ES2318607T3 - Uso de almidon desramificado en la extrusion - esferonizacion de microgranulos farmaceutico. - Google Patents
Uso de almidon desramificado en la extrusion - esferonizacion de microgranulos farmaceutico. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento que comprende las etapas de: a) mezclar al menos un almidón desramificado cristalino y un líquido para formar una masa deformable plásticamente, humedecida; b) extruir la masa para obtener un producto extruido; c) esferonizar el producto extruido para obtener una pluralidad de microgránulos sustancialmente esféricos; y d) secar los microgránulos.
Description
Uso de almidón desramificado en la
extrusión-esferonización de microgránulos
farmacéuticos.
La presente invención se refiere al uso de
almidón desramificado en la preparación de microgránulos
farmacéuticos mediante
extrusión-esferonización.
El documento EP0512249 da a conocer un método
para preparar un producto alimenticio extruido, seco que comprende
las etapas de extrusión, en el que dicho producto alimenticio
contiene el 1-15% de agua y hasta el 75% en peso de
un almidón solubilizado con alto contenido en amilosa.
En el documento US5049394 se describe un
procedimiento de extrusión/esferonización que implica combinar en
seco el fármaco y los excipientes, la granulación en húmedo acuosa y
no acuosa de la masa, la extrusión a través de un tamiz de tamaño
de poro definido y la esferonización. El excipiente a base de
almidón está presente en una cantidad dentro del intervalo de desde
aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 12% en peso de la
perla. Sin embargo, no está contenido almidón desramificado,
cristalino.
La extrusión-esferonización es
un procedimiento bien conocido en la técnica de productos
farmacéuticos, para preparar esferas para usos farmacéuticos,
incluyendo formas farmacéuticas tanto convencionales como de
liberación controlada. El procedimiento se basa en las siguientes
etapas:
- a)
- mezclar al menos un almidón desramificado y un líquido para formar una masa deformable plásticamente, humedecida;
- b)
- extruir la masa para obtener un producto extruido;
- c)
- esferonizar el producto extruido para obtener una pluralidad de microgránulos sustancialmente esféricos; y
- d)
- secar los microgránulos.
Tales formas farmacéuticas también pueden
consistir opcionalmente en varios materiales inertes, denominados
excipientes, además del principio activo, que está presente en
cantidades suficientes para lograr el efecto farmacéutico deseado.
Estos excipientes se clasifican generalmente según sus funciones,
tales como cargas (también llamados agentes de carga y diluyentes),
aglutinantes que mantienen unidos a los componentes, cargas de
aglutinantes que realizan ambas funciones y disgregantes que ayudan
a la forma farmacéutica a romperse y liberar el principio activo
cuando se coloca en un medio fluido.
De manera convencional, la
extrusión-esferonización utiliza celulosa
microcristalina como excipiente farmacéutico principal. Sin
embargo, la celulosa microcristalina es cara y también es inadecuada
para su uso con ciertos principios activos. Además, puesto que los
microgránulos a base de celulosa microcristalina no se disgregan en
los fluidos gastrointestinales, la liberación de principios activos
poco solubles es prolongada. Debido a estas limitaciones, existe
una necesidad de un sustituto de la celulosa microcristalina para su
uso en la producción de microgránulos.
Se han sometido a prueba en la técnica
excipientes alternativos, principalmente derivados de celulosa, así
como combinaciones. Sin embargo, ha sido difícil encontrar un
sustituto de la celulosa microcristalina como excipiente principal
en la extrusión-esferonización. Muchas de las
alternativas sometidas a prueba han fallado en aspectos tales como
la dificultad para extruir o esferonizar, la mala absorción o
retención de agua dentro del producto extruido, la distribución de
forma y tamaño de baja calidad y/o la mala disolución y liberación
del agente activo.
Se ha sometido a prueba almidón de maíz, almidón
de trigo y almidón de maíz ceroso en la
extrusión-esferonización y se ha determinado que
son insatisfactorios debido a la consistencia inadecuada y al hecho
de que el agua no se distribuye homogéneamente, dando como
resultado microgránulos inadecuados y mala esferonización.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que
almidones desramificados cristalinos proporcionan un sustituto
excelente de la celulosa microcristalina en la
extrusión-esferonización y tienen propiedades y
características excelentes.
Esta patente se refiere al uso de almidón
desramificado cristalino en la preparación de microgránulos
farmacéuticos mediante extrusión-esferonización.
Tales excipientes son útiles en cualquier forma farmacéutica seca,
incluyendo comprimidos y cápsulas, para la liberación o bien
inmediata o bien sostenida.
Los excipientes de almidón pueden usarse como
sustituto total de la celulosa microcristalina o pueden usarse como
sustituto parcial en combinación con la celulosa microcristalina y/u
otros derivados de celulosa.
El término microgránulo, tal como se usa en el
presente documento, es una partícula sólida sustancialmente
esférica cuyo tamaño de diámetro puede oscilar desde aproximadamente
100 micras hasta aproximadamente 3 mm.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión forma farmacéutica pretende significar en su sentido más
amplio no sólo formas de dosificación farmacéuticas que emplean
excipientes para suministrar agente(s) activo(s) e
incluye comprimidos (tales como de liberación inmediata, liberación
sostenida, liberación controlada, liberación modificada, y
efervescentes), cápsulas, microgránulos y gránulos, sino también
formas no farmacéuticas de estos productos.
Excipiente, tal como se usa en el presente
documento, incluye aglutinantes, cargas y todos los otros
componentes que son inertes farmacológicamente.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión almidón desramificado, se refiere a cualquier almidón que
se ha hidrolizado enzimáticamente por al menos una enzima que puede
escindir las uniones 1,6 de la molécula de almidón.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión almidón ceroso o con bajo contenido en amilosa pretende
incluir un almidón que contiene menos del 10% de amilosa en peso del
almidón seco.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión almidón que contiene amilosa pretende incluir cualquier
almidón que contiene al menos el 10% de amilosa en peso del almidón
seco.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión alto contenido en amilosa pretende incluir un almidón que
contiene al menos el 50% de amilosa en peso del almidón seco.
La gelatinización, tal como se usa en el
presente documento, pretende significar el procedimiento mediante
el que se procesa el almidón y pierde su estructura granular.
Granular pretende significar la estructura del almidón nativo en la
que el almidón no es soluble en agua (todavía al menos parcialmente
cristalino) y tiene birrefringencia y normalmente una cruz de Malta
bajo luz polarizada. En almidones con alto contenido en amilosa,
algunos gránulos nativos no muestran una cruz de Malta,
particularmente gránulos filamentosos. Durante la gelatinización,
tal como se usa en el presente documento, el almidón pierde su
propiedad birrefringente así como cualquier cruz de Malta presente
en su estado nativo.
La razón de aspecto de los microgránulos
pretende significar la razón del diámetro más grande y el más
pequeño de un microgránulo. En una realización, la razón de aspecto
es de aproximadamente 1.
Friabilidad pretende significar la tendencia de
los microgránulos a desmenuzarse durante el manejo dando como
resultado la formación de polvo.
Almidón cristalino pretende significar un
almidón que es cristalino, o bien debido a su naturaleza granular o
bien debido a que se deja que el almidón gelatinizado recristalice
mediante métodos conocidos en la técnica. La propiedad cristalina
del almidón puede demostrarse mediante difracción de rayos X tal
como se muestra en el ejemplo 6 de la sección de ejemplos.
La figura 1 representa perfiles de liberación de
fármacos in vitro de microgránulos que contienen dos
almidones de la presente invención en comparación con la celulosa
microcristalina.
La figura 2 representa espectros de difracción
de rayos X de ejemplos de almidón.
Esta patente se refiere al uso de almidón
desramificado cristalino en la preparación de microgránulos
farmacéuticos mediante extrusión-esferonización.
Tales excipientes son útiles en cualquier forma farmacéutica seca,
incluyendo comprimidos y cápsulas, para la liberación o bien
inmediata o bien sostenida.
Almidón, tal como se usa en el presente
documento, pretende incluir todos los almidones derivados de
cualquier fuente nativa, cualquiera de las que puede ser adecuada
para su uso en el presente documento. Un almidón nativo tal como se
usa en el presente documento, es uno que se encuentra en la
naturaleza. También son adecuados los almidones derivados de una
planta obtenida mediante técnicas de cultivo convencionales
incluyendo cruzamiento, translocación, inversión, transformación o
cualquier otro método de ingeniería genética o de cromosomas para
incluir variaciones de la misma. Además, también son adecuados en el
presente documento almidones derivados de una planta que se ha
hecho crecer a partir de mutaciones y variaciones sintéticas de la
composición genérica anterior, que pueden producirse mediante
métodos convencionales conocidos de cultivo con mutación.
Fuentes típicas para los almidones son cereales,
tubérculos, raíces, legumbres y frutos. La fuente nativa pueden ser
variedades de maíz, guisante, patata, batata, plátano, cebada,
trigo, arroz, avena, sagú, amaranto, tapioca (yuca), arruruz,
cannas y sorgo, así como variedades con alto contenido en amilosa y
bajo contenido en amilosa de los mismos. En una realización, el
almidón con bajo contenido en amilosa contiene menos del 5% de
amilosa, en otra realización menos del 3%, y en aún otra realización
menos del 1% de amilosa. En una realización, el almidón con alto
contenido en amilosa contiene al menos el 70%, en aún otra
realización al menos el 80%, y en una realización adicional, al
menos el 90% de amilosa en peso del almidón seco. En una
realización adecuada, el almidón es un almidón que contiene amilosa
y en otra un almidón con alto contenido en amilosa con al menos el
70% de amilosa en peso.
El almidón de partida puede dispersarse en una
suspensión acuosa y calentarse a temperatura y presión suficientes
para efectuar la gelatinización. Aunque la gelatinización puede
efectuarse mediante cualquiera de los métodos conocidos en la
técnica, el método preferido es hacer pasar la suspensión de almidón
a través de un aparato de procesamiento por inyección de vapor. Los
aparatos de procesamiento por inyección de vapor se conocen bien en
la industria y consisten en una cámara de procesamiento en la que se
pone en contacto la suspensión de almidón con vapor a presión a
temperaturas elevadas. En una realización, la gelatinización es
completa tal como se determina visualmente por la disgregación
total de la estructura granular. El procedimiento de gelatinización
rompe, en su totalidad o en parte, los enlaces asociativos de las
moléculas de almidón dentro del gránulo de almidón de partida. Esto
prepara las moléculas de almidón para la desramificación haciéndolas
más accesibles a la enzima de desramificación, dando como resultado
moléculas de almidón desramificado de manera más uniforme.
Tras gelatinizarse el almidón, puede prepararse
entonces para la desramificación enzimática ajustando el contenido
en sólidos del almidón hasta el nivel de contenido en sólidos más
alto posible (para mantener baja la cantidad de agua y para
facilitar el secado posterior del almidón). Puede emplearse un
sistema de almidón con contenido en sólidos superior si el almidón
se procesa con el mezclado adecuado para combinar de manera uniforme
la enzima y el almidón en el contenido en sólidos superior.
Pueden usarse métodos alternativos de
preparación para la desramificación enzimática conocidos en la
técnica. Por ejemplo, la gelatinización no es necesaria si se usa
una enzima que puede actuar sobre un almidón granular. Otro ejemplo
es usar el procedimiento de una sola fase, de alto contenido en
sólidos tal como se da a conocer en la patente estadounidense
número 6.054.302. Aún otro ejemplo alternativo es el uso de una
enzima inmovilizada sobre un soporte sólido.
La temperatura y el pH del almidón pueden
ajustarse para proporcionar una actividad enzimática óptima. Estos
parámetros variarán dependiendo del tipo y la fuente de enzima
utilizada, la concentración de enzima, la concentración de sustrato
y la presencia o ausencia de inhibidores.
Cualquier enzima de desramificación (o
combinaciones de tales enzimas) son adecuadas para su uso en esta
solicitud. Las enzimas útiles en la presente invención incluyen sin
limitación
endo-alfa-1,6-glucanohidrolasas,
tales como pululanasa, isoamilasa, o cualquier otra
endo-enzima que puede escindir las uniones 1,6 de la
molécula de almidón. En una realización, la enzima no sólo escinde
las uniones 1,6 del almidón, sino que también deja las uniones 1,4
sustancialmente intactas. En una realización, la enzima usada es
pululanasa y en otra realización, isoamilasa.
La hidrólisis enzimática de la base de almidón
se lleva a cabo usando técnicas conocidas en la técnica. La
cantidad de enzima usada depende de la enzima, es decir, el tipo, la
fuente y la actividad, y el material usado así como la cantidad de
hidrólisis deseada. En una realización, la enzima se usa en una
cantidad de desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el
1,0%, y en otra de desde aproximadamente el 0,01 hasta el 0,3%, en
peso del
almidón.
almidón.
Los parámetros óptimos para determinar la
actividad enzimática variarán dependiendo de la enzima usada. La
velocidad de degradación enzimática depende de factores conocidos en
la técnica, incluyendo el tipo de enzima usada, la concentración de
enzima, la concentración de sustrato, el pH, la temperatura, la
presencia o ausencia de inhibidores y el grado y tipo de
modificación. Estos parámetros pueden ajustarse para optimizar la
velocidad de digestión de la base de almidón.
En una realización, la enzima usada es
pululanasa o
pululan-6-glucanohidrolasa), una
enzima termoestable obtenida a partir de una especie de
Bacillus. La pululanasa catalizará la hidrólisis de las
uniones alfa-1,6 en la amilopectina, siempre que
existan al menos dos unidades de glucosa en la cadena lateral. A pH
5,0, la temperatura para la dispersión de almidón acuosa durante la
desramificación enzimática mediante la pululanasa de Bacillus
será de entre 25 y 75ºC. Si se desean tiempos de tratamiento más
cortos, el intervalo de temperatura óptima deberá estar en la parte
superior de este intervalo, desde 60 hasta 75ºC (o incluso superior,
si la enzima de desramificación es estable térmicamente a las
temperaturas superiores), o puede usarse una concentración de
enzima superior.
Como con otros parámetros de la reacción
enzimática, los intervalos de temperatura óptimos y preferidos
variarán con los cambios de otros parámetros que afectan a la
actividad enzimática, tales como la concentración de sustrato y el
pH, y éstos pueden determinarse por el profesional habilitado.
Pueden añadirse tampones, tales como acetatos, fosfatos, citratos o
las sales de otros ácidos débiles para garantizar que el pH estará
en el nivel óptimo durante toda la desramificación. Las
concentraciones óptimas de enzima y sustrato están determinadas por
el nivel de actividad enzimática, que variará dependiendo de la
fuente de enzimas, el proveedor de enzimas y la concentración de la
enzima proporcionada en los lotes disponibles comercialmente.
El tratamiento enzimático puede permitirse
continuar hasta que se haya producido la cantidad deseada de
desramificación y en una realización, hasta que se haya producido
la desramificación esencialmente completa; es decir, no se
producirá desramificación adicional significativa usando esa enzima
específica y otros parámetros. Si se desea, puede medirse el avance
de la desramificación mediante cualquier método conocido en la
técnica para medir el grado de desramificación enzimática de
moléculas de almidón. La reacción enzimática continúa hasta que el
almidón se desramifica completamente. En general, la reacción
enzimática llevará desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24
horas, particularmente de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 12
horas. El tiempo de la reacción depende del tipo de almidón usado,
la cantidad de enzima usada, y los parámetros de reacción del
porcentaje de contenido en sólidos, el pH y la temperatura.
La cantidad de hidrólisis puede monitorizarse y
definirse midiendo la concentración de grupos reductores que se
liberan mediante actividad
alfa-1,6-D-glucanohidrolasa
mediante métodos bien conocidos en la técnica. Otras técnicas tales
como monitorización del cambio de la viscosidad, reacción de yodo o
el cambio del peso molecular pueden usarse para definir el punto
final de la reacción. Cuando el almidón se desramifica
completamente, la medición monitorizada dejará de cambiar.
Normalmente, el almidón se desramificará completamente cuando se
haya desramificado al menos aproximadamente el 95%, más
particularmente al menos aproximadamente el 98%, lo más
particularmente al menos aproximadamente el 99% en peso. El almidón
desramificado tendrá normalmente una longitud de cadena promedio de
14-25 unidades de glucosa y menos de aproximadamente
el 0,2%, particularmente menos de aproximadamente el 0,1% de
enlaces
alfa-1,6-D-glucosídicos
(uniones). El aumento de la desramificación conducirá normalmente a
un producto de almidón más cristalino.
Tras lograr la cantidad deseada de
desramificación de almidón, la enzima puede desactivarse, por
ejemplo mediante pH o calor. La pululanasa de Bacillus, por
ejemplo, se desactiva rápidamente a temperaturas superiores a
aproximadamente 70ºC; por tanto, la reacción usando pululanasa puede
finalizarse de manera conveniente aumentando la temperatura de la
dispersión de almidón hasta al menos 75ºC durante aproximadamente 15
minutos. Alternativamente, la enzima puede desactivarse ajustando
el pH de la dispersión de almidón hasta por debajo de 3,0 y
manteniendo a ese pH durante aproximadamente treinta minutos.
Tras la desramificación y desactivación de la
enzima, se deja cristalizar el almidón mediante métodos conocidos
en la técnica, tales como mediante retrogradación. Esto puede
realizarse mediante cualquier método conocido en la técnica, y se
realiza de manera convencional dejando reposar el almidón, y en una
realización se realiza dejando reposar el almidón a temperaturas
por debajo de la temperatura ambiente, tal como a temperaturas de
un refrigerador.
El almidón puede recuperarse usando métodos
conocidos en la técnica, particularmente mediante extrusión,
filtración, centrifugación, o secado, incluyendo secado por
pulverización, liofilización, secado instantáneo o secado con aire,
más particularmente mediante filtración o secado instantáneo y en
una realización particular es mediante extrusión o secado
instantáneo. El secado puede realizarse hasta un grado parcial, por
ejemplo, hasta un contenido en sólidos del 60%-80% y entonces se
seca adicionalmente el producto resultante. Alternativamente, el
almidón puede secarse hasta un contenido en sólidos del 100%, de
manera convencional el 10-15% de humedad en peso
del almidón seco. Es importante controlar la cristalización,
normalmente controlando la retrogradación y el secado, con el fin
de obtener el grado de cristalinidad necesario que es importante
para la presente invención. Además es importante que el método de
secado y otros procedimientos de cristalización posterior no
destruyan sustancialmente los cristales.
El tamaño de partícula del polvo secado puede
ajustarse usando métodos conocidos en la técnica incluyendo, sin
limitación, mediante aglomeración. El tamaño de partícula del polvo
secado puede controlarse durante la fabricación mediante métodos
conocidos en la técnica para obtener un tamaño de partícula promedio
(medio) de, en una realización, al menos aproximadamente 25 micras,
y no más de aproximadamente 90 micras.
Opcionalmente, el contenido en humedad puede
ajustarse para permitir la mejora del flujo y la compactación. La
cristalización puede controlarse usando métodos conocidos en la
técnica, tales como controlando la retrogradación y el secado, con
el fin de obtener el grado de cristalinidad deseado. El almidón debe
ser al menos parcialmente cristalino con el fin de funcionar en el
procedimiento de esferonización.
En otra realización, el producto de almidón se
aisla añadiendo una sal inorgánica a la dispersión de almidón e
incubando la mezcla a de 50 a 100ºC. La sal puede ser cualquier sal
conocida que no interferirá con la retrogradación del almidón y que
actuará para ayudar a extraer el agua de gelatinización, permitiendo
la asociación de las moléculas de almidón lineales. Las sales
adecuadas incluyen sin limitación sulfato de sodio, sulfato de
amonio o sulfato de magnesio, y cloruro de sodio. En una
realización, las sales se añaden a la suspensión de almidón
desactivada en un mínimo del 10% del contenido en sólidos.
Los almidones también puede transformarse e
incluir sin limitación almidones hidrolizados preparados mediante
oxidación, hidrólisis ácida e hidrólisis enzimática. Estos
procedimientos se conocen bien en la técnica y pueden realizarse o
bien antes o bien después de la desramificación.
El almidón también puede modificarse
adicionalmente, o bien antes o bien después de la hidrólisis
enzimática. Tal modificación puede ser modificación física,
enzimática o química. La modificación física incluye cizallamiento
o inhibición térmica, por ejemplo mediante el procedimiento descrito
en la patente estadounidense número 5.725.676.
La modificación química incluye sin limitación,
reticulación, acetilación y esterificación orgánica,
hidroxialquilación, fosforilación y esterificación inorgánica,
modificaciones catiónica, aniónica, no iónica y zwitteriónica y
succinación. Tales modificaciones se conocen en la técnica, por
ejemplo en Modified Starches: Properties and Uses, Ed. Wurzburg,
CRC Press, Inc., Florida (1986).
Cualquier base de almidón que tenga propiedades
adecuadas para su uso en el presente documento puede purificarse
mediante cualquier método conocido en la técnica para eliminar del
almidón aromas y colores que son propios del polisacárido o se
crean durante el tratamiento. Los procedimientos de purificación
adecuados para tratar almidones se dan a conocer en la técnica e
incluyen sin limitación técnicas de lavado con álcali. Tales métodos
de purificación son útiles también en el almidón desramificado.
Si se desea la purificación de la composición
del almidón desramificado, pueden eliminarse subproductos e
impurezas de reacción mediante diálisis, filtración, centrifugación
o cualquier otro método conocido en la técnica para aislar y
concentrar las composiciones de almidón. Por ejemplo, el almidón
degradado puede lavarse usando técnicas conocidas en la técnica
para eliminar fracciones solubles de bajo peso molecular, tales como
oligosacáridos, dando como resultado almidón más altamente
cristalino. En una realización, se aisla un intervalo estrecho de
pesos moleculares y se dejan cristalizar, para dar como resultado un
almidón más cristalino.
La disolución resultante se ajusta normalmente
hasta el pH deseado según su uso final pretendido. En general, el
pH se ajusta hasta desde aproximadamente 5,0 hasta aproximadamente
7,5, y en una realización desde aproximadamente 6,0 hasta
aproximadamente 7,0, usando técnicas conocidas en la técnica.
Además, puede redispersarse o eliminarse cualquier amilosa de
cadena corta que precipita en la dispersión de almidón.
El almidón es funcional de manera excepcional
como excipiente farmacéutico para su uso en la
extrusión-esferonización. El procedimiento se basa
en las siguientes epatas:
- a)
- el mezclado de uno o más almidones desramificados, y opcionalmente otros excipientes y/o uno o más agentes activos, para obtener una mezcla uniforme en forma de polvo seco al que se añade una cantidad adecuada de líquido para obtener una masa deformable plásticamente, humedecida;
- b)
- la extrusión de la mezcla obtenida a partir de la etapa a) a través de una malla perforada con el fin de obtener productos extruidos cilíndricos que tienen longitud y diámetro deseados;
- c)
- la esferonización de los productos extruidos con el fin de obtener un producto en forma de microgránulos esféricos;
- d)
- el secado de los microgránulos;
- e)
- el depósito opcional de al menos un agente activo sobre la superficie de los microgránulos; y
- f)
- el recubrimiento opcional de los microgránulos.
El almidón puede usarse como el único excipiente
o en combinación con celulosa microcristalina y/u otros derivados
de celulosa. En una realización, el almidón desramificado se usa en
una cantidad del 10-100%, en otra realización del
25-95%, y en una tercera realización del
60-90%, en peso de la masa deformable plásticamente
en base seca. En otra realización, el almidón desramificado se usa
como el excipiente principal (más del 50% de los excipientes en
peso) y se usa en combinación con un aglutinante, estando presente
el aglutinante en una cantidad de hasta el 8% en peso de la masa
deformable plásticamente en base seca.
En una realización, se añaden aglutinantes a la
formulación en una cantidad de hasta aproximadamente el 25%, y en
otra realización en una cantidad de hasta aproximadamente el 15%, y
en aún otra realización en una cantidad de hasta aproximadamente el
8%, todos en peso de la masa deformable plásticamente en base en
peso seco para ayudar a que el material resista las fuerzas de
fricción de la esferonización y dar como resultado un tamaño de
microgránulo más grande. En una realización, el aglutinante está
presente en una cantidad de desde el 4-8% en peso
de la masa deformable plásticamente en peso seco. Los aglutinantes
incluyen los conocidos comúnmente en la técnica y en una
realización se seleccionan del grupo que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz ceroso secado en
tambor, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona y en otra de
hidroxipropilmetilcelulosa y almidón de maíz ceroso secado en
tambor.
Opcionalmente, puede añadirse un plastificante
para mejorar las propiedades superficiales de los microgránulos y
en una realización se añade en una cantidad de hasta el 30%, en una
realización en una cantidad de hasta el 25%, y en otra de hasta el
15%, en peso de masa deformable plásticamente en base seca. En un
aspecto de la invención, el plastificante es un poliol y en otro es
sorbitol.
El líquido añadido para formar una masa
humedecida para la extrusión puede incluir cualquier sustancia
líquida o mezcla (disolución o emulsión) de líquidos de uso
farmacéutico normal que puede humedecer la mezcla en polvo, como
por ejemplo agua, disoluciones acuosas que tienen diferente pH,
disolventes orgánicos de uso farmacéutico normal (por ejemplo,
alcoholes, disolventes clorados y aceites). En una realización, el
líquido es agua. La masa húmeda puede prepararse usando cualquier
equipo conocido en la técnica incluyendo sin limitación una
mezcladora planetaria, una mezcladora de alta cizalladura, una
mezcladora con paletas en forma de sigma o una granuladora
continua.
El líquido se añade en cualquier cantidad
deseable y en un aspecto de la invención se añade en una cantidad
de desde el 20 hasta el 55% y en otro aspecto desde el 30 hasta el
45% basándose en el peso húmedo de la masa deformable
plásticamente.
En un aspecto de la invención, el agente activo
y/o los excipientes pueden disolverse, dispersarse y/o emulsionarse
en tales líquidos.
La masa humedecida se extruye a través de una
malla perforada con el fin de producir productos extruidos
(filamentos cilíndricos). El orificio de las mallas determina el
diámetro de los productos extruidos y en una realización es de
desde aproximadamente 0,2 mm hasta 3 mm y en otra desde
aproximadamente 0,5 mm hasta aproximadamente 2 mm. La extrusión
puede llevarse a cabo usando prensas extrusoras de un solo husillo,
de doble husillo, de tipo "tamiz y caja", "prensa extrusora
de rodillos", "prensa extrusora de pistones" o cualquier
otro medio farmacéuticamente aceptable para producir productos
extruidos. En una realización de esta invención puede usarse una
prensa extrusora coaxial de doble husillo.
En un aspecto de la invención, la masa extruida
puede volver a extruirse antes de la esferonización con el fin de
obtener un nivel de densificación superior de los productos
extruidos.
Entonces se esferonizan los productos extruidos
obtenidos mediante extrusión. El dispositivo de esferonización
consiste en un cilindro hueco con una placa de rotación horizontal.
Los productos extruidos se rompen en segmentos cortos que se
transforman en microgránulos sobre la superficie superior de una
placa de rotación, y en un aspecto de la invención a una velocidad
que oscila desde aproximadamente 200 rpm hasta aproximadamente 2.000
rpm. Los microgránulos pueden secarse de cualquier modo
farmacéuticamente aceptable, tal como secado a temperatura ambiente
y puede realizarse en cualquier aparato conocido en la técnica
incluyendo sin limitación, en un horno, un lecho fluidizado o un
horno microondas.
El uso de almidones desramificados proporciona
un rendimiento de más del 80% y en una realización más del 90%.
Rendimiento pretende significar el porcentaje de la composición
extruida que daba como resultado microgránulos utilizables, es
decir microgránulos que son partículas sólidas sustancialmente
esféricas cuyo tamaño de diámetro oscila desde aproximadamente 100
micras hasta aproximadamente 3 mm. En una realización, el diámetro
de los microgránulos oscila desde aproximadamente 0,70 hasta 1,40
mm. Las partículas finas y los microgránulos que no son del tamaño
deseado pueden eliminarse de los microgránulos resultantes mediante
técnicas conocidas en la técnica, tales como tamizado.
En una realización, los microgránulos tenían una
razón de aspecto de entre 1,1 y 1,2. En una realización, la
friabilidad de microgránulos era menos del 2% y en otro aspecto
menos del 0,5%. Los microgránulos mostraron disgregación inmediata
en medio acuoso y disgregación sustancialmente inmediata en fluidos
intestinales y gástricos artificiales.
Los microgránulos pueden usarse como tales o
pueden recubrirse. En una realización, el recubrimiento es con un
agente activo, o bien el mismo que o bien diferente del agente
activo, si hay alguno, dentro del microgránulo. En otra
realización, los microgránulos se recubren para fines funcionales,
que incluyen sin limitación para obtener un efecto de liberación
controlada, para enmascarar el sabor, para mejorar la vida útil de
almacenamiento y para fines de identificación. El recubrimiento
opcional puede contener un agente activo así como al menos un
componente funcional. Los microgránulos pueden usarse en
comprimidos, cápsulas, sobres y otras formulaciones.
Puede emplearse una variedad de agentes activos
compatibles con el almidón en esta invención. La naturaleza
particular del principio activo no es crítica y también pueden
emplearse principios activos farmacéuticos y no farmacéuticos tales
como complementos nutricionales, detergentes, colorantes,
pesticidas, productos químicos agrícolas, enzimas, y productos
alimenticios. Los productos típicos incluyen sin limitación cápsulas
y comprimidos no sólo para usos farmacéuticos, sino también para
detergentes, fertilizantes, pesticidas, microgránulos para piensos,
usos alimentarios y no alimentarios.
Agentes farmacéuticamente activos significa
cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente aceptable,
orgánica o inorgánica, de origen natural o sintético, que producen
efectos sistémicos o locales en seres humanos. Los principios
activos que pueden tener como vehículo a los microgránulos de esta
invención incluyen sin limitación fármacos que actúan en el sistema
nervioso central y en el sistema nervioso periférico,
cardiovasculares, hipotensores, diuréticos, antiinflamatorios,
analgésicos, antipiréticos, antiasmáticos, broncodilatadores,
antitusivos, mucolíticos, antibióticos, agentes quimioterápicos,
antivirales, hormonas, antineoplásicos, inmunosupresores,
inmunoestimulantes, péptidos, polipéptidos, proteínas, vacunas,
antiarrítmicos, antifúngicos y antipsoriásicos, antivirales,
antihipertensores, antidepresivos, antihistamínicos, antineoplásicos
e inmunosupresores, anxiolíticos, sedantes, hipnóticos,
beta-bloqueantes, beta-agonistas,
inotrópicos cardíacos y cardiovasculares, corticoesteroides,
agentes gastrointestinales y antihistamínicos H2, hipolipidémicos,
antianginales, fármacos de acción central, agentes vitamínicos y
nutricionales, analgésicos opioides, hormonas sexuales y moléculas
peptídicas, proteicas o polisacáridas.
\newpage
Los agentes activos pueden distribuirse dentro
de los microgránulos y/o pueden depositarse sobre la superficie de
los microgránulos mediante técnicas normalmente usadas en las
técnicas farmacéuticas, incluyendo sin limitación mediante
recubrimiento y secado por pulverización.
En el caso de que se distribuya un principio
activo dentro de las micropartículas, éste oscila desde
aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 95% en peso de las
micropartículas.
Pueden añadirse excipientes farmacéuticos
adicionales conocidos en la técnica a la forma de dosificación
farmacéutica para conferir procesamiento, disgregación u otras
características satisfactorias a la formulación. Tales excipientes
incluyen, pero sin limitarse a, potenciadores de flujo,
tensioactivos, lubricantes y deslizantes, disgregantes, colores,
aromas y agentes edulcorantes. Estos excipientes se conocen bien en
la técnica y están limitados sólo por la compatibilidad y
características deseadas.
Los lubricantes y deslizantes incluyen talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico,
behenato de glicerilo, aceite mineral, polietilenglicol, estearil
fumarato de sodio, ácido esteárico, aceite vegetal, estearato de
zinc, y dióxido de silicio.
Los disgregantes adecuados para la presente
invención incluyen almidones, alginas, gomas, croscarmelosa,
crospovidona, glicolato sódico de almidón, lauril sulfato de sodio,
celulosa microcristalina, polacrilina potásica y metilcelulosa.
Si el producto deseado final es distinto de una
forma de dosificación farmacéutica, pueden estar presentes aditivos
alternativos conocidos para las técnicas. Por ejemplo, aromas y
fragancias en un comprimido de aceite de baño o tensioactivos en un
comprimido de detergente.
Otros métodos de granulación conocidos en la
técnica que implican alta cizalladura pueden usarse para formar los
microgránulos incluyendo lecho fluido y rotogranulación, granuladora
centrífuga o granulación de alta cizalladura.
Las siguientes realizaciones se presentan para
ilustrar y explicar adicionalmente la presente invención y no deben
considerarse como limitativas en ningún concepto.
1. Un procedimiento que comprende las etapas
de:
- a)
- mezclar al menos un almidón desramificado cristalino y un líquido para formar una masa deformable plásticamente, humedecida;
- b)
- extruir la masa para obtener un producto extruido;
- c)
- esferonizar el producto extruido para obtener una pluralidad de microgránulos sustancialmente esféricos; y
- d)
- secar los microgránulos.
2. El procedimiento de la realización 1, en el
que al menos un excipiente se mezcla con el almidón desramificado y
el líquido de la etapa (a).
3. El procedimiento de la realización 1, en el
que al menos un agente activo se mezcla con el almidón desramificado
y el líquido de la etapa (a).
4. El procedimiento de la realización 1, que
comprende además depositar al menos un agente activo sobre la
superficie de los microgránulos.
5. El procedimiento de la realización 1, que
comprende además aplicar un recubrimiento de al menos un agente
activo y/o componente funcional sobre la superficie de los
microgránulos.
6. El procedimiento de la realización 5, en el
que el componente funcional proporciona una función a los
microgránulos seleccionada del grupo que consiste en liberación
controlada, enmascaramiento del sabor, vida útil de almacenamiento
mejorada e identificación.
7. El procedimiento de la realización 1, en el
que el almidón desramificado es un almidón con alto contenido en
amilosa.
8. El procedimiento de la realización 1, en el
que el almidón se desramifica usando pululanasa o isoamilasa.
9. El procedimiento de la realización 7, en el
que el almidón es un almidón de maíz con un contenido en amilosa de
al menos el 70% en peso.
10. El procedimiento de la realización 2, en el
que el almidón desramificado está presente en una cantidad del
10-100% en peso de la masa deformable plásticamente
en base seca.
11. El procedimiento de la realización 2, en el
que el excipiente es un aglutinante presente en una cantidad de
hasta aproximadamente el 15% en peso de la masa deformable
plásticamente en base en peso seco.
12. El procedimiento de la realización 11, en el
que el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz ceroso secado en tambor,
hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona.
13. El procedimiento de la realización 12, en el
que el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa y almidón de maíz ceroso secado en
tambor.
14. El procedimiento de la realización 2, en el
que el al menos un excipiente es un plastificante en una cantidad
de hasta el 30% en peso de masa deformable plásticamente en base
seca.
15. El procedimiento de la realización 14, en el
que el plastificante es un poliol.
16. El procedimiento de la realización 15, en el
que el poliol es sorbitol.
17. El procedimiento de la realización 1, en el
que el líquido está en una cantidad de desde el 20 hasta el 55%
basándose en el peso húmedo de la masa deformable plásticamente.
18. El procedimiento de la realización 1, que
comprende además volver a extruir el producto extruido.
19. El procedimiento de la realización 1, en el
que más del 80% de los microgránulos tienen un diámetro de desde
aproximadamente 0,70 hasta 1,40 mm.
20. El procedimiento de una cualquiera de las
realizaciones 3-5, en el que el agente activo se
selecciona del grupo que consiste en productos farmacéuticos,
complementos nutricionales, detergentes, colorantes, pesticidas,
productos químicos agrícolas, enzimas y productos alimenticios.
21. El procedimiento de una cualquiera de las
realizaciones 3-5, en el que el agente activo es un
producto farmacéutico.
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Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar y explicar adicionalmente la presente invención y no deben
considerarse como limitativos en ningún concepto. Todos los
porcentajes usados son en base en peso/peso.
Los procedimientos de prueba siguientes se usan
en todos los ejemplos:
Razón de aspecto - Se usó análisis de
obtención de imágenes para determinar la razón de aspecto de cada
microgránulo individual. El resultado representa el valor medio de
la razón de aspecto de aproximadamente 300 microgránulos.
Friabilidad - El valor de la friabilidad
se expresa como el % en peso de la pérdida de la masa de
microgránulo (inicialmente de aproximadamente 10 g), tras 250
rotaciones durante 10 minutos en un friabilador. Para aumentar la
tensión mecánica sobre los microgránulos, se añadieron a los
microgránulos 200 perlas de vidrio (4 mm de diámetro).
Tasa de disolución in vitro - Para
someter a prueba la liberación del fármaco desde los microgránulos,
se usó la prueba de disolución según la norma USP XXVII (aparato 2,
velocidad rotacional de la paleta: 50 rpm). La cantidad de muestra
sometida a prueba fue de 300 mg (según las "condiciones del medio
de disolución" para teofilina con una solubilidad de 8,3 mg/ml)
en 900 ml de agua como medio de disolución. Se realizó la detección
por medio de un espectrofotómetro UV a 272 nm (longitud de onda de
absorción máxima para teofilina).
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Ejemplo
1
a. Se suspendió en agua almidón HYLON® VII, un
almidón de maíz con alto contenido en amilosa comercialmente
disponible de National Starch and Chemical Company (Bridgewater, NJ)
y se sometió a procesamiento por inyección de vapor a temperaturas
entre 149-160ºC para gelatinizar completamente el
almidón. Entonces se mantuvo el procesamiento del almidón a una
temperatura fijada constante de 60ºC. Se diluyó la dispersión de
almidón hasta un intervalo de contenido en sólidos del 10% al 20%.
Se ajustó el pH a aproximadamente 5,0, con una disolución de
agua/HCl concentrado 3:1. Se añadieron 400 l de Promozyme, una
preparación comercial de pululanasa, un producto de NOVOZYMES,
Danbury Conn., cuando la temperatura del almidón era de
aproximadamente 60ºC y se dejó que la enzima desramificara el
almidón durante 48 horas, y entonces se desactivó por calor elevando
la temperatura al punto en el que se permitía el recocido de la
disolución. Entonces se neutralizó el almidón hasta un pH de
5,0-5,5 con NaOH al 3% en agua. Entonces se aisló el
almidón desramificado mediante secado por pulverización.
b. Se repitió el ejemplo 1a excepto en que el
almidón desramificado se secó mediante extrusión. Se realizó la
extrusión en una prensa extrusora de doble husillo Warner &
Pfleiderer tipo ZSK-30. La configuración de los
husillos usada se designa 12-44 y se usó con un
troquel de 5 mm^{2}. Se hicieron funcionar los husillos a una
velocidad de 400-450 rpm y se fijaron las zonas de
calentamiento del cilindro a 60ºC/100ºC/120ºC/150ºC/150ºC. Se
colocó el cilindro a un vacío de 35-40 cm Hg
(14-16 pulgadas Hg) por medio de una única
ventilación del cilindro.
c. Se repitió el ejemplo 1a excepto en que se
aisló el almidón desramificado mediante centrifugación usando una
centrífuga de taza perforada con una tela de lino como medio de
filtro.
d. Se repitió el ejemplo 1c y entonces se secó
de manera instantánea usando una secadora instantánea de laboratorio
que tenía una temperatura de entrada de 250ºC y una temperatura de
salida de 175ºC a una velocidad de alimentación de 7,0 g/min.
e. Se repitió el ejemplo 1a excepto en que se
modificó el almidón HYLON® VII con anhídrido octenilsuccínico al
1,25% antes del procesamiento usando las condiciones siguientes: se
suspendió almidón HYLON VII (800 g) en 1200 ml de agua. Se elevó el
pH de la suspensión hasta 7,4 con NaOH al 3%. Mientras que se
mantuvo el pH a 7,3-7,4, se añadieron tres
incrementos de anhídrido del ácido octenilsuccínico, de 3,3 ml cada
uno, con agitación con separación de 1/2 hora. Cuando la reacción
dejó de consumir sosa caústica, se determinó que estaba completa y
se recogió el almidón mediante filtración.
g. Se repitió el ejemplo 1a excepto en que antes
de filtrar se añadieron sales de calidad alimentaria al almidón
desramificado (en muestras separadas, sulfato de amonio al 10% o al
25%, sulfato de magnesio al 25% y cloruro de sodio al 25% o al 50%
basándose en el porcentaje de contenido en sólidos del almidón). Se
calentó cada una de estas mezclas hasta 95ºC y se mantuvieron a esa
temperatura durante 24 horas. Se enfrió la muestra hasta
aproximadamente 25ºC y se añadió etanol para llevar el disolvente
hasta una disolución de etanol:agua 50:50 y para precipitar el
producto de almi-
dón. Se filtró el producto a través de un embudo Buchner, se lavó dos veces con agua:etanol 50:50 y se secó con aire.
dón. Se filtró el producto a través de un embudo Buchner, se lavó dos veces con agua:etanol 50:50 y se secó con aire.
h. Se repitió el ejemplo 1a excepto en que la
enzima se desactivó mediante el pH disminuyendo el pH hasta
aproximadamente 3,0 con una disolución de agua:HCl concentrado 3:1
durante 30 minutos.
i. Se suspendió almidón HYLON® VII, un almidón
de maíz con alto contenido en amilosa comercialmente disponible de
National Starch and Chemical Company (Bridgewater, NJ) en agua a
aproximadamente el 20% de contenido en sólidos y se ajusta el pH
hasta aproximadamente 4,0 con NaOH al 3% y se somete a procesamiento
por inyección de vapor a temperaturas entre
160-166ºC para gelatinizar completamente el almidón.
Se enfría la disolución de almidón procesado hasta aproximadamente
55ºC y entonces isoamilasa, una enzima desramificadora comercial
obtenida de Hayashibara, (Japón) y el almidón se dejó desramificar
durante 18 horas mientras que se mantenía la temperatura a 55ºC. Se
ajustó el pH tal como era necesario hasta aproximadamente 5,0 con
NaOH al 3%. Entonces se elevó la temperatura hasta aproximadamente
91-96ºC con el fin de desactivar la enzima y
permitir el recocido del almidón. Entonces se enfrió el almidón
hasta aproximadamente 55ºC y se aisló el almidón como un polvo
usando secado por pulverización.
Ejemplo
2
a. Se suspendieron dos kilogramos de almidón de
maíz ceroso transformado con ácido en 5,4 litros de agua. Se ajustó
el pH de la suspensión hasta 4,0 añadiendo agua:ácido clorhídrico
(HCl) 3:1. La suspensión se sometió a procesamiento por inyección
de vapor con vapor completo a 310-315ºF
(154,4-157,2ºC) y 80 psi (5,52 x 10^{5} Pa) de
contrapresión. Se colocó la disolución de almidón procesado en un
recipiente de reacción en un baño de agua a 55ºC. Se añadió
isoamilasa al 0,2% (p/p) (comercialmente disponible de Hayashibara
Inc. Japón) basándose en el almidón para iniciar la reacción de
desramificación. Se mantuvieron las condiciones de reacción a 55ºC
y pH 4,0 durante toda la reacción.
Después de que la reacción avanzara durante 5
horas, se ajustó el pH hasta 5,5 usando una disolución al 3% de
hidróxido de sodio. Entonces se desnaturalizó la enzima isoamilasa
calentando la muestra hasta 85-90ºC en un baño de
agua hirviendo durante 20 minutos. Se enfrió la muestra hasta
temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente (25ºC)
durante la noche (16 horas). Se filtró el producto para producir una
torta de almidón y se secó con aire. El producto tenía un grado de
polimerización (GP) de 15 usando la prueba de azúcar reductor de
Nelson/Somogyi y dio un patrón de difracción de rayos X de tipo
B.
b. Se repitió el método del ejemplo 1A con la
excepción de que se enfrió la muestra hasta 40ºC y se mantuvo a
40ºC durante la noche para la cristalización en lugar de a
temperatura ambiente. El producto dio un patrón de difracción de
rayos X de tipo A.
c. Se repitió el método del ejemplo 1A con la
excepción de que se cristalizó la muestra a 4ºC.
d. Se repitió el método del ejemplo 1A con la
excepción de que se dejó que el tiempo de reacción avanzara durante
24 horas en lugar de 5 horas. El producto tenía un G.P. de 14 y dio
un patrón de difracción de rayos X de tipo A.
Ejemplo
3
Se suspendieron 1,8 kg de almidón de maíz ceroso
en 5,4 litros de agua. La muestra se sometió a procesamiento por
inyección de vapor con vapor completo a 310-315ºF
(154,4-157,2ºC) y 80 psi (5,52 x 10^{5} Pa) de
contrapresión. Se diluyó la disolución de almidón procesado hasta
el 10% de contenido en sólidos y se colocó en un recipiente de
reacción a 55ºC. Se ajustó el pH de la muestra hasta 4,0 añadiendo
agua:HCl 3:1. Se mantuvo la temperatura de la muestra a 55ºC y se
añadió isoamilasa al 0,2% para iniciar la reacción de
desramificación. Después de que DE de la muestra alcanzara 7,5
(aproximadamente 8 horas), se disminuyó el pH hasta 2,0 durante 30
minutos para desnaturalizar la enzima, y entonces se aumentó hasta
6,0 usando hidróxido de sodio al 3%. Se enfrió la muestra hasta
temperatura ambiente y se dejó cristalizar durante la noche (16
horas). Se obtuvo una torta de muestra mediante filtración y se
secó con aire la muestra.
Ejemplo
4
a. Se amasó en húmedo una combinación seca de
62,5 g (25%, masa seca) de teofilina anhidra (Farmacopea europea),
15,0 g (6%, masa seca) de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® E15
Premium LV EP) y 172,5 g (69%, masa seca) del almidón del ejemplo
1a con 200,0 g (44,4%, masa húmeda) de agua en una mezcladora
planetaria durante 10 minutos. Entonces se extruyó la masa húmeda
por medio de una prensa extrusora de husillo esférico a través de
un tamiz de extrusión con una abertura de troquel de 1 mm y la
velocidad de extrusión de 50 rpm. Entonces se esferonizó la masa
húmeda extruida a una velocidad de 850 rpm durante 2 minutos y 30
segundos. Se secaron los microgránulos húmedos obtenidos en un
lecho fluidizado a temperatura de entrada del aire de 60ºC durante
aproximadamente 40 minutos, hasta que se obtuvo el peso constante
del material.
Se tamizaron los microgránulos secos y se obtuvo
el rendimiento del 86,1%.
La razón de aspecto era de 1,14.
La friabilidad era del 0,25%. El perfil de
liberación del fármaco se describe tal como sigue:
se liberó el 60% de teofilina tras 5
minutos;
se liberó el 89% de teofilina tras 10
minutos;
se liberó el 96% de teofilina tras 15
minutos;
se liberó el 98% de teofilina tras 20 minutos;
y
se liberó el 100% de teofilina tras 30
minutos.
Los microgránulos se disgregaron 15 minutos
después de sumergirse en el medio de disolución.
b. Se amasó en húmedo una combinación seca de
62,5 g (25%, masa seca) de teofilina anhidra (Farmacopea europea),
11,25 g (4,5%, masa seca) de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®
E15 Premium LV EP), 28,125 g (11,25%, masa seca) de sorbitol y
148,25 g (59,25%, masa seca) del almidón del ejemplo 1a con 148 g
(37%, masa húmeda) de agua en una mezcladora planetaria durante 10
minutos. Se obtuvieron microgránulos tal como se describe en el
ejemplo 4a.
Se tamizaron los microgránulos secos y se obtuvo
el rendimiento del 87,4%.
La razón de aspecto era de 1,12.
La friabilidad era del 0,02%. El perfil de
liberación del fármaco se describe tal como sigue:
se liberó el 40% de teofilina tras 5
minutos;
se liberó el 76% de teofilina tras 10
minutos;
se liberó el 93% de teofilina tras 15
minutos;
se liberó el 99% de teofilina tras 20 minutos;
y
se liberó el 100% de teofilina tras 30
minutos.
Los microgránulos se disgregaron 10 minutos
después de sumergirse en el medio de disolución.
c. Se amasó en húmedo una combinación seca de
17,5 g (7%, masa seca) de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® E15
Premium LV EP), 25 g (10%, masa seca) de sorbitol y 207,5 g (83%,
masa seca) del almidón del ejemplo 1e con 142 g (36,2%, masa
húmeda) de agua en una mezcladora planetaria durante 10 minutos.
Entonces se extruyó la masa húmeda por medio de una prensa
extrusora de husillo cilíndrico a través de un tamiz de extrusión
con una abertura de troquel de 1 mm y una velocidad de extrusión de
60 rpm. Entonces se esferonizó la masa húmeda extruida a una
velocidad de 850 rpm durante 3 minutos. Se secaron los microgránulos
húmedos obtenidos en un horno a 40ºC, hasta que se obtuvo el peso
constante del material.
Se tamizaron los microgránulos secos y se obtuvo
un rendimiento del 94,8%.
La razón de aspecto era de 1,14.
Ejemplo
5
a. Se amasó en húmedo una combinación seca de
62,5 g (25%, masa seca) de teofilina anhidra (Farmacopea europea),
3,75 g (1,5%, masa seca) de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®
E15 Premium LV EP) y 183,75 g (73,5%, masa seca) del almidón del
ejemplo 2a con 125,0 g (33,3%, masa húmeda) de agua en una
mezcladora planetaria durante 10 minutos. Entonces se extruyó la
masa húmeda por medio de una prensa extrusora de husillo cilíndrico
a través de tamiz de extrusión con una abertura de troquel de 1 mm
y la velocidad de extrusión de 70 rpm. Entonces se esferonizó la
masa húmeda extruida a una velocidad de 850 rpm durante 3 minutos.
Se secaron los microgránulos húmedos obtenidos en un horno a 40ºC
durante aproximadamente 30 horas, hasta que se obtuvo el peso
constante del material.
Se tamizaron los microgránulos secos y se obtuvo
el rendimiento del 73,6%.
La razón de aspecto era de 1,13.
La friabilidad era del 0,14%.
El perfil de liberación del fármaco se describe
tal como sigue:
se liberó el 40% de teofilina tras 5
minutos;
se liberó el 83% de teofilina tras 10
minutos;
se liberó el 92% de teofilina tras 15
minutos;
se liberó el 96% de teofilina tras 20
minutos;
se liberó el 98% de teofilina tras 30 minutos;
y
se liberó el 100% de teofilina tras 45
minutos.
Los microgránulos se disgregaron 30 minutos
después de sumergirse en el medio de disolución.
b. Se amasó en húmedo una combinación seca de
62,5 g (25%, masa seca) de teofilina anhidra (Farmacopea europea) y
187,5 g (75%, masa seca) de celulosa microcristalina (Avicel® PH
101) con 237,5 g (48,7%, masa húmeda) de agua en una mezcladora
planetaria durante 5 minutos. Entonces se extruyó la masa húmeda por
medio de una prensa extrusora de husillo cilíndrico a través de
tamiz de extrusión con una abertura de troquel de 1 mm y la
velocidad de extrusión de 50 rpm. Entonces se esferonizó la masa
húmeda extruida a una velocidad de 850 rpm durante 2 minutos y 30
segundos. Se secaron los microgránulos húmedos obtenidos en un lecho
fluidizado a una temperatura de aire de entrada de 60ºC durante
aproximadamente 40 minutos, hasta que se obtuvo el peso constante
del material.
La friabilidad era del 0,22%.
El perfil de liberación del fármaco se describe
tal como sigue:
se liberó el 24% de teofilina tras 5
minutos;
se liberó el 37% de teofilina tras 10
minutos;
se liberó el 45% de teofilina tras 15
minutos;
se liberó el 52% de teofilina tras 20
minutos;
se liberó el 62% de teofilina tras 30
minutos;
se liberó el 73% de teofilina tras 45 minutos;
y
se liberó el 81% de teofilina tras 60
minutos.
Los microgránulos no se disgregaron durante las
pruebas de disolución.
c. Se probó un almidón de maíz con un contenido
en amilosa del 70%, amorfo, altamente degradado, en el procedimiento
de esferonización, pero no pudo procesarse ya que la adición de
agua producía una masa pegajosa, similar a chicle.
d. Se probó un almidón de amilosa de cadena
corta, amorfo, preparado desramificando almidón de maíz ceroso, en
el procedimiento de esferonización, pero no pudo procesarse ya que
la adición de agua producía una masa pegajosa, similar a
chicle.
Ejemplo
6
Se recogieron los espectros de difracción de
rayos X de muestras de almidón usando el difractómetro de rayos X
Miniflex de Rigaku en modo de barrido continuo, con rendijas de
divergencia variables, en el intervalo de 2theta/theta de desde 5
hasta 35 grados (frecuencia de muestreo de 0,020 grados) usando
radiación de Cu K-alfa (0,154 nm) a 30 kV. Los
resultados, representados en la figura 2, muestran que las muestras
1, 2 y 5 son cristalinas.
La muestra 1 (almidón del ejemplo 1i) y la
muestra 2 (almidón del ejemplo 1a) mostraron ambas un patrón de
difracción típico para la estructura cristalina de tipo B. La
muestra 3 (almidón del ejemplo 5d) y la muestra 4 (almidón del
ejemplo 5c) mostraron ambas una amplia curva típica de almidones
amorfos con un máximo a aproximadamente 2theta de 20 grados. La
última muestra (almidón del ejemplo 1e) mostró picos poco marcados,
típicos para un almidón con un pequeño grado de cristalinidad.
Claims (21)
1. Procedimiento que comprende las etapas
de:
- a)
- mezclar al menos un almidón desramificado cristalino y un líquido para formar una masa deformable plásticamente, humedecida;
- b)
- extruir la masa para obtener un producto extruido;
- c)
- esferonizar el producto extruido para obtener una pluralidad de microgránulos sustancialmente esféricos; y
- d)
- secar los microgránulos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que al menos un excipiente se mezcla con el almidón desramificado
y el líquido de la etapa (a).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que al menos un agente activo se mezcla con el almidón
desramificado y el líquido de la etapa (a).
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, que comprende además depositar
al menos un agente activo sobre la superficie de los
microgránulos.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, que comprende además aplicar
un recubrimiento de al menos un agente activo y/o componente
funcional sobre la superficie de los microgránulos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el componente funcional proporciona una función a los
microgránulos seleccionada del grupo que consiste en liberación
controlada, enmascaramiento del sabor, vida útil de almacenamiento
mejorada e identificación.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que el almidón
desramificado es un almidón con alto contenido en amilosa.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el almidón se
desramifica usando pululanasa o isoamilasa.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el almidón es un almidón de maíz con un contenido en amilosa
de al menos el 70% en peso.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que el almidón
desramificado está presente en una cantidad del
10-100% en peso de la masa deformable plásticamente
en base seca.
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-10, en el que el excipiente es un
aglutinante presente en una cantidad de hasta el 15% en peso de la
masa deformable plásticamente en base en peso seco.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz ceroso secado en tambor,
hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa y almidón de maíz ceroso secado en
tambor.
14. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-10, en el que el al menos un
excipiente es un plastificante en una cantidad de hasta el 30% en
peso de masa deformable plásticamente en base seca.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que el plastificante es un poliol.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que el poliol es sorbitol.
17. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que el líquido está en
una cantidad de desde el 20 hasta el 55% basándose en el peso
húmedo de la masa deformable plásticamente.
18. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, que comprende además volver a
extruir el producto extruido.
19. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, en el que más del 80% de los
microgránulos tienen un diámetro de desde 0,70 hasta 1,40 mm.
\newpage
20. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3-19, en el que el agente activo se
selecciona del grupo que consiste en productos farmacéuticos,
complementos nutricionales, detergentes, colorantes, pesticidas,
productos químicos agrícolas, enzimas y productos alimenticios.
21. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3-19, en el que el agente activo es
un producto farmacéutico.
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