ES2556831T3 - Péptido de WT1 restringido a HLA-A*1101 y composiciones farmacéuticas que contienen al mismo - Google Patents

Péptido de WT1 restringido a HLA-A*1101 y composiciones farmacéuticas que contienen al mismo Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer en un sujeto positivo a HLA-A*1101, que comprende un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos (1) o (2): (1) una secuencia de aminoácidos de Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg (SEC ID Nº: 3), (2) una secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 3 en la que un aminoácido se sustituye por otro aminoácido, donde el péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de (2) tiene la capacidad para unirse a una molécula de HLA-A*1101 y tiene la capacidad de inducir un LTC.

Description

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En otro aspecto, la presente invención se refiere a un polinucleótido que codifica al péptido de WT1 restringido a HLA-A*1101. El polinucleótido de la presente invención puede ser ADN o ARN. La secuencia de bases del polinucleótido de la presente invención puede determinarse basándose en la secuencia de aminoácidos del péptido de WT1 restringido a HLA-A*1101. El polinucleótido puede prepararse mediante cualquier método conocido para la
5 síntesis de ADN o ARN (por ejemplo, un método sintético químico) o un método de PCR o similares.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un vector de expresión que comprende al polinucleótido. El tipo de vector de expresión, la secuencia comprendida distinta de la secuencia del polinucleótido y similares, puede seleccionarse de manera adecuada dependiendo del tipo de hospedador donde se introduce el vector de expresión de la presente invención o el propósito de uso o similares. Es posible tratar o prevenir tumores hematopoyéticos o cánceres sólidos administrando el vector de expresión de la presente invención a un sujeto positivo a HLA-A*1101 para producir un péptido de WT1 restringido a HLA-A*1101 en un organismo vivo e inducir un LTC específico de WT1, y dañar células de tumor hematopoyético o células de cáncer sólido en el sujeto.
15 En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un cáncer, que comprende al polinucleótido o al vector de expresión. La composición el método de administración y similares de la composición farmacéutica de la presente invención en este aspecto se describen anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de un cáncer que comprende la administración de una cantidad eficaz del polinucleótido o del vector de expresión a un sujeto positivo a HLA-A*1101. Los ejemplos de cánceres a tratar o prevenir incluyen tumores hematopoyéticos, tales como leucemia, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple o linfoma maligno y cánceres sólidos, tales como cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de células germinales, cáncer hepático,
25 cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer cervical o cáncer de ovarios.
En otro aspecto, la invención se refiere a una célula que comprende al vector de expresión. La célula de la presen te invención puede prepararse, por ejemplo, transformando una célula hospedadora, tal como E. coli, levaduras, células de insecto o células animales con el vector de expresión. El método para la introducción del vector de expresión en una célula hospedadora puede seleccionarse de manera adecuada a partir de varios métodos. El péptido de la presente invención puede prepararse cultivando la célula transformada y recuperando y purificando el péptido de WT1 producido.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un LTC específico de WT1, que está inducido por el
35 péptido de WT1 y/o el dímero peptídico de WT1 restringido a HLA-A*1101. El LTC de la presente invención reconoce a un complejo de un péptido de WT1 y una molécula de HLA-A*1101. Por consiguiente, el LTC de la presente invención puede usarse para dañar específicamente una célula tumoral positiva a HLA-A*1101 y que expresa WT1 a un alto nivel.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de un cáncer, que comprende administrar un LTC específico de WT1 a un sujeto positivo a HLA-A*1101. EL método de administración del LTC específico de WT1 puede seleccionarse de manera adecuada dependiendo de condiciones tales como el tipo de enfermedad, el estado del sujeto o el sitio diana. Los ejemplos de dichos métodos incluyen, pero sin limitación, administración intravenosa, administración intradérmica, administración subcutánea, administración
45 intramuscular, administración nasal y administración oral.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la introducción de un LTC específico de WT1, que comprende cultivar una célula mononuclear de sangre periférica en presencia del péptido de WT1 y/o el dímero peptídico de WT1 restringido a HLA-A*1101 para inducir al LTC específico de WT1 a partir de la célula mononuclear de sangre periférica. El sujeto del que se deriva la célula mononuclear de sangre periférica puede ser cualquiera, siempre que sea positivo para HLA-A*1101. Mediante el cultivo de las células mononucleares de sangre periférica en presencia del péptido de WT1 y/o el dímero peptídico de WT1 restringido a HLA-A*1101, se inducen LTC específicos de WT1 a partir de células precursoras de LTC contenidas en las células mononucleares de sangre periférica. Es posible tratar o prevenir tumores hematopoyéticos o cánceres sólidos en un sujeto positivo a HLA-A*1101
55 administrando el LTC específico de WT1 obtenido de acuerdo con la presente invención al sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit para la introducción de un LTC específico de WT1, que comprende un péptido de WT1 y/o el dímero peptídico de WT1 restringido a HLA-A*1101 como un componente esencial. Preferentemente, el kit se usa en el método para la inducción de un LTC específico de WT1. El kit de la presente invención puede comprender además del péptido de WT1 y/o el dímero peptídico de WT1 restringido a HLA-A*1101, por ejemplo, un medio para obtener una célula mononuclear de sangre periférica, un adyuvante, un vaso de reacción o similares. En general, se adjunta con el kit un manual de instrucciones. Mediante el uso del kit de la presente invención, pueden inducirse LTC específicos de WT1 de manera eficiente.
65 En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una célula presentadora de antígenos (tal como una célula dendrítica) que presenta a un péptido de WT1 mediante una molécula de HLA-A*1101, que está inducido por
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Actividad citotóxica de LTC contra células que expresan WT1 de manera endógena
La actividad citotóxica de LTC inducida por WT1251, WT1279, WT1313, WT1338 o WT1386 contra B-LCL que expresan WT1 se determinó usando el método descrito anteriormente. Una célula que expresa WT1 se refiere a una B-LCL en
5 la que se ha introducido un gen WT1 humano, y que expresa una proteína de WT1 en la célula, y presenta a un péptido que consiste en aproximadamente 9 aminoácidos resultantes del procesamiento con una molécula de HLAA*1101. Los resultados se muestran en las Figuras 1, 2, 4, 5 y 7. En las figuras, Las B-LCL que expresan WT1 se representan usando líneas discontinuas. Se confirmó que los LTC inducidos con WT1251, WT1279, WT1313, WT1338 o WT1386 tienen una actividad citotóxica contra células que expresan un gen de WT1 de manera endógena.
Preparación de dímero peptídico de WT1
Se oxidó al aire una mezcla de 227,5 mg de monómero peptídico WT1378, 227,5 mg de N-metilglucamina (NMG) y 23 ml de agua mediante agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días. A la mezcla resultante, se
15 le añadió una solución de 2 g de acetato de sodio en 5 ml ml de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. A la solución resultante, se le añadieron 200 ml de agua y aproximadamente 200 ml de acetonitrilo, y la mezcla se filtró a través de un embudo Kiriyama (papel de filtro del Nº 5C) y se lavó con agua (aproximadamente 50 ml x 3). Al residuo se le añadieron aproximadamente 200 ml de agua y el resto se liofilizó para obtener 158 mg de dímero peptídico de WT1378 en bruto.
Purificación de dímero peptídico de WT1 en bruto
Se disolvieron 158 mg de dímero peptídico de WT1378 en 9 ml de DMSO y se inyectó en una columna C18 ODS (5 cm φ x 50 cm L, YMC Co., LTD.) acoplada a HPLC (Shimadzu, tipo LC8AD) y se equilibró con solución 1 (H2O/AcOH al
25 1 %) usando una bomba de HPLC. Se dejó reposar la columna durante aproximadamente 30 minutos, y se eluyó con un gradiente de concentración del 0 % al 40 % de solución 2 (CH3CN/AcOH al 1 %) durante 360 minutos. Se recogieron las fracciones que contenían dímero peptídico de WT1 usando un colector automático de fracciones a la vez que se controlaba la absorbancia UV a 220 nm. Las fracciones recogidas se combinaron, se inyectaron en una columna C18 ODS (4,6 mm φ x 25 cm L, YMC Co., LTD.) acoplada a HPLC (Hitachi, tipo L-4000) y se equilibró con solución 2 al 17 %, y se eluyó con gradiente de concentración del 0 % al 47 % de solución 2 durante 30 minutos para obtener 46,6 mg del dímero peptídico de WT1378 purificado a un tiempo de retención de 20,51 minutos. FAB.EM 2365,0 (valor teórico: 2342,70) Na+ F = 0,25 %
Inducción de LTC mediante dímero peptídico de WT1
35 Las capacidades de los dímeros peptídicos de WT1378, péptido de WT1378, péptido de WT1378 modificado (G → I) (SEC ID Nº: 11) y péptido de WT1378 modificado (G → V) (SEC ID Nº: 12) así como péptido de WT1379 (SEC ID Nº: 13, tal como se divulga en el documento WO 2002/28414) resultantes para inducir un LTC se examinaron usando CMSP procedentes de los donantes 1-3 sanos positivos a HLA-A*1101 de acuerdo con el método descrito anteriormente. Los resultados se muestran en las Figuras 10-14. En las figuras, los ejes longitudinales representan la lisis específica (%), y los ejes horizontales representan proporciones E/T. Las BLCL-P se representan usando líneas continuas, y las BLCL-NP se representan usando líneas de puntos. Se confirmó que el dímero peptídico WT1378 tiene capacidad de inducir un LTC. Además, se ha descubierto que la capacidad de cada péptido de WT1379 cuya secuencia de aminoácidos es diferente de la del péptido WT1378 en un aminoácido en la secuencia de la
45 proteína de WT1 para inducir un LTC es mucho menor que la del péptido de WT1378 y, por lo tanto, el péptido de WT1 de la presente invención tiene un efecto excelente e inesperado en comparación con el péptido conocido.
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona un péptido de WT1 restringido a HLA-A*1101, un polinucleótido que codifica al péptido, una composición farmacéutica que comprende al mismo, y similares. Por lo tanto, la presente invención puede usarse en el campo de la medicina y similares, por ejemplo, en los campos del desarrollo y la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de varios tumores hematopoyéticos y cánceres sólidos que expresan el gen WT1 a altos niveles.
55
Texto libre del listado de secuencias
SEC ID Nº: 11: Péptido de WT1 modificado
SEC ID Nº: 12: Péptido de WT1 modificado
Un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos que consiste en 9 aminoácidos contiguos de una proteína WT1, donde el péptido tiene la capacidad para unirse a una molécula de HLA-A*1101, y tiene la capacidad para inducir un LTC.
65 El péptido tal como se define anteriormente, donde el aminoácido en la posición 9 de la secuencia de aminoácidos es Lys o Arg.
11
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