ES2284495T3 - Procedimiento para la fabricacion de una matriz amorfa en insoluble en agua de accion prolongada. - Google Patents

Procedimiento para la fabricacion de una matriz amorfa en insoluble en agua de accion prolongada. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la fabricación de formas farmacéuticas o precursoras de las mismas por extrusión, presentando la forma farmacéutica una matriz amorfa que en sus propiedades esenciales está configurada mediante extrusión, y que como componentes esenciales comprende almidón y/o derivados de almidón y/o complejos de almidón así como al menos un principio activo farmacéutico, regulándose la liberación del principio activo de la forma farmacéutica variando los parámetros del proceso de extrusión, y comprendiendo el procedimiento los pasos siguientes: a) producción de una formulación seca mezclando hasta el 50% en peso referido a la formulación, de al menos un principio activo farmacéutico con almidón, los derivados de almidón y/o los complejos de almidón, y b) producción de la matriz mediante extrusión de la formulación para dar un cuerpo conformado, siendo la temperatura en la salida del extrusor a presión normal como máximo de 100 ºC.

Description

Procedimiento para la fabricación de una matriz amorfa e insoluble en agua de acción prolongada.
La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de formas farmacéuticas, o precursoras, por medio de extrusión según la reivindicación 1.
La invención se refiere además a una forma farmacéutica obtenible por medio de procedimientos de extrusión según la reivindicación 8.
La extrusión, especialmente en la industria de los adhesivos o también en el tratamiento de plásticos, es un proceso muy extendido para la modificación de polisacáridos, en especial almidones. De la tecnología de los alimentos se conoce la extrusión para la fabricación de preparados conteniendo almidón tales como fideos, los llamados flips de cacahuete o diversos dulces. Sin embargo, en todos estos productos las condiciones de fabricación están seleccionadas de tal manera que surgen productos espumados, que se denominan inflados.
En la tecnología farmacéutica se utiliza la extrusión para el tratamiento de ceras, alcoholes grasos, grasas y distintos termoplásticos y termoestables. En los documentos EP-A2-0 240 904, EP-A2-0 240 906 y EP-A2-0 358 105 se describen por ejemplo matrices extrusionadas a partir de diferentes compuestos de plástico. EP-B2-0 118 240 describe el tratamiento, mediante un procedimiento moldeo por inyección, de mezclas que contienen almidón para dar productos farmacéuticos (cubiertas de cápsulas). Menos conocido en este contexto es el modo en que pueden modificarse los polisacáridos utilizados en la extrusión.
De EP-A-0 580 860 se conocen procedimientos de extrusión para fabricar dispersiones sólidas de un principio activo en un soporte de polímero. Entre las materias primas utilizables se citan también almidón y derivados de almidón. Sin embargo, para preparados con almidón como componente principal no resulta adecuado el procedimiento allí descrito.
En la tecnología farmacéutica, las formas farmacéuticas que pueden tomarse por vía oral, o sea, por ejemplo comprimidos, grageas o cápsulas, son con mucho las que poseen mayor importancia. Entre ellas se cuentan también las denominadas formas farmacéuticas de acción prolongada, que contienen una dosis de principio activo relativamente elevada y que lo liberan de manera controlada y dirigida a lo largo de un período de tiempo más prolongado. Esto significa para los pacientes que puede reducirse de manera notable la frecuencia de las tomas. Desde un punto de vista médico-farmacológico la ventaja de las formas de acción prolongada radica en una concentración de principio activo en sangre muy uniforme, que conduce a un efecto de larga duración y pocos efectos secundarios. En la formulación de las formas farmacéuticas de acción prolongada, la llamada forma matricial posee un importante significado. Se entiende por matriz un cuerpo moldeado, como por ejemplo un comprimido o una gragea, de sustancias adyuvantes indiferentes y desde el cual pueden liberarse de manera controlada principios activos en el tracto gastrointestinal. La liberación de los principios activos se produce generalmente en parte por difusión, y en parte por desintegración lenta de la matriz.
En la tecnología farmacéutica las matrices de este tipo se fabrican a partir de polímeros sintéticos, como por ejemplo poliacrilato o polietileno. Dentro de este contexto se conocen también procedimientos de extrusión para fabricar formas de acción prolongada a partir de materiales de base sintéticos.
Una desventaja importante de las formas farmacéuticas fabricadas hasta la fecha mediante procedimientos de extrusión está en la utilización de soportes de principio activo como por ejemplo plásticos, ceras o también alcoholes grasos. Estas sustancias adyuvantes no degradables biológicamente y en parte perjudiciales para el medio ambiente, tales como monómeros residuales en los polímeros utilizados, son hasta la fecha imprescindibles para las formas farmacéuticas que permiten una liberación controlada y lenta del principio activo. Además, no se conoce ningún procedimiento de extrusión para fabricar formas farmacéuticas que permitan una liberación rápida del principio activo.
Por consiguiente, existe la gran necesidad de disponer de un procedimiento de extrusión para la fabricación de formas farmacéuticas con liberación regulada del principio activo, es decir, opcionalmente retardada o rápida, que supere las desventajas del estado actual de la técnica, en especial que evite la utilización de sustancias de soporte no degradables biológicamente y en parte incluso tóxicas para el medio ambiente. Otros objetivos se infieren de la siguiente descripción de la invención.
La solución de los objetivos referidos al procedimiento está en las características de la reivindicación 1.
En las restantes reivindicaciones del procedimiento se definen configuraciones ventajosas del procedimiento según la invención.
Según la invención se propone ahora un procedimiento para la fabricación de formas farmacéuticas o precursoras de las mismas por medio de extrusión, caracterizado porque la forma farmacéutica presenta una matriz que comprende una matriz que contiene esencialmente el contenido de principio activo, que en sus propiedades esenciales está configurada mediante la extrusión, y almidón y/o un derivado del mismo y/o un complejo del mismo como componente de la matriz así como al menos una sustancia farmacéuticamente activa.
La liberación del principio activo de la forma farmacéutica se regula variando los parámetros del proceso de extrusión tales como temperatura, geometría de la boquilla y/o velocidad de extrusión.
La matriz de la forma farmacéutica fabricada según la invención es amorfa.
En una forma de realización especialmente preferida, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación en que la forma farmacéutica comprende una matriz insoluble en agua y preferentemente hinchable.
En una forma de realización preferida, la forma farmacéutica fabricada según la invención es una matriz de acción prolongada.
Otras formas de realización preferidas consisten en una forma farmacéutica fabricada según la invención que presenta una liberación del principio activo que obedece esencialmente la función de Lapidus y, de manera especialmente preferida, una liberación de principio activo regulable a lo largo de 24 h o más.
Otro objetivo esencial de la invención es la preparación de una forma farmacéutica que funcione esencialmente sin ingredientes no degradables biológicamente.
Este objetivo se consigue según la invención mediante una forma farmacéutica que comprende una matriz que contiene esencialmente el contenido de principio activo, que en sus propiedades esenciales está configurada mediante la extrusión, y almidón y/o un derivado del mismo y/o un complejo del mismo como componente de la matriz así como al menos una sustancia farmacéuticamente activa.
Durante el procedimiento de extrusión, o sea, utilizando o ejerciendo calor, fuerzas de cizallamiento y presión, se genera una matriz amorfa a partir de almidón cristalino o parcialmente cristalino o derivados del mismo. Las condiciones de extrusión tales como temperatura, geometría de la boquilla y velocidad de extrusión tienen una gran importancia en la fabricación de formas farmacéuticas que se basan en la extrusión de polisacáridos y sus derivados. Por ejemplo, se puede vitrificar o plastificar por completo almidón natural bajo condiciones de extrusión adecuadas, de tal manera que surgen cuerpos de formas homogéneas y de tipo plástico.
En la extrusión del almidón el calentamiento sólo es necesario al comienzo del proceso. En la continuación del proceso, el calor producido por el fuerte cizallamiento y la fricción se elimina preferentemente mediante refrigeración para mantener constante la temperatura. Las formulaciones utilizadas en el procedimiento según la invención consisten en una mezcla de almidón y/o derivados de almidón, siendo adecuados diferentes tipos de almidón. La mezcla contiene por lo demás como mínimo un sustancia farmacéuticamente activa en cantidades de hasta el 50%, y preferentemente de hasta el 30% referido al peso total de la formulación, y puede comprender además otras sustancias. A la formulación seca mezclada a fondo se le añadirá agua en concentraciones de hasta el 15%. Utilizando un extrusor de transporte forzado es suficiente con una porción de agua inferior al 15%.
Después del mezclado a fondo y de la adición de agua, la mezcla previa obtenida deberá tamizarse preferentemente sin grumos para garantizar un perfecto transporte a través del tornillo sin fin. El arranque y la limpieza del extrusor pueden realizarse por ejemplo con sémola de maíz. En la generación de una matriz por el procedimiento según la invención, la temperatura a la salida del extrusor no deberá superar bajo presión normal 100ºC ya que a temperaturas superiores a 100ºC resultaría muy difícil formar una matriz sin poros. La energía total aportada globalmente en el proceso en forma de fuerzas de cizallamiento, temperatura, calor o presión deberá ser lo más constante posible y ser suficiente para conseguir el paso al estado vítreo. El número óptimo de revoluciones del tornillo sin fin y la geometría de la boquilla pueden adaptarse a la mezcla del soporte según la invención y agua. A temperaturas de extrusión por debajo de 100ºC y un número de revoluciones adecuado del tornillo sin fin se obtiene por lo general un producto transparente y totalmente amorfo. El grado de plastificación de las mezclas de principio activo/almidón va estrechamente ligado al número de revoluciones del tornillo sin fin. Mientras que por debajo del número de revoluciones mínimo no es posible la extrusión, un número de revoluciones excesivo del tornillo sin fin conduce a un "hinchamiento" de la forma farmacéutica.
La variación de los parámetros del proceso de extrusión permite la fabricación de formas farmacéuticas por el procedimiento según la invención que presentan una liberación regulada del principio activo. En el sentido de la presente invención, "regulada" significa que mediante el procedimiento de extrusión según la invención pueden fabricarse tanto formas farmacéuticas de liberación rápida como también formas farmacéuticas de liberación demorada, las llamadas formas farmacéuticas de acción prolongada con tiempos de liberación de hasta 24 horas o más. Junto a los parámetros del proceso ya citados, también la temperatura de tratamiento tiene una gran importancia en relación a la regulación de la liberación del principio activo. Las formas farmacéuticas de liberación rápida se obtienen, por ejemplo, mediante extrusión por debajo de la temperatura de engrudamiento del polisacárido correspondiente utilizado. Ya que, entre otras cosas, la densidad de la matriz influye sobre la liberación de los principios activos incorporados, las formas farmacéuticas de acción prolongada pueden fabricarse mediante vitrificación parcial o completa, es decir, mediante paso al estado amorfo, de la mezcla que contiene polisacárido en condiciones de extrusión apropiadas. A diferencia de los sistemas descritos hasta la fecha, una matriz amorfa de este tipo fabricada por el procedimiento según la invención a partir de almidón amorfo o sus derivados, o de mezclas de estos componentes, es esencialmente no soluble en agua, sino preferentemente hinchable e insoluble en agua. La sustancia farmacéuticamente activa o las sustancias farmacéuticamente activas pueden estar presentes en la matriz en forma disuelta, sólida o líquida.
Ejemplos de almidones que pueden utilizarse dentro del marco del procedimiento de fabricación según la invención son almidón de tapioca, almidón de trigo, almidón de patata, Starch 1500® (almidón de maíz parcialmente preaglutinado/pregelatinizado comercializado por la empresa Colorcon), Waxylis® (almidón de maíz ceroso de la empresa Roquette), Eurylon 7® (amiloalmidón de maíz de la empresa Roquette), almidón de maíz, acetilalmidón.
Por el procedimiento según la invención pueden obtenerse además formas farmacéuticas que presentan una liberación del principio activo regulada mediante la adición de sustancias adyuvantes. Para acelerar la liberación del principio activo mediante la formación de poros en la matriz se pueden añadir, por ejemplo:
-
sólidos hidrófilos o anfífilos, sustancias hidrosolubles como por ejemplo cloruro sódico, lactosa, sustancias tensoactivas como por ejemplo laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio (dispersado en coloide y/o como xerogel),
-
líquidos hidrófilos o anfífilos, poliglicoles como por ejemplo glicerol, polietilenglicol, sustancias tensioactivas como por ejemplo polisorbatos,
-
gases como por ejemplo nitrógeno, dióxido de carbono.
Una disminución de la liberación del principio activo mediante reducción de la difusión puede conseguirse por ejemplo añadiendo los siguientes adyuvantes:
-
adyuvantes lipófilos o anfífilos de origen natural, sintético y/o parcialmente sintéticos como por ejemplo grasas, ácidos grasos, ceras en estado sólido o líquido,
-
hidrocarburos saturados o insaturados,
-
metales saponificados como por ejemplo estearato de magnesio.
Se puede conseguir además una disminución de la liberación de principio activo formando complejos estequiométricos o no estequiométricos como por ejemplo complejo de yodo-almidón, complejo de miltefosina-amilosa.
Además, puede influirse sobre la liberación de los principios activos incorporados mediante la adición de mezclas apropiadas de los componentes de la matriz, preferentemente utilizando mezclas de diferentes almidones y/o derivados de los mismos. Otros factores que pueden influir sobre la liberación del principio activo son la superficie del cuerpo de la forma farmacéutica y su tamaño de partícula o la distribución del principio activo o del principio activo dentro de la partícula.
La comprobación del curso de la liberación del principio activo muestra que, preferentemente, la liberación del principio activo viene dirigida por la difusión y cumple la llamada regla de Lapidus, tal como muestran los ensayos que se describen a continuación. El desarrollo de la liberación no se modifica incluso después de varios meses de almacenamiento de las formas farmacéuticas.
Las formas farmacéuticas fabricadas por el procedimiento según la invención se utilizan para la fabricación de formas farmacéuticas monobloque, en las que el extrusionado se forma mediante una disposición apropiada en la boquilla de extrusión, de manera similar a como en la producción de jabones. El procedimiento según la invención hace posible la fabricación y la utilización de formas monobloque. Se obtiene con ello un extrusionado que está vitrificado sólo en la superficie y que incluye en el interior la mezcla de principio activo y soporte en estado inalterado. Para conseguir las propiedades biofarmacéuticas deseadas de la forma farmacéutica se pueden utilizar todos los adyuvantes conocidos para la fabricación de formas sólidas.
El secado de la forma farmacéutica puede producirse simplemente mediante el calor de fricción aparecido, de tal manera que no se necesita ningún paso de secado final. Todos los pasos del proceso, tales como dosificación, humectación, mezclado, extrusión y moldeo pueden discurrir de manera continua en un extrusor de producción, preferentemente en un extrusor de tornillo sin fin doble y de manera especialmente preferente en un extrusor de tornillo sin fin doble de transporte forzado. De esta manera, el procedimiento según la invención puede reunir en un aparato los procesos de mezcla, granulación y secado, para los que no hay que aplicar ninguna energía adicional.
Según la invención, se reduce también el número de posibles incompatibilidades ya que la forma farmacéutica comprende por ejemplo sólo una sustancia de soporte, preferentemente almidón o un derivado suyo, y una sustancia farmacéuticamente activa. La matriz fabricada por el procedimiento según la invención impide, además, una posible disgregación no deseada.
Los ejemplos siguientes muestran que el grado de acción prolongada del principio activo puede regularse bien a través del proceso o los parámetros del proceso, el tipo de polisacárido o la adición de otros adyuvantes. Los ejemplos sirven para visualizar la invención y no constituyen ninguna limitación a determinadas formas de realización o campos de aplicación. Antes bien, son imaginables otras formas de realización dentro del ámbito de protección definido por las reivindicaciones adjuntas de la patente.
Ejemplos
Para los siguientes ejemplos realizados mediante el procedimiento según la invención se utilizaron distintos polisacáridos, con la adición de cafeína como principio activo modelo. Los ensayos de extrusión se llevaron a cabo con un extrusor de tornillo sin fin Brabender del tipo 811201. El aparato posee tres segmentos cuya temperatura puede regularse de manera independiente entre sí, la zona de entrada, la zona del tornillo sin fin y la boquilla. Se utilizó un tornillo sin fin de transporte, sin compresión, con una longitud del tornillo de 22 cm, un diámetro del tornillo de 19 mm, un diámetro del núcleo de 16 mm y una altura de paso de 15 mm. Se utilizaron boquillas de distintos diámetros, comprendidos entre 2,5 y 7 mm.
La cantidad de preparación en los ensayos fue entre 350 y 600 gramos. El principio activo y el almidón se mezclaron a fondo en una mezcladora Stephan, se humedecieron con un 15% de agua y esta premezcla se tamizó sin grumos.
Temperaturas de aproximadamente 65ºC en la zona de entrada del extrusor, de aproximadamente 80ºC en la zona del tornillo sin fin y de aproximadamente 98ºC en la boquilla han resultado ser una elección de temperatura apropiada para llevar a cabo el procedimiento según la invención.
La verificación del paso de las estructuras cristalinas o parcialmente cristalinas de los polisacáridos a las estructuras amorfas o parcialmente amorfas puede realizarse con ayuda de distintos procedimientos.
Mediante análisis termo-diferencial (DSC) puede detectarse el paso del almidón cristalino o parcialmente cristalino al estado amorfo. En condiciones de extrusión apropiadas, el almidón se vitrifica completamente, es decir, pasa al estado amorfo. A modo de ejemplo se hizo un ensayo con almidón de tapioca como polisacárido y cafeína como principio activo. El termograma mostrado en la Figura 1a de la premezcla, formada por un 90% de almidón de tapioca y un 10% de cafeína con adición de agua, muestra todavía los típicos picos endotérmicos en el dominio de aproximadamente 65ºC.
Después de la extrusión realizada según la invención no puede verse ningún pico en los dominios de temperatura decisivos. Hay que deducir por lo tanto que el almidón se vitrificó por completo, o sea, que ha pasado al estado amorfo (véase Figura 1b).
El paso del estado cristalino o parcialmente cristalino al amorfo o parcialmente amorfo puede detectase también con ayuda de difractometría de rayos X. Para el ensayo siguiente a modo de ejemplo se utilizó una muestra formada por 80% de almidón de patata y 20% de cafeína. El difractograma de rayos X de la premezcla de almidón de patata y cafeína representado en la Figura 2 presenta en el dominio de alrededor de 20º las señales de la porción cristalina del almidón. Tras la aplicación del procedimiento según la invención, el difractograma de rayos X del correspondiente extrusionado no muestra señales que indiquen una porción cristalina del almidón.
Dentro de este contexto, cabe señalar de nuevo que el grado de destructuración a vidrio es decisivo para la cinética de liberación de los principios activos. La verificación de la composición de principios activos se realizó en un modelo de agitador de hojas según USP en los líquidos ácido clorhídrico 0,1 N (jugo gástrico artificial con un valor del pH de 1) y en tampón fosfato pH 7,2 (jugo intestinal artificial). Dentro de este contexto, cabe señalar de nuevo que los extrusionados no se disolvieron en el ensayo, sino que únicamente se observó un hinchamiento del extrusionado. Para el siguiente ensayo a modo de ejemplo para la determinación de la liberación cuantitativa de principio activo, se utilizó una muestra formada por el almidón disponible en el mercado Eurylon® (amiloalmidón de maíz de la empresa Roquette) y una porción de cafeína del 30%. El diagrama de la Figura 3 muestra el desarrollo cuantitativo de la liberación de principio activo. Como comparación se ha representado también la liberación de cafeína pura, introducida sin liberación retardada en la cápsula.
Se observa que la incorporación de la cafeína en la matriz de polisacárido provoca un considerable retraso de la liberación, en este caso, partiendo de unos 15 minutos, aproximadamente a 8 hasta 10 horas para la dosis completa de 25 mg.
La representación de la cantidad liberada frente a la raíz del tiempo conforme a la regla de Lapidus, permite observar un curso casi rectilíneo de la curva, demostrándose así que la liberación del principio activo se produce controlada por la difusión (véase Figura 4).
Tal como ya se ha descrito, la velocidad de liberación del principio activo puede regularse también mediante el tipo de polisacárido o la mezcla del polisacárido. En el ejemplo siguiente se utilizó una premezcla formada por almidón de patata y un 10% de cafeína para el análisis cuantitativo de la liberación de principio activo. El cambio del tipo de almidón, junto con la menor dosificación de principio activo, conduce a una clara desaceleración de la liberación de principio activo. El diagrama representado en la Figura 5 muestra que el extrusionado fabricado por el procedimiento según la invención produce una liberación de principio activo durante un período de 24 horas.
El gráfico representado en la Figura 6 conforme a la regla de Lapidus, muestra que la liberación de producto activo se produce controlada por difusión.
Tal como se ha descrito ya anteriormente, la duración y el desarrollo de la liberación de principio activo total se puede regular. Los tiempos de liberación de principio activo muy grandes, como aproximadamente 24 horas en el ejemplo anterior, pueden considerarse ventajosos con respecto al desarrollo de un nuevo principio de acción retardada, ya que de esta manera se tienen "reservas" para principios activos extremadamente hidrosolubles. Tal como ya se ha indicado varias veces, se puede influir de manera controlada sobre la liberación de principio activo mediante los polisacáridos utilizados o los correspondientes derivados y mezclas de los mismos, mediante la adición de los correspondientes adyuvantes y/o mediante los parámetros del proceso de extrusión.
Por el procedimiento según la invención se pueden conseguir también tiempos más rápidos de liberación de principio activo. La siguiente tabla muestra a modo de ejemplo que modificando los parámetros del proceso, como lo que conduce por ejemplo a una vitrificación incompleta, se pueden regular los tiempos de liberación de principio activo en un amplio margen.
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TABLA
1
Tal como se ve en esta tabla, para los mismos tipos de almidón, variando únicamente los parámetros del proceso se pueden conseguir tanto tiempos de liberación de principio activo relativamente cortos como también tiempos de liberación de principio activo que caen dentro del rango de las formas farmacéuticas de acción prolongada.

Claims (14)

1. Procedimiento para la fabricación de formas farmacéuticas o precursoras de las mismas por extrusión, presentando la forma farmacéutica una matriz amorfa que en sus propiedades esenciales está configurada mediante extrusión, y que como componentes esenciales comprende almidón y/o derivados de almidón y/o complejos de almidón así como al menos un principio activo farmacéutico, regulándose la liberación del principio activo de la forma farmacéutica variando los parámetros del proceso de extrusión, y comprendiendo el procedimiento los pasos siguientes:
a)
producción de una formulación seca mezclando hasta el 50% en peso referido a la formulación, de al menos un principio activo farmacéutico con almidón, los derivados de almidón y/o los complejos de almidón, y
b)
producción de la matriz mediante extrusión de la formulación para dar un cuerpo conformado, siendo la temperatura en la salida del extrusor a presión normal como máximo de 100ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la liberación del principio activo de la forma farmacéutica se regula además mediante la adición de adyuvantes.
3. Procedimiento según una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque la matriz es insoluble en agua.
4. Procedimiento según una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque la matriz es una matriz de acción prolongada.
5. Procedimiento según una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque la liberación del principio activo de la forma farmacéutica se produce esencialmente según la función de Lapidus.
6. Procedimiento según una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque la liberación del principio activo de la forma farmacéutica puede ajustarse hasta 24 h o más.
7. Procedimiento según una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque en la matriz hay presente como mínimo un principio activo farmacéutico en forma disuelta, sólida o líquida.
8. Forma farmacéutica que comprende una matriz amorfa que se obtiene mediante extrusión, que como componente esencial contiene almidón y/o derivados de almidón y/o complejos de almidón, así como al menos un principio activo farmacéutico, y que puede obtenerse por el procedimiento para la fabricación de formas farmacéuticas según una de las reivindicaciones 1 a 7, pudiéndose regular la liberación del principio activo de la forma farmacéutica variando los parámetros del proceso de extrusión.
9. Forma farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque la liberación de principio activo puede regularse además mediante la adición de adyuvantes.
10. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizada porque la matriz es insoluble en agua.
11. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque la matriz es una matriz de acción prolongada.
12. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque la liberación de principio activo se realiza esencialmente según la función de Lapidus.
13. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada porque la liberación de principio activo se ajusta hasta 24 h o más.
14. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizada porque en la matriz hay como mínimo un principio activo farmacéutico en forma disuelta, sólida o líquida.
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