ES2901430T3 - Compuestos terapéuticamente activos y sus procedimientos de uso - Google Patents

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Byron Delabarre
Janeta Popovici-Muller
Francesco G Salituro
Jeffrey O Saunders
Jeremy M Travins
Shunqi Yan
Tao Guo
Li Zhang
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Abstract

Un procedimiento para sintetizar **(Ver fórmula)** que comprende hacer reaccionar 1-[4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol con 2-trifluorometilpiridin-4-ilamina en presencia de terc-butóxido de sodio y Pd(dppf)Cl2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos terapéuticamente activos y sus procedimientos de uso
Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se encuentran en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), mitocondrial) también se conoce como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M o mNADP-IDH. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en las mitocondrias. Desempeña un papel en el metabolismo intermedio y la producción de energía. Esta proteína puede asociarse estrechamente o interactuar con el complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para la IDH2 se pueden encontrar como las entradas de GenBank NM_002168.2 y NP_002159.2, respectivamente. La secuencia de nucleótidos y aminoácidos para la IDH2 humana también se describe en, p. ej., Huh y col., presentado (NOV-1992) en las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ, y en The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004). La IDH2 no mutante, p. ej., de tipo natural, cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato a a-cetoglutarato (a-KG), reduciendo de ese modo el NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), p. ej., en la reacción directa:
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 + NADH (NADPH) H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de la IDH2 presentes en ciertas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). El 2HG no es formado por la IDH2 de tipo natural. Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L y col, Nature 2009, 462:739-44).
Por lo tanto, la inhibición de IDH2 mutante y su neoactividad es un posible tratamiento terapéutico para el cáncer. Por consiguiente, hay una necesidad actual de inhibidores de mutantes de IDH2 que tengan actividad de alfa-hidroxilo.
Resumen de la invención
La invención proporciona un procedimiento para sintetizar
Figure imgf000002_0001
que comprende hacer reaccionar 1-[4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol con 2-trifluorometilpiridin-4-ilamina en presencia de terc-butóxido de sodio y Pd(dppf)Cl2.
En una realización, el 1-[4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol se sintetiza mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina con 2-hidroxi-2-metil-1 -propilamina.
En una realización, la 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina se sintetiza mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1 H-1,3,5-triazina-2,4-diona con POCl3 y PCl5 a una temperatura entre 80-110 °C.
En una realización, la 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1H-1,3,5-triazin-2,4-diona se sintetiza mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar éster metílico de ácido 6-trifluorometilpiridin-2-carboxílico con biuret en presencia de sodio en etanol.
Descripción detallada
Los detalles de construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no están destinados a ser limitantes. Se incluyen expresamente otras realizaciones y diferentes formas de poner en práctica la invención. Además, la fraseología y terminología utilizadas en esta invención tienen fines descriptivos y no deben considerarse limitantes. El uso de las expresiones “que incluye”, “que comprende” o “que tiene”, “que contiene”, “que implica” y variaciones de las mismas en esta invención, está destinado a abarcar los elementos enumerados después de ellas y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Definiciones:
El término “halo” o “halógeno” se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada totalmente saturada o insaturada, que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en él. El término “haloalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por halo, e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos se han sustituido por halo (p. ej., perfluoroalquilo). Los términos “arilalquilo” o “aralquilo” se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo está sustituido por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que más de un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo arilo. Los ejemplos de “arilalquilo” o “aralquilo” incluyen los grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo. El término “alquilo” incluye “alquenilo” y “alquinilo”.
El término “alquileno” se refiere a un alquilo divalente, p. ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH- y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace puede ser opcionalmente el punto de fijación del sustituyente de alquenilo.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y caracterizada por tener uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace puede ser opcionalmente el punto de fijación del sustituyente de alquinilo.
El término “alcoxi” se refiere a un radical -O-alquilo. El término “haloalcoxi” se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por halo, e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos se han sustituido por halo (p. ej., perfluoroalcoxi).
A menos que se especifique de otro modo, el término “arilo” se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico, totalmente aromático. Los ejemplos de restos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique de otro modo, cualquier átomo del anillo en un arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. El término “arilo monocíclico” significa un sistema anular hidrocarbonado monocíclico totalmente aromático, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo bicíclico o tricíclico fusionado.
El término “carbociclilo” se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico, no aromático. Los grupos carbociclilo incluyen sistemas anulares totalmente saturados (p. ej., cicloalquilos) y sistemas anulares parcialmente saturados.
El término “cicloalquilo”, como se emplea en esta invención, incluye grupos hidrocarbonados cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos, saturados que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (p. ej., por uno o más sustituyentes). Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
A menos que se especifique de otro modo, el término “heteroarilo” se refiere a un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, totalmente aromático que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, estando dichos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-O-, S(O) y S(O)2). El término “heteroarilo monocíclico” significa un sistema anular monocíclico totalmente aromático que tiene 1 -3 heteroátomos, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo bicíclico o tricíclico fusionado.
El término “heterociclilo” se refiere a un sistema anular monocíclico de 3-10 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, no aromático que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, estando dichos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-O-, S(O) y S(O)2). El heteroátomo puede ser opcionalmente el punto de fijación del sustituyente de heterociclilo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo. Los grupos heterociclilo incluyen sistemas anulares totalmente saturados y sistemas anulares parcialmente saturados.
Los sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos y anillos tanto aromáticos como no aromáticos se considera que son grupos heterociclilo o heteroarilo. Los sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo está fusionado a un carbociclilo o heterociclilo y el punto de fijación del sistema anular al resto de la molécula es a través de un anillo aromático, se considera que son grupos arilo o heteroarilo, respectivamente. Los sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo está fusionado a un carbociclilo o heterociclilo y el punto de fijación del sistema anular al resto de la molécula es a través del anillo no aromático, se considera que son grupos carbociclilo (p. ej., cicloalquilo) o heterociclilo, respectivamente.
Los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo (que incluye cicloalquilo) y heterociclilo, solos o como parte de un grupo (p. ej., la porción arilo de un grupo aralquilo), están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos sustituibles con, a menos que se especifique de otro modo, sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halo, -CeN, alquilo C1-C4 , =O, -ORb , -ORb ', -SRb , -SRb ', -(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb '), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb '), -O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb), -O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb '), -(alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(Rb)(Rb '), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquil C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb), -ORb ', Rb ', -C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)Rb ', -C(O)N(Rb ')(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb '), -N(Rb)SO2 (Rb), -SO2N(Rb)(Rb), -N(Rb)SO2 (Rb ') y -SO2N(Rb)(Rb '), donde el sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido además con uno o más de -OH, -O-(alquilo C1-C4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2 ;
cada Rb se selecciona independientemente de entre hidrógeno y -alquilo C1-C4 ; o
dos Rb se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O; y
cada Rb ' se selecciona independientemente de entre carbociclilo C3-C7 , fenilo, heteroarilo y heterociclilo, donde una o más posiciones sustituibles sobre dicho sustituyente de fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituida además con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-C4), -OH, -O-(alquilo C1-C4), -O-(fluoroalquilo C1-C4), halo, -NH2 , -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2.
Los grupos heterociclilo, solos o como parte de un grupo, están opcionalmente sustituidos sobre cualesquiera uno o más átomos de nitrógeno sustituibles con oxo, -alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con flúor.
El término “sustituido” se refiere a la sustitución de un átomo de hidrógeno por otro grupo.
Como se emplea en esta invención, el término “niveles elevados de 2HG” significa que está presente 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más de 2HG en un sujeto que no lleva un alelo de IDH2 mutante. El término “niveles elevados de 2HG” puede referirse a la cantidad de 2HG en una célula, en un tumor, en un órgano que comprende un tumor, o en un líquido corporal.
El término “líquido corporal” incluye uno o más del fluido amniótico que rodea al feto, humor acuoso, sangre (p. ej., plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculado femenino, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (p ej., drenaje nasal o flema), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Como se emplean en esta invención, los términos “inhibir” o “impedir” incluyen la inhibición y prevención tanto completa como parcial. Un inhibidor puede inhibir total o parcialmente la diana deseada.
El término “tratar” significa reducir, inhibir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad/un trastorno (p. ej., un cáncer), reducir la gravedad de la enfermedad/trastorno (p. ej., un cáncer) o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad/trastorno (p. ej., un cáncer).
Como se emplea en esta invención, una cantidad de un compuesto efectiva para tratar un trastorno, o una “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva, tras la administración de dosis únicas o múltiples a un sujeto, para tratar una célula, o para curar, aliviar, mitigar o mejorar a un sujeto con un trastorno más de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Como se emplea en esta invención, el término “sujeto” está destinado a incluir seres humanos y animales no humanos. Los sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano (denominado un paciente) que tiene un trastorno, p. ej., un trastorno descrito en esta invención, o un sujeto normal. El término “animales no humanos” incluye todos los vertebrados, p. ej., no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o agrícolamente útiles, p. ej., ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Compuestos
Se describe un compuesto que tiene la fórmula estructural I, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
donde:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , -O­ alquilo C1 -C4 y CN, donde cualquier porción de alquilo de R1 está opcionalmente sustituida con -OH, NH1 , NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2 ;
R2 se selecciona de entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)-(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)-S(O))1-2-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquil C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquilen C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquilen C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquilen C1-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquilen C1-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6),-(alquilen C1-C6)-O-C(O)-(alquil C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-O-(alquilen C1-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilen C1-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-O-C(O)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-S(O)0-2-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-S(O)0-2-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-N(R6)C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-Q, donde:
cualquier resto alquilo o alquileno resto presente en R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -O(alquilo C1-C4) o halo;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 está opcionalmente sustituido con -CH2OH, CF3 , -CH2 F, -CH2C C(O)CH3 , C(O)CF3 , CN o CO2H;
cada R6 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C6 ; y
Q se selecciona de entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; y Q está opcionalmente sustituido; o R1 y R3 se toman opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar C(=O); o
R1 y R2 se toman opcionalmente juntos para formar un carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
donde:
a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y el anillo B es fenilo sustituido por metoxi o etoxi; entonces dicho fenilo del anillo B no está sustituido adicionalmente por oxazolilo;
b. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
c. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)C(O)NH2 ;
d. cuando el anillo A es fenilo sustituido con 2 o más hidroxilo o metoxi y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH-cicloheptilo;
e. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces R1 y R3 no forman 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo;
f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es cisteína, fenilalanina opcionalmente sustituida o leucina, o éster metílico de las mismas;
g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, metilo o CF3 , y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, metilo, CF3 , metoxi, CH=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es distinta de -NH(alquilen C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4-(aminometil)ciclohexilmetilo, donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ra se toman junto con el nitrógeno al que están habitualmente unidos para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
h. cuando el anillo A es fenilo, 4-clorofenilo o 4-metilfenilo y el anillo B es 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) no es -NH-isopropilo;
i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es -NH-CHCH2N(CH3)2 , -NH-CH2CH)-morfolin-4-ilo o -NH-CH2CH2OH; entonces el anillo B es distinto de oxadiazol, imidazol, tiazol u oxazol, cada uno de los cuales está sustituido con -C(O)NHRb , donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6-metilfenilo;
j. cuando el anillo A es fenilo sustituido con SO2OH o SO2Na y el anillo B es fenilo, o cuando el anillo B es fenilo sustituido con SO2OH y el anillo A es fenilo sustituido; entonces la porción del compuesto representada por NHC(R1)(R2)(R5) no es -NH(CH2)2OH o -NH(CH2)CH(OH)CH3 ; y
k. el compuesto es distinto de: (E)-3-(4-((4-((3-(dietilamino)propil)amino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-2-fenilacrilonitrilo,
4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, 3-(4-((5-aminopentil)amino)-6-((3-fluorofenill)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol, N2 ,6-bis(3-fluorofenil)-N4-(piperidin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N2-butil-6-fenil-N4-(p-tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, N2-ciclohexil-N4 ,6-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina, (R)-3-((4-(3-clorofenil)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-4-metilbenzamida,
2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]benzamida,
W2-(2-metoxietil)-W4-fenil-6-[5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
N2-(2-furanilmetil)-6-fenil-N4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
6-(3-metoxifenil)-Me -metil-W4-(3-nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina,
W^-butil-W4-(4-metilfenil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina y
4-[[4-(5-cloro-2-metilfenil)-6-(metilamino)]-1,3,5-triazin-2-il]aminobencenometanol.
También se describe un compuesto de fórmula estructural I, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
donde:
el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , -O­ alquilo C1-C4 y CN, donde cualquier porción de alquilo de R1 está opcionalmente sustituida con -OH, NH2 , NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo Ci-C4)2;
R2 se selecciona de entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C 2-C6), -(alquilen Ci-C6)-N(R6)-(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquil C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquilen C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquilen C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquilen C1-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilo C1-Ce), -C(O)N(R6)-(alquilen C1-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6 )-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-O-C(O)-(alquil C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-O-(alquilen C1-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilen CO-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-O-(alquilen C1-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-O-C(O)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-S(O)0-2-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-S(O)0-2 (alquilen C0-C6)-Q,-(alquilen C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6),-(alquilen C0-C6)-Q, -(alquilen C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C6)-C(O)-(alquilen C0-C6)-Q, donde:
cualquier resto alquilo o alquileno resto presente en R2 está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -O(alquilo C1-C4) o halo;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 está opcionalmente sustituido con -CH2OH, CF3 , -CH2 F, -CH2C C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada R6 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C6 ; y
Q se selecciona de entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo y cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido; o
R1 y R3 se toman opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar C(=O), o
R1 y R2 se toman opcionalmente juntos para formar carbociclilo sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde:
a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y el anillo B es fenilo sustituido por metoxi o etoxi; entonces dicho fenilo del anillo B no está sustituido adicionalmente por oxazolilo;
b. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
c. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)C(O)NH2;
d. cuando el anillo A es fenilo sustituido con 2 o más hidroxilo o metoxi y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH-cicloheptilo; e. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces R1 y R3 no forman 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo;
f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es cisteína, fenilalanina opcionalmente sustituida o leucina; g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, metilo o CF3 , y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, metilo o CF3 ; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es distinta de -NH(alquilen C1-Cs)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4-(aminometil)ciclohexilmetilo, donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C3 o dos Ra se toman junto con el nitrógeno al que están habitualmente unidos para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
h. cuando el anillo A es fenilo, 4-clorofenilo o 4-metilfenilo y el anillo B es 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R1) no es -NH-isopropilo;
i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es -NH-CH2CH2N(CH3)2, -NH-CH2CH2-morfolin-4-ilo o -NH-CH2CH2OH; entonces el anillo B es distinto de oxadiazol, tiazol u oxazol, cada uno de los cuales está sustituido con -C(O)NHRb, donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6-metilfenilo;
j. cuando el anillo A es fenilo sustituido con SO2OH o SO2Na y el anillo B es fenilo; entonces la porción del compuesto representada por NHC(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)2OH o -NH(CH2)CH(OH)CH3; y k. el compuesto es distinto de:
(E)-3-(4-((4-((3-(dietilamino)propil)amino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-2-fenilacrilonitrilo, 4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, 3-(4-((5-aminopentil)amino)-6-((3-fluorofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il) fenol, N2 ,6-bis(3-fluorofenil)-N4-(piperidin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, N2-butil-6-fenil-N4-(p-tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, N2ciclohexil-N4 ’6-difenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina, y (R)-3-((4-(3-clorofenil)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-4-metilbenzamida.
En algunos casos, R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH3 , -CH2CH3 ,-CH2OH, CN, o R1 y R1 se toman juntos para formar =O.
En algunos casos, R1 y R2 se toman juntos para formar carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , -CN, =O, -OH y -C(O)-alquilo C1-C4.
En algunos casos, R2 es -(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con flúor u -OH; -(alquilen C0-C4)-O-(alquilo C1-C4), -(alquilen C0-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquilen C0-C2)-Q y -O-(alquilen C0-C2)-Q, donde Q está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , =O, -C(O)-alquilo C1-C4 , -CN y halo. En un caso, Q se selecciona de entre piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, donde Q está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , =O, flúor, cloro y bromo. En otro aspecto de estos casos, Q se selecciona de entre piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, donde Q está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -CH3 y =O.
En algunos casos, R1 y R2 se toman juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, oxobiciclo[3.1.0]hexanilo, azetidinilo, fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , cicloalquilo C3-C6 , -OH, -C(O)CH3 , flúor y cloro.
En algunos casos, el anillo A es un arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunos casos, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunos casos, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunos casos, el anillo A se selecciona de entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y tiazolilo, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -alquilo C1-C4 , -haloalquilo C1-C4 , -hidroxialquilo C1-C4 , -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4 , -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3 , -CN, -NH2 , -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2 y ciclopropilo opcionalmente sustituido con OH.
En algunos casos, el anillo A se selecciona de entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y tiazolilo, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, -alquilo C1-C4 , -haloalquilo C1-C4 , -hidroxialquilo C1-C4 , -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4 , -NH(alquilo C1-C4), -OH, -CN y -NH2.
En algunos casos, el anillo B se selecciona de entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, donde el anillo B está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo C1-C4 , -alquinilo C2-C4 , -haloalquilo C1-C4 , -hidroxialquilo C1-C4 , -cicloalquilo C3-C6 , -(alquilen C0-C2)-O-alquilo C1-C4 , -O-(alquilen C1-C4)-cicloalquilo C3-C6 , -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -S(O)2-NH-(cicloalquilo C3-C6), -S(O)2-(heterociclilo saturado), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2 , -OH, C(O)-O-(alquilo C1-C4), heterociclilo saturado y -NH2.
En otro caso, el compuesto es un compuesto que tiene fórmula estructural II:
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
el anillo A' se selecciona de entre fenilo y piridin-2-ilo, donde el anillo A' está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre cloro, flúor, -CF3 , -CHF2 , -CH3 , -CH2CH3 , -CF2CH3 , -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -NH2 , -NH(CH3) y -N(CH3)2 ;
el anillo B' se selecciona de entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo y pirazol-4-ilo, donde el anillo B' está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo; -CN; -OH; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, CN u -OH; -S(O)2-alquilo C1-C4 ; -S(O)-alquilo C1-C4 ; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4 ; -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2 ; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -O­ alquilo C1-C4 ; -CH2-O-CH3 , morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -S(O)2-NH-ciclopropilo, -C(O)-O-CH3 ; y
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo u -OH; -alquilen (C0-C1)cicloalquilo, donde el alquileno está opcionalmente sustituido con metilo y el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido con halo o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6 ; -C(O)-(alquilen C0-C1)ciclopropilo y C(O)-bencilo.
En ciertos casos de fórmula II, el anillo A' se selecciona de entre 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridin-2-ilo y fenilo.
En ciertos casos de fórmula II, el anillo B' se selecciona de entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2-dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3-ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-trifluorometilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4-ilo y tiazol-5-ilo.
En ciertos casos de formula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona de entre 2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3 , -CH(CH3)-C(CH3)3 , -CH(CH3)-CH2OCH3 , -C(O)-C(CH3)3 , C(O)-OC(CH3)3 , -C(O)CH2OH, -C(O)-CH(CH3)2 , -C(O)-1-hidroxiciclopropilo, -C(O)-2-pirrolidinon-5-ilo, -C(O)-2-pirrolilo, -C(O)CH2OCH(CH3)2 , -C(O)-ciclopropilo,-C(O)-CH2-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH(CH3)OH, -C(O)-1H-pirazol-5-ilo, -C(O)NHCH2CH3 , -CH2CH(CH3)OCH3 , -CH2CH2CH2OCH3 , -C(O)-OCH2CH(CH3)2 , -CH2CH2-OCH3 , -C(O)-OCH2CH3 , -C(O)-CH2CH3 , -CH(CH3)-CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2CH3 , -CH(CH3)-CH2CH3 , -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)3 , -CH(CH3OH)CH(CH3)CH3 , -CH(CH3)C(CH3)3 , -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2OCH3 , -CH2-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OCH3 , -CH(C(CH3)3)CH2OH, -CH2C(CH3)2-OH, CH2C(CH3)3 , -CH2CF3 , -CH2CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)2 , -CH2CH2CF3 , -CH2CH2OCH2CH3 , -CH2CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2 , -CHC(CH3)3CH2OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH(CH3)-ciclopropilo, -C(O)-1-metilciclopropilo, -C(O)-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -C(O)-tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-ciclobutanona, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-oxetanilo, 2-oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexilo, 2-hidroxiciclohexilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 4-metoxiciclobutilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En ciertos casos de formula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona de entre 2-hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(Ch2)3Ch3, -CH(CH3)-C(CH3)3 , -CH(CH3)-CH2OCH3 , -C(O)-C(CH3)3 , -C(O)-CH(CH3)2 , -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3 , -C(O)-OCH2CH(CH3)2 , -C(O)-OCH2CH3 , -CH(CH3)-CH(CH3)2 , -CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2C(CH3)2CH2OH, CH2C(CH3)3 , -CH2CF3 , -CH2CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2 , -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tertrahidropiran-4-ilo y tetrahidropiran-3-ilo.
En otro caso, el compuesto es un compuesto que tiene fórmula estructural II:
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
el anillo A' se selecciona de fenilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-2-ilo, donde el anillo A' está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1-propenilo, -ciclopropil-OH, cloro, flúor, -CF3 , -CHF2 , -CH3 , -CH2CH3 , -CF2CH3 , - S(O)CH3 , -S(O)2CH3 , -CH2OH, -CH(OH)CH3 , -CH(OH)CF3 , -OH, -OCH3 , -OCF3 , -OCH2CH3 , -C(O)-NH2 , -CH2NH2 , -NH2 , -NH(CH3), -CN y -N(CH3)2;
el anillo B' se selecciona de entre fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, ¡soxazol-4-ilo, ¡soxazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo y pirazol-4-ilo, donde el anillo B' está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo; -CN; -OH; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, CN u -OH; -S(O)2-alquilo C1-C4 ; -S(O)-alquilo C1-C4 ; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4 ; -S(O)2-NH-CH2-CF3; -S(O)2-N(alquilo C4)2; -S(O)2-azetidin-1 -ilo; -O-alquilo C1-C4 ; -CH2-O-CH3 , morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -ciclopropilalquilo C1-C4 , -ciclopropilalcoxi C1-C4 , ciclopropil-CN, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -S(O)2-NH-CH2-ciclopropilo; -C(O)-alquilo C1-C4 , -C(O)-O-CH3 ; y
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, -OCH3 , -P(O)32- u -OH; -(alquilen C0-C1)-cicloalquilo, donde el alquileno está opcionalmente sustituido con metilo y el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -CH2OH, halo, -OCH3 o metilo; -(alquilen C0-C1)-heterociclilo saturado o parcialmente saturado donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con halo, -S(O)2-CH2-C(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6 , -C(O)-O-alquilo C1-C6 , -C(O)-N(CH3)2 o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6 ; -C(O)-(alquilen C0-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
En ciertos casos de formula II, el anillo A' se selecciona de entre 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-amidofenilo, 3-metilsulfinilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-(1-metanol)fenilo, 3-metanaminafenilo, 3-metoxi-2-fluorofenilo, 5-metoxi-2-fluorofenilo, 3-hidroxi-2-fluorofenilo, 5-hidroxi-2-fluorofenilo, 5-hidroxi-3-fluorofenilo, 3-metanolfenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 3-trifluorometil-5-clorofenilo, 3-(1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetil)fenilo, 3-(1-hidoxietil)fenilo, 3-(1-hidroxiciclopropil)fenilo, 3-hidroximetil-5-fenol, piridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-metoxipiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-hidroxipiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 6-propen-1 -ilpiridin-2-ilo, 6-prop-1 -ilpiridin-2-ilo, 6-metilaminopiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-trifluorometilpiridin-2-ilo, 4-cloro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-cloro-6-metoxipiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridin-2-ilo, 6-difluorometilpiridin-2-ilo, 4-(CH2OH)-6-tritluorometilpiridin-2-ilo, 4-(CH2OH)-6-cloropiridin-2-ilo, 6-(1,1-difluoroetil)-4-fluoropiridin-2-ilo, 4-trifluorometilpirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 6-trifluorometil-4-aminopirimidin-2-ilo, 4-trifluorometil-6-aminopirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 2-aminopirimidin-5-ilo, 4,6-dicloropiridin-2-ilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-trifluorometiltiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo y fenilo.
En ciertos casos de formula II, el anillo B' se selecciona de entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2-dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metiloxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3-(ciclopropilmetil)fenilo, 3-ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-(1-hidroxiisopropil)fenilo, 3-metilsulfonil-5-clorofenilo, 3-metilsulfonil-5-fluorofenilo, 3-(N-2,2,2,-trifluoroetilaminosulfonil)fenilo, 3-(N-ciclopropil)benzamida, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 2-(1-hidroxiisopropil)piridin-4-ilo, 5-trifluorometipiridin-3-ilo, 2-trifluorometilpiridin-4-ilo, 2-difluorometilpiridin-4-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 2-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 2-difluorometilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, 2-(1-metoxiciclopropil)piridin-4-ilo, 2-ciclopropilpiridin-4-ilo, 2-(propan-1 -ona)piridin-4-ilo, 2-(1 -metilciclopropil)piridin-4-ilo, 2- (1-cianociclopropil)piridin-4-ilo, 2-(1-cianoisopropil)piridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4-ilo, picolinat-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 -propilpirazol-4-ilo, 6-metilpiridazin-4-ilo y tiazol-5-ilo.
En ciertos casos de formula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona de entre 2-hidroxiciclopentilo, 3- hidroxiciclopentilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CHs)3, -C(O)-OC(CHs)3, -C(O)CH2OH, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-1-hidroxiciclopropilo, -C(O)-2-pirrolidinon-5-ilo, -C(O)-2-pirrolilo, -C(O)CH2OCH(CH3)2 , -C(O)-ciclopropilo,-C(O)-CH2-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH(CH3)OH, -C(O)-1H-pirazol-5-ilo, -C(O)NHCH2CH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2-OCH3, -C(O)-OCH2CH3, -C(O)-CH2CH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2OH)CH(CH3)CH3, -CH(CH3)C(CH3)3, -CH2C(CH3)2-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2OCH3, -CH2-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)CH2OH, -CH(C(CH3)3)CH2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2-OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)2 , -CH(C(CH3)3)CH2OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3-ilo, -CH2-1-metiloxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-1-hidroxiciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH(CH3)-ciclopropilo, -C(O)-1-metilciclopropilo, -C(O)-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-3-ilo, -C(O)-tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-ciclobutanona, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-oxetanilo, 2- oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexilo, 2-hidroxiciclohexilo, 3- tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-hidroxiciclopropilo, 4-metoxiciclobutilo, 3-metiloxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo, 1 -(t-butilcarboxilato)piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1 -(metilcarboxilato)piperidin-4-ilo, 1 -(1 -etanona)piperidin-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, 7oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En ciertos casos de formula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona de entre 2-hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(Ch2)3Ch3, -CH(CH3)-C(CH3)3 , -CH(CH3)-CH2OCH3 , -C(O)-C(CH3)3 , -C(O)-CH(CH3)2 , -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3 , -C(O)-OCH2CH(CH3)2 , -C(O)-OCH2CH3 , -CH(CH3)-CH(CH3)2 , -CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH2C(CH3)3 , -CH2C(CH3)3 , -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2 , -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tertrahidropiran-4-ilo y tetrahidropiran-3-ilo.
En ciertos casos de fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona de entre 2-metilciclopropilo, -(CH2)3CH3 , -CH(CH3)-C(CH3)3 , -CH(CH3)-CH2OCH3 , -CH(CH3)-CH(CH3)2 , -CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2C(CH3)2-CH2OH, -CH2C(OH)(CH3)3 , CH2C(CH3)3 , -CH2CF3 , -CH2CH(CH3)2 , CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2 , -CH2-ciclopropilo, isopropilo y t-butilo.
Los casos adicionales descritos en esta invención incluyen combinaciones de uno o más de los casos particulares expuestos anteriormente.
En otro caso, el compuesto se selecciona de entre uno cualquiera de los compuestos expuestos en la Tabla 1 siguiente.
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En esta invención también se describen procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de uno cualquiera de los casos descritos en esta invención, que comprenden hacer reaccionar
Figure imgf000057_0001
con
Figure imgf000057_0002
En algunos casos, los procedimientos anteriores comprenden la etapa (I), hacer reaccionar
Figure imgf000058_0001
con
Figure imgf000058_0008
para proporcionar
Figure imgf000058_0002
y la etapa (2), hacer reaccionar
Figure imgf000058_0003
En otros casos, los procedimientos anteriores comprenden la etapa (1), hacer reaccionar
Figure imgf000058_0004
con
Figure imgf000058_0005
para proporcionar
Figure imgf000058_0006
la etapa (2), hacer reaccionar
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con
Figure imgf000059_0001
para proporcionar
Figure imgf000059_0002
y la etapa (3), hacer reaccionar
Figure imgf000059_0003
con
Figure imgf000059_0004
También se describen procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de uno cualquiera de los casos descritos en esta invención que comprenden hacer reaccionar
Figure imgf000059_0005
con
Figure imgf000059_0006
En algunos casos, los procedimientos anteriores comprenden la etapa (1), hacer reaccionar
Figure imgf000059_0007
con
Figure imgf000059_0008
para proporcionar
Figure imgf000060_0001
y la etapa (2), hacer reaccionar
Figure imgf000060_0002
con
Ri - 5 R
NHj
En otros casos, los procedimientos anteriores, donde R1 y R3 se toman junto con el átomo de carbono para formar C(=O), comprenden la etapa (1), hacer reaccionar
Figure imgf000060_0003
con NH3 para proporcionar
Figure imgf000060_0004
y la etapa (2), hacer reaccionar
Figure imgf000060_0005
con R2C(O)Cl o R2C(O)OMe.
También se describen procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de uno cualquiera de los casos descritos en esta invención que comprenden hacer reaccionar
Figure imgf000061_0001
con
Figure imgf000061_0002
En algunos casos, los procedimientos anteriores comprenden la etapa (1), hacer reaccionar
Figure imgf000061_0003
con
Figure imgf000061_0004
para proporcionar
Figure imgf000061_0005
y la etapa (2), hacer reaccionar
Figure imgf000061_0006
con
Figure imgf000061_0007
También se describen procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de uno cualquiera de los casos descritos en esta invención que comprenden hacer reaccionar
Figure imgf000061_0008
con
Figure imgf000061_0009
En algunos casos, los procedimientos anteriores comprenden la etapa (1), hacer reaccionar
Figure imgf000062_0001
con NH3 para proporcionar
Figure imgf000062_0002
y la etapa (2), hacer reaccionar
Figure imgf000062_0003
con
Figure imgf000062_0004
También se describen procedimientos para preparar compuestos de fórmula I o un compuesto de uno cualquiera de los casos descritos en esta invención, que comprenden hacer reaccionar
Figure imgf000062_0005
con
Figure imgf000062_0006
En algunos casos, los procedimientos anteriores comprenden la etapa (1), hacer reaccionar
Figure imgf000062_0007
con
Figure imgf000062_0008
para proporcionar
Figure imgf000063_0001
y la etapa (2), hacer reaccionar
Figure imgf000063_0002
con
Figure imgf000063_0003
En otros casos, los procedimientos anteriores comprenden la etapa (1), convertir
Figure imgf000063_0004
la etapa (2), hacer reaccionar
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con
Figure imgf000063_0006
para proporcionar
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y la etapa (3), hacer reaccionar
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con
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Los compuestos pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas, mezclas escalémicas y mezclas diastereoméricas, así como enantiómeros individuales o estereoisómeros individuales que están sustancialmente exentos de otro posible enantiómero o estereoisómero. El término “sustancialmente exento de otros estereoisómeros”, como se emplea en esta invención, significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en al menos aproximadamente 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %. El término “enriquecido” significa que al menos el porcentaje indicado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados. Los procedimientos para obtener o sintetizar un enantiómero o estereoisómero individual para un compuesto determinado se conocen en la técnica y pueden aplicarse como sea posible a los compuestos finales o al material de partida o los productos intermedios.
En ciertos casos, el compuesto de fórmula I o II está enriquecido en una estructura, o estructuras, que tienen una estereoquímica seleccionada en uno o más átomos de carbono. Por ejemplo, el compuesto está enriquecido en el estereoisómero específico en al menos aproximadamente 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.
Los compuestos de fórmula I o II también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 1H, 2H (D o deuterio), y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 12C, 13C y 14C, O puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 16° y 18° ; y similares. Por ejemplo, el compuesto está enriquecido en una forma isotópica específica de H, C y/u O en al menos aproximadamente 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.
A menos que se indique de otro modo, cuando un compuesto descrito se nombra o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa a todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
Los compuestos también se pueden representar en múltiples formas tautoméricas, en dichos casos, un caso incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en esta invención, incluso aunque solo se pueda representar una única forma tautomérica (p. ej., la alquilación de un sistema anular puede dar como resultado la alquilación en múltiples puntos, un caso incluye todos esos productos de reacción y tautómeros de ceto-enol). En esta invención se describen todas estas formas isoméricas de dichos compuestos.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y col., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”. J. Pharm. Sci. Vol. 66, págs. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (p. ej., -COOH puede ser -COO-), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, el ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (p. ej., NH3 R+, NH2 R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario habitual es N(CH3)4+ .
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (p. ej., -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los mesilatos de cada compuesto de la tabla 1 se incluyen explícitamente en esta invención. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Por lo tanto, los compuestos descritos en esta invención incluyen los propios compuestos, así como sus sales, hidratos y profármacos, si procede. Los compuestos descritos en esta invención se pueden modificar y convertir en profármacos añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas seleccionadas, p. ej., el direccionamiento a un tejido particular. Dichas modificaciones (es decir, los profármacos) se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico determinado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres (p. ej., fosfatos, ésteres de aminoácidos (p. ej., valina)), carbamatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos. Los fosfatos de calcio y sodio de cada compuesto de la tabla 1, si procede, se incluyen explícitamente en esta invención. Los ásteres de aminoácidos (p. ej., valina) de cada compuesto de la tabla 1, si procede, se incluyen explícitamente en esta invención.
Composiciones y vías de administración
Los aspectos y las realizaciones a los que se hace referencia en esta sección no forman parte de la invención.
Los compuestos utilizados en los procedimientos descritos en esta invención se pueden formular junto con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarlos a un sujeto. En otra realización, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades efectivas para lograr una modulación de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad, que incluyen los descritos en esta invención.
El término “vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto descrito, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas tales como Tween u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas tales como albúmina sérica humana, sustancias de tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como a, p y Y-ciclodextrina, o los derivados químicamente modificados tales como las hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-pciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden utilizar ventajosamente para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado, preferiblemente mediante administración por vía oral o administración mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas pueden contener cualquier vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable y no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, como se emplea en esta invención, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de un preparado inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según procedimientos conocidos en la técnica que utilizan agentes dispersantes o humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están manitol, agua, la disolución de Ringer y una disolución de cloruro sódico isotónica. Además, convencionalmente, se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con esta finalidad, se puede emplear cualquier aceite fijo no volátil, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. También se puedan usar para fines de formulación otros tensioactivos utilizados habitualmente, tales como Tween, Span, y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que utilizados habitualmente en la preparación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticamente aceptables.
] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral en cualquier forma farmacéutica oral aceptable, lo que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que se utilizan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente, también se añadan agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran por vía oral suspensiones y/o emulsiones acuosas, el principio activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa y se combina con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en forma de supositorios para administración por vía rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación por vía tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración por vía tópica de los compuestos incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehículos aceptables incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas también se pueden aplicar por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se describen parches transdérmicos para administración por vía tópica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante un aerosol o una inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan según procedimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.Cuando las composiciones comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en esta invención y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosis de entre aproximadamente 1 y 100 %, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 y 95 % de la dosis administrada normalmente en una pauta de monoterapia.
Los agentes adicionales se pueden administrar independientemente, como parte de una pauta de múltiples dosis, a partir de los compuestos descritos en esta invención. Alternativamente, estos agentes pueden formar parte de una forma farmacéutica única, mezclada junto con los compuestos en una composición única.
Los compuestos descritos en esta invención se pueden administrar, por ejemplo, mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en un preparado oftálmico, o mediante inhalación, con una dosis que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente, dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco particular. Los procedimientos de esta invención contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o declarado. Típicamente, las composiciones farmacéuticas se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o, alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará en función del hospedador tratado y del modo de administración particular. Un preparado típico contendrá de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichos preparados contienen de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % de compuesto activo.
Pueden ser necesarias dosis inferiores o superiores a las citadas anteriormente. Las dosis y pautas de tratamiento específicas para cualquier sujeto particular dependerán de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la afección o los síntomas, la predisposición del sujeto a la enfermedad, la afección o los síntomas, y el criterio del médico responsable del tratamiento.
Tras la mejora de la afección de un sujeto, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, una composición o una combinación, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, en función de los síntomas, a un nivel en el que la afección mejorada se mantiene en el momento en que los síntomas se han aliviado al nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recidiva de los síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de fórmula estructural I o II o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones de esta invención, pueden comprender además otro agente terapéutico útil para tratar el cáncer.
Procedimientos de Uso
Los aspectos y las realizaciones a los que se hace referencia en esta sección no forman parte de la invención.
Las actividades inhibidoras de los compuestos proporcionados en esta invención contra los mutantes de IDH2 (p. ej., IDH2R140Q e IDH2R172K) se pueden ensayar mediante procedimientos descritos en el ejemplo 12 de referencia o procedimientos análogos.
Se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de un mutante de IDH2 que comprende poner en contacto a un sujeto que lo necesita con un compuesto de fórmula estructural I o II, un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el cáncer que se va a tratar está caracterizado por un alelo mutante de IDH2, donde la mutación de IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un sujeto. En un aspecto de esta realización, el alelo mutante de IDH2 tiene una mutación R140X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de esta realización, el alelo mutante de IDH2 tiene una mutación R172X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172G.
También se proporcionan procedimientos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que comprenden la etapa de administrar al sujeto que lo necesita (a) un compuesto de fórmula estructural I o II, un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el cáncer que se va a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH2, donde la mutación de IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de acetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta realización, el alelo mutante de IDH2 tiene una mutación R140X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de esta realización, el alelo mutante de IDH2 tiene una mutación R172X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172G. Se puede analizar un cáncer secuenciando muestras de células para determinar la presencia y la naturaleza específica de (p. ej., el aminoácido modificado presente en) una mutación en el aminoácido 140 y/o 172 de la IDH2.
Sin ceñirnos a la teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH2 donde la mutación de los alelos de IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de acetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato, y en particular las mutaciones R140Q y/o R172K de IDH2, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cánceres, independientemente de su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. Por tanto, los compuestos y procedimientos son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que imparte dicha actividad, y en particular una mutación de IDH2 R140Q y/o RJ72K.
En un aspecto de esta realización, la eficacia del tratamiento del cáncer se supervisa midiendo los niveles de 2HG en el sujeto. Típicamente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, donde se indica un nivel elevado para la utilización del compuesto de fórmula I o II o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención para tratar el cáncer. Una vez determinados los niveles elevados, el nivel de 2HG se determina durante el tratamiento y/o después de la finalización del tratamiento para establecer la eficacia. En ciertas realizaciones, el nivel de 2HG solo se determina durante el curso y/o después de la finalización del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. De manera similar, una determinación de que los niveles de 2HG no están elevados durante el curso o después del tratamiento también es indicativa de eficacia. Típicamente, estas mediciones de 2HG se utilizarán junto con otras determinaciones conocidas de la eficacia del tratamiento del cáncer, tales como la reducción en el número y el tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, la mejora de la salud general del sujeto y las alteraciones en otros biomarcadores que están asociados a la eficacia del tratamiento contra el cáncer.
El 2HG se puede detectar en una muestra mediante CL/EM. La muestra se mezcla 80:20 con metanol y se centrifuga a 3000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante se puede recoger y almacenar a -80 grados Celsius antes de la CL-EM/EM para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Se puede utilizar varios procedimientos de separación por cromatografía líquida (CL) diferentes. Cada procedimiento se puede acoplar mediante ionización por electroespray negativa (ESI, -3,0 kV) a espectrómetros de masas de triple cuadrupolo que funcionan en modo de monitorización de reacciones múltiples (MRM), con parámetros de EM optimizados en soluciones estándar de metabolitos infundidos. Los metabolitos se pueden separar mediante cromatografía de fase inversa utilizando tributilamina 10 mM como agente de apareamiento iónico en la fase móvil acuosa, según una variante de un procedimiento descrito anteriormente (Luo y col. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Un procedimiento permite la resolución de metabolitos del ciclo del ácido carboxílico: t = 0, 50 % de B; t = 5, 95 % de B; t = 7, 95 % de B; t = 8, 0 % de B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de 100 % metanol. Otro procedimiento es específico para el 2-hidroxiglutarato, ejecutando un gradiente lineal rápido de 50 %-95 % de B (tampones como se definieron anteriormente) durante 5 minutos. Se puede utilizar una Synergi Hydro-RP, 100 mm x 2 mm, tamaño de partícula de 2,1 pm (Phenomonex) como columna, como se describió anteriormente. Los metabolitos se pueden cuantificar mediante la comparación de las áreas de pico con estándares de metabolitos puros a concentraciones conocidas. Se pueden realizar estudios del flujo de metabolitos de 13C-glutamina, como se describe en, p. ej., Munger y col. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
En una realización, se evalúa directamente el 2HG.
En otra realización, se evalúa un derivado de 2HG formado en el procedimiento para realizar el procedimiento analítico. A modo de ejemplo, dicho derivado puede ser un derivado formado en el análisis por EM. Los derivados pueden incluir un aducto salino, p. ej., un aducto de Na, una variante de hidratación, o una variante de hidratación que también es un aducto salino, p. ej., un aducto de Na, p. ej., como se forma en el análisis por EM.
En otra realización, se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o están elevadas, o reducidas, como resultado de la presencia de 2HG, tal como glutarato o glutamato, que se correlacionarán con el 2HG, p. ej., R-2HG.
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Los derivados de 2HG ejemplares incluyen derivados deshidratados, tales como los compuestos proporcionados a continuación, o un aducto salino de los mismos:
En una realización, el cáncer es un tumor donde al menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % de las células tumorales llevan una mutación de IDH2, y en particular una mutación IDH2 R140Q, R140W o R140L y/o R172K o R172G, en el momento del diagnóstico o tratamiento.
Se describe un procedimiento para tratar un cáncer seleccionado de entre glioblastoma (glioma), síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia mieloproliferativa (NMP), leucemia mielógena aguda (LMA), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, condrosarcoma, colangiocarcinomas o linfoma angioinmunoblástico en un paciente administrando al paciente de un compuesto de fórmula I o fórmula II en una cantidad efectiva para tratar el cáncer. En una realización más específica, el cáncer que se va a tratar es glioma, síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia mieloproliferativa (NMP), leucemia mielógena aguda (LMA), melanoma, condrosarcoma o linfoma no Hodgkin (LNH) angioinmunoblástico.
Se sabe que el 2HG se acumula en el trastorno metabólico hereditario de la aciduria 2-hidroxiglutárica. Esta enfermedad es causada por un déficit de la enzima 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, que convierte el 2HG en a-KG (Struys, E. A. y col. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Los pacientes con déficit de 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa acumulan 2HG en el cerebro, según se evalúa mediante RM y análisis del LCR, desarrollan leucoencefalopatía y tienen un riesgo mayor de desarrollar tumores cerebrales (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91,233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Además, los niveles cerebrales de 2HG elevados dan como resultado niveles de especies reactivas del oxígeno elevados (Kolker, S. y col. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. y col. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), que contribuyen potencialmente a un riesgo mayor de cáncer. La capacidad del 2HG para actuar como un agonista del receptor de NMDA puede contribuir a este efecto (Kolker, S. y col. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). El 2HG también puede ser tóxico para las células, inhibiendo competitivamente a las enzimas que utilizan glutamato y/o aKG. Entre estas se incluyen las transaminasas, que permiten la utilización del nitrógeno del glutamato para la biosíntesis de aminoácidos y ácidos nucleicos, y las prolil hidroxilasas dependientes de aKG, tales como las que regulan los niveles de HifI-alfa.
Por tanto, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la aciduria 2-hidroxiglutárica, particularmente la aciduria D-2-hidroxiglutárica, en un paciente administrando un compuesto de fórmula estructural I o II, o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención.
Los procedimientos de tratamiento descritos en esta invención pueden comprender adicionalmente diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula estructural I o II, o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula estructural I o II, o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención, el procedimiento comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, el tamaño, el peso, la invasividad, el estadio y/u otro fenotipo del cáncer.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I o II, o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención, el procedimiento comprende además la etapa de evaluar el genotipo de IDH2 del cáncer. Esto se puede lograr mediante procedimientos habituales en la técnica, tales como secuenciación de ADN, inmunoanálisis y/o evaluación de la presencia, la distribución o el nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I o II, o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en esta invención, el procedimiento comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto se puede lograr mediante análisis espectroscópico, p. ej., análisis mediante resonancia magnética, p. ej., medición por RM y/o ERM, análisis de muestras de líquido corporal, tal como análisis de suero, médula ósea, sangre, orina o líquido de la médula espinal, o mediante análisis de material quirúrgico, p. ej., mediante espectroscopía de masas.
Politerapias
Los aspectos y las realizaciones a los que se hace referencia en esta sección no forman parte de la invención.
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención comprenden la etapa adicional de coadministrar un sujeto que lo necesita una segunda terapia, p. ej., un agente terapéutico adicional contra el cáncer o un tratamiento adicional contra el cáncer. Los agentes terapéuticos adicionales ejemplares para el cáncer incluyen, por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida, terapias con anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. Los tratamientos adicionales contra el cáncer incluyen, por ejemplo: cirugía y radioterapia. A continuación, se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos.
El término “coadministración”, como se emplea en esta invención en lo que respecta a agentes terapéuticos adicionales contra el cáncer, significa que el agente terapéutico adicional contra el cáncer se puede administrar junto con un compuesto como parte de una forma farmacéutica única (tal como una composición que comprende un compuesto y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o como formas farmacéuticas múltiples independientes. Alternativamente, el agente terapéutico adicional contra el cáncer se puede administrar antes, simultáneamente a, o después de, la administración de un compuesto.
En dicha politerapia, tanto los compuestos como el segundo o los segundos agentes terapéuticos se administran mediante procedimientos convencionales. La administración de una composición, que comprende tanto un compuesto como un segundo agente terapéutico, a un sujeto no impide la administración independiente de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto a dicho sujeto en otro momento durante un ciclo de tratamiento. El término “coadministración”, como se emplea en esta invención en lo que respecta a un tratamiento adicional contra el cáncer, significa que el tratamiento adicional contra el cáncer se puede producir antes, simultáneamente a, simultáneamente a o después de, la administración de un compuesto.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente quimioterápico. Los ejemplos de agentes quimioterápicos utilizados en la terapia contra el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (p. ej., derivados de ácido fólico, purina y pirimidina), agentes alquilantes (p. ej., mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, platino, sulfonatos de alquilo, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno del huso, agentes citotóxicos, inhibidores de topoisomerasas y otros agentes), y agentes hipometilantes (p. ej., decitabina (5-aza-desoxicitidina), zebularina, isotiocianatos, azacitidina (5-azacitidina), 5-fluoro-2'-desoxicitidina, 5,6-dihidro-5-azacitidina y otros agentes). Los agentes ejemplares incluyen aclarrubicina, actinomicina, alitretinoína, altretamina, aminopterina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, trióxido de arsénico, asparaginasa, atrasentán, belotecán, bexaroteno, bendamustina, bleomicina, bortezomib, busulfano, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carbocuona, carmofur, carmustina, celecoxib, clorambucilo, clormetina, cisplatino cladribina, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, demecolcina, docetaxel, doxorrubicina, efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirrubicina, estramustina, etoglúcido, etopósido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5FU), fotemusina, gemcitabina, implantes Gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, irinotecán, irofulvén, ixabepilona, larotaxel, leucovorina, doxorrubicina liposomal, daunorrubicina liposomal, lonidamina, lomustina, lucantona, manosulfán, masoprocol, melfalán, mercaptopurina, Mesna, metotrexato, aminolevulinato de metilo, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersén, omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina, pirarrubicina, pixantrona, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecán, sapacitabina, semustina, Sitimagene ceradonevec, estrataplatino, estreptozocina, talaporfina, tegafur-uracilo, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tesetaxel, testolactona, tetranitrato, tiotepa, tiazofurina, tioguanina, tipifarnib, topotecán, trabectedina, triazicuona, trietilenmelamina, triplatino, tretinoína, treosulfán, trofosfamida, uramustina, valrubicina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, zorrubicina y otros agentes citostáticos o citotóxicos descritos en esta memoria.
Como algunos fármacos funcionan mejor juntos que en solitario, a menudo se administran dos o más fármacos al mismo tiempo. A menudo, se utilizan dos o más agentes quimioterápicos como poliquimioterapia.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de diferenciación. Dicho agente de diferenciación incluye retinoides (tales como ácido holo-trans-retinoico (ATRA), ácido 9-cis-retinoico, ácido 13-c/sretinoico (13-cRA) y 4-hidroxifenretinamida (4-HPR)); trióxido de arsénico; inhibidores de histona desacetilasa HDAC (tales como azacitidina (Vidaza) y butiratos (p. ej., fenilbutirato de sodio)); compuestos polares híbridos (tales como hexametileno bisacetamida ((HMBA)); vitamina D; y citocinas (tales como factores estimulantes de colonias, que incluyen G-CSF y GM-CSF, e interferones).
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida supone la utilización de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células cancerosas. Los fármacos de terapia dirigida de molécula pequeña son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos de proteínas mutadas, hiperexpresadas o proteínas críticas de otro modo de la célula cancerosa. Los ejemplos más destacados son los inhibidores de tirosina cinasas tales como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, y vandetanib, así como los inhibidores de cinasas dependientes de ciclina tales como alvocidib y seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína sobre la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®), utilizado típicamente en el cáncer de mama, y los anticuerpos anti-CD20, rituximab y tositumomab utilizados típicamente en varias neoplasias de linfocitos B. Otros anticuerpos ejemplares incluyen cetuximab, panitumumab, trastuzumab alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab y gemtuzumab. Las proteínas de fusión ejemplares incluyen aflibercept y Denileukin-diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida se puede utilizar en combinación con un compuesto descrito en esta invención, p. ej., una biguanida tal como metformina o fenformina, preferiblemente fenformina.
La terapia dirigida también puede implicar péptidos pequeños como “dispositivos de guiado” que pueden unirse a receptores de la superficie celular o a la matriz extracelular afectada que rodea al tumor. Los radionúclidos que están fijados a estos péptidos (p. ej., RGD) destruyen en última instancia la célula cancerosa si el núclido se descompone en las proximidades de la célula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente inmunoterápico. La inmunoterapia contra el cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir que el propio sistema inmunitario del sujeto combata el tumor. Los procedimientos modernos para generar una respuesta inmunitaria contra los tumores incluyen la inmunoterapia intravesicular de BCG para el cáncer superficial de vejiga y la utilización de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmunitaria en sujetos con carcinoma de células renales y melanoma.
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se puede considerar una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunitarias del donante a menudo atacarán al tumor con un efecto de injerto contra el tumor. En algunas realizaciones, los agentes de inmunoterapia se pueden usar en combinación con un compuesto o una composición descritos en esta invención.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia hormonal. El crecimiento de algunos cánceres se puede inhibir proporcionando o bloqueando ciertas hormonas. Los ejemplos habituales de tumores sensibles a las hormonas incluyen ciertos tipos de cánceres de mama y de próstata. La eliminación o el bloqueo del estrógeno o la testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En ciertos cánceres, la administración de agonistas hormonales, tales como los progestágenos, puede ser terapéuticamente beneficiosa. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal se pueden usar en combinación con un compuesto o una composición descritos en esta invención.
Otras posibles modalidades terapéuticas adicionales incluyen imatinib, terapia génica, vacunas peptídicas y de células dendríticas, clorotoxinas sintéticas y fármacos y anticuerpos radiomarcados.
EJEMPLOS
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En los siguientes ejemplos, los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales (que incluyen Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company) y se utilizaron sin purificación adicional. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Suiza). Los desplazamientos químicos se presentaron en partes por millón (ppm, 5) campo abajo de un patrón de tetrametilsilano.
Los espectros de masas se llevaron a cabo con ionización por electroespray (ESI) a partir de un espectrómetro de masas Waters LCT TOF (Waters EE.UU.).
Para los compuestos ejemplares descritos en esta sección, la especificación de un estereoisómero (p. ej., un estereoisómero (R) o (S)) indica una preparación de ese compuesto de tal manera que el compuesto está enriquecido en el estereocentro especificado en al menos aproximadamente 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %. El nombre químico de cada uno de los compuestos ejemplares descritos a continuación se genera mediante el software ChemDraw.
Ejemplo de referencia 1. Preparación de compuestos de fórmula I donde el anillo A es fenilo y -C(R1)(R2)(R3) es isopropilo.Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el esquema general 1, expuesto a continuación.
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Ejem plo de referencia 1, etapa 1: preparación de 2,4-dicloro-6-fenil-1,3,5-triazina (2). A una solución de 2,4,6-tricloro-[1,3,5]triazina (1, 120 g, 0,652 mol) en THF anhidro (1200 mL) se añadió bromuro de fenilmagnesio (217 mL, 0,651 mol, 3 M en éter) gota a gota de -10 a 0 °C con protección de N2. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante adición de NH4Cl saturado (200 mL), a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluida con éter de petróleo) para proporcionar 2,4-dicloro-6-fenil-1,3,5-triazina como un sólido blanco. RMN 1H (CDCh) ó 7,51-7,55 (m, 2h ), 7,64-7,67 (m, 1H), 8,49-8,63 (m, 2H).
Ejem plo de referencia 1, etapa 2 : preparación de 4-cloro-N-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazin-2-amina (3). A una solución de 2,4-dicloro-6-fenil-1,3,5-triazina (2; 20 g, 0,089 mol) en THF anhidro (150 mL) se añadió gota a gota mediante jeringa una solución de isopropilamina (5,25 g, 0,089 mol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente en N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 16 h. La reacción se inactivó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en SiO2 para proporcionar 4-cloro-N-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazin-2-amina (3) como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCh) 51,17-1,24 (m, 6H), 4,16-4,35 (m, 1H), 5,46-5,54 (m, 1H), 7,18-7,50 (m, 3H0, 8,31 (dd, J1 =8,4 Hz, J2 = 34,4 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 1, etapa 3 (procedimiento A). Preparación de compuesto 178: N -(3-fluorofenil)-N '-isopopropil-6-fen il-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-d iam ina . Una mezcla de (4-cloro-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)isopropilamina (3; 200 mg, 0,806 mmol) y 3-fluorofenilamina (135 mg, 1,215 mmol) en THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar N-(3-fluorofenil)-N'-isopropil-6-fenil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000072_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,37-8,33 (m, 2H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 5H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 323,9 (M+H)+. Otros compuestos producidos mediante la etapa 3, procedimiento A de este ejemplo utilizando el reactivo 4 apropiado se exponen a continuación.
Compuesto 195: N2-isopropil-N4-(3-(metoximetil)fenil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
RMN 1H (METANOL-d4) 8,40-8,34 (m, 2H) 7,99-7,83 (m, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,31 -7,27 (m, 1H), 7,00-6,99 (m, 1H), 4,48 (s,2H) 4,29-4,27 (m, 1 H), 3,41 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 350,3 (M+H)+.
Compuesto 198: 2-(3-(4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-ilamino)fenil)acetonitrilo
Figure imgf000073_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 8,42-8,38 (m, 2H) 8,18-8,11 (m, 1 H), 7,61 -7,60 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 345,2 (M+H)+.
C om puesto 201 :2-(3-(4-(isopropilam ino)-6-fen il-1 ,3 ,5-triazin -2-ilam ino)fen il)propan-2-ol
Figure imgf000073_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 8,36-8,35 (m, 2H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1 H), 4,46-4,41 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 364,1 (M+H)+.
Compuesto 204: N-etil-3-(4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-ilamino)bencenosulfonamida
Figure imgf000073_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,86-8,64 (m, 1H), 8,44-8,38 (m, 2H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 5H), 4,37-4,35 (m, 1 H), 2,97-2,92 (m, 2H), 1,299-1,282 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,09-1,05 (t, 3H). CL-EM: m/z 413,1 (M+H)+.
Compuesto 205: N2-(3-(etilsu lfonil)fenil)-N 4-isopropil-6-fenil-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000073_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,81-8,79 (m, 1H), 8,28-8,26 (m, 2H), 7,82-7,63 (m, 6H), 4,45-4,42 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 2H), 1,386-1,369 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,27-1,24(t, 3H). CL-EM: m/z 398,0 (M+H)+.
Compuesto 206: N2-isopropil-N 4-(3-(isopropilsulfonil)fen il)-6-fen il-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000073_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 59,00-8,97 (m, 1H) 8,45-8,39 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58-7,44 (m, 5H), 4,36-4,31 (m, 1 H), 3,32-3,31 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 6H). CL-EM: m/z 412,0 (M+H)+.
Compuesto 341: N-ciclopropil-3-(4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-ilamino)bencenosulfonamida
Figure imgf000074_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,77-8,72 (m, 1H), 8,24-8,22(m, 2H), 7,67-7,62 (m, 6H), 4,48-4,45 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,378-1,362 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,53-0,51 (m, 4H). CL-EM: m/z 425,3 (M+H)+.
Compuesto 342: N-terc-butil-3-(4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-ilamino)bencenosulfonamida
Figure imgf000074_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,88-8,69 (m, 1H), 8,45-8,49 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 5H), 4,40-4,37 (m, 1 H), 1,304-1,288 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H). CL-EM: m/z 441,3 (M+H)+.
Compuesto 351: 2-(4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-ilamino)fenol
Figure imgf000074_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,40-8,32 (m, 2H), 8,00-7,99 (m, 1 H), 7,57-7,47 (m, 3H), 6,97-6,87 (m, 3H), 4,45-4,21 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 321,9 (M+H).
Preparación de Compuesto 288: N2-isopropil-N4-(2-metilpiridin-4-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina. A una solución de (4-cloro-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)isopropilamina (3; 150 mg, 0,6 mmol) en DMSO (2 mL) se añadió 2-metilpiriCin-4-amina (78,4 mg, 0,73 mmol), CsF (310 mg, 1,21 mmol) y DIPEA (230 mg, 1,81 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se filtró para retirar el sólido. El filtrado se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar N2-isopropil-N4-(2-metilpiridin-4-il) -6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina (110 mg, 57,9 %).
Figure imgf000074_0004
RMN 1H (METANOL-d4)58,19-8,40 (m, 5H), 7,53-7,58 (m, 3H), 4,30-4,43 (m, 1H), 2,66-2,77 (m, 3H), 1,33 (d, J = 4,4 Hz, 6 H). CL-EM: m/z 321,1 (M+H)+.
Los compuestos adicionales de fórmula I se prepararon utilizando el reactivo 4 apropiado y siguiendo la etapa 3, procedimiento B.
Compuesto 292: N2-(3-fluoropiridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000074_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 51,34-1,39 (m, 6H), 4,43-4,51 (m, 1 H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,53-7,65 (m, 3H), 8,53-8,58 (m, 2H), 9,40-9,45 (m, 1H), 9,56-9,60 (m, 1 H). CL-EM: m/z 325,0 (M+H)+.
Compuesto 298: N2-isopropil-N4-(2-morfolinopiridin-4-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000075_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 5 8,35-8,37 (m, 2H), 7,76-7,90 (m, 2H), 7,51-7,52 (m,3H), 7,45-7,47 (m,1H), 4,23-4,49 (m,1 H),3,82-3085 (m, 4H), 3,50-3,51 (m,4H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 392,1 (M+H)+.
Compuesto 299: N2-(2-(azetidin-1-il)piridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000075_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,38-8,43 (m, 2H), 7,46-7,74 (m, 5H), 6,88-6,90 (m,1 H), 4,21-4,25(m,4H), 2,53-2,56 (m,2H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 362,0 (M+H)+.
Preparación de com puesto 146: N -(6-fluoropirid in-3-il)-N '-isopropil-6-fenil-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000075_0003
Una mezcla de (4-cloro-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)isopropilamina (3; 400 mg, 1,61 mmol), 6-fluoropiriCin-3-ilamina (272 mg, 2,43 mmol), Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0,164 mmol) y t-BuONa (310 mg, 3,23 mmol) se agitó a 80 °C en N2 durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante agua, a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar N-(6-fluoropiridin-3-il)-N'-isopropil-6-fenil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000075_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,41-8,39 (m, 2H), 7,91-7,88 (m, 5H), 7,62-7,45 (m, 3H), 5,55-5,20 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 1 H), 3,05 (s, 1 H), 1,31 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 384,2 (M+H)+
Los compuestos de fórmula 1 adicionales del ejemplo que se prepararon según el ejemplo de referencia 1, etapa 3, procedimiento C utilizando el reactivo 4 apropiado se exponen a continuación.
Compuesto 177: 3-(4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-ilamino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida
Figure imgf000075_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,99-8,78 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 2H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,91-7,65 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 5H), 4,41-4,38 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 1,293-1,277 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 413,1 (M+H)+.
Compuesto 193: N2-(5-fluoropiridin-3-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000076_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,47-8,15 (m, 5H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,24-7,17 (m, 1H), 5,37-5,16 (m, 1H), 4,44-4,19 (m, 1 H), 3,05 (s, 1 H), 1,16 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 325,1 (M+H)+
Compuesto 194: N2-(5-cloropiridin-3-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000076_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,59-8,25 (m, 5H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,39-7,26 (m, 1H), 5,44-5,23 (m, 1H), 4,45-4,20 (m, 1 H), 3,05 (s, 1 H), 1,31 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 340,9 (M+H)+
Compuesto 196: N2-(6-fluoropiridin-3-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000076_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,63-8,57 (m, 1H), 8,38-8,35 (m, 3H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 1 H), 1,286-1,273 (d, J = 5,2 Hz, 6H). CL-EM: m/z 325,2 (M+H)+.
C om puesto 197 :4-(4-(isopropilam ino)-6-fenil- 1 ,3 ,5-triazin-2-ilam ino)picolinonitrilo
Figure imgf000076_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,56-8,32 (m, 4H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H), 4,42-4,33 (m, 1H), 1,36-1,28 (br, 6H). CL-EM: m/z 332,1 (M+H)+.
Compuesto 199: N2-(2-cloropiridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000076_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,43-8,37 (m, 2H), 8,23-8,10 (m, 2H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 3H), 4,27-4,24 (m, 1 H), 1,327-1,311 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 341,2 (M+H)+.
Compuesto 200: N2-(2-etoxipiridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
RMN 1H (METANOL-cU) 58,41-8,36 (m, 2H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,30-7,29 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1 H), 1,42-1,38 (t, 3H), 1,308-1,292 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 351,2 (M+H)+.
C om puesto 202: N2-isopropil-6-fenil-N 4-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000077_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 510,45-10,27 (m, 1H), 8,68-8,28 (m, 4H), 7,99-7,51 (m, 5H), 4,17-4,16 (m, 1H), 3,25 (s, 6H), 1,24 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 375,1 (M+H)+.
Compuesto 210: 5-(4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-ilamino)nicotinonitrilo
Figure imgf000077_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,75-9,25 (m, 2H), 8,34-8,48 (m, 3H), 7,76-7,51 (m, 3H), 4,0-4,58 (m, 1 H), 1 ,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 331,9 (M+H)+.
Compuesto 223: N2-(2-fluoropiridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000077_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,43-8,37 (m, 2H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 4,28-4,22 (m, 1 H), 1,315-1,299 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 325,1 (M+H)+.
Compuesto 224: N2-(2-(etilam ino)pirid in-4-il)-N 4-isopropil-6-fenil-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000077_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,53-8,49 (m, 1H), 8,42-8,36 (m, 2H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,03-,6,99 (m, 1 H), 4,42-4,24 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 9H). CL-EM: m/z 350,0 (M+H)+.
Compuesto 266: N2-isopropil-6-fenil-N4-(pirimidin-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000077_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5 9,25-9,30 (m, 2H), 8,78-8,79 (m, 1H), 8,36-8,43 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 3H), 4,25-4,62 (m,1 H),1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 308,2 (M+H)+.
Compuesto 277: N2-(3-(etilsulfonil)fenil)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000078_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,51-8,32 (m, 3H), 7,76-7,52 (m, 4H), 7,35-7,27 (m, 1H), 4,50-4,32 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1 H), 2,94-2,89 (m, 1H), 1,33 (d, J =6,0 Hz, 6H), 1,23 (t, J =7,2 Hz, 3H). CL-EM: m/z 382,1 (M+H)+.
Compuesto 281: N2-isopropil-N 4-(6-m etilp irid in-3-il)-6-fenil-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000078_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,99-8,83 (m, 1H), 8,40-8,35 (m, 2H),8,32-8,13 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,30-7,28 (m, 1 H),4,46-4,22 (m, 1 H), 2,52 (s, 3H), 1,30 (d, J =6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 321,2 (M+H)+.
Compuesto 289: N2-(6-cloropiridin-3-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000078_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,79-8,86 (m, 1H), 8,25 -8,40 (m, 3H), 7,37-7,53 (m,4H), 4,40-4,61 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 340,9 (M+H)+.
Compuesto 293: N2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000078_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,44-8,38 (m, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,02-7,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,25 (s, 6H), 1,30 (dd, J = 8, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 350,1 (M+H)+.
Compuesto 301: N2-isopropil-N4-(2-(isopropilamino)piridin-4-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000078_0005
RMN 1H (DMSO-d4) 51,03-1,09 (m, 12H), 3,57-3,74 (m, 1 H), 3,99-4,18 (m, 1H), 7,00 (br, 1 H), 7,34-8,35 (m, 9H), 10,7 (d, 1H). CL-EM: m/z 364 (M+H)+.
Compuesto 302: N2-isopropil-N4-(2-(metilamino)piridin-4-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
RMN 1H (METANOL-cU) 58,42-8,35 (m, 2H), 7,79-7,54 (m, 5H), 7,12-7,10 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,30 (dd, J = 16,400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 336,2 (M+H)+.
Compuesto 303: N2-isopropil-N4-(6-(metilamino)piridin-3-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000079_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,50 (m, 1H), 8,25-8,24 (m, 2H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,75-7,63 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,35 (dd, J = 8, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 336,2 (M+H)+.
Compuesto 308: N2-isopropil-N4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000079_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,49-8,20 (m, 2H), 8,21-8,15 (m, 1H), 7, 70-7,50 (m, 4H), 4,49-4,25 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 310,2 (M+H).
Compuesto 309: N2-isopropil-N4-(isoxazol-4-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000079_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 59,30-9,12 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39-8,34 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 3H), 4,41-4,25 (m, 1H), 1,31 (d, J = 5,2 Hz, 6H). CL-EM: m/z 297,2 (M+H).
Compuesto 310: N2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000079_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,46-8,40 (m, 2H), 8,08-8,06 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 3H),4,47-4,20 (m, 1H), 2,66 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 335,3 (M+H)+.
Compuesto 311: N2-(6-(dclopropilmetoxi)piridin-3-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000079_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,56-8,34 (m, 3H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 6,84-6,81 (m, 1H), 4,41-4,25 (m, 1 H), 4,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,21 -1,20(m, 1 H), 0,65-0,61 (m, 2H), 0,39-0,36(m, 2H). CL-EM: m/z 377,3 (M+H)+.
Compuesto 312: N2-(6-isopropoxipiridin-3-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000080_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,59-8,42 (m, 3H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 6,77-6,75 (m, 1H), 5,19-5,16 (m, 1 H), 4,43-4,21 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 365,2 (M+H)+.
Compuesto 313: N2-isopropil-6-fenil-N4-(tiazol-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000080_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,59-8,38 (m, 3H), 7,69-7,48 (m, 4H), 4,45-4,23 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 313,1 (M+H)+.
Compuesto 314: N2-isopropil-6-fenil-N4-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000080_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 59,58 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,45-8,40 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 4,28-4,25 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 375,2 (M+H)+.
Compuesto 315: N2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000080_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,43-8,34 (m, 2H), 8,21-8,18 (m, 1H), 7,93-7,16 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 3H), 4,29-4,26 (m, 1 H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,319-1,303 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,19-1,18 (m, 2H) 1,03-1,02 (m, 2H). CL-EM: m/z 347,3 (M+H)+.
Compuesto 316: N2-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000080_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 59,01-8,98 (m, 1H), 8,40-8,34 (m, 2H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 4,27-4,24 (m, 1H), 1,299-1,282 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,11-1,06 (m, 2H), 0,97-0,96 (m, 2H). CL-EM: m/z 347,3 (M+H)+ .
Compuesto 329: N2-isopropil-6-fenil-N4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
RMN 1H (METANOL-cU) 58,99-9,03 (m, 2H), 8,36-8,47 (m, 3H), 7,45-7,52 (m,3H), 4,18-4,57 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 375,2 (M+H)+.
Compuesto 332: N2-isopropil-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000081_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,51-8,22 (m, 3H), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 4,38-4,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 309,9 (M+H).
Compuesto 129: N2-isopropil-6-fenil-N4-(pindin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000081_0002
RMN 1H (METANOL-d4) d 14,92 (br. s., 1H), 112,-11,13 (m, 1H), 8,68-8,63 (m, 2H), 8,41-8,36 (m, 4H), 8,24-8,10 (m, 1 H), 7,63-7,53 (m, 3H), 4,34-4,17 (m, 1H), 1,17 (dd, J = 4,400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 307,2 (M+H)+.
Compuesto 343: N2-isopropil-N4-(2-metilpinmidin-5-il)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000081_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 9,17-9,11 (m, 2H), 8,42-8,35 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 3H), 4,26-4,23 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,308-1,292 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 322,2 (M+H)+.
Compuesto 376: N2-(3-(azetidin-1 ilsulfonil)fenil)-N4-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000081_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 8,99-8,86 (m, 1H), 8,44-8,38 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,60-7,44 (m, 5H), 4,35-4,32 (m, 1 H), 3,82-3,78 (m, 4H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,300-1,284 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 425,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 2. Preparación de compuestos de fórmula I donde el anillo A es piridin-2-ilo o pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituidos. Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el esquema general 2, expuesto a continuación.
Figure imgf000082_0001
E jem plo de referencia 2, etapa 1: preparación de 1-fenil-2-cianoguanidina (5). A una solución de NaN(CN)2 (50 g, 0,5618 mol) en agua (430 mL) a 80 °C se añadió una solución de anilina (26,2 g, 0,28 mol) en agua y HCl conc. (132 mL/23,5 mL). La mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó añadiendo bicarbonato de sodio saturado (317 mL). La mezcla se filtró y la torta del filtro se secó mediante vacío para producir 1-fenil-2-cianoguanidina como un sólido blanco.
Figure imgf000082_0002
RMN 1H (DMSO-d4) 56,95 (s, 2H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 4 H), 9,00 (s, 1H).
El procedimiento expuesto en e l e jem plo de referencia 2, etapa 1 se utilizó para producir los siguientes productos intermedios (5) utilizando el material de partida 4 apropiado.
1-(3-cianofenil-2-cianoguanidina como un sólido marrón
Figure imgf000082_0003
CL-EM: m/z 185,9 (M+H)+.
1-m etanosulfonilbencenil-2-cianoguanid ina como un sólido gris pálido.
Figure imgf000082_0004
CL-EM: m/z 238,8 (M+H)+.
1-3-fluoropiridin-2-cianoguanidina como un sólido pálido.
RMN 1H (DMSO-d4) 57.42 (s, 2H), 7,85-8,01 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,38 (s, 1H). 1-3-cloropiridin-2-cianoguanidina como un sólido gris pálido.
Figure imgf000083_0001
RMN 1H (DMSO-d4) 58,06 (s, 1H), 8,29 (s, 1 H), 8,47 (s, 1H).
1-2-fluoropiridin-2-cianoguanidina como un sólido marrón.
Figure imgf000083_0002
RMN 1H (DMSO-d4) 57,10-7,20 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 1 H), 8,15 (s, 1H). 1-3,5-d ifluorofenil-2-cianoguanidina como un sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000083_0003
CL-EM: m/z 196,8 (M+H)+.
Ejem plo de referencia 2, etapa 2 : preparación de 1-fenil-2-isopropilam ina-diguanidina (7). A una mezcla de 1-fenil-2-cianoguanidina (5,0 g, 0,031 mol) en etanol/agua (46 mL/18,4 mL) se añadió CuSO4-5H2O (3,91 g, 0,01563 mol), seguido de isopropilamina (5,53 g, 0,03975 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua (137 mL) y HCl ac. (15,5 mL en 93 mL de agua) a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min. A continuación, se añadió Na2S (12,4 g en 62 mL de agua) y se agitó durante otros 30 min. El CuS insoluble se filtró. El filtrado se enfrió a 10 °C y se añadió gota a gota NaOH acuoso (7 g de NaOH en 50 mL de agua). La mezcla se extrajo con diclorometano (100 mL x 3 mL). La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1-fenil-2-isopropilamina-diguanidina como un sólido marrón.
Figure imgf000083_0004
RMN 1H (DMSO-d4) 51,25 (d, J =4,8 Hz, 6 H), 4,91 -4,97 (m, 1 H), 7,17-7,39 (m, 5 H).
El procedimiento expuesto en el ejemplo de referencia 2, etapa 2 se utilizó para producir los siguientes productos intermedios (7) utilizando el producto intermedio 5 apropiado y la amina 6 apropiada.
1-3-cianofenil-2-isopropilam ina-d iguanid ina como un sólido marrón.
Figure imgf000083_0005
CL-EM: m/z 245 (M+H)+.
1-m etanosulfonil-2-isopropil-d iguanid ina como un sólido pálido.
Figure imgf000084_0001
CL-EM: m/z 298 (M+H)+.
1-3-fluoropiridin-2-ciclobutil-diguanidina como un sólido rojo.
Figure imgf000084_0002
CL-EM: m/z 251 (M+H)+.
1-3-cloropiridin-2-ciclobutil-diguanidina como un sólido rojo.
Figure imgf000084_0003
CL-EM: m/z 267 (M+H)+.
1-2-fluoropiridin-2-ciclobutil-diguanidina como un sólido rojo.
Figure imgf000084_0004
CL-EM: m/z 250,8 (M+H)+.
1-3,5-d ifluorofenil-2-isopropil-diguanid ina como un sólido marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000084_0005
CL-EM: m/z 256 (M+H)+.
E jem plo de referencia 2, etapa 3: preparación de com puesto 214 - N -isopropil-N '-fen il-6-p irid in-2-il-[1,3,5]triazina-2,4-diam ina. A una mezcla de N-isopropil-N'-fenil-6-piridin-2-il-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (0,5 g, 2,28 mmol) y éster metílico de ácido piridina-2-carboxílico (0,312 g, 2,28 mmol) en metanol (7 mL) se añadió NaOMe (0,25 g, 4,56 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para producir N-isopropil-N'-fenil-6-piridin-2-il-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000084_0006
RMN 1H (METANOL-d4)58,72-8,73 (d, 1H), 8,47-8,49 (d, 1H), 7,97-8,01 (t, 1H), 7,77-7,79 (d, 2H), 7,56-7,59 (t, 1H), 7,31 -7,35 (t, 2H), 7,04-7,07 (t, 1H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,30-1,31 (d, 6H). CL-EM: m/z 307,0 (M+H)+.
Los compuestos adicionales de fórmula I expuestos a continuación se produjeron de manera similar siguiendo el esquema 2 y utilizando los productos intermedios y reactivos apropiados.
Compuesto 228: 6-(4-cloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000085_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,63-8,64 (d, 1H), 8,48 (s, 1 H), 7,73-7,75 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,29-7,31 (t, 2H), 7,05-7,10 (t, 1 H), 4,21 -4,24 (m, 1H), 1,27-1,29 (d, 6H). CL-EM: m/z 341,0 (M+H)+.
Compuesto 229: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000085_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,37-8,39 (d, 1H), 7,91-7,95 (t, 1H), 7,72-7,74 (d, 2H), 7,56-7,58 (d, 1H), 7,29-7,32 (t, 2H), 7,02-7,04 (t, 1H), 4,23-4,29 (m, 1 H), 1,27-1,28 (d, 6H). CL-EM: m/z 341,0 (M+H)+.
Compuesto 230: 6-(3-cloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000085_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,54-8,55 (d, 1H), 8,01-8,03 (d, 1H), 7,70-7,72 (d, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,27-7,31 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 1,21 -1,30 (m, 6H). CL-EM: m/z 340,9 (M+H)+.
Compuesto 231: 6-(4-(isopropilamino)-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ol
Figure imgf000085_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 57,70-7,75 (m, 3H), 7,43-7,47 (d, 1H), 7,28-7,33 (t, 2H), 7,02-7,07 (t, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 4,28-4,39 (m, 1 H), 1,33-1,35 (d, 6H). CL-EM: m/z 323,0 (M+H)+.
Compuesto 246: 3-(4-(isopropilamino)-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)benzonitrilo
Figure imgf000085_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,72 (d, 1H), 8,41-8,51 (m, 2H), 7,90-8,00 (m, 2H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,33-7,37 (t, 1 H), 4,22-4,27 (m, 1H), 1,27-1,33 (m, 6H). CL-EM: m/z 332,0 (M+H)+.
Compuesto 247: N2-isopropil-N4-fenil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000086_0001
RMN 1H (DMSO-de) 58,64-8,66 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,05 (m, 1 H), 4,24-4,49 (m, 1H), 1,30 (d, 6H). CL-EM: m/z 375,0 (M+H)+.
C om puesto 270: N2-isopropil-N 4-fenil-6-(4-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000086_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,99 (d, 1H), 8,76 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,21 -4,52 (m, 1H), 1,29-1,33 (m, 6H). CL-EM: m/z 375 (M+H)+.
Compuesto 290: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000086_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 57,92-8,03 (m, 1H), 7,72-7,83 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 1 H), 4,15-4,51 (m, 1 H), 1,25 (d, 6H). CL-EM: m/z 322,1 (M+H)+.
Compuesto 322: N2-ciclobutil-N4-(5-fluoropiridin-3-il)-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000086_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,3 (s, 1H), 8,69-8,85 (m, 2H), 8,34-8,59 (m, 2H), 8,17-8,29 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,55 (m, 1 H), 4,35-4,70 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). CL-EM: m/z 337,9 (M+H)+.
Compuesto 323: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-ciclobutil-N4-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000086_0005
RMN 1H (DMSO-d6) 510,4 (s, 1H), 8,80 (s, 1 H), 8,52-8,62 (m, 1 H), 8,27-8,42 (m, 2H), 8,22 (m, 1H), 8,09 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 4,35-4,69 (m, 1 H), 2,31 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). CL-EM: m/z 372,2 (M+H)+.
Compuesto 325: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-ciclobutil-N4-(6-fluoropiridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000086_0006
RMN 1H (DMSO-d6) 510,22 (s, 1H), 8,59-8,69 (d, 1H), 8,12-8,51 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,11-7,24 (m, 1 H), 4,32-4,66 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). CL-EM: m/z 371,9 (M+H)+.
Compuesto 330: N2-(5-cloropiridin-3-il)-N4-ciclobutil-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000087_0001
RMN 1H (DMSO-d6) 510,33 (s, 1H), 8,83-9,98 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,55-8,69 (m, 1H), 8,31-8,52 (m, 1H), 8,18-8,29 (m, 2H), 8,01 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 4,35-4,69 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). CL-EM: m/z 354,2 (M+H)+ .
C om puesto 331: N2-isopropil-6-(6-(m etilam ino)p irid in-2-il)-N 4-fenil-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000087_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 57,76 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 4,19-4,48 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 336,2 (M+H)+.
Compuesto 344: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(6-fluoropiridin-3-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000087_0003
RMN 1H (DMSO-de) 510,21-10,81 (d, 1 H), 8,61-8,79 (d, 1 H), 8,04-8,51 (m, 4H), 7,69-7,81 (m, 1 H), 7,12-7,24 (m, 1 H), 4,05-4,32 (m, 1 H), 1,22 (d, 6H). CL-EM: m/z 359,9 (M+H)+. 381,9 (M+Na)+.
Compuesto 326: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000087_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,99 (s, 1H), 8,46-8,47 (d, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 3H), 4,32-4,50 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,28-1,32 (d, 6H). CL-EM: m/z 418,9 (M+H)+.
Compuesto 340: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000087_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,41-8,45 (t, 1H), 8,00-8,04 (t, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 6,64-6,69 (t, 1H), 4,22-4,27 (m, 1H), 1,29-1,35 (d, 6H). CL-EM: m/z 377,2 (M+H)+.
Compuesto 358: N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000088_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,99 (s, 1 H), 8,60-8,72 (m, 1H), 8,19 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,77-7,78 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 4,35-4,47 (m, 1H), 3,11-3,18 (m, 3H), 1,33 (d, 6H). CL-EM: m/z 453,2 (M+H)+.
Compuesto 359: N2-isopropil-6-(6-metilpiridin-2-il)-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000088_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,60-9,03 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,70-8,05 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,45­ 7,47 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,12-3,19 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,34 (d, 6H). CL-EM: m/z 399,2 (M+H)+.
Compuesto 360: 6-(6-etinilpiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000088_0003
RMN1H (METANOL-d4) 58,89 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,15-8,19 (m, 1H), 7,71-7,95 (m, 4H), 4,45 (br, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,39 (d, 6H). CL-EM: m/z 409,2 (M+H)+.
Compuesto 361: N2-isopropil-6-(6-metoxipiridin-2-il)-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000088_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,55-8,99 (m, 1H), 7,82-8,13 (m, 3H), 7,57-7,64 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,34 (d, 6H). CL-EM: m/z 414,9 (M+H)+, 436,9 (M+Na)+.
Compuesto 363: N2-(6-fluoropiridin-3-il)-N4-neopentil-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000088_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,82 (d, 1H), 8,47-8,54 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,45­ 7,52 (m, 1 H), 7,10-7,20 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 5,40-5,77 (m, 1H), 3,31-3,49 (m, 2H), 1,00 (s, 9H). CL-EM: m/z 354,2 (M+H)+.
Compuesto 364: N2-isopropil-6-(6-(metilamino)piridin-2-il)-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina RMN 1H (CDCI3) 510,00-10,31 (br, 1H), 8,61-8,82 (m, 1H), 7,53-8,82 (m, 5H), 6,95-7,02 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,07 (d, 6H), 1,31 -1,37 (m, 6H). CL-EM: m/z 414,2 (M+H)+.
Compuesto 365: N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-(6-(prop-1-inil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000089_0001
RMN 1H (metanol-d4) 58,89 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,80-7,86 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,17 (d, 3H), 1,40 (d, 6H). CL-EM: m/z 423,0 (M+H)+.
C om puesto 366: 6-(6-(d ifluorom etil)p irid in-2-il)-N 2-isoprop il-N 4-(3-(m etilsulfonil)fen il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000089_0002
RMN 1H (metanol-d4) 58,88 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,82 (t, 2H), 7,71 (t, 1H), 6,70-7,10 (m, 1 H), 4,30-4,50 (m, 1H), 3,17 (s, 3 H), 1,39 (d, 6 H). CL-EM: m/z 434,9 (M+H)+.
C om puesto 395: 6-(6-(1 ,1-d ifluoroetil)p irid in-2-il)-N 2-isopropil-N 4-(3-(m etilsulfonil)fen il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000089_0003
RMN 1H (metanol-d4) 58,98 (s, 1H), 8,57 (d, 1 H), 8,09 (t 1H), 7,85 (d, 1 H), 7,80 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 4,36-4,39 (m, 1 H), 3,14-3,17 (m, 3H), 2,11 (t, 3H), 1,32 (d, 6H). CL-EM: m/z 449,3 (M+H)+, 471,3 (M+Na)+.
Compuesto 397: 6-(6-ciclopropilpiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000089_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,97 (s, 1 H), 8,21 -8,2 (d, 1 H), 7,76-7,80 (t, 2H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,25-7,27 (d, 1H), 4,35­ 4,38 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,23-2,28 (m, 1H), 1,31-1,32 (d, 6H), 1,02-1,12 (m, 4H). CL-EM: m/z 425,3 (M+H)+. C om puesto 398 :6-(6-am inopirid in-2-il)-N 2-(3,5-d ifluorofenil)-N 4-isopropil-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000089_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 57,66-7,70 (t, 1H), 7,56-7,60 (t, 1H), 7,49-7,51 (d, 2H), 6,70-6,73 (d, 1H), 6,53-6,57 (t, 1H), 4,21 -4,24 (m, 1H), 1,18-1,31 (m, 6H). CL-EM: m/z 358,3 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 3. Preparación de compuestos de fórmula I adicionales donde el anillo A es piridin-2-ilo sustituido. Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el esquema general 3, expuesto a continuación. El compuesto 409 es relevante en el contexto de la invención, los compuestos 334 a 408, 410 y 411 se describen como referencia.
Figure imgf000090_0001
E jem plo 3, etapa 1: preparación de éster m etílico de ácido 6-cloropirid ina-2-carboxílico (10). A una solución de ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (48 g, 0,31 mol) en metanol (770 ml) se añadió HCl concentrado (6 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 48 horas y a continuación se concentró para retirar los productos volátiles. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar éster metílico del ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico como un sólido blanco.
Figure imgf000090_0002
CL-EM: m/z 172,0 (M+H)+.
El procedimiento expuesto en el ejem plo 3, etapa 1 se utilizó para producir los siguientes productos intermedios (10) utilizando el material de partida 9 apropiado.
É ster m etílico de ácido 6-trifluorom etilp irid ina-2-carboxílico .
Figure imgf000090_0003
CL-EM: m/z 206 (M+H)+.
E jem plo 3, etapa 2 : preparación de 6-(6-cloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diona. A una solución de Na (32 g, 0,16 mol) en etanol (500 mL) se añadió 6-cloropicolinato de metilo (32 g, 0,16 mol) y biuret (5,3 g, 0,052 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación, se concentró para proporcionar un residuo que se vertió en agua, y se añadió solución sat. de NaHCO3 para ajustar el pH a 7, el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar 6-(6-cloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diona como un sólido blanco.
Figure imgf000090_0004
CL-EM: m/z 225 (M+H)+.
El procedimiento expuesto en el ejemplo 3, etapa 2 se utilizó para producir los siguientes productos intermedios (11) utilizando el material de partida 10 apropiado.
6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1H-1,3,5-triazina-2,4-diona como un sólido blanco pálido.
Figure imgf000091_0001
CL-EM: m/z 259 (M+H)+.
6-piridin-2-il-1H-1,3,5-triazina-2,4-diona.
Figure imgf000091_0002
RMN 1H (DMSO-d4): 511,9-12,5 (s, 1H), 11,3-11,6 (s, 1H), 8,7-8,9 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 1H).
Ejemplo 3, etapa 3: preparación de 2,4-dicloro-6-(6-cloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina. A una solución de 6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona (3,0 g, 013 mol) en POCh (48 mL) se añadió PCl5 (23 g, 0,1 mol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas y a continuación se concentró para retirar los productos volátiles. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 2,4-dicloro-6-(6-cloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina como un sólido marrón.
Figure imgf000091_0003
CL-EM: m/z 260,9 (M+H)+.
El procedimiento expuesto en el ejemplo 3, etapa 3, junto con el producto intermedio de partida 11 apropiado, se utilizó para producir los siguientes productos intermedios (12).
2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina como un sólido amarillo claro.
Figure imgf000091_0004
CL-EM: m/z 294,9 (M+H)+.
2,4-dicloro-6-piridin-2-il-[1,3,5]triazina (1,0 g, 80 %) como un sólido marrón.
Figure imgf000092_0001
CL-EM: m/z 227,0 (M+H)+.
E jem plo 3, etapa 4 : preparación de 4-c loro-6-(6-cloropirid in-2-il)-N -isopropil-1 ,3 , 5-triazin-2-am ina. A una solución de 2,4-dicloro-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazina (2,0 g, 0,0077 mol) en THF anhidro (20 mL) se añadió isopropilamina (0,45 g, 0,0077 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 4-cloro-6-(6-cloropiridin-2-il)-N-isopropil-1,3,5-triazin-2-amina que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000092_0002
CL-EM: m/z 221,1 (M+H)+.
El procedimiento expuesto en la etapa 4 utilizando el producto intermedio de partida 12 apropiado y la amina 6 se utilizó para producir los siguientes productos intermedios (13).
4-cloro-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-il-isopropilam ina.
Figure imgf000092_0003
CL-EM: m/z 318,1 (M+H)+.
(4 -cloro-6-p irid in-2-il-[1 ,3 ,5]triazin-2-il)isopropilam ina.
Figure imgf000092_0004
. CL-EM: m/z 249,9 (M+H)+.
4-cloro-6-(6-cloropirid in-2-il)-N -(oxetan-3-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
CL-EM: m/z 298,2 (M+H)+.
4-cloro-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-il-oxetan-3-ilam ina , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000093_0001
CL-EM: m/z 332,1 (M+H)+.
4-cloro-N -((tetrah idrofuran-2-il)m etil)-6 -(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1,3 ,5-triazin-2-am ina , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000093_0002
CL-EM: 360,1 (M+H)+.
[4-cloro-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-il]-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)am ina , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000093_0003
CL-EM: m/z 358,1 (M+H)+.
1-[4-cloro-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-ilam ino]-2-m etilpropan-2-o l.
Figure imgf000093_0004
CL-EM: 348,0 (M+H)+.
E jem plo 3, etapa 5: preparación de 6-(6-cloropirid in-2-il)-N -oxetan-3-il-N '-(2-trifluorom etilp irid in-4-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina - C om puesto 356. A una solución de 4-cloro-6-(6-cloropiridin-2-il)-N-(oxetan-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (0,23 g, 0,78 mmol) en dioxano anhidro (3 mL) se añadió 2-trifluorometilpiridin-4-ilamina (0,13 g, 0,78 mmol), t-BuONa (0,15 g, 1,56 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,057 g, 0,078 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C en N2 durante 1 hora. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con NaSO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 6-(6-cloropiridin-2-il)-N-oxetan-3-il-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000094_0001
RMN 1H (metanol-ck): 58,5 (m, 2H), 8,4 (m, 1H), 8,3-8,1 (m, 0,5H), 7,96 (m, 1H), 7,85 (m, 0,6H), 7,6 (m, 1H), 5,1 -5,5 (m, 1 H), 5,0 (m, 2 H), 4,7 (m, 2 H). CL-EM: m/z 424,2 (M+H)+. Los compuestos de fórmula I adicionales expuestos a continuación se produjeron de manera similar siguiendo el esquema 3 y utilizando los productos intermedios y reactivos apropiados.
Compuesto 334: N2-isopropil-6-fenil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000094_0002
RMN 1H (METANOL-d4): 58,65-8,75 (m, 2H), 8,5 (m, 2H), 8,15-8,3 (m, 0,5H), 8,0 (m, 1H), 7,82 (m, 0,6H), 4,2-4,6 (m, 1 H), 1,3 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 375,0 (M+H)+.
Compuesto 335: N2-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000094_0003
RMN 1H (METANOL-d4): 58,6 (m, 2H), 8,5 (m, 1 H), 8,1-8,2 (m, 1H), 7,78 (m, 0,7H), 4,24-4,27 (m, 1H), 1,3 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 444,3 (M+H)+.
Compuesto 336: N2-(oxetan-3-il)-6-(p irid in-2-il)-N 4-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000094_0004
RMN 1H (METANOL-d4): 58,7 (m, 1 H), 8,46-8,52 (m, 3H), 7,89-8,23 (m, 2H), 7,6 (m, 1 H), 5,15-5,55 (m, 1 H), 5,0 (m, 2H), 4,7 (m, 2H). CL-EM: m/z 390,2 (M+H)+.
C om puesto 337: N2-(isoxazol-4-il)-N 4-(oxetan-3-il)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000094_0005
RMN 1H (METANOL-d4): 59,35-9,05 (m, 1H), 8,6-8,7 (m, 2H), 8,2 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 5,2-5,4 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 4,7-4,8 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 343,2 (M+H)+.
Compuesto 345: N2-ciclobutil-N4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000095_0001
RMN 1H (DMSO-de) 5 10,11 (br.s., 1H), 8,75-8,69 (m, 2H), 8,38-8,32 (m, 2H), 8,26-8,06 (m, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1 H), 4,65-4,39 (m, 1H), 2,31 -2,27 (m, 2H), 2,09-2,02(m, 2H), 1,70-1,67 (m, 2H). CL-EM: m/z 338,2 (M+H)+.
Compuesto 363: N2-(6-fluoropiridin-3-il)-N4-neopentil-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000095_0002
RMN 1H (CDCta) 58,82 (s, 1H), 8,53-8,41 (m, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 8,17-8,09 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1 H), 7,25-7,15 (m, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 5,76-4,90 (m, 1H), 3,48-3,31(m, 2H), 1,01 (s, 9H). CL-EM: m/z 354,2 (M+H)+.
Compuesto 353: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(pirimidin-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000095_0003
RMN 1H (METANOL-d4): 59,37 (m, 1H), 8,8 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 4,2-4,5 (m, 2H), 1,3 (m, 2H). CL-EM: m/z 390,2 (M+H)+.
Compuesto 354: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(2-cloropiridin-4-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000095_0004
RMN 1H (METANOL-d4): 58,41-8,44 (m, 1H), 8,17-8,22 (m, 2H), 7,96-8,0 (m, 1H), 7,62-7,66 (m, 2H), 4,2-4,6 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 376,2 (M+H)+.
Compuesto 355: 4-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)picolinonitrilo
Figure imgf000095_0005
RMN 1H (METANOL-d4): 58,55-8,7 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 7,65 (m, 1 H), 4,6-4,25 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 367,2 (M+H)+.
C om puesto 357: N2-(oxetan-3-il)-N 4-(tiazol-5-il)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina RMN 1H (METANOL-d4): 59,19-8,79 (m, 2 H), 8,50-8,40 (m, 1H), 8,25-8,19 (m, 1H), 7,93-7,81 (m, 1H), 5,21-5,06 (m, 1 H), 5,02-4,90 (m, 1H), 4,44-4,38 (m, 1 H), 3,83-3,72 (m, 2H). CL-EM: m/z 396,1 (M+H)+.
Compuesto 367: 1-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000096_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,98 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,98-7,94 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 3,53 (s, 2H), 1,26 (s, 6H). CL-EM: m/z 440,2 (M+H)
Compuesto 368: 1-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(2-fluoropiridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000096_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,37-8,33 (m, 1 H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,19 (s, 6H). CL-EM: m/z 390,2 (M+H)
Compuesto 377: N2-(2-fluoropiridin-4-il)-N4-(oxetan-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000096_0003
RMN 1H (METANOL-d4): 58,67 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,8-8,05 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 5,15-5,4 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 4,75(m, 2H). CL-EM: m/z 408 (M+H)+.
Compuesto 378: N2-(oxetan-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000096_0004
RMN 1H (METANOL-d4): 58,7 (m, 1 H), 8,6-8,35 (m, 2H), 8,1-8,3 (m, 1,4H), 7,85-8,0 (m, 1,7H), 5,4-5,15 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,75 (m, 2H). CL-EM: m/z 458,2 (M+H)+.
Compuesto 379: N2-(oxetan-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000096_0005
RMN 1H (DMSO-d6): 510,2-10,8 (m, 1H), 9,0-9,4 (m, 2H), 8,5-8,9 (m, 3H), 8,3 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 4,7(m, 2H), 4,6(m, 2H). CL-EM: m/z 458,2 (M+H)+.
Com puesto 380: N2-(6-fluoropirid in-3-il)-N 4-(oxetan-3-il)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000097_0001
RMN 1H (METANOL-cU): 58,5-8,7 (m, 2H), 8,3-8,55 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,0-7,15 (m, 1H), 5,1-5,4 (m, 1 H), 5,0(m, 2H), 4,7 (m, 2H). CL-EM: m/z 407 (M+H)+.
Compuesto 381: N2-(5-fluoropiridin-3-il)-N4-(oxetan-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000097_0002
RMN 1H (METANOL-d4): 58,6-8,7 (m, 3H), 8,1-8,22 (m, 2H), 7,95 (m, 1 H), 5,1-5,4 (m, 1 H), 5,0 (m, 2H), 4,72 (m, 2H). CL-EM: m/z 407 (M+H)+.
Compuesto 382: 5-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)nicotinonitrilo
Figure imgf000097_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 59,12 (s, 1H), 8,95-8,77 (m, 2H), 8,71-8,67 (m, 1H), 8,56-8,51 (m, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1 H), 4,60-4,29 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 6H); CL-EM: m/z 367,2 (M+H)+.
Compuesto 383: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(5-fluoropiridin-3-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000097_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,88 (s, 1H), 8,52 - 8,49 (m, 2H), 8,32-8,30 (m, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 360,1 (M+H)+.
Compuesto 384: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(2-fluoropiridin-4-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000097_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,45-8,41 (m, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 4,47-4,24 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 360,1 (M+H)+.
Compuesto 385: 1-(4-(6-fluoropiridin-3-ilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000098_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,63-8,75 (m, 2 H), 8,42-8,56 (m, 1H), 8,26-8,30 (q, J = 8, 1 H), 8,04-8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,16-7,19 (m, 1H), 3,60-3,68 (d, J = 32,4 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H). CL-EM: m/z 424,2 (M+H)+.
Compuesto 386: N2-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000098_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 59,04-8,96 (m, 2 H), 8,68-8,64 (m, 1H), 8,49-8,47 (m, 1 H), 8,20-8, t6 (m, 1 H), 7,96-7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60-4,20 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 444,2 (M+H)+.
Compuesto 388: 1-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(6-fluoropiridin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000098_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,58 (s, 1H), 8,42-8,31 (m, 2H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,09-7,08 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 1,27 (s, 6H). CL-EM: m/z 390,2 (M+H)
C om puesto 389 :1-(4-(6-cloropirid in-2-il)-6-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-ilam ino)-1,3,5-triazin-2-ilam ino)propan-2-ol
Figure imgf000098_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,46-7,92 (m, 3H), 7,91-7,52 (m, 3H), 3,98-3,88 (m, 1 H), 3,52-3,33 (m, 2H), 1,16 (t, J = 8,0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 426,2 (M+H).
Compuesto 390: 1-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(5-fluoropiridin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000098_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,72 (s, 1H), 8,63-8,43 (m, 2H), 8,16-8,16 (m, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,30 (s, 6H). CL-EM: m/z 390,2 (M+H).
Compuesto 391: 1 -(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000099_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,62-8,17 (m, 3H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 1,28 (s, 6H). CL-EM: m/z 440,3 (M+H).
Compuesto 393: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(2-fluoropiridin-4-il)-N4-(oxetan-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000099_0002
RMN 1H (DMSO-d6): 510,6-10,8 (m, 2H), 8,8-9,2 (m, 1H), 8,3-8,5 (m, 1H), 7,9-8,2 (m, 2,4H), 7,6-7,8 (m, 2,5H), 5,0­ 5,2 (m, 1 H), 4,75(m, 2H), 4,6(m, 2H). CL-EM: m/z 373 (M+H)+.
Compuesto 394: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000099_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 59,15-8,70 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,43-8,38 (m, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 4,50-4,18 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 410,2 (M+H)+.
Compuesto 396: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000099_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,86-8,67 (br.s., 1H), 8,48-8,42 (m, 2H), 8,23-7,61 (m, 3H), 4,53-4,13 (m, 1 H), 1,32 (s, 6H). CL-EM: m/z 410,2 (M+H)+.
Compuesto 399: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(5-fluoropiridin-3-il)-N4-isobutil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000099_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67-8,41 (m, 3H), 8,13-8,10 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,96-7,62 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,00 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 374,2 (M+H)+.
Compuesto 400: N2-(3-(azetidin-1 -ilsulfonil)fenil)-6-(6-cloropiridin-2-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina RMN 1H (METANOL-d4) 58,93 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 1 H), 4,35 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 4H),2,1-2,06 (m, 2H), 1,32-1,30 (d, J = 8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 459,9 (M+H)+.
Compuesto 401: 5-(4-(isopropilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)nicotinonitrilo
Figure imgf000100_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,96-8,84 (m, 2H), 8,59-8,54 (m, 1H), 8,42-8,397 (m,1H), 8,11-8,07(m,1H), 7,87-7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47-4,12 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 401,2 (M+H)+.
C om puesto 402: N2-(2-fluoropirid in-4-il)-N 4-((tetrahidrofuran-2-il)m etil)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000100_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,69 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 10,8 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 1H). CL-EM: m/z 436,2 (M+H)+.
C om puesto 403: 4-(4-((tetrahidrofuran-2-il)m etilam ino)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-ilam ino)p icolinonitrilo
Figure imgf000100_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,68 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 14,0 Hz, 5,8 Hz, 2H), 8,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 2H), 2,13­ 2,09 (m, 1 H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,79-1,73 (m, 1H). CL-EM: m/z 443,3 (M+H)+.
C om puesto 404 :4-(4-(isopropilam ino)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-ilam ino)p icolinonitrilo
Figure imgf000100_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,72-8,65 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 10,4 Hz, 6,0 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 4,49-4,25 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 7,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 401,2 (M+H)+.
C om puesto 405: 5-(4-(2-hidroxi-2-m etilpropilam ino)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-ilam ino)n icotinonitrilo
Figure imgf000100_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 59,03-9,12 (m, 1H), 8,70-8,78 (m, 3H), 8,37-8,45 (m, 1H), 8,18-8,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,35 (s, 6H). CL-EM: m/z 431,1 (M+H)+.
Compuesto 406: 2-metil-1-(4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol
Figure imgf000101_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 59,00-9,18 (m, 2H), 8,69-8,71 (m, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 7,98-8,00 (m, 1 H), 3,57-3,65 (d, J = 30,8 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H). CL-EM: m/z 474,2 (M+H)+.
Compuesto 407: 1-(4-(5-fluoropiridin-3-ilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000101_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,92 (s, 1H), 8,81-8,83 (m, 1H),8,53-8,58 (m, 3H), 8,26-8,28 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 1,35 (s, 6H). CL-EM: m/z 424,2 (M+H)+.
Compuesto 408:4-(4-(isobutilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)picolinonitrilo
Figure imgf000101_0003
RMN 1H (DMSO-d4) 510,7 (s, 1H), 8,52-8,70 (m, 4H), 8,30-8,34 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 7,93-8,05 (m, 1H), 3,21 -3,24 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-2,00 (m, 1 H), 0,96-0,98 (q, J = 3,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 415,3 (M+H)+.
Compuesto 409: 2-metil-1 -(4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)- 1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol
Figure imgf000101_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,62-8,68 (m, 2H), 847-8,50 (m, 1H), 8,1 8-8,21 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1 H), 3,56-3,63 (d, J = 28 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H). CL-EM: m/z 474,3 (M+H)+.
Compuesto 410: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N2-(6-fluoropiridin-3-il)-N4-(oxetan-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000101_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,50-8,31 (m, 3H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 5,02-4,90 (m, 1 H), 4,88-4,84 (m, 2H), 4,61-4,59 (m, 2H)
CL-EM: m/z 374,2 (M+H)+.
Compuesto 411: N2-(3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-N4-(5-fluoropiridin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000102_0001
RMN 1H (DMSO-de) 510,04-10,06 (m, 1H), 8,69-8,91 (m, 1H), 8,47-8,58 (m, 2H), 8,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19-8,24 (m, 1 H), 8,10-8,12 (m, 1H), 3,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57-2,61 (m, 1H), 1,97 (s, 2H). CL-EM: m/z 434,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 4. Preparación de compuestos de fórmula I donde el anillo A es fenilo sustituido. Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el esquema general 4, expuesto a continuación.
Figure imgf000102_0002
E jem plo de referencia 4, etapa 1: preparación de 4 ,6-dicloro-N -isopropil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina . A una solución de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (4,0 g, 0,0217 mol) en THF (25 mL) se añadió isopropilamina (1,27 g, 0,0217 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se ajustó a pH 7 mediante NaHCO3ac. y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 4,6-dicloro-N-isopropil-1,3,5-triazin-2-amina como un aceite incoloro.
Figure imgf000102_0003
RMN 1H (CDCl3)5 1,24-1,27 (m, 6H), 4,21 -4,26 (m, 1 H), 5,68 (br.s., 1 H).
Los siguientes productos intermedios (13) se prepararon siguiendo el procedimiento de la etapa 1 y utilizando la amina 6 apropiada.
4,6-dicloro-N -(oxetan-3-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000102_0004
RMN 1H (CDCh) 51,71 -1,83 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,37-2,46 (m, 2H), 4,46-4,56 (m, 1 H), 6,04 (br, 1 H).
1-(4 ,6-d icloro-[1,3,5]triazin-2-ilam ino)-2-m etilpropan-2-o l , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000103_0001
CL-EM: m/z 237,0 (M+H)+.
4,6-dicloro-N-isobutil-1,3,5-triazin-2-amina, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000103_0002
RMN 1H (CDCh) 50,85 (d, J = 8,6 Hz, 6H), 1,75-1,94 (m, 1 H), 3,30-3,33 (m, 2H), 6,29 (br, 1H).
Ejem plo de referencia 4, etapa 2 : preparación de 1-[4-cloro-6-(2-fluorofenil)-[1 ,3 ,5]triazin-2-ilam ino]-2-m etilpropan-2-o l. A una mezcla de 4,6-dicloro-N-isopropil-1,3,5-triazin-2-amina (1,0 g, 4,83 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (0,671 g, 0,00483 mol) y Cs2CO3 (3,15 g, 0,00966 mol) en dioxano/agua (12 mL/2,4 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (0,56 g, 483 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en SiO2 para proporcionar 1-[4-cloro-6-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metil]propan-2-ol como un sólido blanco. CL-EM: m/z 297,1 (M+H)+.
Los productos intermedios 15 adicionales se prepararon mediante el procedimiento del ejemplo de referencia 4, etapa 2 utilizando el ácido borónico 14 apropiado y el producto intermedio de partida 13 apropiado.
[4-cloro-6-(3-clorofenil)-[1 ,3 ,5]triazin-2-il]isopropilam ina
Figure imgf000103_0003
CL-EM: m/z 282,9 (M+H)+.
4-cloro-6-(2-fluorofenil)-N -isopropil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
Figure imgf000103_0004
CL-EM: m/z 266,8 (M+H)+.
4-cloro-6-(2-clorofenil)-N -isopropil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
Figure imgf000103_0005
CL-EM: m/z 282,8 (M+H)+.
4-cloro-6-(3-fluorofenil)-N -isopropil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
Figure imgf000104_0001
CL-EM: m/z 266,9 (M+H)+.
É ster terc-butílico de ácido [3-(4-cloro-6-isopropilam ino-[1,3,5]triazin-2-il)fen il]carbám ico
Figure imgf000104_0002
CL-EM: m/z 364,2 (M+H)+.
[4-cloro-6-(3-m etoxifenil)-[1 ,3 ,5]triazin-2-il]isopropilam ina
Figure imgf000104_0003
CL-EM: m/z 279,1 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 4, etapa 3 (procedim iento A): preparación de compuesto 227: 6-(2-fluorofenil)-N2-isopropil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2, 4-diamina.
Una mezcla de 4-cloro-6-(2-fluorofenil)-N-isopropil-1,3,5-triazin-2-amina (290 mg, 1,1 mmol), piridin-4-amina (103 mg, 1,1 mmol), CsF (554 mg, 2,2 mmol) y DIPEA (0,425 g, 3,3 mmol) en DMSO (4 mL) se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 6-(2-fluorofenil)-N2-isopropil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000104_0004
RMN 1H (METANOL-d4)5: 8,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23-7,18 (m, 1 H), 4,35-4,23 (m, 1 H), 1,30-1,26 (m, 6H). CL-EM: m/z 325,0 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó utilizando el procedimiento de la etapa 3 y la amina 4 apropiada.
C om puesto 226 :6-(2-clorofenil)-N2-isopropil-N 4-(p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000104_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 3H), 4,31 -4,26 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 6H). CL-EM: m/z 341,0 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 4, etapa 3 (procedim iento B): compuesto 317 - N2ciclobutil-6-(2-fluorofenil)-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Una mezcla de [4-cloro-6-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazin-2-il]ciclobutilamina (150 mg, 0,538 mmol) y 3-metanosulfonilfenilamina (111 mg, 0,648 mmol) en THF anhidro (10 mL) se agitó a 80 °C durante 8 h. La CCF (éter de petróleo/acetato de etilo 10/1) indicó que la reacción era completa y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar N-ciclobutil-6-(2-fluorofenil)-N'-(3-metanosulfonilfenil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina bruta, que se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar N-ciclobutil-6-(2-fluorofenil)-N'-(3-metanosulfonilfenil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina pura.
Figure imgf000105_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9,00-8,61 (m, 1H), 8,16-7,76 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,30-7,18 (m, 2H), 4,67-4,61 (m, 1 H), 3,16 (s, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H). CL-EM: m/z 414,3 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 4, etapa 3 (procedimiento C): síntesis de compuesto 318 - N-ciclobutil-6-(2-fluorofenil)-N'-(5-fiuoropiridin-3-ii)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina. Una mezcla de [4-cloro-6-(2-fluorofenil)-[1,3,5]triazin-2-il)ciclobutilamina (300 mg, 1 , 08 mmol), 5-fluoropiridin-3-ilamina (145 mg, 1,29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0 , 11 mmol) y t-BuONa (208 mg, 2,17 mmol) en dioxano (15 mL) se agitó a 80 °C en N2 durante 2 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante un procedimiento estándar para obtener N-ciclobutil-6-(2-fluorofenil)-N'-(5-fluoropiridin-3-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000105_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,73-8,44 (m, 2H), 8,08 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 7,53 (br.s., 1 H), 7,28-7,19 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 1 H), 2,42 (br.s., 2H), 2,09 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,80 (br.s., 2H). CL-EM: m/z 355,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga según el ejemplo de referencia 4, etapa 3 (procedimiento C) utilizando el producto intermedio 15 apropiado y la amina 4 apropiada.
Compuesto 184: 6-(3-fluorofenil)-N2-isopropil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000105_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,35-8,31 (m, 2H), 8,26-8,20 (m, 1H), 8,10 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,55­ 7,47 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 4,43-4,24 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). CL-EM: m/z 325,0 (M+H)+.
Compuesto 185: 6-(3-clorofenil)-N2-isopropil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000105_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,38-8,30 (m, 4H), 7,91 -7,87 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 2H), 4,41 -4,23 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). CL-EM: m/z 340,9 (M+H)+.
Compuesto 319: 1-(4-(2-fluorofenil)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000106_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,65 (s, 1H), 8,49-8,38 (m, 1H), 8,19-7,85 (m, 2H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 3,58-3,56 (m, 2H), 1,29-1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 423,3 (M+H)+.
Compuesto 392: 1 -(4-(2-fluorofenil)-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000106_0002
RMN 1H (METANOL-d4): 58,8-9,1 (m, 2H), 8,48 (m, 1H), 8,1 (m, 1 H), 7,5 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 1,25(m, 6H). CL-EM: m/z 428,3 (M+H)+.
C om puesto 320 :6-(2-fluorofenil)-N2-(5-fluoropirid in-3-il)-N 4-isobutil-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000106_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,64-8,48 (m, 2H), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,29 (t, J = 7,6, 1H), 7,29 (t, J = 11,0, 1 H), 3,32 (br.s., 2H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 6H). CL-EM: m/z 357,2 (M+H)+.
Compuesto 321: 5-(4-(2-fluorofenil)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)nicotinonitrilo
Figure imgf000106_0004
RMN 1H (DMSO-de) 5: 10,25-10,14 (m, 1 H), 9,14 (t, J = 2,40, 1H), 8,89-8,79 (m, 1H), 8,62-8,61 (m, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 6H). CL-EM: m/z 350,2 (M+H)+.
Compuesto 369: 4-(4-(2-fluorofenil)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)picolinonitrilo
Figure imgf000106_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,61-8,59 (m, 1H), 8,48-8,44 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,57-7,54 (m, 1 H), 7,32-7,23 (m, 2H), 4,29-4,27 (m, 2H), 3,05 (s, 1H), 1,16 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 350,2 (M+H)+. Compuesto 370: 6-(2-fluorofenil)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina RMN 1H (METANOL-d4) 58,65-8,64 (m, 2H), 8,22-8,18 (m, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 2H), 4,38-4,35 (m, 1 H), 1,39 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 393,0 (M+H)+.
Compuesto 371: 6-(2-fluorofenil)-N2-(2-fluoropiridin-4-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000107_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,20-8,15 (m, 2H), 7,75-7,59 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 4,37-4,35 (m, 1 H), 1,37 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 342,9 (M+H)+.
Compuesto 372: 6-(2-fluorofenil)-N2-isopropil-N4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000107_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 59,31-8,77 (m, 3H), 8,21 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 4,33-4,32 (m, 1H), 1,37 (dd, J = 4,400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 393,0 (M+H)+.
Compuesto 374: 6-(2-fluorofenil)-N2-(5-fluoropiridin-3-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000107_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,69-8,61 (m, 2H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 4,28-4,25 (m, 1 H), 1,31 (dd, J = 4,400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 343,2 (M+H)+.
Compuesto 387: 6-(2-fluorofenil)-N2-(6-fluoropiridin-3-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000107_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,61 -8,57 (m, 1H), 8,42-8,37 (m, 1 H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,30-7,05 (m, 3H), 4,26-4,23 (m, 1H), 1,29 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H). CL-EM: m/z 342,9 (M+H)+.
Preparación de compuesto 327: 1-[4-(3-aminofenil)-6-(piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino)]-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000107_0005
A una mezcla de 1-[4-(3-N-(BOC-amino)fenil)-6-(piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino-2-metilpropan-2-ol (100,2 mg, 0,24 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se añadió HCl/acetato de etilo (4 mL) a 0 °C en N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. La CCF (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción era completa. La mezcla se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 1-[4-(3-aminofenil)-6-(piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol. RMN 1H (METANOL-d4)5: 8,44-8,40 (m, 2H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,83-7,72 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,45-4,26 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 6H). CL-EM: m/z 322,2 (M+H)+.
Preparación de compuesto 328: 3-[4-isopropilamino-6-(piridin-4-ilamino)[1,3,5]triazin-2-il]fenol
Figure imgf000108_0001
A una mezcla de N-isopropil-6-(3-metoxifenil)-N'-piridin-4-il-[1,3,5]-triazina-2,4-diamina (200 mg, 0,6 mmol) en DCM (10 mL) se añadió BBr3 (60 mg, 0,6 mol) a -78 °C en N2. Se permitió que la mezcla se calentara hasta t.a. y se agitó durante 90 min antes de verterla en agua (2 mL). Después de agitar durante 20 min, se añadió a la mezcla NaHCO3 para ajustar el pH a 7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 3-[4-isopropilamino-6-(piridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]fenol.
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 11,12-11,05 (m, 1H), 9,72 (br.s., 1H), 8,67-8,60 (m, 2H), 8,38-8,31 (m, 2H), 8,15-8,00 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,433-4,17 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 6H). CL-EM: m/z 323,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 5. Preparación de compuestos de fórmula I donde el anillo A y el anillo B son fenilo. Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el esquema general 5, expuesto a continuación.
Figure imgf000108_0002
E jem plo de referencia 5, etapa 2 : preparación de 4-cloro-N ,6-d ifenil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina . A una solución de 2,4-dicloro-6-fenil-1,3,5-triazina (1 g, 4,4 mol) en acetona (10 mL) se añadió gota a gota mediante jeringa una solución de anilina (0,41 g, 4,4 mol) en acetona (2 mL) a 0 °C en N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C en N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con NaHCO3 saturado. La torta se disolvió en acetato de etilo (500 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N,6-difenil-1,3,5-triazin-2-amina como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3) 5: 8.42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57-7,43 (m, 3H), 5,57-5,49 (m, 1H), 4,42-4,24 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 6H).
E jem plo de referencia 5, etapa 3: preparación de 2 ’6-d ifen il-N -(tetrahidr°furan-3-il)-1 ’3 ’5-triazina-2 ’4-diam ina tetrahidr°furan-3-am ina. Compuesto 203: a una solución de (4-cloro-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)fenilamina (150 mg, 0,532 mmol) en THF anhidro (5 mL) se añadió mediante jeringa una solución de 1-amino-2-metilpropan-2-ol (71 mg, 0,796 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 2-metil-1-(4-fenil-6-fenilamino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)propan-2-ol puro.
Figure imgf000108_0003
RMN 1H (METANOL-d4 ) 5: 8,35 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,56-3,47 (m, 2H), 1,26 (s, 6H). CL-EM: m/z 336,2 (M+H)+.
Se produjeron otros compuestos siguiendo el ejemplo de referencia 5, etapa 3 y utilizando la amina 6 apropiada.
Compuesto 174: N2,6-difenil-N4-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000109_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,39 (br.s., 1 H), 8,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,31 (br.s., 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (br.s., 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 1 H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1 H). CL-EM: m/z 333,9 (M+H)+.
Compuesto 175: N2-(oxetan-3-il)-N46-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000109_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,71 (br.s., 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,30 (br.s., 2H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,25-5,10 (m, 1 H), 4,93 (br.s., 2H), 4,69 (br.s., 2H). CL-EM: m/z 320,0 (M+H)+.
Compuesto 176: N2-(3-metiloxetan-3-il)-N46-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000109_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,70 (br, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (br.s., 1H), 4,88 (br.s., 2H), 4,52-4,88 (br.s., 2H), 1,77 (s, 3H). CL-EM: m/z 334,0 (M+H)+.
Compuesto 225: N2-(2-metoxietil)-N46-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000109_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,42-8,34 (m, 2H), 7,75 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,7-3,58 (m, 4H), 3,41 (s, 3H); CL-EM: m/z 322,0 (M+H)+.
Compuesto 237: N2-(oxetan-2-ilmetil)-N4,6-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000109_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,40-8,33 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,1-5,04 (m, 1 H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,62-4,57 (m, 2H), 3,89-3,68 (m, 2H), 2,71 -2,67 (m, 1 H), 2,61 -2,52 (m, 1H). CL-EM: m/z 333,9 (M+H)+.
Compuesto 238: 2-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol
Figure imgf000110_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 5: 8,39-8,31 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,65-3,59 (m, 2H). CL-EM: m/z 308,0 (M+H)+.
Compuesto 239: 2,2-dimetil-3-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-1-ol
Figure imgf000110_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,35-8,29 (m, 2H), 7,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,32 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06­ 7,01 (m, 1H), 3,39 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 0,94 (s, 6H). CL-EM: m/z 350,1 (M+H)+.
Compuesto 240: 1-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol
Figure imgf000110_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,39-8,32 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,56-3,33 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CL-EM: m/z 321,9 (M+H)+.
Compuesto 241: 2-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-1 -ol
Figure imgf000110_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,39-8,32 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 3,65-3,58 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CL-EM: m/z 322,0 (M+H)+.
Compuesto 242: 3-metil-2-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)butan-1-ol
Figure imgf000110_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,41-8,33 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,25-4,05 (m, 1 H), 3,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 1 H), 1,04-1,00 (m, 3H). CL-EM: m/z 350,1 (M+H)+.
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,42-8,32 (m, 2H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,63-4,58 (m, 1 H), 4,39-4,36 (m, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 1 H), 1,69-1,52 (m, 2H). CL-EM: m/z 348,1 (M+H)+.
Compuesto 268: N2,6-difenil-N4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000111_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,43-8,36 (m, 2H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,26-4,05 (m, 2H), 3,86-3,83 (m, 1 H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,87­ 1,66 (m, 3H). CL-EM: m/z 348,1 (M+H)+.
Compuesto 269: N2-(1-metoxipropan-2-il)-N46-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000111_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,41-8,35 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,54-4,37 (m, 1 H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,41 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CL-EM: m/z 336,1 (M+H)+.
C om puesto 296: N2-((1S ,2R ,4R )-b ic ic lo [2.2.1 ]heptan-2-il)-N 4,6-difenil-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000111_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,60-9,47 (m, 1H), 8,36-8,30 (m, 2H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,80-7,61 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 2,07-1,90 (m, 1H), 1,65-1,1 (m, 8H). CL-EM: m/z 358,1 (M+H)+.
Compuesto 352: (1S,2R)-2-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciclopentanol
Figure imgf000111_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,42-8,32 (m, 2H), 7,77 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42-4,23 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 3H). CL-EM: m/z 348,2 (M+H)+.
Compuesto 362: 3-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciclohex-2-enona
Figure imgf000111_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (br.s., 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,39 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (br.s., 1 H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H). CL-EM: m/z 358,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 6. Preparación de compuestos de fórmula I adicionales donde el anillo A es fenilo. Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el esquema general 6, expuesto a continuación.
Figure imgf000112_0001
Ejem plo de referencia 6, etapa 2 : preparación de terc-butil-(4-cloro-6-fenil-[1 ,3 ,5]triazin-2-il)am ina A una solución de 2,4-dicloro-6-fenil-3,5-triazina (500 mg, 2,212 mmol) en THF anhidro (4 mL) se añadió gota a gota mediante jeringa una solución de terc-butilamina (194,1 mg, 2,654 mol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente en N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para producir terc-butil-(4-cloro-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)amina como un sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. También se emplearon otras aminas 6 utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente para proporcionar los productos intermedios deseados y también se utilizaron directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejem plo de referencia 6, etapa 3: preparación de com puesto 227 :6-(2-fluorofenil)-N 2-isopropil-N 4-(pirid in-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diam ina. Una mezcla de terc-butil-(4-cloro-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)amina (186,1 mg, 0,71 mmol), piridin-4-amina (80 mg, 0,85 mmol), CsF (107,85 mg, 0,71 mmol) y DIPEA (275,30 mg, 2,13 mmol) en DMSO (4 mL) se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 6-(2-fluorofenil)-N2isopropil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina. Este compuesto también se produjo mediante la etapa 3, procedimiento A del ejemplo de referencia 4.
Los compuestos adicionales se producen según el esquema 6 y los procedimientos expuestos en este ejemplo utilizando la amina 6 apropiada y la amina 4 apropiada.
Compuesto 186: N2-sec-butil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000112_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,44-8,33 (m, 4H), 7,92 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,J4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 4,30­ 4,09 (m, 1 H), 1,66 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,56 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,29 Hz, 3H). CL-EM: m/z 321,1 (M+H)*.
Compuesto 287: N2-ciclopentil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000112_0003
RMN 1H (DMSO-de) 5: 8,43-8,37 (m, 4H), 8,06-8,02 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 4,52-4,36 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,80 1,62 (m, 6H). CL-EM: m/z 333,1 (M+H)+.
Compuesto 188: N2-ciclobutil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000113_0001
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,50-8,30 (m, 4H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). CL-EM: m/z 319,1 (M+H)+.
Compuesto 189: N2-terc-butil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000113_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 8,50-8,30 (m, 4H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,60-7,40 (m, 3H), 1,56 (m, 9H). CL-EM: m/z 321,1 (M+H)+.
Compuesto 190: N2-isobutil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000113_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,35-8,21 (m, 4H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,48-7,34 (m, 3H), 3,30 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 1,96-1,87 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 32],0 (M+H)+.
Compuesto 191: N2-neopentil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000113_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,57-8,52 (m, 1H), 8,43-8,28 (m, 4H), 7,60-7,37 (m, 3H), 3,36 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 9,6 Hz, 9H). CL-EM: m/z 335,1 (M+H)+.
Compuesto 211: N2-butil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000113_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,37-8,25 (m, 4H), 7,84 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,12 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,23 Hz, 3H). CL-EM: m/z 321,0 (M+H)+.
Compuesto 212: N2-isopentil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000114_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 5: 8,30-8,18 (m, 4H), 7,77 (d, J = 5,98 Hz, 2H), 7,41 -7,31 (m, 3H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,60 (m, 1 H), 1,45 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,52 Hz, 3H). CL-EM: m/z 335,1 (M+H)+.
Compuesto 213: N2-(3-metilbutan-2-il)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000114_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,33-8,23 (m, 4H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 4,14-3,97 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 0,94-0,90 (m, 6H). CL-EM: m/z 335,1 (M+H)+.
Compuesto 215 :6-fenil-N2-(piridin-4-il)-N4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000114_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,44 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 4,35-4,20 (m, 2H). CL-EM: m/z 346,9 (M+H)+.
Compuesto 216: N2-(ddopropilm etil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000114_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,43-8,32 (m, 4H), 7,91 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,21 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,21 Hz, 2H), 3,43­ 3,36 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,32 (m, 2H). CL-EM: m/z 319,0 (M+H)+.
Compuesto 217: N2-ddopropil-6-fen il-N 4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000114_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,46-8,33 (m, 4H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 3H), 2,88-2,99 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). CL-EM: m/z 305,0 (M+H)+.
Compuesto 218: N2-(1-m etilddopropil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000114_0006
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,51-8,33 (m, 4H), 8,05-7,90 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 0,91-0,77 (m, 4H). CL-EM: m/z 319,0 (M+H)+.
C om puesto 219: N2-(2-m etiletilpropil)-6-fen il-N 4-(p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000115_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 5: 8,57-8,40 (m, 4H), 7,98-8,09 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,23 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,23 Hz, 2H), 2,66 (m, 1H), 1,29 (C, J = 5,43 Hz, 3H), 1,05 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,70 (m, 1H); CL-EM: m/z 319,2 (M+H)+.
Compuesto 220: N2-(2-metilbutil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000115_0002
RMN 1H (METANOL-C4 ) 5: 8’47 (m’ 2H)’ 8’39 (C’ J = 5’8° Hz’ 2H)’ 7’97 (m’ 2H)’ 7’59 (t’ J = 6’44 Hz’ 1H)’ 7’53 (t’ J = 6’44 Hz’ 2H)’ 3’58-3’29 (m’ 2H)’ 1 ’85 (m’ 1 H)’ 1 ’6° (m’ 1 H)’ 1 ’32 (m’ 1 H)’ 1 ’°6-1 ’°2 (m’ 6H). CL-EM: m/z 335’2 (M+H)+. C om puesto 221: N2-((2-m etiltetrahidrofuran-2-il)m etil)-6-fenil-N 4-(p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000115_0003
RMN 1H (METANOL-C4 ) 5: 8,51-8,41 (m, 4H), 7,99 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,22 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,22 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,78-3,65 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,36 (s, 3H). CL-EM: m/z 363,1 (M+H)+.
Compuesto 222: 6-fenil-N2-(piridin-4-il)-N4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000115_0004
RMN 1H (METANOL-C4 ) 5: 8,53-8,42 (m, 4H), 8,02 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,21 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,21 Hz, 2H), 4,27 (m, 1 H), 4,01 (m, 1H), 3,86 (q, J = 7,23 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,17-1,83 (m, 4H). CL-EM: m/z 349,2 (M+H)+.
C om puesto 234: N2-(m orfo lin-2-ilm etil)-6-fen il-N 4-(p irid in-4-il)-1 ,4 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000115_0005
RMN 1H (METANOL-C4 ) 58,42 (C, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39-8,32 (m, 3H), 7,89 (C, J = 4,8 Hz, 2H), 7,51 (C, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,48-7,44 (m, 2H), 3,90-3,87 (m, 1 H), 3,76-3,74 (m, 1 H), 3,63-3,52 (m, 3H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,81 -2,78 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H). CL-EM: m/z 364,0 (M+H)+.
Compuesto 235:6-fenil-N2-(piridin-4-il)-N4-(tetrahidrofuran-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000116_0001
RMN 1H (DMSO-de) 5: 9,8-10,0 (m, 1 H), 8,1-8,4 (m, 4H), 7,9-8,1 (m, 1 H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 4,3-4,6 (m, 1 H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,7-3,75 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 2,0-2,15 (m, 1H), 51,75-1,85 (m, 1 H). CL-EM: m/z 335,1 (M+H)+.
Compuesto 236: N2-(oxetan-3-il)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000116_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,3-8,5 (m, 4H), 7,8-8,0 (m, 2H), 7,45-7,6 (m, 3H), 5,15-5,4 (m, 1H), 5,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H). CL-EM: m/z 320,9 (M+H)+.
Compuesto 248: N2-etil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000116_0003
RMN 1H (CDCl3) 5: 8’5° (m’ 2H)’ 8’43-8’32 (m’ 2H)’ 7’65 (m’ 2H)’ 7’55-7’46 (m’ 3H)’ 7’2°-7’°8 (m’ 1H)’ 5’45-5’29 (m’ 1 H)’ 3’66-3’54 (m’ 2H)’ 1 ’32 (t’ J = 7’25 Hz’ 3H). CL-EM: m/z 292’9 (M+H)+.
Compuesto 249: 6-fenil-N2-propil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000116_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8’46-8’35 (m’ 4H)’ 7’96 (m’ 2H)’ 7’55 (t’ J = 7’25 Hz’ 1 H)’ 7’49 (t’ J = 7’25 Hz’ 2H)’ 3’56-3’45 (m’ 2H)’ 1 ’73 (m’ 2H)’ 1 ’°5 (t’ J = 7’35 Hz’ 3H); CL-EM: m/z 3°7’° (M+H)+.
Compuesto 250: N2-(ciclobutilmetil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000116_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,29-8,48 (m, 4H), 7,88-7,95 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 3H), 3,48-3,61 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 1 H), 2,08-2,18 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 4H). CL-EM: m/z 332,4 (M+H)+.
Compuesto 251: N2-(3-metiloxetan-3-il)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000116_0006
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,3-8,5 (m, 4H), 7,8-8,0 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 4,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H). CL-EM: m/z 334,9 (M+H)+.
Compuesto 252: N2-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000117_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,30-8,49 (m, 4H), 7,88-7,98 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 3H), 3,62 (s, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). CL-EM: m/z 350,43 (M+H)+.
Compuesto 253: N2-(3,3-difluorociclobutil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000117_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8’27-8’18 (m’ 4H)’ 7’73 (m’ 2H)’ 7’37 (t’ J = 6’92 Hz’ 1 H)’ 7’31 (t’ J = 6’92 Hz’ 2H)’ 4’34-4’26 (m’ 1 H)’ 2’89 (m’ 2H)’ 2’53 (m’ 2H). CL-EM: m/z 354’9 (M+H)+.
Compuesto 254: N2-(4,4-difluorociclohexil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000117_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8’47-8’35 (m’ 4H)’ 7’93 (m’ 2H)’ 7’56 (t’ J = 7’19 Hz’ 1H)’ 7’5° (t’ J = 7’19 Hz’ 2H)’ 4 ’28-4’12 (m’ 1 H)’ 1 ’76-2’18 (m’ 8H). CL-EM: m/z 383’1 (M+H)+.
Compuesto 255: N2-(3,3-dimetilbutan-2-il)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000117_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,33-8,42 (m, 4H), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 3H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H). CL-EM: m/z 349,1 (M+H)+.
Compuesto 256: 4-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciclohexanol
Figure imgf000117_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,56-8,30 (m, 4H), 7,90 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 3H), 3,85-4,1 (m, 1H), 3,62 (s, 1 H), 2,15 (s, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,46-1,35 (m, 4H). CL-EM: m/z 363,2 (M+H)+.
Compuesto 257: N2-(1-dclopropiletil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000118_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,40-8,34 (m, 4H), 7,94-7,90 (d, J = 16 Hz, 3H), 7,53-7,45 (m, 3H), 4,59 (br.s., 1H), 3,75­ 3,68 (m, 1H), 1,36-1,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 1,05 (br.s., 1H), 0,59-0,47 (m, 3H), 0,3 (br.s., 1H). CL-EM: m/z 333,2 (M+H)+. C om puesto 258 :6-fenil-N2-(p irid in-4-il)-N 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000118_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9’38 (m’ 2H)’ 8’54 (m’ 2H)’ 7’65-7’53 (m’ 3H)’ 7’°3 (m’ 2H)’ 4’39-4’3° (m’ 1 H)’ 4’°5 (m’ 2H)’ 3’64 (m’ 2H)’ 2’°6 (m’ 2H)’ 1’73 (m’ 2H). CL-EM: m/z 349’2 (M+H)+.
Figure imgf000118_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9’38 (m’ 2H)’ 8’54 (m’ 2H)’ 7’65-7’53 (m’ 3H)’ 7’°3 (m’ 2H)’ 4’39-4’3° (m’ 1H)’ 4’°5 (m’ 2H)’ 3’64 (m’ 2H)’ 2’°6 (m’ 2H)’ 1’73 (m’ 2H). CL-EM: m/z 349’2 (M+H)+.
Compuesto 262: N2-(2-etoxietil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000118_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,46-8,35 (m, 4H), 7,93-7,91 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,55-7,47(m, 3H), 4,93-4,63 (m, 3H), 4,63 (br.s., 1H), 3,77-3,70 (m, 4H), 3,62-3,57 (m, 2H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM: m/z 336,9 (M+H)+.
C om puesto 263 :6-fenil-N2-(p irid in-4-il)-N 4-(3,3,3-trifluoropropil)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000118_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,35-8,47 (m, 4H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,46-7,56 (m, 3H), 3,75-3,82 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 2H). CL-EM: m/z 361,0 (M+H)+.
Compuesto 264: N2-(oxetan-2-ilmetil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000118_0006
RMN 1H (CDCI3) 5: 8’47 (d’ J = 5’41 Hz’ 2H)’ 8’36 (m’ 2H)’ 7’63 (m’ 2H)’ 7’52 (t’ J = 6’84 Hz’ 1H)’ 7’46 (t’ J = 6’84 Hz’
Figure imgf000119_0001
Compuesto 265: 2-metil-1-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol
Figure imgf000119_0002
RMN 1H (CDCl3) 5: 8’51 (m’ 2H)’ 8’36 (d’ J = 7’7° Hz’ 2H)’ 7’65 (d’ J = 4’74 Hz’ 2H)’ 7’55 (t’ J = 7’7° Hz’ 1 H)’ 7’48 (t’ J = 7’7° Hz’ 2H)’ 7’21 (m’ 1H)’ 5’86 (m’ 1H)’ 3’59 (m’ 2H)’ 1 ’33 (s’ 6H). CL-EM: m/z 337’3 (M+H)+.
Compuesto 271: 1-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol
Figure imgf000119_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9,38-9,44 (m, 2H), 8,54-8,59 (m, 2H), 7,55-7,64 (m, 3H), 7,01-7,05 (m, 2H), 4,00-4,06 (m, 1 H), 3,59-3,67 (m, 2H), 1,29-1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CL-EM: m/z 323,1 (M+H)+.
Compuesto 272: N2-(1-metoxipropan-2-il)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000119_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,39-8,45 (m, 4H), 7,97-8,0] (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 3H), 4,35-4,62 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 1,32-1,33 (d, J = 4,0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 337,1 (M+H)+.
C om puesto 273 :6-fenil-N2-(pirid in-4-il)-N 4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000119_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9,36-9,41 (m, 2H), 8,53-8,57 (m, 2H), 7,53-7,66 (m, 3H), 7,01-7,05 (m, 2H), 4,17-4,39 (m, 1 H), 4,02-4,11 (m, 1H), 3,83-3,91 (m, 1 H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,77-1,80 (m, 3H). CL-EM: m/z 349,2 (M+H)+.
Compuesto 274: N2-(2-metoxipropil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000119_0006
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9,29-9,33 (m, 2H), 8,48-8,52 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 3H), 6,98-7,01 (m, 2H), 3,55-3,78 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,26-1,27 (d, J = 4,0 Hz, 3H). CL-EM: m/z 337,2 (M+H)+.
Compuesto 275: N2-(3-metoxipropil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000120_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 5: 8,36-8,41 (m, 4H), 7,93-7,95 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 3H), 3,54-3,60 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 1,95-1,98 (m, 2H). CL-EM: m/z 337,1 (M+H)+.
Compuesto 276: 3-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciclobutadiona
Figure imgf000120_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,39-8,44 (m, 4H), 7,97 (s, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 4,70-4,80 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H). CL-EM: m/z 333,0 (M+H)+.
Compuesto 278: 2-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-1-ol
Figure imgf000120_0003
RMN 1H (METANOL-C4 ) 5: 9,28-9,33 (m, 2H), 8,46-8,51 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 3H), 6,95-6,99 (m, 2H), 4,30-4,55 (m, 1 H), 3,68-3,72 (m, 2H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 1 H). CL-EM: m/z 323,0 (M+H)+.
Compuesto 279: 3-metil-2-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)butan-1-ol
Figure imgf000120_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9,23-9,26 (m, 2H), 8,4 (C, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41-7,5 (m, 3H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,1­ 4,3 (m, 1 H), 3,6-3,8 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1 H), 0,9-1,1 (m,6H). CL-EM: m/z 351,1 (M+H)+.
Compuesto 280: N2-ciclohexil-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000120_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50-7,63 (m, 3H), 6,98-7,03 (m, 2H), 4,0­ 4,2 (m, 1 H), 2,08 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,85-1,87 (m, 2H), 1,52-1,53 (m, 1 H), 1,28-1,51 (m, 5H). CL-EM: m/z 347,1 (M+H)+. Compuesto 282: 2-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciclohexanol
Figure imgf000120_0006
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9’18 (m 2H)’ 8’32 (m’ 3H)’ 7’46-7’32 (m’ 3H)’ 6’82 (m’ 2H)’ 4’13-4’°2 (m’ 1 H)’ 3’96-3’9° (m’ 1 H)’ 1’71-1’3° (m’ 8H). CL-EM: m/z 363’° (M+H)+.
Compuesto 283: (1S,3R)-3-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciclopentanol
Figure imgf000121_0001
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9’37-9’22 (m’ 2H)’ 9’18 (m’ 2H)’ 8’88-8’69 (m’ 1H)’ 8’54-8’44 (m’ 2H)’ 7’71 -7’57 (m’ 3H)’ 7’°4 (d’ J = 7’85 Hz’ 2H)’ 4’44 (m’ 1H)’ 4’18 (m’ 1 H)’ 2’33-1 ’54 (m’ 6H). CL-EM: m/z 49’1 (M+H)+.
C om puesto 284 : 1-(4-fenil-6-(p irid in-4-ilam ino)-1,3,5-triazin-2-ilam ino)ciclobutanocarbonitrilo
Figure imgf000121_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8’47 (m’ 2H)’ 8’38 (m’ 2H)’ 7’95 (m’ 2H)’ 7’57 (t’ J = 6’74 Hz’ 1H)’ 7’5° (t’ J = 6’74 Hz’ 2H)’ 2’88 (m’ 2H)’ 2’57 (m’ 2H)’ 2’22 (m’ 2H). CL-EM: m/z 344’° (M+H)+.
C om puesto 285 : 1-(4-fenil-6-(p irid in-4-ilam ino)-1,3,5-triazin-2-ilam ino)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000121_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9’46-9’35 (m’ 2H)’ 8’71-8’55 (m’ 2H)’ 7’7°-7’54 (m’ 3H)’ 7’°9-7’°1 (m’ 2H)’ 1’75 (m’ 2H)’ 1’46 (m’ 2H). CL-EM: m/z 33°’° (M+H)+.
Compuesto 286: 3,3-dimetil-2-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)butan-1-ol
Figure imgf000121_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9’43 (m’ 2H)’ 8’59 (m’ 2H)’ 7’67-7’55 (m’ 3H)’ 7’°5 (m’ 2H)’ 4’53-4’3° (m’ 1 H)’ 4’°1 (m’ 1 H)’ 3’68 (m’ 1H)’ 1 ’°9 (s’ 9H). CL-EM: m/z 365’1 (M+H)+.
Compuesto 291: 2-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)butan-1 -ol
Figure imgf000121_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 9’38 (m’ 2H)’ 8’54 (m’ 2H)’ 7’65-7’51 (m’ 3H)’ 7’°1 (m’ 2H)’ 4’37-4’22 (m’ 1 H)’ 3’71 (m’ 2H)’ 1 ’73 (m’ 2H)’ 1 ’°4 (m’ 3H). CL-EM: m/z 337’1 (M+H)+.
Compuesto 294: 2-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol
Figure imgf000121_0006
RMN 1H (METANOL-cU) 5: 9’4° (m’ 2H)’ 8’56 (m’ 2H)’ 7’65-7’53 (m’ 3H)’ 7’°3 (m’ 2H)’ 3’84-3’72 (m’ 4H). CL-EM: m/z 3°9’° (M+H)+.
Compuesto 295: N2-((1S,2R,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000122_0001
RMN 1H (DMS°-d6) 5: 1°’°3 (br.s.’ 1H)’ 8’41-8’31 (m’ 4H)’ 8’°3-7’85 (m’ 3H)’ 7’59-7’52 (m’ 3H)’ 4’3°-4’1° (m’ 1H)’ 2’33-2’°9 (m’ 1H)’ 2 ’°5-1 ’9° (m’ 1 H)’ 1 ’66-1 ’19 (m’ 8H). CL-EM: m/z 359’2 (M+H)+.
C om puesto 297: N2-(3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-6-fenil-N 4-(pirid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000122_0002
RMN 1H (DMSO-C6) 5: 10,10 (br.s., 1H), 8,41-8,38 (m, 4H), 8,32-8,00 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 3H), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,70-2,55(m, 1 H), 1,96 (m, 2H). CL-EM: m/z 347,0 (M+H)+.
Compuesto 300: N2-(oxetan-3-ilmetil)-6-fenil-N4-(piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000122_0003
RMN 1H (METANOL-C4 ) 5: 8’38-8’3° (m’ 4H)’ 7’89 (m’ 2H)’ 7’53-7’44 (m’ 3H)’ 4 ’83 (m’ 2H)’ 4’56 (m’ 2H)’ 3 ’83 (m’ 2H)’ 3’35(m’ 1H). CL-EM: m/z 335’° (M+H)+.
Compuesto 304: 3-(4-fenil-6-(piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciclohexanol
Figure imgf000122_0004
RMN 1H (METANOL-C4 ) 5: 8,33-8,44 (m, 4H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 3H), 3,9-4,2 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 2,35-2,38 (m, 1H), 1,87-2,06 (m, 3H), 1,26-1,36 (m, 4H). CL-EM: m/z 363,2 (M+H)+.
C om puesto 305: N2-(3-m etoxiciclobutil)-6-fen il-N 4-(pirid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000122_0005
RMN 1H (METANOL-C4 ) 5: 9,32-9,38 (m, 2H), 8,49-8,54 (m, 2H), 7,49-7,62 (m, 3H), 6,98-7,01 (m, 2H), 4,2-4,6 (m, 1H), 3,7-4,1 (m, 1H), 3,3 (br. s., 1H), 2,83-2,84 (m, 1H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,36-2,38 (m, 1H), 2,0-2,04 (m, 1H). CL-EM: m/z 349,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 7. Preparación de compuestos de fórmula I donde R1 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(=O). Los compuestos Ce este ejemplo se preparan mediante el esquema general 7, procedimiento 1 o 2, como se expone a continuación.
Figure imgf000123_0001
Ejemplo de referencia 7, etapa 3 (procedim iento 1): preparación de N2,6-difenil-1 ,5-triazina-2,4-d iam ina. Se añadió una mezcla de 4-cloro-N , 6-d ifenil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina (4,0 g, 0,14 mol) y NH3 H2 O (40 mL) en THF (12 mL) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar N2,6-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina como un sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de com puesto 179: 4-fenil-6-(fen ilam ino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbam ato de isobutilo (procedim iento 1, etapa 4, reactivo 17). Se añadió gota a gota piridina (60 mg, 0,76 mmol) a una solución de N2,6-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina (100 mg, 0,38 mmol) en DCM (4 mL) con enfriamiento en baño de hielo. La mezcla se agitó a continuación a 0 °C durante 15 min, a continuación se añadió gota a gota carbonocloridato de isobutilo (63 mg, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbamato de isobutilo.
Figure imgf000123_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,82 (br.s., 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,36 (br.s., 2 H), 7,07 (br.s., 1 H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz. 6H). CL-EM: m/z 364,0 (M+H)+
Se prepararon otros compuestos de un aspecto de la invención de manera similar utilizando el ejemplo de referencia 7, procedimiento 1, etapa 4 de este ejemplo y el cloridato 17 apropiado.
Compuesto 160: 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbamato de isopropilo
Figure imgf000123_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1°’48 (br.s.’ 1H)’ 1°’12 (br.s.’ 1H)’ 8’38 (d’ J = 7’2 Hz’ 2H)’ 8’°2 (br.s.’ 2H)’ 7’61-7’53 (m’ 3H)’ 7’33 (br.s.’ 2H)’ 7’°4 (t’ J = 7’2 Hz’ 1H)’ 4’98 (t’ J = 6’4 Hz’ 1 H)’ 1 ’3° (d’ J = 6’° Hz’ 6H). CL-EM: m/z 35°’1 (M+H)+
Compuesto 183: N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pivalamida
Figure imgf000124_0001
RMN 1H (DMSO-de) 5: 10,14 (br.s., 1H), 9,95 (br.s., 1H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,02 (br.s., 2H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,33 (br.s., 2H), 7,03 (br.s., 1 H), 1,27 (s, 9H). CL-EM: m/z 348,0 (M+H)+
Compuesto 208: 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbamato de neopentilo
Figure imgf000124_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,57 (br.s., 1H), 10,12 (br.s., 1H), 8,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,02 (br.s., 2H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 0,96 (s, 9H). CL-EM: m/z 378,0 (M+H)+
Compuesto 232: 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbamato de ciclopropilm etilo
Figure imgf000124_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1°’46’ (br.s.’ 1H)’ 1°’12 (br.s.’ 1H)’ 8’38 (d’ J = 7’2 Hz’ 2H)’ 8’°2 (br.s.’ 2H)’ 7’7°-7’54 (m’ 3H)’ 7’31 (br.s.’ 2H)’ 7’°2 (br.s.’ 1 H)’ 4’°° (d’ J = 7’2 Hz’ 2H)’ °’88-°’85 (m’ 1H)’ °’56 (d’ J = 7’2 Hz’ 2H)’ °’35 (d’ J = 7’2 Hz’ 2H). CL-EM: m/z 362’° (M+H)+
Compuesto 233: N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000124_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,89. (br.s., 1 H), 10,13 (br.s., 1 H), 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,97 (br.s., 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,32 (br.s., 2H), 7,04 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,32 (br.s., 1 H), 0,90-0,84 (m, 4H). CL-EM: m/z 332,1 (M+H)+
Compuesto 347: N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida
Figure imgf000124_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,75 (br.s., 2H), 7,72 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz,1H), 6,89 (s, 1H). CL-EM: m/z 358,1 (M+H)+
Compuesto 412: 1 -hidroxi-N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000124_0006
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60-7,89 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,29 (br.s., 2H), 7,25 (br.s., 2H), 1,29 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,4 Hz, 2H). CL-EM: m/z 347,9 (M+H)+
Compuesto 413: 5-oxo-N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
Figure imgf000125_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,12-4,08 (m, 1 H), 2,44-2,25 (m, 3H), 2,18-2,10 (m, 1 H). CL-EM: m/z 375,2 (M+H)+
Compuesto 415: N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida
Figure imgf000125_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55-7,37 (m, 6H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13-4,06 (m, 3H), 3,96 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,36 (q, J = 7,26 Hz, 1H), 2,40-2,20 (m, 2H). CL-EM: m/z 362,2 (M+H)+
Preparación de com puesto 414: (4-fen il-6-fen ilam ino-[1,3,5]triazin-2-il)am ida de ácido 1H-pirrol-2-carboxílico (procedim iento 1, etapa 4 reactivo 18). A una solución de (4-amino-6-fenil-[1,3,5]triazin-2-il)fenilamina (210,6 mg, 0,8 mmol) en DCE (4 mL) se añadió Me3Al (1 mL, 2,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 50 min, se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió éster metílico de ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico (50 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agitó durante 48 h a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar un residuo bruto, que se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar (4-fenil-6-fenilamino-[1,3,5]triazin-2-il)amida de ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico.
Figure imgf000125_0003
RMN 1H (metanol-d4) 5: 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,75 (br.s., 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,18 (t, J = 3,6 Hz, 1H). CL-EM: m/z 357,0 (M+H)+
Se prepararon otros compuestos de un aspecto de la invención de manera similar utilizando el ejemplo de referencia 7, procedimiento 1, etapa 4 de este ejemplo, trimetilaluminio y el éster 18 apropiado.
Figure imgf000125_0004
RMN 1H (DMSO-de) 5: 11,30 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,38 (br.s., 2H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,39 (br.s., 3H). CL-EM: m/z 334,2 (M+H)+.
Preparación de com puesto 416: 4-fenil-6-(fen ilam ino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbam ato de terc-butilo, e jem plo de referencia 7 (procedim iento 2). Una mezcla de 4-cloro-N,6-difenil-1,3,5-triazin-2-amina (141 mg, 0,5 mmol), carbamato de terc-butilo (69,6 mg, 0,6 mmol), Pd(AcO)2 (24 mg, 0,05 mmol), X-phos (67,3 mg, 0,1 mmol) y Cs2CO3 (326 mg, 1 mmol) en dioxano (5 mL) se purgó con N2 durante 5 minutos. A continuación, la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbamato de terc-butilo.
Figure imgf000126_0001
RMN 1H (DMSO-d6)5: 10,24. (br.s., 1 H). 10,07 (br.s., 1 H), 8,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,99 (br.s., 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,31 (br.s., 2H), 7,04 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,51 (s, 9H). CL-EM: m/z 364,2 (M+H)+.
Se prepararon otros compuestos de un aspecto de la invención de manera similar utilizando el ejemplo de referencia 7, procedimiento 2 de este ejemplo y la amina 19 apropiada.
Compuesto 181: 4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilcarbamato de etilo
Figure imgf000126_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,58. (br.s., 1H), 10,12 (br.s., 1H), 8,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,05. (br.s., 2H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,32 (br.s., 2H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz. 2H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 1H). CL-EM: m/z 336,2 (M+H)+.
Compuesto 182: 1,1-dimetil-3-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)urea
Figure imgf000126_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,59, (br.s., 1 H), 9,35 (br.s., 1 H), 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,97 (s, 6H). CL-EM: m/z 335,0 (M+H)+
Compuesto 207 :1-etil-3-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)urea
Figure imgf000126_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,10. (br.s., 1H), 9,84 (br.s., 1H), 8,30 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,73 (br.s., 2H), 7,63-7,53 (m, 3H), 7,38 (br.s., 2H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,33 (br.s., 2H), 1,11 (br.s., 3H). CL-EM: m/z 335,2 (M+H)+ Compuesto 209: N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)propionamida
Figure imgf000126_0005
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,53, (br.s., 1 H), 10,10 (br.s., 1 H), 8,36 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,96 (br.s., 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,66-2,62 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM: m/z 320,2 (M+H)+ Compuesto 243: N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida
Figure imgf000127_0001
RMN 1H (DMSO-de) 5: 10,21, (br.s., 2H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,00 (br.s., 2H), 7,63-7,53 (m, 3H), 7,34 (br.s., 2H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,69 (br.s., 1H), 3,95-3,82 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 3H). CL-EM: m/z 362,0 (M+H)+
Compuesto 244: 2-isopropoxi-N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)acetamida
Figure imgf000127_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,35, (br.s., 1 H), 10,20 (br.s., 1 H), 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,92 (br.s., 2H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,35 (br.s., 2H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2H), 3,70-3,67 (m, 1 H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 364,0 (M+H)+
Compuesto 324: 2-hidroxi-N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)propanamida
Figure imgf000127_0003
RMN 1H (DMSO-de) 5: 10,28, (br.s., 1H), 10,05, (br.s., 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,09 (br.s., 2H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,36 (br.s., 2H), 7,05 (br.s., 1H), 5,88 (br.s., 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM: m/z 335,9 (M+H)+
Compuesto 348: 2-hidroxi-N-(4-fenil-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)acetamida
Figure imgf000127_0004
RMN 1H (metanol-d4) 5: 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,74 (br.s., 2H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H). CL-EM: m/z 322,1 (M+H)+
Los compuestos de fórmula I adicionales del ejemplo que se prepararon según el ejemplo de referencia 1, etapa 3, procedimiento C utilizando el reactivo 4 apropiado como se indica a continuación:
Compuesto 450: 4-((4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)picolinato de metilo
Figure imgf000127_0005
RMN 1H (metanol-d4) 59,08-8,74 (d, 1 H), 8,49-8,43 (m, 3H), 8,13-7,83 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 4,37-4,34 (m, 1H), 4,02 (s, 3H0), 1,35-1,30 (m, 6H). CL-EM: m/z 365,2 (M+H)+
Compuesto 451: 2-(4-((4-(isopropilamino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol
Figure imgf000128_0001
RMN 1H (metanol-d4) 58,48-8,23 (m, 4H), 7,72-7,63 (m, 1 H), 7,56-7,44 (m, 3H), 4,48-4,28 (m, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,30 (d, 6H). CL-EM: m/z 365,2 (M+H)+
Compuesto 452: N2-isopropil-N4-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000128_0002
RMN 1H (metanol-d4) 58,41 -8,31 (m, 2H), 7,91 -7,88 (m, 4H), 7,63-7,45 (m, 4H), 5,51 -5,08 (m, 1H), 4,48-4,19 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,30 (d, 6H). CL-EM: m/z 384,2 (M+H)+
Los compuestos de fórmula I adicionales se prepararon según el esquema 2 utilizando los reactivos apropiados como se indica a continuación:
Compuesto 453: 6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-N-isopropil-N'-(3-metanosulfonilfenil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000128_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,90-8,40 (m, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,59-7,57 (m, 1 H), 4,42 (m, 1H), 3,16 (s, 1 H), 1,37-1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 421,2 (M+H)+.
Compuesto 455: N-(3,5-difluorofenil)-N'-isopropil-6-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000128_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,39-10,42 (m, 1H), 9,36-9,38 (m, 1H), 8,19-8,34 (m, 2H), 7,68-7,71 (m, 2H), 6,79-6,84 (m, 1 H), 4,10-4,15 (m, 1H), 1,18-1,23 (m, 6H). CL-EM: m/z 412,3 (M+H)+.
Compuesto 456: N-(5-fluoropiridin-3-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000128_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70 (s, 1H), 8,61-8,40 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 4,31 -4,27 (m, 1H), 1,35-1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 344,2 (M+H)+.
Compuesto 458: 6-(4-aminopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000129_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 5 (s, 1H), 7,50-7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58-6,67 (m, 2H), 4,23-4,55 (m, 1H), 1,25-1,34 (m, 6H). CL-EM: m/z 359,0 (M+H)+.
Compuesto 459: N-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-2-il)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000129_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,54-8,53 (d, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 6,60-6,53 (m, 1 H), 4,39-4,24 (m, 1H), 1,34-1,23 (m, 6H). CL-EM: m/z 361,2 (M+H)+.
Compuesto 460: N-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000129_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,03-7,97 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1 H), 1,35-1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 379,1 (M+H)+.
Compuesto 461: N-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000129_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 57,83-7,79 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,39-1,31 (m, 6H). CL-EM: m/z 391,3 (M+H)+.
Compuesto 462: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000129_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,65-8,58 (m, 1H), 8,50-8,30 (m, 1H), 8,20-7,61 (m, 2H), 7,20-6,90 (m, 2H), 4,60-4,20 (m, 1 H), 1,30 (d, 6H). CL-EM: m/z 340,9 (M+H)+.
Compuesto 463: N-(3,5-difluorofenil)-N'-isopropil-6-(6-prop-1-inilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina RMN 1H (METANOL-cU) 58,39-8,34 (m, 1H), 7,94-7,90 (t, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,50-4,24 (m, 1 H), 2,12 (s, 3H), 1,34-1,29 (m, 6H). CL-EM: m/z 380,9 (M+H)+.
Compuesto 464: N-(3,5-difluorofenil)-N'-isopropil-6-(6-metilaminopiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000130_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 57,72-7,67 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 3H), 6,68-6,65 (C, 1H), 6,60-6,56 (m, 1H), 4,36-4,16 (m, 2H), 2,98 (s, 3H). CL-EM: m/z 441,9 (M+H)+.
Compuesto 465: N-(3,5-difluorofenil)-6-(6-metilaminopiridin-2-il)-N'-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000130_0002
RMN 1H (metanol-d4) 5 8’°°-7’85 (m’ 1H)’ 7’84-7’78 (m’ 1H)’ 7’5°-7’45 (m’ 1H)’ 7’19-7’17 (m’ 1H)’ 6’68-6’6° (m’ 1H)’ 4’26-4’23 (m’ 1H)’ 3’14-3’12(C’ 3H)’ 1’33-1’28 (m’ 6H). CL-EM: m/z 372’3 (M+H)4-
Compuesto 466: 6-(2,6-difluorofenil)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000130_0003
RMN 1H (METANOL-C4 ): 59,0-8,4 (m, 1,0H), 8,05-7,75 (m, 1H), 7,75-7,4 (m, 3 H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,45-4,1 (m, 1 H), 3,15 (s, 3H), 1,3 (C, J =6,4, 6H).
CL-EM: m/z 419,8 (M+H)+.
C om puesto 467: N -(3-fluorofenil)-N '-isopropil-6-(6-prop-1-in ilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000130_0004
RMN 1H (METANOL-C4 ) 58,33-8,31 (m, 1H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 6,78-6,76 (m, 1 H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 6H). CL-EM: m/z 363,2 (M+H)+.
Compuesto 468: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N-isopropil-N'-(5-trifluorometilpiridin-3-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000130_0005
RMN 1H (METANOL-C4 ) 59,21 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 6,74-6,72 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 1,31-1,29 (C, J = 8,0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 391,3 (M+H)+.
Compuesto 469: 6-(4-(3,5-difluorofenilamino)-6-isopropilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-5-fluoropiridin-2-ol
Figure imgf000131_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 57,71-7,65 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 6,77-6,72 (m, 1H), 6,55-6,53(m, 1H), 4,40-4,18 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 6H). CL-EM: m/z 377,2 (M+H)+.
Compuesto 470: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000131_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 59,38-9,35 (m, 1H), 8,77-8,63 (m, 2H), 8,09-7,86 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 1,34 (dd, 6H); CL-EM: m/z 341,1 (M+H)+.
Compuesto 471: N-(3-fluorofenil)-N'-isopropil-6-(2-metiloxazol-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000131_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,46-8,43 (m, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,57 (s, H), 1,29 (dd, J = 13,2 Hz, 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 329,2 (M+H)+.
Compuesto 472: N-(3-fluorofenil)-N'-isopropil-6-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000131_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 57,87-7,82 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 6,77-6,68 (m, 2H), 4,38-4,21 (m, 1H), 2,53 (s, H), 1,29 (dd, J = 10,8 Hz, 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 329,3 (M+H)+.
Compuesto 473: 6-(2,6-difluorofenil)-N-(3-fluorofenil)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000131_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 56,98-6,97 (m, 1H), 6,69-6,54 (m, 3H), 6,28-6,23 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 1H), 0,49 (d, 6H). CL-EM: m/z 359 (M+H)+.
Compuesto 474: 6-(2,6-difluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-N-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000132_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 59,23-9,01 (m, 1H), 8,78-8,43 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 4,31 -4,20 (m, 1 H), 1,33 (d, 6H). CL-EM: m/z 361,1 (M+H)+.
Compuesto 475: N-(3-fluorofenil)-N'-isopropil-6-(4-trifluorometiltiazol-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000132_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00-7,86 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 1 H), 4,25-4,08 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 399,0 (M+H)+.
Compuesto 476: N-(3,5-difluorofenil)-N'-isopropil-6-(2-metiloxazol-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000132_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67 (br, 1 H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,77-6,72 (m, 1 H), 4,28-4,23 (m, 1 H), 2,56 (s, 3H), 1,28 (d, J = 9,6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 347,1 (M+H)+.
Compuesto 477: 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000132_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 57,55-7,45 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 1 H), 7,0-6,9 (m, 1 H), 6,65-6,5 (m, 1 H), 4,4-4,15 (m, 1H), 1,4-1,25 (m, 6H). CL-EM: m/z 376,2 (M+H)+.
Compuesto 478: 6-(4-aminopirimidin-2-il)-N-ciclopropilmetil-N'-(3,5-difluorofenil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000132_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,26-8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,532-7,490 (m, 2H), 6,66-6,57 (m, 2H), 3,43-3,23 (m, 2H), 1,16-1,18 (m, 1 H), 0,58-0,51 (m, 2H), 0,34-0,29 (m, 2H). CL-EM: m/z 371,2 (M+H)+.
Compuesto 479: 6-(4-aminopirimidin-2-il)-N-terc-butil-N'-(3,5-difluorofenil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000132_0006
RMN 1H (METANOL-d4) 58,28-8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H),7,49-7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,66-6,60 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
CL-EM: m/z 373,2 (M+H)+.
Compuesto 480: 6-(4-aminopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-N'-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000133_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,29-8,26 (m, 1 H), 7,55-7,44 (m, 2H), 6,67-6,59 (m, 2H), 4,44-4,20 (m, 2H). CL-EM: m/z 99,2 (M+H)+.
Compuesto 481: 6-(4-amino-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000133_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 57,53 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1H), 6,63-6,55 (m, 1 H), 4,50-4,23 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6 H). CL-EM: m/z 427,1 (M+H)+.
Compuesto 482: 6-(2-aminopirimidin-4-il)-N-(3,5-difluorofenil)-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000133_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58’47-8’46 (m’ 1H)’ 7’6°-7’48 (m’ 3H)’ 4’26-4’22 (m’ 1H)’ 1 ’33-1 ’26 (m’ 6H). CL-EM: m/z 372’3 (M+H)+.
Compuesto 483: 6-(4,6-dicloropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000133_0004
RMN 1H (DMSO-de) 51 °’4° (br’ 1H)’ 8’88 (s’ 1 H)’ 8’34-8’18 (m’ 2 H)’ 7’99 (s’ 1H)’ 7’81 -7’79 (m’ 1H)’ 7’56-7’53 (m’ 2H)’ 4’23 (br’ 1H)’ 3’18 (m’ 3H)’ 1’2° (s’ 6H). CL-EM: m/z 475’° (M+H)+.
Compuesto 484: 6-(3-fluoro-6-(triflurometil)piridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000133_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58’52 (s’ 1H)’ 8’°3-7’95 (m’ 2H)’ 7’79 (br’ 1H)’ 7’61-7’53 (m’ 2H)’ 4 ’36-4’28 (m’ 1H)’ 3’11 (d’ 3H)’ 1’31-1’21 (m’ 6H). CL-EM: m/z 471 ’1 (M+H)+.
Compuesto 485: 6-(6-amino-4-cloropiridin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000134_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 57,66 (s, 1 H), 7,49-7,47 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,57-6,50 (m, 1 H), 4,47-4,09 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 6H). CL-EM: m/z 392,1 (M+H)+.
Compuesto 486: 6-(4-cloro-6-metoxipiridin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000134_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,05 (s, 1H), 7,52 (br, 2H), 7,00 (s, 1 H), 6,58-6,52 (m, 1 H), 4,40-4,21 (m, 1 H), 4,07 (s, 3H), 1,31 -1,29 (d, 6H). CL-EM: m/z 407,1 (M+H)+.
Compuesto 487: 2-(4-((3,5-difluorofenil)amino)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
Figure imgf000134_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,66 (s, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,54-7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,60-6,54 (m, 1 H), 4,83 (s, 2H), 4,47­ 4,22 (m, 1H), 1,33-1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 441,1 (M+H)+.
Compuesto 488: 6-(6-(1,1-difluoroetil)-4-fluoropiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000134_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,95 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,6-7,5 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 3H), 1,4-1,3 (m, 6H).
Compuesto 489: 6-(6-amino-4-fluoropiridin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000134_0005
RMN 1H (DMSO) 5 10,15 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,7-7,5(m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,75 (m, 1H) 6,36 (m, 1H), 6,26 (m, 2H), 4,4-4,0 (m, 1H), 1,2 (m, 6H).
Compuesto 490: (2-cloro-6-(4-((3,5-difluorofenil)amino)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-4-il)metanol
Figure imgf000135_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 510,28-10,24 (m, 1H), 8,29 (s, 1 H), 8,16-7,88 (m, 1H), 7,71 -7,54 (m, 2H), 7,54-7,53 (d, 1H), 6,80-6,72 (m, 1H), 5,63-5,60 (q, 2H), 4,63-4,61 (m, 1H), 4,33-4,05 (m, 1H), 1,21-1,19 (d, 6H). CL-EM: m/z 407,1 (M+H)+.
Figure imgf000135_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,10-8,07 (m, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 7,54-7,41 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1 H), 4,42-4,25 (m, 2H). CL-EM: m/z 398,2 (M+H)+.
Compuesto 492: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-(3-fluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000135_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,04-8,00 (m, 1H), 7,83 (br, 2H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,79 (t, 1 H), 4,51-4,25 (m, 1 H), 1,29 (d, 6H). CL-EM: m/z 340,2 (M+H)+.
Compuesto 493: 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N2-(terc-butil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Etapa 1: Preparación de (E)-2-(terc-butil)-1-(diaminometilen)guanidina. A una mezcla de 1-fenil-2-cianoguanidina (10 g, 0,119 mol) en etanol/agua (176,5 mL/70,6 mL) se añadió CuSO4-5H2O (14,9 g, 0,059 mol), seguido de 2-metilpropan-2-amina (11,3 g, 0,155 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. A la mezcla se añadió agua (137 mL) y HCl ac. (59,5 mL en 100 mL de agua) a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min. A continuación, se añadió Na2S (47,6 g en 100 mL de agua) y se agitó durante otros 30 min. El CuS insoluble se filtró. El filtrado se enfrió a 10 °C y se añadió gota a gota NaOH acuoso (27 g de NaOH en 100 mL de agua). La mezcla se extrajo con diclorometano (100 mL x 3). La capa acuosa se concentró, al residuo se añadió diclorometano (200 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar (E)-2-(terc-butil)-1-(diaminometilen)guanidina como un sólido marrón.
Figure imgf000135_0004
RMN 1H (CDCh) 51,32-1,37 (m. 9H).
Etapa 2: Preparación de N2-(terc-butil)-6-(3 ,6-d ifluoropirid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-d iam ina. La mezcla de (E)-2-(terc-butil)-1-(diaminometilen)guanidina (1,2 g, 7,6 mmol), 3,6-difluoropicolinato de metilo (1,3 g, 7,6 mol) y MeONa (0,9 g, 15,2 mol) en MeOH (25 mL) se agitó durante 5 horas a t.a. La CCF indicó que la reacción había finalizado. La mezcla se vertió en agua (15 mL) y se extrajo con EA (50 mL) 3 veces. La capa orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó mediante CLAR preparativa para proporcionar N2-(terc-butil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCls)57,5 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,4 (B, 1H), 5,1-5,2 (br.s., 2H), 4,4 (m. 9H).
Etapa 3: Preparación de N2-(terc-butil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000136_0001
A la mezcla de N2-(terc-butil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0,4 g, 1,4 mmol), 4-cloro-2-(trifluorometil)piridina (0,31 g, 1,7 mmol), Cs2CO3 (0,7 g, 2,1 mmol) y X-phos (0,048 g, 0,07 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió Pd(OAc)2 con protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80 grados y se agitó durante 2 horas. La CCF indicó que la reacción había finalizado. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con EA (100 mL) 3 veces. La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar N2-(terc-butil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000136_0002
RMN 1H (CDCh)58,6-8,4 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1 H), 5,7 (m, 1 H), 1,45 (m, 9H).
Etapa 4: Preparación de 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N-7-(terc-butil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina- Compuesto 494
Figure imgf000136_0003
A la solución de N2-(terc-butil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (300 mg, 0,7 mmol) y CuI (134 mg, 0,7 mmol) en THF (5 mL) se añadió solución de NH3 sat./EtOH (15 mL). La mezcla de reacción se agitó en un reactor estanco a 130 grados durante 10 horas. La CL-EM indicó que la reacción había finalizado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N2-(terc-butil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
Figure imgf000136_0004
RMN 1H (CDCh) 58,63 (m, 1H), 8,45 (m, 1 H), 7,85 (m, 1H), 7,5-7,4 (m, 1 H), 6,75 (m, 1H), 1,5 (m. 9H).
Según la estrategia general descrita en el esquema 3, etapa 2, se prepararon los siguientes productos intermedios: 6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000137_0001
CL-EM: m/z 260,1 (M+H)+.
6-(4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,3,5-triazin-2-il)p irid in-2-ilcarbam ato de m etilo
Figure imgf000137_0002
CL-EM: m/z 264,2 (M+H)+.
6-(4-m etoxipirid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4(1H ,3H)-diona
Figure imgf000137_0003
CL-EM: m/z 221,1 (M+H)+.
Según la estrategia general descrita en el esquema 3, etapa 3, se prepararon los siguientes productos intermedios:
2,4-dicloro-6-(4-(trifluorom etil)p irim id in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina
Figure imgf000137_0004
CL-EM: m/z 296,0 (M+H)+.
2,4-dicloro-6-(6-d ifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazina
Figure imgf000137_0005
CL-EM: m/z 277,0 (M+H)+.
2,4-dicloro-6-[6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il]-[1,3,5]triazina
Figure imgf000138_0001
CL-EM: m/z 290,9 (M+H)+.
6-(4,6-dicloro- 1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbamato de metilo
Figure imgf000138_0002
CL-EM: m/z 300,1 (M+H)+.
2,4-dicloro-6-(4-metoxipiridin-2-il)-1,3,5-triazina
Figure imgf000138_0003
CL-EM: m/z 257,1 (M+H)+.
Según la estrategia general descrita en el esquema 3, etapas 4-5, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los reactivos y productos intermedios apropiados:
Compuesto 494: N-[2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-N'-isopropil-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000138_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67 (s, 1H), 8,51-8,18 (m, 3H), 7,97-7,73 (m, 2H), 4,51-4,32 (m, 1H), 1,97 (t, J = 18,8 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). CL-EM: m/z 440,3 (M+H)+.
Compuesto 495: 3-[4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2,2-dimetilpropan-1-ol
Figure imgf000138_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,63-8,45 (m, 3H), 8,44-7,99 (m, 2H), 7,97-7,62 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,40 (s, 1 H), 3,23 (s, 1 H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 454,3 (M+H)+.
Compuesto 496: 2-{4-[4-isopropilamino-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piridin-2-il}-propan-2-ol
Figure imgf000139_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,66 (s, 1 H), 8,29-8,11 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 1 H), 4,40-4,29 (m, 1 H), 1,49 (s, 6H), 1,25 (d, J =6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 434,3 (M+H)+.
Compuesto 497: 3-[4-(6-cloropiridin-2-il)-6-isopropilamino-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-N-ciclopropilmetilbenbencenosulfonamida
Figure imgf000139_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,14-8,10 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,78-2,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36-1,28 (d, J = 10 Hz, 6H), 0,87-0,81 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 2H), 0,10-0,07 (m, 2H). CL-EM: m/z 474,3 (M+H)+.
Compuesto 498: 5-[4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(2,2-dimetilpropilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]nicotinonitrilo
Figure imgf000139_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 59,01-8,94 (m, 2H), 8,53-8,41 (m, 2H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). CL-EM: m/z 395,2 (M+H)+.
Compuesto 499: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N-(2-metoxi-1-metiletil)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000139_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,62-8,43 (m, 3H), 8,25-8,61 (m, 3H), 4,40-4,36 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,32-1,26 (s, 3H). CL-EM: m/z 440,3 (M+H)+.
Compuesto 500: 1-[4-(2-fluoropiridin-4-ilamino)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-dimetilpropan-2-ol
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000139_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,79-8,81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,37-8,43 (m, 1 H), 8,20-8,24 (m, 2H), 7,56-7,72 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,36 (s, 6H). CL-EM: m/z 424,2 (M+H)+.
Compuesto 501: N-isopropil-N'-(6-metilpiridazin-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por CS2 CO3 , produjo el compuesto del título.
Figure imgf000140_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 59,30-8,85 (m, 2 H), 8,78-8,80 (d, = 8 Hz, 1H), 8,29-8,28 (m, 1H), 8,07-8,15 (m, 1H), 4,36­ 4,55 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,38-1,41 (m, 6H). CL-EM: m/z 391,2 (M+H)+.
Compuesto 502: éster terc-butílico de ácido 4-[4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piperidina-1-carboxílico
Figure imgf000140_0002
RMN 1H (CDCl3-de) 58,51-8,55 (m, 2H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 1 H), 5,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,95-4,11 (m, 3H), 2,88-2,93 (m, 2H), 2,02 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,41 -1,51 (m, 11 H). CL-EM: m/z 552,0 (M+H)+.
Compuesto 503: N-(5-fluoropiridin-3-il]-N '-isopropil-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000140_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,66-8,62 (m, 2H), 8,54 (br, 1 H), 8,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24-4,21 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 4,2 Hz, 6H). CL-EM: m/z 394,2 (M+H)+.
N-(6-fluoropirid in-3-il)-N '-isopropil-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000140_0004
RMN 1H (METANOL-d4 ) 58,53-8,50 (m, 2H), 8,46-8,24 (m, 1H), 8,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,97­ 6,94 (m, 1H), 4,35-4,13 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 394,1 (M+H)+.
C om puesto 504: N -(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-N '-(2-trifluorom etilp irid in-4-il)-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000140_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,60 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0, 1 H) 8,53 (dd, J = 5,6 Hz, 1,6, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,26-8,21 (m, 2H), 8,01 -7,97 (m, 1H), 4,10 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,06 (s, 2H). CL-EM: m/z 484,3 (M+H)+.
Compuesto 505: 4-[4-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]pirid ina-2-carbonitrilo
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por CS2 CO3 , se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000141_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,69-8,51 (m, 3H), 8,24-8,20 (m, 1 H), 8,09-7,98 (m, 2H), 4,12 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 1 H), 2,02 (s, 2H). CL-EM: m/z 441,3 (M+H)+.
Compuesto 506: N-(6-fluoropiridin-3-il)-N '-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000141_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,69-8,61 (m, 2H), 8,38 (br, 1H), 8,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,4 Hz, 2,4, 1H), 4,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,64 (s, 1H), 1,94 (s, 1 H). CL-EM: m/z 433,9 (M+H)+.
N-(2-fluoropirid in-4-il)-N '-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3,5]triazina-2,4-d iam ina
Figure imgf000141_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,68-8,66 (m, 1 H), 8,24-7,97 (m, 4H), 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,05-1,99 (m, 2H). CL-EM: m/z 433,9 (M+H)+.
C om puesto 507: N -(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-N '-(5-trifluorom etilp irid in-3-il)-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000141_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 59,38 (br, 1H), 8,82-8,42 (m, 4H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,15 (s, 2H). CL-EM: m/z 484,3 (M+H)+.
Compuesto 508: N-(2-fluoropiridin-4-il)-N '-(3-oxabiciclo[3.10]hex-6-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Utilizando del procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000141_0005
RMN 1H (METANOL-d4 ) 58,48-8,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,97-8,15 (m, 3H), 7,79-7,96 (m, 1 H), 7,48-7,54 (m, 1H), 4,13­ 4,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,83-3,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,78 (s, 1H), 2,07-2,10 (d, J = 13,2 Hz, 2H). CL-EM: m/z 400,1 (M+H)+.
Compuesto 509: N-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)1,3,5-triazina-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por CS2 CO3 , se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000142_0001
RMN 1H (METANOL-d4 ) ó 8,47-8,66 (m, 2H), 8,07-8,28 (m, 3H), 7,76-7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,06-4,14 (m, 2H), 3,80­ 3,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,82 (s, 1 H), 2,04-2,16 (m, 2H). CL-EM: m/z 450,1 (M+H)+.
C om puesto 510: N -(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-N '-(5-trifluorom etilp irid in-3-il)-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000142_0002
RMN 1H (METANOL-d4 ) ó 9,05-9,20 (m, 1 H), 8,36-8,45 (m, 3H), 7,96-7,97 (m, 1 H), 7,57-7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,04­ 4,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75-3,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,78 (s, 1 H), 1,94 (s, 2H). CL-EM: m/z 450,1 (M+H)+.
Compuesto 511: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-N'-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000142_0003
RMN 1H (DMSO-d6) ó 10,50-10,60 (m, 1H), 8,79-8,91 (m, 1H), 8,43-8,48 (m, 2H), 8,19-8,29 (m, 2H), 8,05-8,11 (m, 1 H), 7,67-7,73 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 3,68-3,70 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1H), 1,95 (s, 2 H). CL-EM: m/z 400,2 (M+H)+.
Compuesto 512: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-N'-(3-oxa-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000142_0004
RMN 1H (DMSO-d6) ó 10,36 (br, 1H), 8,76-8,93 (m, 1H), 8,30-8,43 (m, 3H), 8,04-8,10 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1 H), 7,13­ 7,20 (m, 1H), 3,96-3,94 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1 H), 2,09 (s, 2H). CL-EM: m/z 400,2 (M+H)+. Compuesto 513: 6-(6-cloropiridin-2-il)-N-[2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-N'-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina RMN 1H (METANOL-d4) 58,51-8,14 (m, 3H), 7,96-7,59 (m, 3H), 4,52-4,26 (m, 1 H), 1,97 (t, J = 18,8 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 406,3 (M+H)+.
Compuesto 514: 2-{4-[4-(6-cloropiridin-2-il)-6-isopropilamino-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piridin-2-il}-propan-2-ol
Figure imgf000143_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,48-8,30 (m, 3H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,77-7,61 (m, 2H), 4,51-4,37 (m, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 400,3 (M+H)+.
Compuesto 515: N-(3,5-difluorofenil)-N'-(2-metilciclopropil)-6-piridin-2-il-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000143_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,72-8,48 (m, 2H), 8,08-7,57 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 2,27-2,57 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,99­ 0,75 (m, 2H), 0,64-0,51 (s, H). CL-EM: m/z 455,2 (M+H)+.
Compuesto 516: N-(2-(metilciclopropil)-6-piridin-2-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000143_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,73-7,98 (m, 6H), 7,61 -7,58 (m, 1H), 2,79-2,54 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,85-0,81 (m, 1 H), 0,71 -0,67 (m, 2H). CL-EM: m/z 388,3 (M+H)+.
Compuesto 517: N-(2,2-dimetilpropil)-6-piridin-2-il-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina()
Figure imgf000143_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,75-8,49 (m, 4H), 8,03-7,76 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 0,99 (s, 9H). CL-EM: m/z 404,3 (M+H)+.
Compuesto 518: 3-[4-(6-cloropiridin-2-il)-6-isopropilamino-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonam ida
Figure imgf000143_0005
RMN 1H (DMSO-d6) 58,74 (s, 1H), 8,70-8,40 (m, 1 H), 8,37-8,30 (m, 1 H), 8,30-8,11 (m, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,84­ 7,82 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 1 H), 3,72-3,62 (m, 2H), 1,23-1,20 (d, J = 12 Hz, 6H). CL-EM: m/z 501,8 (M+H)+.
Compuesto 520: 1-[4-(3,5-difluorofenilamino)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-2-ol
Figure imgf000144_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,66-8,68 (m, 1H), 8,19-8,23 (m, 1 H), 7,96-7,98 (m, 1H), 7,51 -7,57 (m, 2H), 6,57-6,60 (m, 1 H), 3,56-3,61 (d, J = 20 Hz, 2 H), 1,29 (s, 6H). CL-EM: m/z 441,2 (M+H)+.
Compuesto 521: N-(2,2-dimetilpropil)-N'-pirimidin-5-il-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000144_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 59,28-9,31 (m, 2H), 8,79-8,82 (m, 1 H), 8,67-8,69 (m, 1H), 8,19-8,23 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1 H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 1 H), 1,01 (s, 9H). CL-EM: m/z 405,3 (M+H)+.
Compuesto 522: N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)pirim idin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se proporcionó el compuesto del título.
Figure imgf000144_0003
RMN 1H (METANOL-de) 5 10,63-10,81-10,95 (m, 1H), 9,36-9,39 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,08-8,56 (m, 3H), 7,84-7,85 (m, 1H), 4,14-4,19 (m, 1H), 1,20-1,24 (m, 6H). CL-EM: m/z 444,8 (M+H)+.
Compuesto 523: N2-neopentil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)pirim idin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000144_0004
RMN 1H (METANOL-d6) 510,70-10,95 (m, 1H), 9,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 1 H), 8,36-8,76 (m, 3H), 7,64-7,66 (m, 1 H), 3,29-3,35 (m, 2H), 0,90-1,0,95 (m, 9H). CL-EM: m/z 473,2 (M+H)+.
Com puesto 524: N -(2-m etoxipropil)-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-N '-(2-trifluorom etilp irid in-4-il)-[1,3 ,5]triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000144_0005
RMN 1 H (METANOL-d4) 58,75-8,77 (m, 1H), 8,66-8,67 (m, 1H), 8,50-8,52 (m, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 8,1,7-8,18 (m, 1 H), 7,91-7,92 (m, 1H), 3,52-3,80 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,27-1,255 (d, J = 6,0 Hz, 2H). CL-EM: m/z 474,2 (M+H)+.
Compuesto 526: N-(2-(metoxi-1-metiletil)-6-(6-trifluoropiridin-2-il)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000145_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,69-8,67 (m, 1H), 8,61-8,29 (m, 2H), 8,22-7,87 (m, 3H), 4,62-4,37 (m, 1H), 3,57-3,46 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 3H). CL-EM: m/z 473,9 (M+H)+.
Compuesto 527: 2-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-1-ol
Figure imgf000145_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,73-8,48 (m, 3H), 8,23-7,92 (m, 3H), 4,62-4,29 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 1,335-1,319 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CL-EM: m/z 459,9 (M+H)+.
Compuesto 528: N-(3-(metoxipropil)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000145_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67-8,69 (m, 1H), 8,50-8,61 (m, 2H), 8,19-8,23 (m,1H), 7,93-7,99(m, 2 H), 3,61-3,69 (m, 2H), 3,54-3,56 (m, 2H), 3,30-3,37(m, 1H), 1,93-1,99 (m, 2H). CL-EM: m/z 474,3 (M+H)+.
Compuesto 529: N-(tetrahidrofuran-3-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000145_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,66-8,68 (m, 1H), 8,62-8,66 (m, 1H), 8,49-8,51 (m,1H), 8,18-8,22(m, 2H), 7,95-7,97 (m, 1 H), 4,60-4,66 (m, 1H), 3,99-4,05(m, 2H), 3,79-3,82 (m, 2H), 2,04-2,39(m, 2H). CL-EM: m/z 472,3 (M+H)+.
Compuesto 530: 2,2-dimetil-3-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-1-ol
Figure imgf000145_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,74-8,70 (m, 1H), 8,67-8,52 (m, 2H), 8,29-7,90 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,34-3,33 (m, 1 H), 3,23 (s, 1H), 1,03-0,92 (m, 6H). CL-EM: m/z 488,3 (M+H)+.
Compuesto 531: N-(2-metiltetrahidrofuran-2-ilmetil)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000146_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,24 (m, 3H), 8,23-7,84 (m, 3H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,78-3,58 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,31 (s, 3H). CL-EM: m/z 500,3 (M+H)+.
Compuesto 532: N-(2-metilciclopropil)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000146_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-8,19 (m, 3H), 8,06-7,98 (m, 3H), 2,67-2,64 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 3H), 1,21-0,98 (m, 1 H), 0,88-0,80 (m, 1H), 0,62-0,51 (m, 1 H). CL-EM: m/z 456,2 (M+H)+.
Compuesto 533: N-(1-metilciclopropil)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000146_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,85-8,65 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,96-7,82 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 0,93­ 0,90 (m, 2H), 0,85-0,82 (m, 2H). CL-EM: m/z 456,2 (M+H)+.
C om puesto 534: 4-[4-isopropilam ino-6-(4-trifluorom etilp irim id in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-ilam ino)p irid ina-2-carbonitrilo
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000146_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 59,33-9,31 (m, 1H), 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 7,2 Hz, 5,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,96-7,95 (m, 1 H), 4,30-4,27 (m, 1 H), 1,32 (dd, J = 12 Hz, 6,0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 402,2 (M+H)+.
Compuesto 535: N-(6-fluoropiridin-3-il)-N '-isopropil-6-(4-trifluorometilpirim idin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000147_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 59,30 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,08-7,07 (m, 1 H), 4,25­ 4,22 (m, 1H), 1,28 (dd, J = 10,8 Hz, 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 395,2 (M+H)+.
Compuesto 536: N-isopropil-N '-(5-trifluorometilpiridin-3-il)-6-(4-trifluorometilpirim idin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000147_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 59,31-9,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,98-9,11 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,06-8,07 (d, J = 4Hz, 1H), 4,26-4,63 (m, 2H), 1,28-1,34 (m, 6H). CL-EM: m/z 445,3 (M+H)+.
Compuesto 537: N-(2-fluoropiridin-4-il)-N '-isopropil-6-(4-trifluorometilpirim idin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000147_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 59,41-9,42 (m, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), 7,59-7,82 (m, 1H), 4,35-4,38 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 6H). CL-EM: m/z 395,2 (M+H)+.
Compuesto 539: 1 -(4-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000147_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,61-8,75 (m, 1H), 8,01-8,43 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 1,21 (s, 6H). CL-EM: m/z 442,2 (M+H)+. Compuesto 540: 1-[4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilamino)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000147_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,94 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65­ 7,86 (m, 3H), 4,41-4,48 (m, 1H), 3,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,98-1,06 (m, 1H), 0,53-0,57 (m, 2H), 0,17-0,21 (m, 2H). CL-EM: m/z 493,1 (M+H)+.
Compuesto 541: 1-{[4-(3,5-difluorofenilamino)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]metil}ciclopropanol
Figure imgf000148_0001
RMN 1H (DMSO-de) 58,628-8,543 (m, 1H), 8,336-8,281 (m, 1H), 8,107-8,088 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,788-7,767 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,842-6,797(m, 1 H),5,503-5,428 (d, J = 30 Hz, 1H), 3,629-3,567 (m, 2H), 0,666­ 0,584 (m, 2H). CL-EM: m/z 439,0 (M+H)+.
Compuesto 542: 2-{3-[4-isopropilamino-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]fenil}propan-2-ol
Figure imgf000148_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,82-8,79 (m, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,48-8,42 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 3H), 4,43-4,26 (m, 1H), 1,656-1,573 (d, J = 33,2 Hz, 3H), 1,288-1,188 (d, J =40 Hz 3H). CL-EM: m/z 433,1 (M+H)+. Compuesto 543: N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000148_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,69 (m, 1H), 8,58-8,31 (m, 4H), 8,19-7,99 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). CL-EM: m/z 481,37 (M+H)+.
Compuesto 544: N-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000148_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,75-8,32 (m, 4H), 8,25-8,00 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,83 (s, 3H). CL-EM: m/z 482,3 (M+H)+.
Compuesto 546: N2-(tiazol-5-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000148_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,7-8,9 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,35-8,55 (m, 1H), 8,05-8,3 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 7,75 (m, 1 H). CL-EM: m/z 485,2 (M+H)+.
Compuesto 547: N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000149_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,78-8,76 (d, J = 8 Hz 1H), 8,70-8,68 (d, J = 5,6 Hz 1 H), 8,53-8,52 (m, 1 H), 8,43-8,37 (m, 1 H), 8,22-8,20 (m, 1 H), 7,92-7,91 (m, 1 H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,86-3,85 (m, 1 H),3,78-3,77(m, 3H), 2,73-2,71 (m,1H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,77-1,75 (m, 1 H). CL-EM: m/z 486,2 (M+H)+.
Compuesto 548: 3-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]butan-2-ol
Figure imgf000149_0002
RMN 1H (METAN OLxU) 58,60-8,40 (m, 3H), 8,13-7,80 (m, 3H), 4,32-4,05 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 6H). CL-EM: m/z 474,3 (M+H)+
Compuesto 549: N-(3-metiloxetan-3-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000149_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,54 (m, 1H), 8,49-8,52 (m, 2H), 8,25-8,21 (m, 1H), 8,14-7,89 (m, 2H), 4,65-4,64 (m, 2H), 1,85 (s, 3 H). CL-EM : m/z 472,3 (M+H)+
Compuesto 550: N-(3-metiloxetan-3-ilmetil)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000149_0004
RMN 1H (METAN OLxU) 58,72-8,52 (m, 3H), 8,26-7,99 (m, 3H), 4,74-4,67 (m, 2H), 4,45-4,42 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 2H), 1,43 (s, 3H). CL-EM : m/z 486,3 (M+H)+
Compuesto 551: N-(2-difluorometilpiridin-4-il)-N'-isopropil-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
RMN 1H (METAN OLxU) 58,71 -8,68 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,44 (m, 1H), 8,23-7,78 (m, 3H), 6,84-6,56 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 1,36-1,34 (d, J = 8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 426,2 (M+H)+
Compuesto 552: 2-metil-3-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-1-ol
Figure imgf000150_0001
RMN 1H (METAN OLxU) 58,72-8,69 (m, 1H), 8,56-8,49 (m, 2H), 8,28-7,96 (m, 3H), 4,64-3,29 (m, 4H), 2,07-2,03 (m, 1 H), 1,04-0,998 (m, 3H). CL-EM : m/z 474,2 (M+H)+
Compuesto 554: 5-[4-(2,2-dimetilpropilamino)-6-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilam ino)nicotinonitrilo
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de sustituir el t-BuONa por Cs2CO3, se produjo el compuesto del título.
Figure imgf000150_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 59,42-9,46 (m, 1H), 8,73-9,25 (m, 3H), 8,21-8,26 (m, 1H), 3,49-3,51 (m, 2H), 1,00-1,07 (m, 9H). CL-EM: m/z 430,3 (M+H)+.
Compuesto 555: N-isopropil-N'-(1-propil-1 H-pirazol-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000150_0003
RMN 1H (METANOLxU) 58,67-8,65 (m, 1H), 8,30-7,98 (m, 3H), 7,70-7,60 (m, 1H), 4,50-4,20 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,35-1,29 (m, 6H), 0,96-0,93 (t, 3H). CL-EM: m/z 407,3 (M+H)+
Compuesto 556: N-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000150_0004
RMN 1H (METANOLxU) 58,71 -8,48 (m, 3H), 8,24-7,93 (m, 3H), 4,87-4,86 (m, 1H), 4,70-4,605 (m, 1H), 4,43-4,18 (m, 1 H), 2,35-1,99 (m, 2H), 1,78-1,23 (m, 4H). CL-EM : m/z 498,2 (M+H)+
Compuesto 557: N2-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000151_0001
RMN 1H (MeOH-cU) 59,36-9,42 (m, 1H), 8,50-8,69 (m, 2H), 8,20-8,21 (m, 1H), 7,93-8,13 (m, 1H), 3,64-3,98 (m, 6H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,12-2,27 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 1H). CL-EM: m/z 487,3 (M+H)+.
Compuesto 558: N2-(1-metoxipropan-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)pirim idin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000151_0002
RMN 1H (MeOH-d4) 59,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,30-8,66 (m, 2H), 7,87-8,21 (m, 2H), 4,36-4,67 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,28-1,34 (m, 3H). CL-EM: m/z 475,3 (M+H)+.
Compuesto 559: N-isopropil-N '-[2-(1-metoxiciclopropil)piridin-4-il]-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000151_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,69-8,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,18-8,31 (m, 3H), 7,93-7,98 (m, 1,3H), 7,58-7,59 (d, J = 3,6 Hz, 0,7H), 4,34-4,62 (m, 1 H), 3,39 (s, 3H), 1,33-1,34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 1,23-1,28 (m, 4H). CL-EM : m/z 446,2 (M+H)+ Compuesto 560: 1 -[4-[6-(1,1 -difluoroetil)piridin-2-il]-6-(3,5-difluorofenilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000151_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,65-8,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 8,30-8,35 (d, J = 20 Hz, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50­ 7,58 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 1 H), 3,58-3,64 (d, J = 24 Hz, 1H), 2,13-2,25 (m, 3H), 1,35-1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM : m/z 437,1 (M+H)+
Compuesto 561: N-(3-cloro-5-metanosulfonilfenil)-N'-isopropil-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000151_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-8,67 (m, 2H), 8,24-8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,58-7,55 (s, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,33-1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 487,2 (M+H)+
Compuesto 562: 2-metil-2-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-1-ol
Figure imgf000152_0001
N ít ■ I J j '^ N 'j '
''i::,'' N ' ' N5'" N"'^--OH
H H
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-8,68 (d, J = 8 Hz 1H), 8,64-7,88 (m, 5H), 8,53-8,52 (m, 1H), 3,83(s, 3H), 1,523-1,496 (d, J = 10,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 474,3 (M+H)+.
Compuesto 563: N-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-N '-isopropil-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000152_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,78-8,76 (m, 1H), 8,48-8,35 (m, 2H), 8,17-8,06 (m, 3H), 4,39-4,36 (m, 1H), 1,49-1,38 (m, 8H), 1,21-1,19 (m, 2H). CL-EM: m/z 416,1 (M+H)+.
Compuesto 564: N-terc-butil-N '-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000152_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,68-8,66 (m, 1H), 8,21-8,19 (m, 2H), 7,98-7,64(m, 3H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 9H), 1,11-1,01 (m,4H). CL-EM: m/z 430,1 (M+H)+.
Compuesto 565: N-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-N '-(1-metilciclopropil)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000152_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,69-8,67 (m, 1H), 8,25-8,19 (m, 2H), 8,01-7,86 (m, 3H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,57-1,56 (m, 1 H), 1,17-1,12 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H), 0,87-0,85 (m, 2H). CL-EM: m/z 428,1 (M+H)+.
Compuesto 566: {1-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]ciclopropil}m etanol
. ■ 1-'F'
■ F ■ j| '1 ^
F .J ,F
Figure imgf000152_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,74-8,69 (m, 2H), 8,52-8,48 (m, 1H), 8,25-7,58 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 1,02-0,95 (m, 4H). CL-EM: m/z 494,2 (M+H)+.
Compuesto 567: N-terc-butil-N'-[2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000153_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,72-8,44 (m, 3H), 8,25-7,77 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,58 (s, 9H). CL-EM: m/z 454,1 (M+H)+.
Compuesto 568: 2-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]ciclopropanol
Figure imgf000153_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,31-8,90 (m, 3H), 8,15-8,30 (m, 2H), 7,93-8,05 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 1 H), 1,10-1,25 (m, 1H), 0,89-0,99 (m, 1 H). CL-EM: m/z 458,2 (M+H)+.
Compuesto 569: 2-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]ciclopropanol
Figure imgf000153_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,35-8,90 (m, 3H), 8,13-8,34 (m, 2H), 7,97-8,05 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 2,72-3,01 (m, 1 H), 1,08-1,25 (m, 1H), 0,90-0,99 (m, 1 H). CL-EM: m/z 458,2 (M+H)+.
C om puesto 570: N2-(3-fluoro-5-(m etilsu lfonilfen il)fen il)-N 4-isopropil-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000153_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-8,62 (m, 2H), 8,21-7,84 (m, 3H), 7,35-7,33 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,31 (dd, 6H). CL-EM: m/z 470,0 (M+H)+.
Compuesto 571: N2-isobutil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000153_0005
RMN 1H (METANOL-d4): 58,7-8,9 (m, 2H), 8,3-8,5 (m, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 7,6-7,86 (m, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,15 (S, 3H), 1,0-1,1 (d, J = 16 Hz, 6 H). CL-EM: m/z 467,1 (M+H)+.
Compuesto 572: N2-(2-cloropiridin-4-il)-N4-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000154_0001
RMN 1H (DMSO-d4) 510,2-10,5 (m, 1,0H), 8,85-8,65 (m, 1 H), 8,6 (m, 1H), 8,25-8,45 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 7,2 (m, JH), 4,1-4,4 (m, 1 H), 1,2 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 410,1 (M+H)+.
Compuesto 573: 1-[4-[2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-ilamino]-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-dimetilpropan-2-ol
Figure imgf000154_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,72-8,42 (m, 3H), 8,24-7,74 (m, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 3H), 2,34-1,91 (m, 4H), 1,30-1,29 (m, 6H). CL-EM: m/z 492,1 (M+Na)+.
C om puesto 574: 1-{4-[4-isopropilam ino-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-ilam ino]p irid in-2-il}propan-1-ona
Figure imgf000154_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,69 (s, 0,7H), 8,63-8,64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,38-8,40 (dd, J1 = 5,2 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 8,13­ 8,18 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,78-8,03 (m, 2H), 4,22-4,36 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 6H), 1,11-1,14 (m, 3H). CL-EM: m/z 375,1 (M+H)+.
Compuesto 576: 6-[6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N-[2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-N '-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000154_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,78-8,80 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,69-8,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,26-8,53 (m, JH), 8,05-8,19 (m, 2H), 4,39-4,60 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 6H), 1,40-1,46 (m, 6H). CL-EM: m/z 436,3 (M+H)+.
C om puesto 577: éster m etílico de ácido 4-[4-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-6-(2-trifluorom etilp irid in-4-ilam ino)-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]piperid ina-1-carboxílico
Figure imgf000154_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,30-8,78 (m, 3H), 7,82-8,29 (m, 3H), 4,10-4,39 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,99-3,18 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 2H), 1,53-1,65 (m, 2H). CL-EM: m/z 543,3 (M+H)+.
Compuesto 578: 1-{4-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piperidin-1-il}etanona
Figure imgf000155_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,62-8,87 (m, 2H), 8,30-8,60 (m, 2H), 7,88-8,29 (m, 2H), 4,31-4,60 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 1 H), 3,37-3,43 (m, 1H), 2,90-3,19 (m, 1H), 2,1 0-2,30 (m, 5H), 1,58-1,83 (m, 2H). CL-EM: m/z 527,2 (M+H)+.
Compuesto 580: N-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000155_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67-8,93 (m, 2H), 8,38-8,59 (m, 2H), 7,92-8,31 (m, 2H), 4,19-4,52 (m, 1H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,08 (t, J = 10,4 Hz, 6H), 2,93 (s, 3H), 2,18-2,32 (m, 2H), 1,77-1,98 (m, 2H). CL-EM: m/z 563,3 (M+H)+.
Compuesto 581: N-isopropil-N'-[2-(1 -metilciclopropil)piridin-4-il]-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
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Figure imgf000155_0003
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RMN 1H (DMSO-d6) 58,73-8,69 (d, J= 17,6 Hz 1H), 8,26-8,16 (m, 3H), 8,06-7,97 (m, 1H), 7,63-7,62 (m, 1H), 4,38­ 4,34 (m, 1H), 1,54-1,52 (s, 3H), 1,35-1,26 (m, 6H), 1,18-1,16 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H). CL-EM: m/z 430,1 (M+H)+. Compuesto 582: 6-[6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il]-N-isopropil-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000155_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,63-8,50 (m, 3H), 8,26-8,09 (m, 1H), 7,97-7,87 (m, 2H), 4,50-4,29 (m, 1H), 2,14 (t, J = 13,2 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 8,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 440,1 (M+H)+.
Compuesto 583: 6-(6-(1,1 -difluoroetil)piridin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000155_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,53 (t, 1H), 8,09 (t, 1 H), 7,86-7,84 (m, 1 H), 7,58-7,56 (m, 1 H), 6,60-6,56 (m, 1 H), 4,28-4,25 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 3H), 1,33-1,29 (m, 6H). CL-EM: m/z 407,2 (M+H)+.
Compuesto 584: N2-(ciclopropilmetil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000156_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,51 (t, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 6,56 (t, 1H), 3,42-3,36 (1H), 2,10 (t, 3H), 1,18-1,16 (m, 1 H), 0,57-0,51 (m, 2H), 0,33-0,29 (m, 2H). CL-EM: m/z 419,2 (M+H)+.
Compuesto 585: N2-(terc-butil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-(3,5-difluorofenil)-7,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000156_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,85-8,49 (m, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 6,61-6,56 (m, 1H), 2,10 (t, 3H), 1,53 (s, 9H). CL-EM: m/z 421,1 (M+H)+.
Compuesto 586: 1-(4-((4-((ciclopropilmetil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)am ino)pirid in-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000156_0003
RMN 1 (METANOL-d4) 58,62 (d, 1H), 8,16-7,56 (m, 4H), 4,47-4,23 (m, 1H), 3,62-3,61 (m, 1H), 1,34-1,04 (m, 10H). CL-EM: m/z 405,2 (M+H)+.
Compuesto 587: N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000156_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,7-8,25 (m, 3H), 8,25-7,7 (m, 3H), 4,4-4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,65-3,5 (m, 2H), 2,1-2,0 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 2H). CL-EM: m/z 486,3 (M+H)+.
Compuesto 588 : 2-((4-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-6-((2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)am ino)-1,3,5-triazin-2-il)am ino)ciclopentanol
Figure imgf000156_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,85-8,6 (m, 2,0H), 8,5-8,0 (m, 4H), 4,4-4,15 (m, 2H), 2,4-1,6 (m, 6H). CL-EM: m/z 486,0 (M+H)+.
Preparación de 3-[4-(6-cloropirid in-2-il)-6-isopropilam ino-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]-N -ciclopropilbenzam ida Etapa 1: preparación de 3-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il-amino)benzoato de metilo
A una solución de 4-cloro-6-(6-cloropiridin-2-il)-N-isopropil-1,3,5-triazin-2-amina (134 mg, 0,47 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió 3-aminobenzoato de metilo (85,6 mg, 0,57 mmol), Cs2CO3 (306,9 mg, 0,94 mmol), BINAP (29,33 mg, 0,047 mmol) y Pd2(dba)3 (43,13 mg, 0,047 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 110 °C durante 40 min con irradiación de microondas. La CCF (PE:EA = 1:1) indicó que la reacción era completa. El residuo se repartió entre H2O (150 mL) y EA (50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CLAR combinada con cromatografía por desorción súbita para proporcionar 3-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)benzoato de metilo como un sólido amarillo.
Figure imgf000157_0001
Etapa 2 : preparación de ácido 3-(4-(6-cloropirid in-2-il)-6-(isopropilam ino)-1,3,5-triazin-2-ilam ino)benzoico
A una solución de 3-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)benzoato de metilo (112 mg, 0,28 mmol) en MeOH (22 mL) se añadió NaOH (0,28 mL, 3 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La CCF (PE:EA = 1:1) indicó que la reacción era completa. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH = 6 y se extrajo con CH2G 2 (50 mL x 3). Los extractos combinados se concentraron para proporcionar ácido 3-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)benzoico como un sólido amarillo.
Figure imgf000157_0002
Etapa 3 : 3-[4-(6-cloropirid in-2-il)-6-isopropilam ino-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]-N -ciclopropilbenzam ida
A una solución de ácido 3-(4-(6-cloropiridin-2-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)benzoico (104 mg, 0,27 mmol) en DMF (4 mL) se añadió HATU (205 mg, 0,54 mmol) y NMM (81,93 mg, 0,81 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CL-EM indicó que la reacción era completa. La mezcla se vertió en salmuera (150 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 2). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar el compuesto del título.
Figure imgf000157_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,57-8,40 (m, 2H), 8,01 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 4,33-4,30 (m, 1 H), 2,89-2,87 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,68-0,64 (m, 2H). CL-EM: m/z 424,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 8. Preparación de compuestos de Fórmula I donde el anillo A es arilo o heteroarilo sustituidos.
Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el procedimiento general del esquema 8, expuesto a continuación.
Preparación de 2-m etil-1-[4-(2-trifluorom etilp irid in-4-ilam ino)-6-(4-trifluorom etilp irim id in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-ilam ino]propan-2-o l
E jem plo de referencia 8, etapa 1: preparación de 4-cloro-6-(4-trifluorom etilp irim id in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-il]-(2-trifluorom etilpiridin-4-il)am ina. A una solución de 2,4-dicloro-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazina (1) (981 mg, 3,31 mmol) en THF (80 mL) se añadió 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (4) (590 mg, 3,64 mmol) y NaHCO3 (556 mg, 6,6 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró y se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en SiO2 para proporcionar 4-cloro-6-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-(2-trifluorometilpiridin-4-il)amina (0,45 g, 32 %) como un sólido amarillo.
Figure imgf000158_0001
CL-EM: m/z 422,2 (M+H)+
El siguiente producto intermedio se preparó de forma similar según el ejemplo de referencia 8, etapa 1:
4-cloro-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-N -(-7-(trifluorom etil)p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
Figure imgf000158_0002
CL-EM: m/z 421,2 (M+H)+
4-cloro-6-(6-(1 ,1-difluoroetil)p irid in-2-il)-N -(2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
Figure imgf000158_0003
CL-EM: m/z 416,3 (M+H)+
E jem plo de referencia 8, etapa 2 : 2-m etil-1-[4-(2-trifluorom etilp irid in-4-ilam ino)-6-(4-trifluorom etilp irim id in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-ilam ino]propan-2-ol
A una solución de [4-cloro-6-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-(2-trifluorometilpiridin-4-il)amina (90 mg, 0,21 mmol) en THF anhidro (2 mL) se añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (28,5 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de su concentración, el residuo se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 2-metil-1 -[4-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-6-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]propan-2-ol.
Compuesto 589: 2-met¡l-1-((4-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-6-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan-2-ol
Figure imgf000159_0001
RMN 1H (MeOH-cU) 59,41-9,48 (m, 1H), 8,49-8,72 (m, 2H), 7,92-8,27 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 2H), 1,37 (s, 6H). CL-EM: m/z 475,3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la secuencia sintética del esquema 8, etapas 1 y 2, utilizando reactivos y productos intermedios sintéticos apropiados:
Compuesto 590: 2-((4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirim idin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan-1 -ol
Figure imgf000159_0002
RMN 1H (MeOH-d4) 59,35-9,41 (m, 1H), 8,39-8,64 (m, 2H), 8,18-8,21 (m, 1H), 7,93-8,13 (m, 1H), 4,34-4,46 (m, 1H), 3,67-3,80 (m, 2H), 1,31-1,39 (m, 3H). CL-EM: m/z 461,3 (M+H)+.
Compuesto 591: 2-metil-3-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]butan-2-ol
Figure imgf000159_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,66 (m, 2H), 8,25-8,61 (m, 1H), 8,24-7,84 (m, 3H), 4,24-4,22 (m, 1H), 1,31-1,28 (s, 3H). CL-EM: m/z 488,0 (M+H)+.
Compuesto 592: N-terc-butil-N '-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenil)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000159_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,75-8,73 (m, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,57(s, 9H). CL-EM: m/z 485,1 (M+H)+.
Compuesto 593: N-ciclopropilmetil-N '-(3-fluoro-5-metanosulfonilfenil)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000159_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,60 (m, 2H), 8,22-7,95 (m, 3H), 7,34-7,33 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,23 (m, 1 H), 0,36-0,10 (m, 2H). CL-EM: m/z 483,1 (M+H)+.
C om puesto 594: 1-((4 -(6 -(1,1-d ifluoroetil)p irid in-2-il)-6-((2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)am ino)- 1,3,5-triazin-2-il)am ino)-2-m etilpropan-2-o l
Figure imgf000160_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,61-8,21 (m, 3H), 8,15-7,85 (m, 3H), 3,59 (d, 2H), 2,11 (t, 3H), 1,27 (d, 6H). CL-EM: m/z 470,2 (M+H)+.
Compuesto 595: N2-(ciclopropilmetil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000160_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,66-8,28 (m, 3H), 8,22-7,85 (m, 3H), 3,42 (dd, 2H), 2,11 (t, 3H), 1,21 (br, 1H), 0,59-0,55 (m, 2H), 0,36-0,31 (m, 2H). CL-EM: m/z 452,2 (M+H)+.
Compuesto 596: N2-(terc-butil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-2-(1,1 -difluoroetil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000160_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,55-8,41 (m, 3H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 2,14-1,93 (m, 6H), 1,56 (s, 9H). CL-EM: m/z 450,2 (M+H)+.
Compuesto 597: N2-(ciclopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000160_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,75-8,73 (d, 2H), 8,55-8,38 (m, 1H), 8,28-8,22 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (br, 1H), 3,53­ 3,41 (dd, 2H), 1,21 (br, 1H), 0,64-0,58 (m, 2H), 0,46-0,33 (m, 2H). CL-EM: m/z 456,2 (M+H)+.
Compuesto 598: N2-(ciclopropilmetil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000160_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,68-865 (m, 1H), 8,22-8, 18 (m, 1H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 6,61-6,56 (m, 1 H), 3,44-3,38 (m, 2H), 1,20-1,18 (m, 1H), 0,57-0,55 (m, 2H), 0,34-0,33 (m, 2H). CL-EM: m/z 423,2 (M+H)+.
Compuesto 599: N2-(3-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-N4-i(ciclopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000161_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,73-8,71 (m, 2H), 8,24-8,20 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,99-7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1 H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,19 (s, 1H), 1,23-1,19 (m, 1H), 0,58-0,55 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H). CL-EM: m/z 499,2 (M+H)+.
Compuesto 600: N2-(terc-butil)-N4-(3-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000161_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,68-8,66 (m, 2H), 8,43-8,28 (m, 1H), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,94-7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58­ 7,53 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). CL-EM: m/z 501,2 (M+H)+.
Compuesto 601: N2-(terc-butil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trífluorometil)pirídin-2-il)-1,3,5-tríazina-2,4-diamina
Figure imgf000161_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,64-8,62 (m, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 6,60-6,53 (m, 1 H), 1,53 (s, 9H). CL-EM: m/z 425,5 (M+H)+.
Compuesto 602: N2-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000161_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67-8,64 (m, 1 H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,21 -8,17 (m, 2H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,81 (br.s., 1H), 1,55 (s, 9H). CL-EM: m/z 458,2 (M+H)+.
Compuesto 603: N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000161_0005
RMN 1H (METANOLxU) 58,35-8,16 (d, 1H), 7,79-7,65 (m, 1 H), 7,58-7,56 (s, 2H), 7,30-7,20(d,1 H),6,10-6,0(s, 1 H),4,50-4,27 (m, 1H), 1,33-1,31 (d, 6H). CL-EM: m/z 411,1 (M+H)+
Compuesto 604: N2-(ciclopropilm etil)-N 4-(2-(1 ,1-d ifluoroetil)p irid in-4-il)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000162_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,68 (d,1H), 8,50-8,18 (m, 3H), 8,02-7,73 (m, 2H), 3,42 (dd, 2H), 2,01 (t, 2H), 1,24-1,16 (m, 1 H), 0,58-0,55 (m, 2H), 0,35-0,33 (m, 2H). CL-EM: m/z 452,1 (M+H)+.
Compuesto 605: 1-((4-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-6-((2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000162_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,58-8,13 (m 3H), 8,11-7,76 (m, 3H), 3,60 (d, 2H), 2,17-1,93 (m, 6H), 1,28 (d, 6H). CL-EM: m/z 466,1 (M+H)+.
Compuesto 606: 1-(4-((4-(terc-butilamino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000162_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,5 (m, 1H), 8,4-8,2 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,9 (m, H), 7,6 (m, 1H), 2,15-2,06 (t, J = 18 Hz, 3H), 1,78-1,74 (d, J = 16 Hz, 4H), 1,55 (s, 9H). CL-EM: m/z 450,2 (M+H)+.
Compuesto 607: N2-(ciclopropilmetil)-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000162_0004
RMN 1H (DMSO, T = 273 80 K) 510,03 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59-8,57 (m, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,59-7,84 (m, 3H), 3,35 (br.s. 2H), 3,17 (S, 3H), 1,15-1,14 (m, 1 H), 0,48-0,46 (m, 2H), 0,32-0,31 (m, 2H). CL-EM: m/z 465,2 (M+H)+.
Compuesto 608: 1 -(4-((4-(terc-butilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000162_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,87-8,85 (m, 1H), 8,7-8,11 (m, 2H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,585-7,583 (m,1H) 1,8-1,70 (d, 4H),1,59-1,54(m,6H). CL-EM: m/z 455,1 (M+H)+.
Compuesto 609: N2-(3-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-N4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(1,1 -difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000163_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,65 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,06-8,04 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84-7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57-7,56 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,13-20,3 (t, J = 19,2 Hz, 1H), 1,18-1,13 (m, 1 H), 0,54-0,50 (m, 2H), 0,32-0,31 (m, 2H). CL-EM: m/z 501,2 (M+H)+.
Compuesto 610 - N2-(ciclopropilmetil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000163_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,56-8,13 (m, 3H), 8,11-7,77 (m, 3H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,15-1,94 (m, 6 H), 1,22-1,18 (m, 1 H), 0,58-1,19 (m, 1 H), 0,59-0,54 (m, 2 H), 0,36-0,31 (m, 2H). CL-EM: m/z 448,2 (M+H)+.
Compuesto 611: N2-(ciclopropilmetil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000163_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,96 (s, 1 H), 8,58-8,55 (m, 1 H), 8,10-7,78 (m, 3 H), 7,62-7,55 (m, 2 H), 3,44-3,41 (m, 2 H), 3,14 (d, 3 H), 2,11 (t, 3 H), 1,20-1,17 (m, 1 H), 0,57-0,52 (m, 2 H), 0,36-0,33 (m, 2 H). CL-EM: m/z 461,2 (M+H)+. Compuesto 612: N2-(ciclopropilmetil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000163_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,58-8,13 (m, 2H), 8,12-7,86 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,19 (d, 3H), 2,13 (t, 3H), 1,24-1,18 (m, 1H), 0,59-0,56 (m, 2H), 0,37-0,35 (m, 2H). CL-EM: m/z 479,2 (M+H)+.
Compuesto 613: 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N2-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000163_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,57 (d, 2H), 8,13-7,86 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 3,19 (d, 3H), 2,18­ 2,06 (m, 3H), 1,35-1,32 (m, 6H). CL-EM: m/z 467,2 (M+H)+.
Compuesto 614: N2-(3-cloro-5-(metilsulfonilfenil)fenil)-6-(6-(1,1-difluorometil)piridin-2-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000164_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,73-8,33 (m, 2H), 8,11 (t, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,48-4,28 (m, 1H), 3,20 (d, 3H), 2,13 (t, 3H), 1,34 (t, 6H). CL-EM: m/z 488,2 (M+H)+.
Compuesto 615: N2-(terc-butil)-N4-(3-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000164_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,57-8,56 (m, 1 H), 8,43-8,25 (m, 2H), 8,12-8,06 (m, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 3,17 (s, 3H), 2,11 (t, 3H), 1,56 (s, 9H). CL-EM: m/z 497,2 (M+H)+.
Compuesto 616: N2-(terc-butil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-N4-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000164_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,59-8,42, 8,13-8,05 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 3H), 1,57 (s, 9H). CL-EM: m/z 481,2 (M+H)+.
Compuesto 617: 1-(4-((4-((ciclopropilmetil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)am ino)pirid in-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000164_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,87-8,85 (m, 1H), 8,7-8,11 (m, 2H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,585-7,583(m,1 H) ,3,35 (br.s., 2H), 1,15-1,14 (m, 1H), 0,48-0,46 (m, 2H), 0,32-0,31 (m, 2H). CL-EM: m/z 453,1 (M+H)+.
Compuesto 618: (4-((4-((ciclopropilmetil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000164_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,60-8,56 (m, 1H), 8,44-8,37 (m, 2H), 8,11-8,03 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 3,45-3,43 (d, 2H), 2,15-2,06 (t, 3H), 1,78 (s, 6H), 1,21 -1,16 (m, 1 H), 0,57-0,54 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 2H). CL-EM: m/z 451,2 (M+H)+.
Compuesto 619: 1-(4-((4-((ciclopropilmetil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000165_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,64-8,57 (t, 1 H), 8,54-8,53 (d, 1 H), 8,26-8,25 (d, 1 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 3,46-3,44 (d, 2H), 2,16-2,06 (q, 3H), 1,80-1,71 (m, 4H), 1,19-1,12 (m, 1H), 0,56-0,53 (m, 2H), 0,37­ 0,34 (m, 2H). CL-EM: m/z 449,3 (M+H)+.
N2-isopropil-6-(6-(2 ,2,2-trifluoroetilam ino)pirid in-2-il)-N4-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000165_0002
RMN 1H (DMSO-d4): 5 10,6-10,2 (m, 1H), 8,7-8,4 (m, 2H), 8,4-7,8 (m, 2H), 7,8-7,5 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 1H), 6,8 (m, 1 H), 4,5-4,0 (m, 3H), 1,2 (d, J = 4,8 Hz, 1H). CL-EM: m/z 473,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento general mostrado en el Esquema 4. Los siguientes productos intermedios se prepararon según el ejemplo de referencia 4, etapa 1, utilizando los reactivos apropiados:
Preparación de (4 ,6-d icloro-[1,3,5]triazin-2-il)oxetan-3-il-am ina
La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente produjo el compuesto del título, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000165_0003
Preparación de (4 ,6-d icloro-[1,3,5]triazin-2-il)(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)am ina
La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente, a excepción de que se añadió DIPEA (leq), proporcionó (4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-il)-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilam ina como un sólido blanco.
Figure imgf000165_0004
CL-EM: m/z 247,1 (M+H)+.
Los siguientes productos intermedios se prepararon según el ejemplo de referencia 4, etapa 2:
Preparación de 4-cloro-6-(2-fluoro-3-m etoxifenil)-N -(oxetan-3-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente se proporcionó el compuesto del título.
Figure imgf000165_0005
CL-EM: m/z 311,0 (M+H)+.
Etapas 2-9: preparación de 4-cloro-6-(2-fluoro-5-m etoxifenil)-N -(oxetan-3-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente se proporcionó el compuesto del título.
Figure imgf000166_0001
CL-EM: m/z 311,1 (M+H)+.
Preparación de N-((1R ,5S ,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)-4-cloro-6-(2-fluorofenil)-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente produjo el compuesto del título
Figure imgf000166_0002
CL-EM: m/z 306,9 (M+H)+.
Preparación de 4-cloro-6-(2-fluorofenil)-N -isobutil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
La utilización del procedimiento estándar descrito produjo el compuesto del título
Figure imgf000166_0003
CL-EM: m/z 281,1 (M+H)+.
Preparación de 4-cloro-6-(6-fluoro-5-m etoxifenil)-N -isopropil-1 ,3 ,5-triazin-2-am ina
La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Figure imgf000166_0004
CL-EM: m/z 297,1 (M+H)+.
Preparación de 4-(3-(1-((terc-butild im etils ilil)oxi)c iclopropil)fen il)-6-cloro-N -isopropil-1 ,3 ,5-triazin-2- amina.La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente produjo el compuesto del título como un aceite incoloro.
Figure imgf000167_0001
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando el ejemplo de referencia 4, etapa 3 (procedimiento C), utilizando productos intermedios y reactivos apropiados:
Compuesto 621: 1-(4-(2-fluorofenil)-6-(5-fluoropiridin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000167_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,68-9,01 (m, 1H), 8,44-8,51 (m, 2H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,76-8,77 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H),7,76-7,81 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 1,27-1,31 (m, 6H). CL-EM: m/z 373,3 (M+H)+.
Compuesto 622: 1-(4-(2-fluorofenil)-6-(6-fluoropiridin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000167_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,08-8,15 (m, 1H), 7,96-7,97 (m, 2H), 7,83-7,89 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 2H),3,53-3,55 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 1,25-1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 373,2 (M+H)+.
Compuesto 623: 1-(4-(2-fluorofenil)-6-(2-fluoropiridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000167_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,27-8,55 (m, 1H), 8,25-8,27 (m, 2H), 7,77-7,78 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,16-7,19 (m, 1 H),3,51-3,53 (m, 2H), 1,28 (m, 6H). CL-EM: m/z 373,2 (M+H)+.
C om puesto 624: 6-(2-fluoro-3-m etoxifenil)-N -oxetan-3-il-N '-(2-trifluorom etilp irid in-4-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000167_0005
RMN 1H (DMSO-de) 510,53-10,43 (m, 1H), 8,89-7,92 (m, 4H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,25 Hz, 1H), 5,07-5,01 (m, 1 H), 4,83-4,77 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,18 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H). CL-EM: m/z 437,2 (M+H)+. Compuesto 625: 6-(2-difluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-N'-oxetan-3-il-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000168_0001
RMN 1H (DMSO-de) 5 10,17-10,12 (m, 1H), 8,77-7,98 (m, 5H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 5,09-5,06 (m, 1 H), 4,81-4,80 (m, 2H), 4,62-4,61 (m, 2H). CL-EM: m/z 357,1 (M+H)+.
Compuesto 626: 6-(2-fluorofenil)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-N'-oxetan-3-il-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000168_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 510,06-9,59 (m, 1H), 8,71-8,29 (m, 3H), 8,07-7,95 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,34-7,28(m, 2H), 7,16-7,15 (m, 1H), 5,06-4,95 (m, 1H), 4,77-4,76 (m, 2H), 4,59-4,56 (m, 2H). CL-EM: m/z 357,1 (M+H)+.
Compuesto 627: 6-(2-fluorofenil)-N-oxetan-3-il-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000168_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,56-8,47 (m, 2H), 8,17-7,89 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 5,34-5,24 (m, 1 H), 5,01-4,99 (m, 2H), 4,80-4,73 (m, 2H). CL-EM: m/z 407,2 (M+H)+.
Compuesto 628: 6-(2-fluorofenil)-N-(2-fluoropiridin-4-il)-N'-oxetan-3-il-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000168_0004
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,45-10,39 (m, 1H), 8,86-8,68 (m, 1H), 8,08-7,69 (m, 5H), 7,37-7,33 (m, 2H), 5,11-5,09 (m, 1 H), 4,85-4,80 (m, 2H), 4,64-4,59 (m, 2H). CL-EM: m/z 357,1 (M+H)+-Compuesto 629: 6-(2-fluorofenil)-N-oxetan-3-il-N'-(5-trifluorometilpiridin-3-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000168_0005
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,34-10,20 (m, 1H), 9,25-8,50 (m, 3H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,39-7,25 (m, 2H), 5,10-4,99 (m, 1H), 4,79-4,56 (m, 2H), 4,59-4,52 (m, 2H). CL-EM: m/z 407,3 (M+H)+.
Compuesto 630: 6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-N-isopropil-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000169_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-7,82 (m, 3H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 2H), 4,30-4,25 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,26-4,23 (m, 1H), 1,317-1,279 (d, J = 15,2 MHz, 3H). CL-EM: m/z 422,9 (M+H)+.
Compuesto 631: 6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-N-isopropil-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000169_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,65-7,83 (m, 3H), 7,59-7,56 (m, 1 H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,315-1,272 (d, J = 17,2 MHz, 3H). CL-EM: m/z 423,0 (M+H)+.
Compuesto 632: 2-(4-((4-(2-fluorofenil)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol
Figure imgf000169_0003
RMN 1H (DMSO-d6) 58,30-8,08 (m, 3H), 7,70-7,51 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,24-7,19 (dd, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,32-1,28 (m, 6H). CL-EM: m/z 383,3(M+H)+.
Compuesto 633: 2-fluoro-3-[4-isopropilamino-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]fenol
Figure imgf000169_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-8,68 (d, J =6 Hz, 1H), 8,56-8,49 (m, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,33­ 7,23 (m, 2H), 4,39-4,35 (m, 1H), 1,407-1,391 (d, J = 6,4 Hz, 3H). CL-EM: m/z 409,3 (M+H)+.
Compuesto 634: 4-fluoro-3-[4-isopropilamino-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]fenol
Figure imgf000169_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-8,68 (d, J = 5,6 MHz, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 4,40-4,35 (m, 1H), 1,40-1,39 (d, J = 6,4 MHz, 3H). CL-EM: m/z 409,1 (M+H)+.
Compuesto 635: 6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-N-oxetan-3-il-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000170_0001
RMN 1H (DMSO-de) 510,73-10,63 (m, 1H), 9,11-8,11 (m, 4H), 7,82-7,69 (m, 1 H), 7,47 (t, J = 9,62 Hz, 1 H), 7,35 (brs., 1 H), 5,34-5,20 (m, 1H), 5,04-5,00 (m, 2H), 4,83-4,80 (m, 2H), 3,80 (s, 3H). CL-EM: m/z 437,3(M+H)+.
Compuesto 636: 6-(2-fluorofenil)-N-(2-fluoropiridin-4-il)-N'-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000170_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,50-10,21 (m, 1H), 8,35-7,85 (m, 4H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 2,66-2,49 (m, 1 H), 1,94-1,87 (m, 2H). CL-EM: m/z 383,1 (M+H)+.
Compuesto 637: 6-(2-fluorofenil)-N-(6-fluoropiridin-3-il)-N'-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000170_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,71-8,57 (m, 1H), 8,30 (brs, 1H), 8,18 (brs, 1H), 7,81 (brs, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,21 (brs, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,81-3,75 (m, 2H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 2H). CL-EM: m/z 383,2 (M+H)+. Compuesto 638: 6-(2-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-N'-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000170_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67 (brs., 2H), 8,20-8,07 (m, 2H), 7,56 (brs., 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 4,14-4,05 (m, 2H), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,71 -2,68 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H). CL-EM: m/z 383,1 (M+H)+.
Figure imgf000170_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,37-8,41 (m, 3H), 8,31 -8,28 (m, 2H), 7,53-7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 4,685 (s, 2H), 4,52-4,18 (m, 1 H), 1,31 -1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 405,1 (M+H)+.
Compuesto 640: 3-[4-isopropilamino-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]fenol
Figure imgf000171_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,679-8,245 (m, 2H), 7,95-7,83 (m, 2H), 7,32-7,282 (m, 1H), 7,00-6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,31 -4,28 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 6H). CL-EM: m/z 391,2 (M+H)+.
Compuesto 641: 3-(4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol
Figure imgf000171_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,72-8,70 (m, 1H), 8,68-8,38 (m, 1H), 8,28-7,96 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 1 H), 7,23-7,17 (m, 1H), 3,65 (d, 2H), 1,36 (d, 6H). CL-EM: m/z 421,2 (M+H)+.
Compuesto 642: (5-(4-((3,5-difluorofenil)amino)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)benceno-1,3-diol
Figure imgf000171_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 57,51-7,48 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,52-6,41 (m, 2H), 4,23-4,21 (m, 1H), 1,35-1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 374,1 (M+H)+.
Compuesto 644: 6-(3-cloro-5-trifluorometilfenil)-N-isopropil-N '-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000171_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,79-8,50 (m, 3H), 8,49-7,86 (m, 2H), 7,77-7,76 (m, 1H), 4,26-4, (m, 1H), 1,32-1,30 (d, 6H). CL-EM: m/z 477,1 (M+H)+.
Compuesto 645: 6-(6-aminopiridin-3-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000171_0005
RMN 1H (DMSO-d6) 59,80 (d, 1 H), 8,87 (d, 1 H), 8,52-7,29 (m, 5H), 6,78-6,50 (m, 3H), 4,29-4,11 (m, 1 H), 1,20 (d, 6H). CL-EM: m/z 358,2 (M+H)+.
Compuesto 646: 3-(4-(terc-butilamino)-6-((3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol
Figure imgf000172_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,37-7,74 (m, 4H), 7,25 (br, 2H), 6,92 (br, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). CL-EM: m/z 432,0 (M+H)+.
Compuesto 647: 6-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000172_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 510,39-10,56 (m, 1 H), 8,16-8,70 (m, 4H), 7,71 -8,00 (m, 3H), 4,16-4,35 (m, 1H), 1,25 (dd, J = 6,4, 6H). CL-EM: m/z 427,1 (M+H)+.
Compuesto 648: N2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-3-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000172_0003
RMN 1H (METANOL-d4 ) 58,61-8,27 (m, 3H), 8,23-7,88 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,31-1,28 (m, 6H). CL-EM: m/z 406,1 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 9. Preparación de compuestos de fórmula I donde el anillo A es arilo o heteroarilo sustituidos. Los compuestos de este ejemplo se preparan mediante el procedimiento general del esquema 9, expuesto a continuación.
Figure imgf000172_0004
Compuesto 649: 6-(2-aminopirimidin-5-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000172_0005
Ejemplo de referencia 9, etapa 1:
preparación de 6-cloro-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-amina
A una solución de 4,6-dicloro-N-isopropil-1,3,5-triazin-2-amina (1 g, 4,83 mmol) en THF (10 mL) se añadió 3,5-difluoroanilina (0,62 g, 4,83 mmol), tBuONa (0,93 g, 9,66 mol) y Pd(dppf)Cl2 (0,35 g, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C con protección de N2 durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó para producir 6-cloro-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia 9, etapa 2:
A una mezcla de 5-cloro-N1-(3,5-difluorofenil)-N3-isopropilbenceno-1,3-diamina (50 mg, 0,17 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (37 mg, 0,17 mmol) y Cs2CO3 (108 mg, 0,34 mmol) en dioxano/agua (0,8 mL/0,16 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,017 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 6-(2-aminopirimidin-5-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
RMN H (METANOL-d4): 59,11-9,17 (m, 2H), 7,49-7,50 (m, 2H), 6,51-6,55 (m, 1H), 4,22-4,34 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 359,2 (M+H)+-Los siguientes compuestos se prepararon según el ejemplo de referencia 8, procedimiento B, utilizando productos intermedios y reactivos apropiados.
Compuesto 650: 6-(4-isopropilamino-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2(1 H)-ona
Figure imgf000173_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,70-8,25 (m, 2H), 8,15-8,06 (m, 1 H), 7,81 -7,50 (m, 1H), 6,89 (br, 1 H), 4,31 -4,23 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 6H). CL-EM: m/z 392,1 (M+H)+.
Compuesto 651: 6-(4-(isopropilamino)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)picolinamida
Figure imgf000173_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,56 (br, 1 H), 8,87-8,85 (m, 1H), 8,68-8,04 (m, 6H), 7,92-7,96 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 1,25 (d, 6H). CL-EM: m/z 418,2 (M+H)+.
Compuesto 652: 2,2,2-trifluoro-1-(3-(4-(isopropilamino)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etanol
Figure imgf000173_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,76-8,40 (m, 4H), 8,32-7,52 (m, 3H), 5,16-5,11 (m, 1H), 4,51-4,28 (m, 1H), 1,34 (d, 6H). CL-EM: m/z 473,2 (M+H)+.
Compuesto 653: N-isopropil-6-(3-metanosulfinilfenil)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000173_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,81-8,28 (m, 4H), 7,91-7,71 (m, 3H), 4,51-4,28 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,36-1,33 (m, 6H). CL-EM: m/z 437,2 (M+H)+.
Compuesto 654: 6-(3-(aminometil)fenil)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000174_0001
RMN 1H (METANOL-cU) 58,66-8,40 (m, 4H), 7,96 (br, 1H), 7,77-7,67 (m, 2H), 4,52-4,31 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 1,34 (d, 6H). CL-EM: m/z 404,2 (M+H)+.
Compuesto 655: 6-(3-cloro-5-metoxifenil)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000174_0002
RMN 1H (DMSO-d6) 5 10,44 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 1H), 8,30-8,08 (m, 1H), 7,92-7,79 (m, 3H), 6,97 (s, 1 H), 4,35-4,13 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,24 (d, 6H). CL-EM: m/z 439,2 (M+H)+.
Compuesto 657: N-isopropil-6-(3-metanosulfonilfenil)-N'-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Figure imgf000174_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,95 (s, 1H), 8,76-7,98 (m, 5H), 7,80-7,76 (m, 1H), 4,49-4,22 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,34­ 1,27 (m, 6H). CL-EM: m/z 453,2 (M+H)+.
Compuesto 658: 3-fluoro-5-[4-isopropilamino-6-(2-trifluorometilpiridin-4-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]fenol
Figure imgf000174_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,63-8,63 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 6,80-6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 1 H), 1,36-1,34 (d, J = 6 Hz, 6H). CL-EM: m/z 409,1 (M+H)+.
Compuesto 660: 6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenill)-N2-isopropil-N4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000174_0005
RMN 1H (metanol-d4) 58,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,99-7,75 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 4,37-4,34 (m, 1 H), 3,15 (d, 3H), 1,30 (d, 6H). CL-EM: m/z 470,0 (M+H)+.
Compuesto 662: 6-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000175_0001
RMN 1H (DMSO-de) 510,30 (d, 1 H), 8,67-8,04 (m, 3H), 8,04-7,58 (m, 3H), 7,08-7,03 (m, 1 H), 4,35-4,10 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1,21 (d, 3H). CL-EM: m/z 423,2 (M+H)+.
Compuesto 663: 1-(3-(4-(isopropilamino)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etanol
Figure imgf000175_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,74-8,29 (m, 4H), 8,28-7,80 (m, 1H), 7,57-7,43 (m, 2H), 4,48-4,26 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 1,31 (d, 6H). CL-EM: m/z 419,2 (M+H)+.
6-(3-(1-((terc-butild im etils ilil)oxi)c iclopropil)fen il)-N 2-isopropil-N 4-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2 ,4-diam ina
Figure imgf000175_0003
CL-EM: m/z 545,3 (M+H)+.
Figure imgf000175_0004
A una solución de 6-(3-(1 -((terc-butildimetilsNN)oxi)ciclopropil)fenN)-N2-isopropN-N4-(2-(trifluorometN)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (510 mg, 0,936 mmol) en Th F anhidro (15 mL) se añadió TBAF (490 mg, 1,872 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto bruto se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 1-(3-(4-(isopropilamino)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-N)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ciclopropanol.
Compuesto 664: 1-(3-(4-(isopropilamino)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ciclopropanol
Figure imgf000175_0005
RMN 1H (METANOL-d4) 58,67-8,46 (m, 2H), 8,31-8,21 (m, 2H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,52-7,39 (m, 2H), 4,45-4,23 (m, 1 H), 1,32-1,30 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,23-1,22 (m, 2H), 1,09-1,06 (m, 2H). CL-EM: m/z 431,2 (M+H)+.
Compuesto 665: 3-(hidroximetil)-5-(4-(isopropilamino)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol
Figure imgf000176_0001
RMN 1H (CDCis) 510,40-10,24 (m, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 8,68-8,26 (m, 2H), 7,93-7,59 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 5,23-5,20 (m, 1 H), 4,50-4,49 (d, J = 5,6, 2H), 4,20-4,12 (m, 1H) 1,26-1,23 (m, 6H). CL-EM: m/z 421,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon según el esquema 5 utilizando productos intermedios y reactivos apropiados:
Compuesto 667: éster terc-butílico de ácido 4-(4-fenil-6-fenilamino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)piperidina-1-carboxílico
Figure imgf000176_0002
RMN 1H (CDCl3) 5: 8,23-8,82 (m, 2H), 8,53-7,66 (m, 2H), 7,33-7,48 (m, 3H), 7,25-7,31 (m, 2H), 6,98-7,09 (m, 2H), 5,05-5,29 (m, 1H), 3,95-4,20 (m, 3H), 2,85-2,97 (m, 2H), 2,03 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,37-1,42 (m, 11H). CL-EM: m/z 447,0 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 10: preparación de compuestos de fórmula 1 mediante N-arilación del acoplamiento cruzado de triazina-amina.
Esquema 10
(Anillo B)-haluro
Anillo A Anillo A
NiH3 HzO Anillo A
N A '" ' ,N R« TUR N ^ N R, M ^ N R,
r i Pd2(dba)3, BINAR, Cs2C03
v r2 Anillo B.
cia 10 J
n a n a J A r3 HUN tolueno, 110°C, 30min, MW ■NA A v N A ^ N A ^ R 23
H H H H
R, = Arilo o heteroarilo
E jem plo de referencia 10, etapa 1: preparación de N2-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2.4- diamina. A la solución de 4-cloro-N-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina (300 mg, 0,94 mmol) en THF (5 mL) se añadió NH3/H2 O (8 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La CCF (PE:EA = 1:1) indicó que la reacción era completa. La mezcla se lavó con H2 O y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar N2-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina-2.4- diaminacomo un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional. CL-EM: m/z 299,8 (M+H)+.
Los siguientes productos intermedios se prepararon utilizando el procedimiento del ejemplo de referencia 10, etapa 1: 6-[6-(1,1-difluoroetil)p irid in-2-il]-N -isopropil-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina
Figure imgf000176_0003
CL-EM: m/z 295,2 (M+H)+.
6-(6-difluorom etilp irid in-2-il)-N -isopropil-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina
CL-EM: m/z 281,1 (M+H)+.
1-(4-am ino-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)--1 ,3 ,5-triazin-2-ilam ino]-2-m etilpropan-2-o l
Figure imgf000177_0001
CL-EM: m/z 329,0 (M+H)+
Etapa 2 : preparación de 1-(4-(4-(isopropilam ino)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-ilam ino)p irid in-2-il)c ic lopropanocarbonitriloA una solución de N2-isopropil-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1,3 ,5-triazina-2,4-diam ina (120 mg, 0,4 mmol) en tolueno anhidro (5 mL) se añadió 1-(4-cloropiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (89 mg, 0,48 mmol), Cs2CO3 (262 mg, 0,8 mmol), BINAP (24,9 mg, 0,04 mmol) y Pd2(dba)3 (36,6 mg, 0,04 mmol) en N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 30 min con irradiación de microondas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 1-(4-(4-(isopropilam ino)-6-(6-(trifluorom etil)p irid in-2-il)-1 ,3 ,5-triazin-2-ilam ino)p irid in-2-il)c ic lopropanocarbonitrilo . Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los productos intermedios apropiados utilizando el procedimiento del ejemplo de referencia 10, etapa 2:
Compuesto 669: 1 -{4-[4-isopropilamino-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piridin-2-il}ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000177_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,79-8,78 (m, 2H), 8,27(d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,31 (d, J = 4,0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 441,2 (M+H)+.
C om puesto 670: 1-[4-(5-c loro-6-fluoropirid in-3-ilam ino)-6-(6-trifluorom etilp irid in-2-il)-[1 ,3 ,5]triazin-2-ilam ino]-2-m etilpropan-2-o l
Utilizando el procedimiento estándar descrito, a excepción de sustituir el BINAP por X-Phos y el Cs2CO3 por t-BuONa, se proporcionó 670.
Figure imgf000177_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,82-8,63 (m, 2H), 8,39-8,38 (m, 1H), 8,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 458,2 (M+H)+.
Compuesto 671: 2-{4-[4-isopropilamino-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piridin-2-il}-2-m etilpropionitrilo
Figure imgf000177_0004
RMN 1H (METANOL-d4) 58,77-8,73 (m, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,49-4,41 (m, 1 H), 1,74 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 443,2 (M+H)+.
Compuesto 672: {4-[4-isopropilamino-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piridin-2-il}acetonitrilo
Figure imgf000178_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 510,41 (s, 1 H), 8,62 (dd, J = 9,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97-7,67 (m, 1 H),
4,35-4,28 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM: m/z 415,3 (M+H)+.
Compuesto 673: 6-(6-difluorometilpiridin-2-il)-N-(2-difluorometilpiridin-4-il)-N '-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento estándar descrito en el ejemplo de referencia 10, etapa 2, a excepción de sustituir el Cs2CO3 por t-BuONa, se produjo 673.
Figure imgf000178_0002
RMN 1H (METANOL-d4 ) 58,64-7,77 (m, 6H), 6,98-6,58 (m, 2H), 4,33-4,30 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 408,2 (M+H)+.
Compuesto 674: 1-{4-[4-isopropilamino-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]piridin-2-il}ciclopropanol
Figure imgf000178_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,61-8,64 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,09-8,16 (m, 2H), 7,86-7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,62 (m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 1,76-1,23 (m, 8H), 1,10-1,12 (q, J = 4 Hz, 2H). CL-EM: m/z 432,2 (M+H)+. Compuesto 675: 6-[6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il]-N-(2-difluorometilpiridin-4-il)-N '-isopropil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento estándar descrito en el ejemplo de referencia 10, etapa 2, a excepción de sustituir el Cs2CO3 por t-BuONa, se produjo 675.
Figure imgf000178_0004
RMN 1H (METANOL-d4 ) 58,58-8,46 (m, 2H), 8, 18-8,11 (m, 2H), 7,90-7,88 (m, 2H), 6,86-6,58 (m, 1H), 4,34-4,32 (m, 1 H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 6H). CL-EM: m/z 422,2 (M+H)+.
Compuesto 676: N-(2-fluorometilpiridin-4-il)-N '-isopropil-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento estándar descrito en el ejemplo de referencia 10, etapa 2, a excepción de sustituir el Cs2CO3 por t-BuONa, se produjo 676.
Figure imgf000179_0001
RMN 1H (METANOL-d4) 58,72-8,70 (m, 1 H), 8,40-7,98 (m, 5H), 5,55 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,52-4,33 (m, 1H), 1,34 (d, J = 8,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 408,1 (M+H)+.
Compuesto 677: 2-(4-{4-[6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il]-6-isopropilamino-[1,3,5]triazin-2-ilamino}piridin-2-il)-2-m etilpropionitrilo
Figure imgf000179_0002
RMN 1H (METANOL-d4) 58,61 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 8,45 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,12 (t, J = 19,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM: m/z 439,2(M+H)+.
Compuesto 678: 2-{4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]pirid in-2-il}-2-m etilpropionitrilo
Figure imgf000179_0003
RMN 1H (METANOL-d4) 58,80-8,78 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H). CL-EM: m/z 473,2(M+H)+.
Ejemplo de referencia 11: preparación de compuestos de fórmula I donde el anillo A es 6-aminopiridilo.
Figure imgf000179_0004
Ejemplo de referencia 11, etapa 1: las preparaciones de los siguientes productos intermedios son análogas al procedimiento del esquema 3, etapa 4, utilizando los materiales de partida y productos intermedios apropiados:
Compuesto 679: 6-(4-isopropilamino-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)carbamato de metilo
Figure imgf000179_0005
CL-EM: m/z 449,3 (M+H)+.
Compuesto 680: 6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbamato de metilo
Figure imgf000180_0001
CL-EM: m/z 479,3 (M+H)+.
Compuesto 681: 6-(4-(neopentilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbamato de metilo
Figure imgf000180_0002
CL-EM: m/z 477,3 (M+H)+.
Compuesto 682: 6-(4-(3,5-difluorofenilamino)-6-(1 -metilciclopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbamato de metilo
Figure imgf000180_0003
CL-EM: m/z 428,2 (M+H)+.
6-4-(1-(metilciclopropilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbamato de metilo
Figure imgf000180_0004
CL-EM: m/z 461,3 (M+H)+.
Compuesto 683: 6-(4-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbamato de metilo
Figure imgf000180_0005
CL-EM: m/z 503,2 (M+H)+.
Compuesto 684: 6-(4-(3,5-difluorofenilamino)-6-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2 ilcarbamato de metilo
Figure imgf000181_0001
CL-EM: m/z 446,1 (M+H)+.
Preparación de 6-(4-(terc-butilam ino)-6-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-ilam ino)-1,3,5-triazin-2-il)p irid in-2-ilcarbam ato de m etilo
Utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente se proporcionó el com puesto 685: 6-(4-(tercbutilam ino)-6-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-ilam ino)-1,3,5-triazin-2-il)p irid in-2-ilcarbam ato de m etilo
Figure imgf000181_0002
CL-EM: m/z 463,3 (M+H)+.
Compuesto 686: 6-(4-(2-1,1-difluoroetil)piridin-4-ilamino)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbamato de metilo
Figure imgf000181_0003
CL-EM: m/z 445,1 (M+H)+.
E jem plo de referencia 11, etapa 2 : preparación de 6-(6-am inopirid in-2-il)-N2-isopropil-N 4-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)- 1,3,5-triazina-2,4-diam ina.
A una solución de 6-(6-cloropirid in-2-il)-N -oxetan-3-il-N '-(2-trifluorom etilp irid in-4-il)-[1 ,3 ,5]triazina-2,4-diam ina (170 mg. 0,38 mmol) en metanol (6 mL) se añadieron 5 lentejas de KOH. La mezcla se calentó a 80 °C durante 12 horas. La CCF (acetato de etilo) indicó que la reacción era completa. La mezcla se ajustó a pH 7 y se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante un procedimiento estándar para proporcionar 6-(6-am inopirid in-2-il)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorom etil)p irid in-4-il)-1 ,3 ,5-triazina-2,4-diam ina.
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento expuesto en el ejemplo de referencia 11, etapa 2, utilizando materiales de partida y reactivos apropiados:
Compuesto 687: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000181_0004
RMN 1H (METANOL-d4): ó 8,5-8,65 (m, 1,5H), 7,8-8,3 (m, 3,5H), 7,2 (m, 1H), 4,2-4,6 (m, 1H), 1,25-1,4 (m, 6H). CL-EM: m/z 39],3 (M+H)+.
Compuesto 689: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-neopentil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000182_0001
RMN 1H (METANOL-d4); 58,75 (m, 1H), 8,1-8,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 1,0 (s, 9H). CL-EM: m/z 419,3 (M+H)+.
Compuesto 690: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-isobutil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000182_0002
Compuesto 691: 1-(4-(6-aminopiridin-2-il)-6-(3,5-difluorofenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000182_0003
RMN 1H (METANOL-d4): 5 8,6-7,6 (m, 3H), 7,55-6,5 (m, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 6H). CL-EM: m/z 338,2 (M+H)+.
Compuesto 692: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-(1 -metilciclopropil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000182_0004
RMN 1H (METANOL-d4): 58,88 (m, 1H), 8,5 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 0,75-0,95 (m, 4H). CL-EM: m/z 403,2 (M+H)+.
Compuesto 693: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-(3,5-difluorofenil)-N4-(1 -metilciclopropil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000182_0005
RMN 1H (METANOL-d4): 57,5-7,58 (m, 4H), 6,5-6,8 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 0,75-0,95 (m, 4H). CL-EM: m/z 370,2 (M+H)+. Compuesto 694: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000183_0001
RMN 1H (METANOL-cU): 578,63-7,75 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 6,68 (m, 1 H), 5,5-5,0 (m, 1 H), 1,48 (m, 3H). CL-EM: m/z 445,2 (M+H)+.
Compuesto 695: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-terc-butil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000183_0002
RMN 1H (METANOL-C4 ): 58,55-8,65 (m, 2H), 7,9-8,25 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 1,55 (m, 9H). CL-EM: m/z 405,2 (M+H)+.
Compuesto 696: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-N4-isopropil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000183_0003
RMN 1H (METANOL-d4): 58,55-8,2 (m, 2H), 8,0-7,55 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,55-4,2 (m, 1H), 2,0 (t, 3H), 1,3 (C, J = 6,4 Hz, 3 H). CL-EM: m/z 387,3 (M+H)+.
Compuesto 697: N-(6-(4-(isopropilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000183_0004
RMN 1H (METANOL-C4 ): 58,7-8,5 (m, 2H), 8,3-7,8 (m, 4H), 4,5-4,2 (m, 1 H), 2,23 (s, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H). CL-EM: m/z 433,2 (M+H)+.
Compuesto 698: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-(terc-butil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000183_0005
RMN 1H (METANOL-d4): 57,68-7,48 (m, 4H), 6,73-6,55 (m, 2H), 1,58 (s, 9H). CL-EM: m/z 372,2 (M+H)+.
Compuesto 699: 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2-(ciclopropilmetil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure imgf000184_0001
RMN 1H (METANOL-cU): 57,71-7,50 (m, 4H), 6,74-6,72 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1,18-1,72 (m, 1H), 0,56-0,54 (m, 2H), 0,32-0,31 (m, 2H). CL-EM: m/z 370,1 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 12. Ensayos enzimáticos y celulares.
Ensayo enzimático. Los compuestos se ensayan para determinar la actividad inhibidora de la proteína IDH2 R172K mediante un ensayo de depleción de cofactores. Los compuestos se preincuban con enzima, a continuación se inicia la reacción mediante la adición de NADPH y a-KG y se permite que continúe durante 60 minutos en condiciones que previamente resultaron ser lineales con respecto al tiempo de consumo, tanto de cofactor como de sustrato. La reacción se termina mediante la adición de una segunda enzima, la diaforasa, y un sustrato correspondiente, la resazurina. La diaforasa reduce la resazurina a resorufina altamente fluorescente, con la oxidación simultánea de NADPH a NADP, lo que detiene la reacción de la IDH2 reduciendo la reserva de cofactores disponibles y facilita la cuantificación de la cantidad de cofactor restante después de un periodo de tiempo específico mediante la producción cuantitativa de un fluoróforo fácilmente detectable.
Específicamente, en cada uno de los 12 pocillos de una placa de 384 pocillos, se coloca 1 pl de una serie de dilución de compuesto 100x, seguida de la adición de 40 pl de tampón (fosfato de potasio (K2 HPO4 ) 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM; MgCl2 10 mM, 10 % de glicerol, 0,05 % de albúmina sérica bovina, beta-mercaptoetanol 2 mM) que contiene 1,25 pg/ml de IDH2 R172K. A continuación, el compuesto de ensayo se incuba durante una hora a temperatura ambiente con la enzima; antes de comenzar la reacción de la IDH2 con la adición de 10 pl de mezcla de sustrato que contiene NADPH 50 pM y a-KG 6,3 mM en el tampón descrito anteriormente. Después de una hora adicional de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detiene y el NADPH restante se mide mediante la conversión de la resazurina en resorufina por la adición de 25 pl de Stop Mix (36 pg/ml de enzima diaforasa y 60 pM de resazurina; en tampón). Después de un minuto de incubación, la placa se lee en un lector de placas a Ex544/Em590.
Para la determinación de la potencia inhibidora de los compuestos contra IDH2 R140Q en un formato de ensayo similar al anterior, se realiza un procedimiento similar, a excepción de que la concentración final de ensayo es 0,25 pg/ml de proteína IDH2 R140Q, NADPH 4 pM y a-KG 1,6 mM.
Para la determinación de la potencia inhibidora de los compuestos contra a IDH2 R140Q en un formato de cribado de alto rendimiento, se realiza un procedimiento similar, a excepción de que se utilizaron 0,25 pg/ml de proteína IDH2 R140Q en la etapa de preincubación y la reacción se inició con la adición de NADPH 4 pM y a-KG 8 pM.
Ensayo a base de células U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo.Las células U87MG pLVX-pLVXIDH2 R140Q-neo se hacen crecer en matraces T125 en DMEM que contiene 10 % de FBS, 1x penicilina/estreptomicina y 500 pg/ml de G418. Se cultivan con tripsina y se siembran en placas de fondo blanco de 96 pocillos a una densidad de 5000 células/pocillo en 100 pl/pocillo en DMEM con 10 % de FBS. No se siembran células en las columnas 1 y 12. Las células se incuban durante la noche a 37 °C en 5 % de CO2. Al día siguiente, los compuestos se preparan a una concentración de 2x y se añaden 100 ul a cada pocillo celular. La concentración final de DMSO es de 0,2 % y los pocillos de control de DMSO se siembran en la fila G. A continuación, las placas se colocan en la incubadora durante 48 horas. A las 48 horas, se retiran 100 ul de medio de cada pocillo y se analizan mediante CL-EM para determinar las concentraciones de 2-HG. La placa celular se coloca de nuevo en la incubadora durante otras 24 horas. 72 horas después de la adición del compuesto, se descongelan y se mezclan 10 mL/placa de reactivo Promega Cell Titer Glo. La placa celular se retira de la incubadora y se deja equilibrar a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 100 ul de reactivo a cada pocillo de medio. La placa celular se coloca a continuación en un agitador orbital durante 10 minutos y a continuación se deja reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, se lee la placa para detectar la luminiscencia con un tiempo de integración de 500 ms para determinar los efectos del compuesto sobre la inhibición del crecimiento.
Los datos para diversos compuestos de un aspecto de la invención en el ensayo enzimático de R140Q, el ensayo a base de células de R140Q y el ensayo enzimático de R172K, como se describieron anteriormente, o un ensayo similar a los mismos, se presentan a continuación en la tabla 2. Para cada ensayo, los valores indicados como “A” representan una CI50 inferior a 100 nM; los valores indicados como “B” representan una CI50 de entre 100 nM y 1 pM; los valores indicados como “C” representan una CI50 superior a 1 pM a 10 pM: los valores indicados como “D” representan una CI50 superior a 10 pM; los valores indicados como “no aptos” representan compuestos inactivos y los valores en blanco representan que el compuesto fue inactivo o no se ensayó en ese ensayo particular.
Tabla 2. Actividad enzimática y celular de los compuestos
Comp. Enz Cel. Enz Cornp. Enz Cel. Enz No R140Q R140Q R172K No R140Q RI40Q RI72K 100 A A A 155 B No apto D
103 B C C 156 B B C
108 B .158 A B B
109 B C c 159 B B C
110 A A B 160 A B B
111 A A A 162 B C C
112 A B B 165 B C
113 A A B 167 A A B
114 B C C . 168 A A B
115 A B B 169 A B B
116 B C 170 B C B
117 B C / . 172 A B tí
118 A B B 173 A A A
119 B C D 174 A A R
120 A A B 175 A A B
121 A A A 176 A B B
122 B C C 177 A A B
123 A B B 178 A A A
126 A A B .179 A A A
128 B C C ■V / 181 A A B
129 A B c 182 B
130 A A B 183 A A B
132 A A B 184 A B C
133 B D 185 A B B
135 B C D 186 A A B
137 B C .187 A A B
139 A R C 188 A A B
140 A B C /■', 189 A B C
141 A B B 190 A A B
143 A B B 191 A A B
145 B C D 193 A Á B
146 A A B 194 A A A
147 B B C 195 A A B
148 B B c 196 A A B
149 A A A 197 A A B
150 B B C 198 A A B
151 B B B 199 A A A
154 A B C 200 A A B Comp. Enz Ccl. Enz Comp. Enz Cel. Enz No R140Q R140Q R172K No R140Q R140Q R172K 201 A B C 244 B C B 202 A A A 245 A B B 203 A B C 246 B A B 204 A B C 247 A A A 205 A A B 248 A B C 206 A B B 249 A B B 207 B 250 A B B 208 A B B 251 / B
209 A B B 252 B C 210 A A B 253 A A B 211 A B B 254 A B B 212 A A B 255 A A B 213 .....A A B 256 C
214 A B B 257 A B B 215 A B C 258 C
216 A B B 259 B B D 217 A C 260 A A A 218 A B C 261 A A B 219 A A B 262 B B C 220 A A B 263 A B C 221 B B C 264 C
222 B 265 B C
223 A A A 266 A B C 224 A B B 267 A . B C 225 A B C 268 A B B 226 A B B 269 A A B 227 A A B 270 A B B 228 A B B 271 No apio
229 A A A 272 B B
230 B B B 273 D
231 B 274 D
232 A B B 275 B B
233 A A B 276 B
234 No apto 277 A B
235 B B e 278 No apto
236 B B c 279 D
237 B B c 280 D
238 B B c 281 A B
239 A A B 282 No apto
240 A B C 283 No apto
241 A B c 284 B B
242 B B c 285 C
243 B c 286 D
o m p . Enz Cel. Enz Corap. Enz Cel. . Enz No R140Q R140Q R172K No R14QQ R140Q R172K 287 B 331 B A
288 A A 332 D No apto 289 A B 334 B A A 290 B A 335 B A A 291 N o a p t o N o a p t o 336 B A B 292 N o a p t o N o a p t o 337 B B C 293 A A 340 A A . A 294 N o a p t o N o a p t o 341 A .A B 295 A A 342 B C C 296 B A 343 B B
297 A A 344 B A A 298 A A 345 B B B 299 A B 346 A B
300 B B 347 B
301 B A 348 D
302 A B 350 B B C 303 C N o a p t o 351 A B
304 C N o a p t o 352 A A
305 D N o a p t o 353 B A
306 B A 354 B A
308 A B 355 B A
309 A A 356 B A
310 B A. 358 B A B 311 B B 359 B B
312 B C 360 B B
,313 A A 361 B B
314 C N o a p i o 362 B B
315 A A 363 B A
316 B B 364 C B
317 A A 365
318 A A 366 B A
319 B A 367 B A
320 A A 368 C A
.321 A A 369 A A
322 B A 370 A A
323 B A 371 A A
324 B C 372 A A A '325 A A 374 A A A 326 B A 376 B A
327 B B 377 B A
328 A A 378 B A
329 A A 379 B A
330 B A 380 B B Comp. Enz Cel. Enz Comp. Enz Cel. Enz No R140Q R140Q R172K No RI40Q R140Q R172K 381 B A 459 A A A 382 B A 460 A A A 383 B A 461 A A A 384 B A 462 B B B 385 C B 463 B A A 386 B A A 464 B A A 387 A A 465 B A A 388 C B 466 B A B 389 c. A 467 B B B .390 G B 468 B A A 391 B A 469 A A A 392 B A 470 B A B 393 B A 471 B A B 394 A A 472 A A B 395 B A 473 A A A 396 B A 474 B A A 397 B B 475 A A A 398 A A 476 A A B 399 B A 477 B A A 400 B A 478 B A A 401 B A 479 B A B 402 B A 480 B A B 403 B A 481 B A A 404 B A 482 B A ..... . A 405 C B 483 B B C 406 B A 484 B A B 407 B B 485 B A B 408 B A 486 B B 409 B A B 491 B A A 410 D B 492 B A . A 41 i C A 493 A A 412 G 495 B A A 413 D 496 B A A 414 B B 497 B A B 415 D 498 B B C 416 A A B 499 B A A 450 B A 500 B A A 451 B A 501 B B C 452 B C D 502 B B C 454 B B C 503 G A A 455 B A A 504 B A A 456 B A B 505 B A B 458 B A B 508 B A B Comp. Enz Ccl. Enz Comp. Enz Ccl. Enz No R140Q R140Q R172K No R140Q R140Q RI72K 509 B A B 559 B A A 510 B A A 560 B A A 511 B A B 561 B A A 512 B A B 562 B A A 513 C A B 563 B A A 514 B A A 564 B A A 516 B A A 565 B A A 517 B A A 567 B A A 518 B A A 568 B A B 519 B A B 569 B B B 521 B A A 570 B A A 522 B A B 571 B A B 523 B A A 572. B A B 524 B A A 574 B A A 526 B A A 576 B Al B 527 B A A 577 C A B 528 B A B 581 B A A 529 B A A 582 B A A 530 B A B 583 B A A 531 B A A 584 B A A 532 B A A 585 B A A 533 B A A 587 B A A 534 B A A 588 B A B 535 B A B 592 B A B 536 C A B 593 B A A 537 B A A 594 B A B 538 C A B 595 B A A 540 B A B 596 B A A 541 B A B 597 B A A 542 B A A 598 B A A 543 B A B 599 B A A 544 B A B 600 B A A 545 B A B 601 B A A 546 B A B 602 B A A 547 B A A 603 B A A 548 B A B 604 B A A 549 B A A 605 B A B 550 B A A 606 B A A 551 B A A 607 B A B 552 B A B 608 B A A 554 B A B 609 B A A 555 B A C 610 B A A 556 B A A 611 B A B Comp. Enz Ccl. Enz Comp. Enz Ccl. Enz
No R140O R140Q R172K No R140O R140 Q R172K
612 B A A 650 B B C
613 B A A 651 B A B
614 B A A 652 B B B
615 B A B 653 B A B
616 B A A. .654 B A D
617 B A A 655 B B B
618 B A A 657 B A B
619 B A A 658 B A A
621 B B C 660 B C
622 B B B 662 B C
623 B B C 663 A A
624 B A B 665 A A
625 A A B 667 B B B
626 B B C 669 B A A
627 A A A 670 B A B
628 A A B 671 B A A
629 A •A A 672 R A B
630 A A A 673 B A A
631 A A .....A 674 B A B
632 B A B 675 B A A
633 B A A 676 B A A
634 B A A 677 B A A
635 B B B 678 . C A B
636 A A B 679 B B D
637 B A B 687 B A A
638 B A B 689 B A A
639 B A A 690 B A A
640 A A A 691 B A B
641 B A A 692 B A A
642 B A A 693 R A A
644 B C 694 B A A
645 B A B 695 B A A
646 B A A 696 B A B
647 B A B 697 B B C
648 B A B 698 B A A
649 A B B 699 B A A
También se describe en esta invención un compuesto seleccionado de entre uno cualquiera de los compuestos n.°
100, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 120, 121, 123, 126.129, 130, 132, 139, 140, 141, 143, 146, 149, 154, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217 , 218,
219, 220, 223, 224, 225, 226, 227, 228. 229, 232, 233. 239, 240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 253, 254, 255,
257 , 260, 261, 263, 266, 267, 268, 269, 270, 277, 281, 288, 289, 290, 293, 295, 296, 297, 298, 299, 301, 302, 306,
308, 309, 310 , 313, 315, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 331,334, 335, 336, 340, 341,
344, 346, 351, 352, 353 , 354, 355, 356, 358, 363, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 374, 376, 377, 378, 379, 381, 382,
383, 384, 386, 387, 391, 392, 393 , 394, 395, 396, 398, 399, 400, 401,402, 403, 404, 406, 408, 409, 416, 450, 455,
456, 458, 459, 460, 461,463, 464, 465, 466, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 482, 484, 485, 491,492, 493, 495, 496, 497, 499, 500, 504, 505, 508, 509, 510, 511, 512, 514, 516, 517, 518, 519,
521, 522, 523, 524, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547.
548, 549, 550, 551, 552, 554, 555, 556, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 567, 568, 570, 571, 572, 574, 576, 581,
582, 583, 584, 585, 587, 588, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608,
609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 624, 625, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 636, 637,
638, 639, 640, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 651, 653, 654, 657, 658, 663, 665, 669, 670, 671, 672, 673, 674,
675, 676, 677, 687, 689, 690, 691,692, 693, 694, 695, 696, 698 y 699. En un caso más específico, también se describe
un compuesto seleccionado de entre uno cualquiera de los compuestos n.° 100, 110, 111, 113, 120, 121, 126, 130,
132, 146, 149, 167. 168, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 183, 186, 187, 188, 190, 191, 193. 194, 195, 196, 197,
198, 199, 200, 202, 205, 210, 212, 213, 219, 220, 223, 227, 229, 233, 239, 246, 247, 253, 255, 260, 261, 269, 288,
290, 293, 295, 297, 298, 301, 306, 309, 310, 313, 315, 317, 318, 319, 320, 321, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 331,
336, 340, 341, 352, 353, 354, 355, 356, 358, 363, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 374, 376, 377, 378, 379, 381, 382,
383, 384, 387, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 400, 401,402, 403, 404, 406, 408, 409, 416, 450, 451, 456,
458, 459, 460, 461,466, 469, 470, 471,472, 473, 475, 476, 479, 480, 484, 485, 493, 497, 505, 508, 519, 522, 528, 530, 535, 540, 541, 543, 544, 545, 546, 548, 552, 554, 555, 568, 571, 572, 576, 588, 592, 594, 605, 607, 611, 615, 624, 625, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 636, 637, 638, 640, 645, 647, 648, 651, 653, 654, 657, 663, 665, 670, 672, 674, 691 y 696.
En algunos casos, también se describe un compuesto seleccionado de entre uno cualquiera de los compuestos n.°
100, 110, 111, 100, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 120, 167, 168, 121, 123, 126, 129, 130, 132, 139, 140, 141, 143, 146, 149, 154, 158.160, 167, 168,
Figure imgf000191_0001
169, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 0, 211,
0, 293, 6, 328, 3, 366,
Figure imgf000191_0004
5, 396, 398, 399, 400, 401,402, 403, 404, 406, 408, 409, 691 y 416. En un caso más específico, también se describe en esta invención un compuesto seleccionado de entre uno cualquiera de los compuestos n.° 100, 110, 111, 113, 120, 121,
126, 130, 132, 146, 149, 167, 168, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 183, 186, 187, 188, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 202, 205, 210, 212, 213, 219, 220, 223, 227, 229,
Figure imgf000191_0002
33, 239, 247, 253, 255, 260, 261, 269, 288, 293, 295, 297, 298. 309, 313, 315, 317, 318, 320, 321, 325, 328, 329,
Figure imgf000191_0003
40, 341, 352, 369, 370, 371, 372, 374, 387, 394, 398 y 416.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para sintetizar
Figure imgf000192_0001
que comprende hacer reaccionar 1-[4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol con 2-trifluorometilpiridin-4-ilamina en presencia de terc-butóxido de sodio y Pd(dppf)Cl2.
2. El procedimiento de la realización 1, donde el 1-[4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol se sintetiza mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina con 2-hidroxi-2-metil-1 -propilamina.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, donde la 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina se sintetiza mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1 H-1,3,5-triazina-2,4-diona con POCl3 y PCl5 a una temperatura entre 80-110 °C.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, donde la 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1H-1,3,5-triazina-2,4-diona se sintetiza mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar éster metílico de ácido 6-trifluorometilpiridina-2-carboxílico con biuret en presencia de sodio en etanol.
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