ES2539759T3 - Proteínas de fusion humanas recombinantes de EPO-Fc con vida media prolongada y actividad eritropoyética in vivo mejorada - Google Patents
Proteínas de fusion humanas recombinantes de EPO-Fc con vida media prolongada y actividad eritropoyética in vivo mejorada Download PDFInfo
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Abstract
Una proteína de fusión que tiene una vida media prolongada in vivo en comparación con origen natural o recombinante humana nativa que comprende eritropoyetina: a) una molécula de eritropoyetina humana de origen natural que tiene un residuo cisteína en la proximidad de un terminal C de los mismos; y (b) un fragmento Fc de IgG1 humano que comprende una región de bisagra, y los dominios CH2 y CH3, en el que un terminal N de dicho fragmento Fc está directamente vinculado a dicho terminal C de dicha molécula de eritropoyetina y en donde dicho fragmento Fc tiene una sustitución de un solo aminoácido sustituyendo el residuo de cisteína localizado cercana a dicha molécula eritropoyetica con un residuo que no es cisteína, por lo que el primer residuo de cisteína de dicha región bisagra situada más cerca de dicho terminal N está separado al menos 12 aminoácidos aparte de dicho residuo de cisteína de dicha molécula de eritropoyetina.
Description
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Proteínas de fusión humanas recombinantes de EPO-Fc con vida media prolongada y actividad eritropoyética in vivo mejorada
Descripción
Campo Técnico
[0001] Esta aplicación se refiere a proteínas de fusión de la eritropoyetina humana.
Antecedentes
[0002] La eritropoyetina humana (EPO por sus siglas en ingles), un miembro de la familia del factor de crecimiento hematopoyético, se sintetiza principalmente en el riñón adulto y el hígado fetal en respuesta a la hipoxia tisular debido a la disminución de la disponibilidad de oxígeno en la sangre [1]. La función principal de la EPO es actuar directamente sobre ciertos progenitores y precursores de glóbulos rojos en la médula ósea para estimular la síntesis de la hemoglobina y los glóbulos rojos maduros. También controla la proliferación, la diferenciación y maduración de los glóbulos rojos. La eritropoyetina humana recombinante tiene la misma secuencia de aminoácidos al igual que la eritropoyetina de origen natural, se ha producido y aprobado para tratar la anemia asociada con la insuficiencia funcional del riñón, cáncer y otras condiciones patológicas [2]. Además de sus propiedades eritropoyéticas, informes de investigación recientes [3] indican que la EPO también actúa sobre células de la médula no ósea tales como las neuronas, lo que sugiere otras posibles funciones fisiológicas / patológicas de la EPO en el sistema nervioso central (CNS por sus siglas en ingles) y otros órganos / sistemas . Dado que los receptores de EPO se han encontrado en muchos órganos diferentes, la EPO puede tener múltiples efectos biológicos, como el de actuar como un agente anti-apoptótico.
[0003] La eritropoyetina humana es una glicoproteína con un peso molecular de 30,4 kilodaltons. Los hidratos de carbono representan aproximadamente 39% de su masa total. El gen eritropoyético se encuentra en el cromosoma 7q11-22 y se extiende por una región de 5.4kb con cinco exones y cuatro intrones [4]. El precursor de la EPO consiste en 193 aminoácidos. De la escisión de la secuencia líder y el último aminoácido Arg por modificación posttraduccional se obtiene la EPO madura que teniendo esta 165 aminoácidos. La glicosilación, con tres sitios ligados a N en Asn 24, Asn38, Asn83 y un sitio O-ligado en Ser126, juega un papel crucial en la biosíntesis, estructura terciaria y la bioactividad in vivo de la EPO [5]. La EPO funciona uniendola a un receptor de la eritropoyetina, una transmembrana glicosilada y fosforilada polipéptida con el peso molecular de 72-78 kilodaltons. Esta unión provoca la homodimerización de los receptores que conducen a la activación de varias vías de transducción de señales: JAK2 / STAT5 del sistema, proteínas G, canales de calcio, y quinasas. Se necesitan dos moléculas de proteína EPO para unirse simultáneamente a una molécula de receptor para lograr una óptima activación de receptores[6].
[0004] Como el primer factor de crecimiento hematopoyético aprobado para la terapia humana, la EPO humana recombinante (rHuEPO por sus siglas en ingles) se ha utilizado para el tratamiento de la anemia resultante de la insuficiencia renal crónica, cánceres (principalmente anemia asociada a la quimioterapia), enfermedades autoinmunes, SIDA, cirugía, trasplante de médula ósea y los síndromes mielodisplásicos, etc. Curiosamente, los estudios recientes han observado también que la rHuEPO tiene funciones que no pertenecen al sistema sanguineo y muestra el potencial de ser utilizado como un fármaco neuroprotector para la isquemia cerebral, trauma cerebral, enfermedad inflamatoria y trastornos degenerativos neuronales [7] .
[0005] Actualmente, tres tipos de rHuEPO o rHuEPO análogos están disponibles comercialmente, principalmente a rHuEPO alfa, rHuEPO beta, y darbepoetina alfa [8]. Estas tres proteínas recombinantes se unen al mismo receptor de la eritropoyetina, pero difieren en estructura, grado de glicosilación, afinidad de unión al receptor y metabolismo in vivo. Desde la introducción inicial de rHuEPO-alfa en la década de 1980, los médicos reconocieron rápidamente el requisito de dosis / inyección frecuente de la droga como una deficiencia significativa. La media de la vida media in vivo de la rHuEPO alfa y beta administradas por vía intravenosa o subcutánea son sólo 8,5 y 17 horas, respectivamente [9, 10]. Por lo tanto, los pacientes necesitan un horario de inyección diario, dos o tres veces por semana, lo cual impone una carga para los pacientes y profesionales de la salud. Por lo tanto, ha habido una necesidad desde hace mucho tiempo de desarrollar eritropoyetinas recombinantes análogas que tienen una mediavida in vivo mas larga y / o aumento de la actividad eritropoyética.
[0006] Se han hecho intentos en la técnica anterior para cambiar genéticamente o modificar químicamente la estructura de la proteína de la eritropoyetina nativa, ya sea ralentizando su metabolismo in vivo o mejorando sus propiedades terapéuticas. Por ejemplo, parece que hay una correlación directa entre las cantidades de hidratos de carbono que contienen ácido siálico de la molécula de EPO y su metabolismo in vivo y la actividad funcional. Si se aumenta el contenido de hidratos de carbono de la molécula de EPO, por consecuencia resultara con una vida media más larga y actividades mejoradas in vivo [11, 12]. Amgen ha diseñado la rHuEPO darbepoetina alfa analógica que incluye 5 ligados a N cadenas de carbohidratos, dos más que la rHuEPO. La darbepoetina alfa, también conocida como la proteína novel estimulante de la eritropoyesis (NESP por sus siglas en ingles) y se vende bajo la marca comercial AranespTM. Darbepoetina alfa difiere de EPO humana nativa en cinco posiciones (Ala30Asn, His32Thr, Pro87Val, Trp88Asn, Pro90Thr) que permite la unión de dos oligosacáridos adicionales ligados
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[0055] Para evaluar la seguridad de la proteína de fusión rHuEPO-Fc, se realizaron estudios de toxicidad aguda en animales.
[0056] Dos grupos de ratones BALB / c (n = 20, un número igual de hombres y mujeres, de 5-6 semanas de edad, el peso medio femenino es de 15.860.4g, masculino es de 15.960.6g, adquirido de la Academia China de Medicina, China) fueron inyectados por vía intravenosa una vez con una excesiva cantidad de rHuEPO-Fc purificado (masculino = 13,3 mg / kg, mujer = 13.2mg / kg) o igual volumen de la solución transportadora a través de su cola venas respectivamente. Además de observar la reacción inmediata después de la inyección, el comportamiento general y el estado, las actividades, comer y los patrones de defecación y los cambios fueron monitoreadas y grabadas al día durante 14 días. Todos los ratones también se pesaron en el día 7 y el día 14. En el día 15 después de la inyección, se llevo a cabo el examen anatómico de los principales órganos de los ratones. El examen patológico se llevaría a cabo si no se observaron cambios inusuales o cambios sospechosos en los órganos.
[0057] Todos los ratones en los 2 grupos no tenían ninguna reacción instantánea evidente después de la inyección. Dentro del plazo de 14 días, no se observaron cambios evidentes de comportamiento, actividades, patrones de alimentación y defecación. Por otra parte, el peso de los ratones en ambos grupos aumentó de forma constante durante el período de pruebas, y no se encontraron diferencias aparentes entre los 2 grupos en el día 7 o el día 14 después de la inyección. No se detectaron cambios anormales o patológicas en los tejidos de cerebro, pulmón, corazón, hígado y riñón. Estos resultados indican que la administración de una cantidad excesiva de rHuEPO-Fc, mucho más de lo requerido para la exposición de la función normal de la eritropoyesis, es seguro y no tiene efectos tóxicos aparentes.
10. Comparación entre EPO salvaje y mutada
[0058] También se llevaron a cabo investigaciones para comparar tipo salvaje y versiones mutadas de proteínas EPO. Como se ha descrito anteriormente, en una realización, la invención incluye una única mutación de aminoácidos en el residuo de aminoácido 172 (C172G). Para fines de comparación, una proteína de tipo salvaje de fusión se preparó teniendo un aminoácido de cisteína en el residuo 172 (Figura 12). La proteína de tipo salvaje de fusión se preparó de la misma manera que en los Ejemplos 1 -3 más arriba. Con respecto a la construcción del plásmido recombinante, se utilizaron los siguientes cebadores oligo (QIAGEN Inc., US) (los aminoácidos alterados en EFL5w y EFL3w en comparación con los cebadores del Ejemplo 1 están en negrita):
EF5: 5'-ccggaattcgccaccatgggggtgcacgaatgtcctgcct-3 '; EF3: 5'-ttttccttttgcggccgcttatttacccggagacagggagag-3 '; EFL5w: 5'-aggcctgcaggacaggggacagagttgagcccaaatcttgtgaca-3 '; EFL3w: 5'-tgtcacaagatttgggctcaactctgtcccctgtcctgcaggcct-3 '.
[0059] Las secuencias de cebadores EFL5w y EFL3w se enumeran en SEQ. I.D. Nos. 9-10, respectivamente.
[0060] Experimentos in vivo se llevaron a cabo en ratones para comparar la actividad eritropoyética de la proteína de fusión de tipo salvaje (aquí referido como rHuEPO-FCC) con la proteína de fusión mutado (es decir, la proteína rHuEPO-Fc de la presente invención se ha descrito anteriormente) y con EPO humana recombinante (rHuEPO). Para fines de comparación, todas las dosis de las tres proteínas usadas en este ejemplo, a saber, rHuEPO-Fc, rHuEPO-FCC y rHuEPO, fueron las cantidades de la porción de molécula de EPO solo en una base molar. Con respecto a las proteínas rHuEPO-Fc y rHuEPO-FCC, la porción EPO contribuye a 41,4% del peso molecular total calculado por la relación del peso de los aminoácidos de la EPO al peso de los aminoácidos totales de la rHuEPO -Fc y rHuEPO-FCC moléculas (es decir, 166 aa entre 399 bis).
[0061] rHuEPO-Fc (concentración de almacén: 300mg / ml,), rHuEPO-FCC (concentración de almacén: 90 mg / ml) y rHuEPO con la estructura natural de EPO humana (6000IU / 0,5 ml, fabricada por Kirin Brewery Co., Japón) se diluyeron en solución transportadora (2,5 mg / ml de albúmina de suero humano, 5,8 mg / ml de citrato de sodio, 0,06 mg / ml de ácido cítrico y 5,8 mg / ml de cloruro de sodio, pH5.5-5.6). La dosis de rHuEPO en cantidad se calculó de acuerdo a su relación actividad / cantidad. Los ratones BALB / c (de 9 a 10 semanas de edad, con un peso 18-22g, un número igual de hombres y mujeres, comprados a Experiment Animal Center, AMMS, China) se agruparon al azar con 8 en cada grupo. Cada grupo de ratones fue tratado con una combinación de una dosis (2.5,12.5, 62,5 mg / kg), una ruta de inyección (sc) y un programa de inyecciones (tres veces por semana o una vez por semana). El grupo de control de ratones se inyectó con el volumen igual de solución transportadora. El tratamiento duró 26 días. Muestras de sangre periférica (vena de la cola) para la medición se tomaron antes del tratamiento, en el segundo, sexto, noveno, 13, 16a, 19a, 22a y 26a días de tratamiento. Hb se midió como el índice por absorciometría. Mean6SD se calcula a partir de los datos de cada grupo de prueba y t se llevó a cabo entre los diferentes grupos.
[0062] Como se muestra en la Figura 13, la administración de las tres proteínas de EPO a intervalos de tres veces por semana estimula la eritropoyesis. En cualquiera de las dosis de 2,5 mg / kg o 12,5 mg / kg, rHuEPO-Fc induce mayor elevación de los niveles de Hb que rHuEPO. La elevación más alta de los niveles de Hb se logró mediante la dosis / kg 12,5 mg de rHuEPO-Fc. Tanto el 2,5 mg / kg y 12,5 mg / kg dosis de rHuEPO-FCC inducida eritropoyesis mucho más débil que dosis equivalentes de rHuEPO y rHuEPO-Fc como indica la elevación significativa baja de los
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US20110016548A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | University Of Southern California | Control of endogenous dnmt1 gene expression by exogenous binary regulatory systems |
JP5986986B2 (ja) | 2010-04-30 | 2016-09-06 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 基質石灰化障害を治療する方法、組成物、およびキット |
CN102260343A (zh) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 重组人g-csf二聚体在治疗神经损伤疾病中的用途 |
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EP2737905B1 (en) | 2011-07-25 | 2019-09-11 | Generon (Shanghai) Corporation Ltd. | Use of g-csf dimer in preparation of medicament for treatment of neurodegenerative diseases |
EP2561888A1 (en) * | 2011-08-23 | 2013-02-27 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Protein comprising NC-1 for treating angiogenesis-related diseases |
WO2013027191A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides |
KR101183615B1 (ko) * | 2011-12-28 | 2012-09-17 | 재단법인 경기과학기술진흥원 | Wnt에 결합하는 신규한 재조합 단백질 |
WO2013111528A1 (ja) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Sbiファーマ株式会社 | 腫瘍診断剤 |
US10052366B2 (en) | 2012-05-21 | 2018-08-21 | Alexion Pharmaceuticsl, Inc. | Compositions comprising alkaline phosphatase and/or natriuretic peptide and methods of use thereof |
KR20150043505A (ko) * | 2012-09-07 | 2015-04-22 | 사노피 | 대사 증후군의 치료용 융합 단백질 |
WO2014093387A1 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Kindred Biosciences, Inc. | Vegf receptor fusion proteins for veterinary use |
AR096891A1 (es) * | 2013-07-12 | 2016-02-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Conjugado de monómero polipéptido biológicamente activo y conjugado de fragmento fc de inmunoglobulina, que muestra aclaramiento mediado por receptor reducido, y el método para la preparación del mismo |
AR096890A1 (es) * | 2013-07-12 | 2016-02-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Conjugando fc de inmunoglobulina, que mantiene la afinidad de unión del fragmento fc de la inmunoglobulina a fcrn |
RU2563175C1 (ru) * | 2014-06-03 | 2015-09-20 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тюменская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России) | Способ стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде |
US10822596B2 (en) | 2014-07-11 | 2020-11-03 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating craniosynostosis |
CN107074928B (zh) * | 2014-09-18 | 2021-03-12 | 奥美药业有限公司 | 新型猫促红细胞生成素受体激动剂 |
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RU2673548C1 (ru) * | 2015-01-09 | 2018-11-28 | Генексин, Инк. | Способ лечения анемии с применением композиции ЕРО длительного действия |
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US20180139938A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-05-24 | Laboratoire Français du Fractionnement et des, Biotechnologies | Transgenic production of fc fusion proteins |
RU2745528C2 (ru) | 2015-08-17 | 2021-03-26 | Алексион Фармасьютикалз, Инк. | Производство щелочных фосфатаз |
WO2017058822A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Identifying effective dosage regimens for tissue non-specific alkaline phosphatase (tnsalp)-enzyme replacement therapy of hypophosphatasia |
CN105111315B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-05-22 | 海南医学院 | MIP3α-Fc融合蛋白及其用途 |
KR101847169B1 (ko) * | 2015-10-07 | 2018-04-09 | 주식회사 녹십자 | 지속형 에리트로포이에틴 함유 조성물 |
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WO2017155569A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypophosphatasia in children |
KR20220162816A (ko) | 2016-04-01 | 2022-12-08 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 알칼리성 포스파타아제로 근육 약화의 치료 |
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JP7018933B2 (ja) | 2016-08-18 | 2022-02-14 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 気管気管支軟化症の治療方法 |
WO2018105988A1 (ko) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | 한미약품 주식회사 | 면역반응이 약화된 결합체 |
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RU2696864C1 (ru) * | 2018-09-24 | 2019-08-07 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики нарушений микроциркуляции в почках асиалированным эритропоэтином в эксперименте |
RU2678768C1 (ru) * | 2018-09-25 | 2019-02-01 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте |
CN113493519B (zh) * | 2020-03-19 | 2022-12-27 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种半衰期显著延长的治疗眼部血管新生疾病的融合蛋白 |
EP4166574A1 (en) * | 2020-06-10 | 2023-04-19 | Bica Therapeutics Inc. | Fusion protein containing erythropoietin polypeptide |
US20230265407A1 (en) * | 2020-07-02 | 2023-08-24 | Northwestern University | Human recombinant ace2-fc mutants that decouple anti-sars-cov-2 activity from cardiovascular effects |
CN111704676A (zh) * | 2020-07-17 | 2020-09-25 | 上海延立药业有限公司 | 一种长效重组促红细胞生成素及其制备方法和应用 |
KR102450007B1 (ko) * | 2020-10-16 | 2022-10-04 | 주식회사 아이엠바이오로직스 | IgM 영역을 이용한 융합단백질 플랫폼 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ210501A (en) * | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
US5116964A (en) * | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US7253264B1 (en) | 1990-06-28 | 2007-08-07 | Sanofi-Arentideutschland GmbH | Immunoglobulin fusion proteins, their production and use |
ES2120949T4 (es) | 1990-06-28 | 2011-12-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 50% | Proteinas de fusión con porciones de inmunoglobulinas, su preparación y empleo. |
FR2686899B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
ITFI940106A1 (it) * | 1994-05-27 | 1995-11-27 | Menarini Ricerche Sud Spa | Molecola ibrida di formula gm-csf-l-epo o epo-l-gm-csf per la stimolaz ione eritropoietica |
EP1621206A1 (en) * | 1994-12-12 | 2006-02-01 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Chimeric cytokines and uses thereof |
US6096871A (en) * | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
US7696338B2 (en) | 1995-10-30 | 2010-04-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Immunotoxin fusion proteins and means for expression thereof |
US6936439B2 (en) * | 1995-11-22 | 2005-08-30 | Amgen Inc. | OB fusion protein compositions and methods |
US5723125A (en) * | 1995-12-28 | 1998-03-03 | Tanox Biosystems, Inc. | Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide |
US6750334B1 (en) * | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
AU8182298A (en) | 1997-07-10 | 1999-02-08 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Recombinant erythropoietin / immunoglobulin fusion proteins |
US6165476A (en) * | 1997-07-10 | 2000-12-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Fusion proteins with an immunoglobulin hinge region linker |
EP1088888A4 (en) | 1998-05-14 | 2005-03-16 | Merck Patent Gmbh | MERGED PROTEIN |
EP1088084B1 (en) * | 1998-06-15 | 2006-09-13 | GTC Biotherapeutics, Inc. | Erythropoietin analog-human serum albumin fusion protein |
US20050181482A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Meade Harry M. | Method for the production of an erythropoietin analog-human IgG fusion proteins in transgenic mammal milk |
US6660843B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US7754855B1 (en) * | 1999-07-13 | 2010-07-13 | Bolder Biotechnology, Inc. | Immunoglobulin fusion proteins |
AU1226901A (en) | 1999-10-22 | 2001-05-08 | Amgen, Inc. | Biodegradable microparticles with novel erythropoietin stimulating protein |
US20050202538A1 (en) * | 1999-11-12 | 2005-09-15 | Merck Patent Gmbh | Fc-erythropoietin fusion protein with improved pharmacokinetics |
JP2003514552A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 改善された性質を有するエリトロポエチンの形態 |
US6808902B1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
US6586398B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
JP5022551B2 (ja) * | 2000-04-21 | 2012-09-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | 貧血の予防及び治療用の方法及び組成物 |
WO2002048194A1 (en) | 2000-12-11 | 2002-06-20 | Cheil Jedang Corporation | Fusion protein having the enhanced in vivo activity of erythropoietin |
CN1911965B (zh) | 2001-01-17 | 2013-05-29 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 结合域-免疫球蛋白融合蛋白 |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2002248571B2 (en) * | 2001-03-07 | 2007-01-18 | Merck Patent Gmbh | Expression technology for proteins containing a hybrid isotype antibody moiety |
WO2002079415A2 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
US6900292B2 (en) * | 2001-08-17 | 2005-05-31 | Lee-Hwei K. Sun | Fc fusion proteins of human erythropoietin with increased biological activities |
US6797493B2 (en) * | 2001-10-01 | 2004-09-28 | Lee-Hwei K. Sun | Fc fusion proteins of human granulocyte colony-stimulating factor with increased biological activities |
KR100467750B1 (ko) | 2001-11-29 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 생체내 에리스로포이에틴 활성이 증진된 융합단백질 |
KR100467751B1 (ko) | 2001-12-03 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 생체내 에리스로포이에틴 활성이 증진된 융합단백질 |
US20040063912A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-04-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
JP2005526769A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-08 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 治療剤を全身搬送するための中央気道投与 |
DE10227606B3 (de) | 2002-06-20 | 2004-01-22 | Bionethos Holding Gmbh | Verwendung von Thrombopoietin zur Kultivierung von Hepatozyten |
AU2003232081B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-02-05 | Brandeis University | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
MXPA05004677A (es) | 2002-10-31 | 2005-11-17 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para aumentar la produccion de anticuerpos. |
US7348004B2 (en) * | 2003-05-06 | 2008-03-25 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
CA2529819A1 (en) * | 2003-06-30 | 2004-09-23 | Domantis Limited | Pegylated single domain antibodies |
AU2004273791A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
US20060134105A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
AU2004309063B2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-10-28 | Merck Patent Gmbh | Fc-erythropoietin fusion protein with improved pharmacokinetics |
EP1586585A1 (de) | 2004-04-14 | 2005-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Expressionssystem zur Herstellung von IL-15/Fc-Fusionsproteinen und ihre Verwendung |
JP2008527981A (ja) | 2005-01-25 | 2008-07-31 | アポロ ライフ サイエンシズ リミテッド | 治療目的および診断目的のためにパラメーターにより選択されたgm−csf、il−3、il−4、il−5、ならびにそのキメラ |
CA2621705A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Laboratoires Serono S.A. | Erythropoietin polypeptides and uses thereof |
US7625564B2 (en) * | 2006-01-27 | 2009-12-01 | Novagen Holding Corporation | Recombinant human EPO-Fc fusion proteins with prolonged half-life and enhanced erythropoietic activity in vivo |
BRPI0814465B1 (pt) * | 2007-07-26 | 2021-11-23 | Novagen Holding Corporation | Proteína de fusão, dímero, método para produzir uma proteína de fusão, linhagem de célula, usos de uma proteína de fusão e de uma composição farmacêutica e composição farmacêutica |
-
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