________________
Comp. n°
Estructura
100
9 N^N i H H
103
N^N i H H
Comp. n°
Estructura
108
CN íi^ r^ü N^N i H H
109
í^il N^N H H

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto que presenta la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde:
    el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1- C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH;
    el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
    R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, - O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
    R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1- Ca)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno Co-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno Co- C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo Co-C6)-Q, -(alquileno C1- C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-c(o)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-S(O)o-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-S(O)o-2- (alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, en donde:
    cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, - O(alquilo C1-C4) o halógeno;
    cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, - CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
    cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; e
    Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
    R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
    R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente;
    a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es - NH(CH2)-arilo;
    b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) es diferente a -
    imagen1
    19o
    5
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    15
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    40
    NH(alquileno Ci-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)cidopentilmetilo, -NH-4-
    (aminometil)cidohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4- ilo o piperidin-1-ilo;
    c. el compuesto es diferente a:
    4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol,
    y
    2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH, CN o R1 y R3 se consideran juntos para formar =O, o en donde R1 y R2 se consideran juntos para formar un carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, - CN, =O, -OH y -C(O)alquilo C1-C4.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C4) sustituido opcionalmente con fluoro u -OH; -(alquileno Cü-C4)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno Cü-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Cü-C2)-Q, y -O-(alquileno Cü-C2)-Q, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -CN y halógeno.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde Q se selecciona entre tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, =O, fluoro, cloro y bromo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se consideran juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, azetidinilo, fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(O)CH3, fluoro y cloro, o
    en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes
    seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1- C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH y -NH2, o
    en donde el anillo B se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en donde el anillo B está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo C1-C4,
    -hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno Cü-C2)-O-alquilo C1-C4, -O-(alquileno C1-C4)-cicloalquilo C3-C6, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), - S(O)2-NH-(cicloalquilo C3-C6), -S(O)2- (heterociclilo saturado),-CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, C(O)-O- (alquilo C1-C4), heterociclilo saturado, y -NH2.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 que presenta la Fórmula Estructural II:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    El anillo A' es piridin-2-ilo, en donde está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2;
    El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH;
    -S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin- 1-ilo; -O-alquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; y
    -C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; - (alquileno Co-C1)-cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo;
    -C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno Co-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el anillo A' se selecciona entre 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2- ilo y 6-trifluorometilpiridin-2-ilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2- dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3- ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4- fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5- trifluorometipiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo y piridin-4- ilo, y
    en donde el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2-hidroxiciclopentilo, 2- metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)- C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, -C(O)-OCH2CH3, - CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
    ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3-ilo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer.
  11. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición farmacéutica de las reivindicaciones 9 ó 10, para uso en el tratamiento del cáncer, que se caracteriza por la presencia de una mutación de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), en donde la mutación de IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente.
  12. 12. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, en donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q o R172K; o
    donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q.
  13. 13. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona entre glioblastoma (o glioma), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, condrosarcoma, colangiocarcinomas y linfoma no de Hodgkin (NHL) angioinmunoblástico.
  14. 14. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    imagen3
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    imagen4
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    imagen5
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