KR100291362B1 - 왁스매트릭스의제법 - Google Patents

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KR100291362B1
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Abstract

본 발명은 다축 성형 압출기를 사용하여 목적을 이루는 것을 특징으로 하는, 왁스 매트릭스를 효율적으로 한번에 대량 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
왁스 매트릭스의 제법
[기술분야]
본 발명은 왁스 매트릭스(wax matrix)의 제법에 관한 것이다.
여기서 왁스 매트릭스란, 주로 약물이 왁스 격자에 감싸인 서방성 제제 또는 마스킹과 관련된 장치의 하나를 말한다.
압출 성형기는 주로 식품분야에서 식품(곡류, 단백질, 축육, 어육 등)의 가공 등에 널리 사용되고 있는 스크류식 반죽 압출기이다.
[배경기술]
왁스 매트릭스를 제조 하는 종래의 방법으로서는 용융법, 스프레이법, 가열용융 스프레이법 등이 있다.
이중에서 가열용융 스프레이법은 최근 활발히 연구되고 있는 왁스 매트릭스의 제법이다. 가열용융 스프레이법은 유동층 조립기 또는 전동 조립기 등을 이용하여, 용융점이상으로 가열용융한 왁스를 약물 결정 또는 약물을 함유한 분체 혼합분말 또는 그 조립품에 분사시켜 부착시키거나, 또는 왁스와 분체(약물 결정 및 분체 부형제)의 용융 혼합물을 냉기중에 스프레이하으로써 왁스 매트릭스를 제조하는 방법이다. 따라서, 가열용융 스프레이법에는 용융법이 지닌 문제(예컨대, 약물 함량의 균일성, 매체(왁스)와 분체(약물 결정 및 분말 부형제)의 혼합비 한계치의 존재 문제 등)또는 스프레이법이 지닌 문제(잔류 유기용매, 제조 단계에서의 배기·배수처리 대책, 작업자의 건강관리상의 대책 문제 등)가 없다.
그렇지만, 가열용융 스프레이법에는 수율면등에 문제가 있다. 이 문제는 가열용융 스프레이법에 이용되는 조립기의 벽면이 주로 스테인레스 등의 금속이기 때문에, 내용물이 열전도도가 높은 벽면에 부착되기 쉬운 점, 또한 이 방법에서는 입자끼리 부착됨에 따라 2 차, 3 차 입자 등이 발생하기 쉽고, 약물의 방출 속도를 일정하게 유지하기 위해서는 일반적으로 조립후, 2 차, 3 차 입자등을 체로 걸러서 제거할 필요가 있는 점 등에 원인이 있다.
또한, 가열용융 스프레이법은 용융된 왁스를 스프레이하는 것이므로, 송액관 및 스프레이 노즐에 있어서, 이들이 간단히 고화되지 않도록 항상 융점이상의 온도 로 유지해야 하고, 또한 필요이상의 가온 조작시 약물이 필요이상으로 분해되는 원인이 된다.
또한, 가열용융 스프레이법은 다른 종래법과 동일한, 소위 배취식 방법이기 때문에, 대량 생산을 행하는 경우 등에 공업상의 문제가 생길 수 있다. 배취에 의한 방법을 통해 한번에 대량으로 왁스 매트릭스를 생산하기 위해서는 대규모의 장치가 필요하고, 장치가 대규모이면 당연히 제조 조건의 설정이 어려워져서 제조 시간이 길어진다. 또한 배취에 의한 방법은 배취에 따라 품질이 달라지는 등의 문제도 생길 수 있다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 상기 종래법의 결점이 없는 왁스 매트릭스의 제법을 제공 하는 것에 있다.
본 발명자들은, 연속하여 시료를 처리할 수 있는 압출 성형기를 이용함으로써 상기 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
의약품 분야에서 압출 성형기를 이용한 기술은 거의 없다. 본 출원인이 이전에 고체 분산체를 압출 성형기로 제조하는 기술을 출원하고 있는 정도이다
(PCT/JP92/00470).
여기서, 압출 성형기의 주요부(시료를 처리하는 곳)의 기구에 관해서 설명한 다. 일반적으로 압출 성형기의 주요부는, 배럴로 불리는 통, 출구에 상당하는 다이및 스크류로 구성되어 있다. 배럴은 통산 복수개 이고, 그 속을 스크류가 관통하고 있다. 스크류에는 사다리꼴 스크류, 사리꼴 컷 스크류, 사다리골 리버스 컷, 볼 스크류, 니닝 패들 등의 타입이 있고, 그 조합은 임의로 행할 수 있다. 압출 성형기로 보내진 시료는 스크류에 의해 배럴내를 이동하여, 배럴내에서 스크류에 의해 전단, 혼합 등의 처리가 이루어지며, 다이의 세공을 통해 압출된다. 통상, 각 배럴 및 다이는 각각 개별적으로 온도조절할 수 있게 되어 있다.
압출 성형기에는 1 개의 스크류로 이루어진 1축형 압출 성형기와 2개 이상의 스크류로 이루어진 다축형 압출 성형기가 있다. 본 발명에서는 다축형 압출성형기를 이용하는 것이 바람직하다. 다축형은 복수의 스크류가 서로 간섭하여 만나므로, 시료가 스크류와 함께 서로 회전하지 않으며, 또한 복수의 스크류가 서로 뒤엉킴에 따라 물리적으로 높은 에너지를 발생시킬 수 있다. 또한 본 발명에 있어서는, 다축형중에서 2축형 압출 성형기를 사용하면 상기 목적을 충분히 달성할 수 있다.
이하, 본 발명을 상술한다.
본 발명의 요지는 왁스 매트릭스를 제조함에 있어서, 다축형 압출 성형기(이하, 단순히「압출 성형기」라 한다)를 사용하는 것에 있다.
본 발명에 있어서는 주로 식품분야에서 사용되고 있는 압출 성형기를 그대로 사용할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태로서, 예를들면 적당한 왁스와 시료약물을 분말 상태로 물리적으로 혼합하여, 해당 왁스의 융점보다 낮은 온도로 배럴 및 다이의 온도를 설정한 압출 성형기에 이것을 투입하여 처리시킴으로써 왁스 매트릭스를 제조하는 방법을 들 수 있다.
왁스와 시료약물을 분말 상태로 물리적으로 혼합하는 방법으로서는 반죽 믹서, V형 혼합기, 이중 원추형 혼합기, 입방체형 혼합기, 리본형 혼합기 등에 의해 행하는 방법을 들 수 있다.
혼합한 왁스와 시료약물을 압출 성형기의 배렬내에 공급하는 것은, 사용하는 압출 성형기에 일반적으로 장비되어 있는 원료 공급기에 의할 수 있지만, 일정한 속도로 분립체를 공급한 수 있는 장치라면 특별한 제한없이 혼합물을 배럴내에 공급 할 수 있다. 이러한 장치로서 예컨대, 스크류 공급기, 테이블 공급기, 벨트 콘베이어식 정량공급기, 전자 공급기 등을 들 수 있다.
스크류의 회전수(처리 속도)는, 사용하는 압출 성형기의 허용범위내에서 설정할 수 있다. 일반적으로, 배럴의 전체 길이가 길수록 압출 성형기의 회전수가 상승될 수 있다.
사용할 수 있는 스크류의 형상 및 조합은 특별히 제한 없이 선택할 수 있다. 또, 반죽 작용 및 전단 작용이 강한 니딩 패들이라는 형상의 패들을 1개 이상 사용하는 것이 바람직하다.
배출 다이의 세공 형상은 원형, 타원형, 사각형, 육각형 등으로, 특별히 제한 되는 것은 아니다. 세공이 원형인 경우, 그 구경은 적당히 설정할 수 있다. 예컨대, 0.5∼5mmФ인 것을 들 수 있다.
왁스와 시료약물과의 혼합 비율은 사용하는 압출 성형기의 종류, 사용하는 압출 성형기의 기종, 스크류의 형상, 사용하는 왁스, 시료약물, 사용하는 첨가제 등 에 따라서 다르지만, 1:99∼999:1(왁스:시료약물)의 범위내가 적당하고, 바람직하게는 5:95∼99:1(왁스:시료약물)의 범위내이다. 시료약물 99 에 대하여 왁스가 1 보다 적으면 충분한 왁스 매트릭스를 형성할 수 없고, 또한 배럴내의 전단, 혼합 처리에 대하여 부하가 증대할 우려가 있다. 또한 시료약물 1 에 대하여 왁스가 999보다 많아도 왁스 매트릭스의 형성 및 배럴내의 처리에 아무런 문제는 없지만, 완성된 제품의 총량이 커지고, 복용성 등에 문제가 생기는 경우가 있다.
배럴 및 다이의 온도는 사용하는 압출 성형기의 종류, 사용하는 압출 성형기의 기종, 스크류의 형상, 사용하는 왁스, 시료약물, 사용하는 첨가제 등에 따라서 적당히 설정한다. 통상, 사용하는 왁스의 융점보다 5∼30℃ 정도 낮은 온도, 바람 직하게는 10∼20℃ 정도의 낮은 온도로 설정할 수 있다. 이보다 높은 온도에서는 왁스가 다이로부터 용융 상태로 나오기 때문에, 임의의 형상의 성형체를 수득할 수 없다. 또한, 이후의 분쇄 조작 등이 번잡하게 되는 경우가 있고, 또 함량 균일성에 도 문제를 초래할 우려가 있다. 그렇지만, 초기 또는 중간 배럴(예컨대, 배럴을 5 개 구비한 압출 성형기에 있어서는 입구로부터 2번째와 3번재의 배럴)을 융점 이상 으로 설정하여 왁스를 용융상태로 하고, 그 후의 배럴(예컨대, 배럴을 5개 구비한 상기 압출 성형기에 있어서는 입구측에서 4번째와 5번째의 배럴) 및 다이를 융점보다 낮은 온도로 설정할 수 있다. 이러한 경우라도 충분히 본 발명의 왁스 매트릭스 를 수득할 수 있다. 또한, 더욱 낮은 온도라도 본 발명의 왁스 매트릭스를 수득할 수 있는 경우가 있고, 이 경우도 본 발명에 포함된다. 다만, 정제수 또는 가소제 등을 처리 도중에 가하는 등의 기술이 필요하게 되는 것이 많다.
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 왁스로서는 동식물에서 취한 왁스, 합성 또는 반합성 왁스를 모두 들 수 있다. 구체적으로는, 상온에서 고체 상태인 왁스로, 예를 들면 고급 지방산, 고급 지방산 에스테르 유도체, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르 유도체 등을 들 수 있다. 더욱 구체적으로는 이들의 대표적인 예로서 이 하의 화합물을 들 수 있다.
1. 고급 지방산
라우린산, 트리데카산, 미리스틴산, 펜타데칸산, 팔미틴산, 마가린산,
스테아린산, 노나데칸산, 아라킨산, 베헨산, 리그노세린산, 세로틴산,
몬탄산.
2. 고급지방산 에스테르 유도체
상기 1에 나열된 지방산의 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜,
솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜등의 에스테르, 동물, 식물에서 얻은 포화
지방산의 글리세라이드, 이 혼합물, 및 이들 동식물에서 유래된 글리
세라이드의 경화유지, 올레핀산, 리놀산, 리놀렌산, 리시놀산등의 불
포화 지방산의 글리세라이드 및 이 혼합물.
3. 고급 알콜
펜타데칸올, 헥사데칸올, 헵타데칸올, 옥타데칸올, 노나데칸올, 에이
코사놀, 양모 알콜, 콜레스테롤.
4. 고급 알콜 에스테르 유도체
콜레스테릴 팔미테이트, 식물스테롤의 팔미테이트.
상기 왁스는 단독으로 사용할 수 있으나, 2이상을 사용할 수도 있다. 2이 상을 사용하여도 본 발명의 왁스 매트릭스르 수득할 수 있다.
본 발명에 사용되는 약물은 왁스성분에 의해 분해되지 않는 것으로서, 특별히 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 이하의 약물을 들 수 있다.
1. 해열. 진통. 소염제
인도메타신, 아스피린, 디클로페탁 나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜,
메페남산, 덱사메타존, 덱사메타존 황상나트륨, 하이드로코티존, 프레
드니졸론, 아즐렌, 페나새틴, 이소프로필안티피린, 아세트아미노펜,
염산밴지다민, 페닐부타존, 플루페남산, 메페남산, 살리실산 나트륨,
살리실산 콜린, 사자피린, 클로페존, 에토도락.
2. 항청장제
술피리드, 염산 세트락세이트, 게파네이트, 말레인산 이르소글라딘,
시메티딘, 염산 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 염산 록사티딘 아세테
이트.
3. 관혈관 확장제
니페디핀, 질산 이소솔비드, 염산 딜티아젬, 트라피딜, 디피리다몰,
염산 딜라젭, 메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-5-(2-옥소-1,3,2-
디옥사포스포리난-2-일)-1.4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트, 베라
파밀, 니카르디핀, 염산 니카르디핀, 염산 베라파밀.
4. 말초 혈관 확장제
주석산 이펜프로딜, 말레인산 시네파시드, 시클란델레이트, 신나리진,
펜톡시필린.
5. 항생물질
암피실린, 아목시실린, 세팔렉신, 에틸숙신산 에리스로마이신, 염산
바캄피실린, 염산 미노사이클린, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 에리
스로마이신
6. 합성항균제
날리딕신산, 피로미드산, 피페미드산 삼수화물, 에녹사신, 시녹사신
오플록사신, 노르플록사신, 염산 시프로플록사신, 술파메트 옥사졸·트
리메토프림, 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-
4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3
-카르복실산.
7. 진경제
브롬화 프로판텔린, 황산 아트로핀, 브롬화 옥사븀, 브롬화 티메피듐,
브롬화 부틸스코폴라민, 염화트로스퓸, 브롬화 부트로퓸, N-메틸스코
폴라민 메틸황산, 브롬화메틸 옥타트로핀.
8. 진해·항천식제
테오필린, 아미노필린, 염산 메틸에페드린, 염산 프로카테롤, 염산 트
리메토퀴놀, 인산 코데인, 크로모글리크산 나트륨, 트라닐랏트, 브
롬화수소산 덱스트로메토르판, 인산 디메모르판, 염산 클로부티놀, 염
산 포미노벤, 인산 벤프로페린, 히벤즈산 티페피딘, 염산 에프라지논,
염산 클로페다놀, 염산 에페드린, 노스카핀, 구연산 카르베타펜탄, 탄
닌산 옥세라딘, 구연산 이소아미닐.
9. 기관지 확장제
디프로필린, 황산 살부타몰, 염산 클로르프레날린, 푸마르산 포르모테
롤, 황산 오르시프레날린, 염산 피르부테롤, 황산 헥소프레날린, 메실
산 비톨테롤, 염산 클렌부테롤, 황산 테르부탈린, 염산 마부테롤, 브
롬화수소산 페노테롤, 염산 메톡시페나민.
10. 이뇨제
푸로세미드, 아세타졸아미드, 트리클로로메티아지드, 메티클로티아지
드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 에티아지드, 시클
로펜티아지드, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 클로로티아지드, 피레타니
드, 메프루시드, 에타크린산, 아조세미드, 클로페나미드.
11. 근육 이완제
카르밤산 클로르페네신, 염산 톨페리존, 염산 에페리존, 염산 티자니
딘, 메페네신, 클로르족사존, 펜프로바메이트, 메토카르바몰, 클로르
메자논, 메실산 프리디놀, 아플로쿠알론, 바클로펜,댄트롤렌 나트륨.
12. 흉대사 개선제
염산 메클로페녹세이트.
13. 마이너 트랭퀼라이저
옥사졸람, 디아제팜, 클로티아제팜, 메다제팜, 테마제팜, 플루디아제
팜, 메프로바메이트, 니트라제팜, 클로르디아제폭시드.
14. 메이저 트랭퀼라이저
술피리드, 염산 클로카프라민, 조데핀, 클로르프로마진, 할로페리돌,
15.-블록커
핀돌롤, 염산 프로프라놀롤, 염산 카르테올롤, 주석산 메토프롤롤, 염
산 라베탈롤, 염산 아세부톨롤, 염산 부페톨롤, 염산 알프레놀롤, 염
산 아로티놀롤, 염산 옥스프레놀롤, 나돌롤, 염산 부쿠몰롤, 염산 인
데놀롤, 말레인산 티몰롤, 염산 베푸놀롤, 염산 부프라놀롤.
16. 항부정맥제
염산 프로카인아미드, 디소피라미드, 아지말린, 황산 퀴니딘, 염산 아
프린딘, 염산 프로파페논, 염산 멕실레틴.
17. 통풍 치료제
알로푸리놀, 프로베네시드, 콜히친, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 부콜
롬.
18. 혈액응고저지제
염산 티믈로피딘, 디쿠마롤, 와파린 칼륨.
19. 항 간질제
페니토인, 발프로산 나트륨, 메타르비탈, 카르바마제핀.
20. 항 히스타민제
말레인산 클로르페니라민, 푸마르산 클레마스틴, 메퀴타진, 주석산 알
리메마진, 염산 시클로헤타진.
21. 구토제
염산 디페니돌, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 메실산 베타히스틴, 말
레인산 트리메부틴.
22. 경압제
염산 레세르필린산 디메틸아미노에틸, 레신나민, 메틸도파, 염산 프라
조신, 염산 부나조신, 염산 클로니딘, 부드랄라진, 우라피딜.
23. 교감신경 흥분제
메실산 디히드로에르고타민, 염산 이소프로테레놀, 염산 에틸레프린.
24. 거담제
염산 브롬헥신, 카르보시스테인, 염산 에틸에스테르시스테인, 염산 메
틸에스테르시스테인.
25. 경구 당뇨치료제
글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리미딘 나트륨.
26. 순환기용제
유비데카레논, ATP-2Na
27. 철제
황산 제1철, 건조 황산철.
28. 비타민제
비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 엽산.
29, 빈뇨치료제
염산 플라복세이트, 염산 옥시부티닌, 염산 테로딜린, 4-디에틸 아미
노-1, 1-디메틸-2-부티닐(±)--시클로헥실--페닐글리콜레이트히드
로클로라이드 모노히드레이트.
30. 안지오텐신 변환 효소 저해제
말레인산 에날라프릴, 알라세프릴, 염산 델라프릴.
본 발명의 방법에 있어서, 방출조절제, 가소제등의 첨가제를 배합할 수 있 다. 이러한 첨가제는, 왁스에 대해 5∼90%(w/w), 바람직하게는 5∼70%(w/w)의 범위내에서 첨가할 수 있다. 이런 첨가제는 왁스와 시료약물을 혼합할때에 함께 혼합할 수 있으며, 또한 압출기에 통상 장착되어 있는 보조 공급구멍을 통해 배럴내에 공급 할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 첨가제로서는, 셀룰로즈 유도제, 전분, 전분 유 도체, 당류 및 무기물질등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를들면 이하의 것을 들 수 있다.
1. 셀룰로즈 유도체
결정 셀룰로즈, 결정 셀룰로즈·카르복시 메틸셀룰로즈 나트륨, 메틸
셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 저치환도 히드록시
프로필셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈 2208, 히드록시프로필메틸
셀룰로즈 2906, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 2910, 히드록시프로필
셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸셀룰로즈, 카르복시메
틸셀룰로즈 칼슘, 크로스카멜로스 나트륨.
2. 전분 및 그 유도체
소맥 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 덱스트린, 알파화 전분, 부분알
파화 전분, 카르복시메틸스타치 나트륨, 풀루란.
3. 당류 및 당 알콜
백당, 만니톨, 크실리톨, 솔비톨.
4. 무기물질
카올린, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 산화티탄, 침전 탄산칼슘, 인사
수소칼슘.
5. 가소제
구연산 트리에틸, 트리아세틴, 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 프로필
렌글리콜.
본 발명의 방법에 있어서. 배럴내에서 처리된 시료는 왁스 매트릭스가 되어 다이의 세공으로 부터 연속하여 압출되어 나오며, 이것을 다이의 선단에 장치할 수 있는 회전식 커터로써 소망하는 길이로 절단할 수 있다. 이것에 의해 특별한 정립 조작없이 직접 과립제를 수득할 수 있다. 또한, 절단되어 과립 형태가 된 왁스 매 트릭스에 에지 부분이 있는 경우에는, 해당 과립 형태가 된 왁스 매트릭스를 냉각고화되지 않은 상태로, 구형 처리장치(예컨대, 마루메라이저 : Q-230; 후지 파우더 사 제품, 원심유동형 코팅 조립장치: CF-360S형: 프로인트 산업 제품 등)에 연속 하여 투입함으로써 에지 부분을 제거할 수 있다. 이것에 의해, 용출 초기단계에 있 어서의 광잉 방출을 억제할 수 있다.
발명의 효과
① 본 발명에 의하면, 종래법에 관한 장치에 비하여 작은 장치(압출 성
형기)로 약물함량이 균일한 왁스 매트릭스를 대량으로 단시간에 더구
나 높은 수율로 제조할 수 있다. 이것은 압출 성형기가 연속식 장치
라는 점에 기인되는 것으로 생각할 수 있다.
② 본 발명에 의하면, 임의의 형상의 왁스 매트릭스를 수득할 수 있다.
이는, 압출 성형기에서 다이의 세공 형상 및 크기를 목적에 따라서
선택할 수 있기 때문이다. 따라서, 종래법에서는 곤란했던 소경의 원
주모양 또는 플레이크 모양의 왁스 매트릭스도 제조할 수 있다.
③ 본 발명에 의하면, 왁스의 융점보다 낮은 온도에서 왁스 매트릭스를
제조할 수 있다. 따라서. 본 발명은 열에 의해 분해되기 쉬운 약물을
함유하는 왁스 매트릭스를 제공하는 경우에 특히 유효한 방법이다.
④ 압출 성형기는 셀프크리닝 기구를 갖고 있기 때문에, 압출 성형기의
배럴 내부는 더러워지기 어렵고, 세척이 종래법에 사용된 장치에 비
해 간단하다. 따라서, 염소계 등의 세턱 용매를 필요로 하지 않고,
혹 사용하더라도 소량으로 끝낼 수 있어 배수처리 등의 문제를 저하
시킬 수 있다.
⑤ 이와 같은 점에서, 본 발명의 방법은 공업적으로 이용하는 경우에 유
리한 방법이라 할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에서는 실시예, 비교예, 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 또, 이하의 배럴에 붙어 있는 번호는 시료 공급측(입구측)에 있는 배럴부터 순 서대로 붙여진 것이다.
실시예 1
화합물 A(6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메 틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1, 3]티아제토[3, 2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 평균 입경 135㎛, 이하 동일) 100g에 대하여, 수소첨가 피마자유(상품명; 캐스터 왁스 A, 닛뽄 유시 제품, 이하 동일) 50g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기(KEXN-30S-20형; 구리모토 뎃코쇼사 제품, 이하 동일) 를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 80℃, 다이를 80℃로 설정하고, 1분당 35g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 80rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 2
화합물 A 100g에 대하여, 수서첨가 피마자유 100g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 80℃, 다이를 80℃로 설정하고, 1분당 35g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 80rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 3
화합물 A 100g에 대하여, 수서첨가 피마자유 200g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 80℃, 다이를 80℃로 설정하고, 1분당 35g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 80rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 4
화합물 A 300g에 대하여, 스테아린산(상품명: 분말 스테아린산, 닛뽄 유시사 제품, 이하 동일)600g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 45℃, 다이를 45℃로 설정하고, 1분당 50g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 80rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 5
인도메타신의 분말(평균 입경 74㎛) 50g에 대하여, 스테아린산 200g, 매 크로골 6000(상품명:매크로골 6000분말, 산요 가세이사 제품, 이하동일)100g을 혼합하고, 이것을 구경 2mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4, 5 를 48℃, 다이를 45℃로 설정하고, 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 100rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 6
인도메타신의 분말(평균 입경 74㎛) 50g에 대하여, 스테아린산 150g, 매크로골 6000 150g을 혼합하고, 이것을 구경 2mmФx 3의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 48℃, 다이를 45℃로 설정하고, 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 100rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 7
인도메타신의 분말(평균 입경 74㎛) 50g에 대하여, 스테아린산 100g, 매크로골 6000 200g을 혼합하고, 이것을 구경 2mmФx 3의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 48℃, 다이를 45℃로 설정하고, 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 100rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 8
디히드로콜산 분말(평균 입경 78㎛) 50g에 대하여, 소맥분(상품명:소맥분;바이옥렛, 닛신제분사 제품)300g 및 스테아린산 150g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2를 80℃, 배럴 3, 4 및 5 는 100℃, 다이를 100℃로 설정하고, 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하고, 정제수를 1분당 100ml의 속도로 배럴 3 의 상부에서 부으면서. 100rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체를 수득하였다.
실시예 9
아세토아미노펜 분말(평균 입경 40㎛) 200g에 대하여, 수소첨가 피마자유 100g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 80℃, 다이를 80℃로 설정하고, 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 50rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 10
아세토아미노펜 분말(평균 입경 40㎛) 150g에 대하여, 수소첨가 피마자유 150g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 80℃, 다이를 80℃로 설정하고, 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 50rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 11
아세토아미노펜 분말(평균 입경 40㎛) 100g에 대하여, 수소첨가 피마자유 200g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 80℃, 다이를 80℃로 설정하고, 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 50rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
실시예 12
아세토아미노펜 분말(평균 입경 40㎛) 100g에 대하여, 수소첨가 피마자유 300g을 혼합하고, 이것을 구경 1mmФx 5의 다이를 장착한 2축형 압출 성형기를 이용하여 배럴 1을 25℃, 배럴 2, 3, 4 및 5 는 80℃, 다이를 80℃로 설정하고, 혼합분말을 1분당 40g 의 속도로 호퍼부에 투입하여, 50rpm의 압출 속도로 성형처리하므로써 성형체 (왁스 매트릭스)를 수득하였다.
비교예 1
화합물 A 40g에 대하여,스테아린산 80g을 혼합하고, 스테인레스제 비이커 (직경:9.5㎝, 높이:15㎝)에 투입하여 70℃의 온욕으로써 가열용융시켰다. 이것을 균일하게 분산시킨 후, 온옥으로부터 비이커를 취출하고 25℃의 환경하에서 방치하여 자연냉각시켜 경화시키므로서 함량균일성 비교시험용 시료로 하였다.
시험예 1
실시예 1, 2 및 3 에서 각각 수득한 성형체를 롤 입화기(GRN-1041형; 닛뽄 그래뉼레이터사 제품, 이하 동일)를 이용하여 분쇄하고, 16호(1000㎛)∼30호(1000㎛) 범위의 입자를 용출시험용 시료로 하였다. 이들 각각의 시료로부터 화합물 A 100mg 상당량을 저울로 달아서, 일본 약국방 규정 제1액(pH 1.2) 900ml에 투입하고, 패들법(패들 회전수:1000rpm)을 사용하여 측정 파장(355nm)의 조건에서 용출시험을 행하였다.
제 1 도에 도시한 바와 같이 본 발명의 방법에서 수득한 성형체는 수소첨가 피마자유의 첨가량에 비례하여 방출 속도가 지연되었다. 한편, 압출 성형기 처리전 의 혼합분말은 빠른 용출성을 보였다.
이 결과에 의해, 본 발명의 방법에 따르면 방출제어된 왁스 매트릭스가 형성 됨을 확인할 수 있었다.
시험예 2
실시예 5, 6 및 7 에서 각각 수득한 성형체를 롤 입화기를 이용하여 분쇄하고, 16호(1000㎛)∼30호(500㎛) 범위의 입자를 용출시험용 시료로 하였다. 이들 각각의 시료로부터 인도메타신 20mg 상당량을 저울로 달아서 정제수 900ml에 투입하고, 패들법(패들 회전수:100rpm)을 사용하여 측정 파장(320nm)의 조건으로 용출시험을 행하였다.
제 2 도에 도시한 바와 같이 본 발명의 방법에서 수득한 성형체는 매크로골의 첨가량에 비례하여 방출 속도가 지연되었다. 한편, 압출 성형기 처리전 의 혼합분말은 빠른 용출성을 보였다.
이 결과에 의해, 본 발명의 방법에 따르면 방출제어된 왁스 매트릭스가 형성 됨을 확인할 수 있었다.
시험예 3
실시예 8에서 수득한 성형체를 50±3℃로 설정된 전기식 통풍건조기에 투입하여, 약 5시간 건조시킨 후, 롤 입화기를 이용하여 분쇄하고, 16호(1000㎛) ∼30호 (500㎛) 범위의 입자를 용출시험 및 관능검사 시험용의 시료로 하였다. 이 시료 500mg를 정제수 900ml에 투입하고, 패들법(패들 회전수:100rpm)을 사용하여 측정 파장(289nm)의 조건에서 용출시험을 행하였다.
제 3 도에 도시한 바와 같이 본 발명의 방법에서 수득한 성형체는 단시간에 는 디히드로콜산이 거의 용출되지 않았다. 한편, 압출 성형기 처리전 의 혼합분말에서는 투입후 빠르게 디히드로 콜산이 용출되었다.
이 결과에 의해, 본 발명의 방법에 따르면 방출제어된 왁스 매트릭스가 형성 됨을 확인할 수 있었다.
시험예 4
실시예 9, 10, 11 및 12 에서 각각 수득한 성형체를 롤 입화기를 이용하여 분쇄하고, 16호(1000㎛)∼30호(500㎛) 범위의 입자를 용출시험용의 시료로 하였다. 이들 각각의 시료로부터 아세토아미노펜 25mg상당량을 저울로 달아서 정제수 900ml에 투입하고, 패들법(패들 회전수:100rpm), 측정 파장(244nm)의 조건으로 용출시험을 행하였다.
제 4 도에 도시한 바와 같이 본 발명의 방법에서 수득한 성형체는 수소첨가 피마자유의 첨가량에 비례하여 방출 속도가 지연되었다.
이 결과에 의해, 본 발명의 방법에 따르면 방출제어된 왁스 매트릭스가 형성 됨을 확인할 수 있었다.
시험예 5(약물함량 균일성 시험)
실시예 4 에서 수득한 성형체를 초기 성형시료(혼합분말 300g까지의 성형 처리품), 중기 성형시료(혼합분말 300∼600g까지의 성형 처리품), 후기 성형시료 (혼합분말 600∼900g까지의 성형 처리품)로 분리하여 각각을 롤 입화기를 이용하여 분쇄하고, 16호(1000㎛)∼30호(500㎛) 범위의 입자를 함량균일성 시험용 시료로 하였다. 각각의 시료 약 60mg을 저울로 달아서 N, N-디메틸포름아미드에 용해하여(100ml으로 정용), 이것을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 화합물 A의 함량을 측정하였다. 또한, 비교예 1 에서 수득한 냉각고화물 시료의 상면 및 하면의 각각 5개소에서 약 50mg씩 샘플링하여, 동일하게 화합물 A 의 함량을 측정하였다. 그 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
HPLC 의 정량 조건은, 검출기;자외흡광 광도계(측정 파장 275mm), 컬럼; Inertsil ODS-2(4.6 x 250mm), 컬럼 온도;40℃, 이동상;옥탄설폰산 나트륨 함유 인산·아세토니트릴 혼액, 유량;화합물 A 의 유지 시간이 6분이 되는 것과 같은 유량(시험마다 적당히 조정)이다.
표 1 및 표 2 로부터 명백한 바와 같이, 비교예 1 에서 수득한 왁스 매트릭스에 비하여 본 발명의 방법으로 제조한 왁스 매트릭스는 약물의 함량균일성이 우수하였다.
시험예 6(관능 검사결과)
실시예 8 에서 수득산 성형체의 쓴맛의 유무를 확인할 목적으로, 성인 남자 (10명)를 이용하여 관능검사를 행하였다. 시험방법은 압출 성형기 처리전의 혼합 분말, 및 압출 성형기 처리후 정립 조작으로 얻어진 과립을 각각 300mg씩 입에 넣 고, 이하에 나타낸 평가기준에 따라서 쓴맛의 유무를 확인하였다.
[평가 기준]
매우 쓰다 +3
쓰다 +2
약간쓰다 +1
쓴맛을 모르거나 또는 쓰지 않다 ±0
신뢰 한계 99%로 유의적인 차이가 있다
표 3 으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법으로 수득한 왁스 매트릭스 는 거의 쓴맛이 느껴지지 않고, 소위 마스킹이 이루어지고 있음을 확인할 수 있었다.
[도면의 간단한 설명]
제 1도는 용출 시험 결과를 도시한 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 용출률(%)을 각각 나타낸다. -- 는 실시예 1 에서 수득한 성형체(왁스 매트릴스)의 용출 곡선을, -- 는 실시예 2 에서 수득한 성형체(왁스매트릭스)의 용출 곡선을, --는 실시예 3 에서 수득한 성형체(왁스 매트릭스)의 용출 곡선을, -- 는 화합물 A 100g 및 수소첨가 피마자유 200g(실시예 3 의 성형체 비율에 상당)을 단순히 혼합한 혼합분말의 용출 곡선을 각각 나타낸다.
제 2 도는 용출 시험 결과를 도시한 것이다. 횡축은 시간(시간)을, 종축은 용출률(%)을 각각 나타낸다. -- 는 실시예 5 에서 수득한 성형체(왁스 매트릭스)의 용출 곡선을, -- 는 실시예 6 에서 수득한 성형체(왁스매트릭스)의 용출 곡선을, --는 실시예 7 에서 수득한 성형체(왁스 매트릭스)의 용출 곡선을, -- 는 인도메타신 50g, 스테아린산 200g 및 매크로골 6000 100g(실시예 5 의 성형체 비율에 상당)을 단순히 혼합한 혼합분말의 용출 곡선을 각각 나타낸다.
제 3 도는 용출 시험 결과를 도시한 것이다. 횡축은 시간(시간)을, 종축은 용출률(%)을 각각 나타낸다. -- 는 실시예 8 에서 수득한 성형체(왁스 매트릭스)의 용출 곡선을, -- 은 디히드로콜산 분말 50g, 소맥분 300g 및 스테아린산 150g(실시예 5 의 성형체 비율에 상당)을 단순히 혼합한 혼합분말의 용출 곡선을 각각 나타낸다.
제 4 도는 용출 시험 결과를 도시한 것이다. 횡축은 시간(시간)을, 종축은 용출률(%)을 각각 나타낸다. -- 는 실시예 9 에서 수득한 성형체(왁스매트릭스)의 용출 곡선을, -- 는 실시예 10 에서 수득한 성형체(왁스매트릭스)의 용출 곡선을, -- 는 실시예 11에서 수득한 성형체(왁스 매트릭스)의 용출 곡선을, -- 은 실시예 12에서 수득한 성형체(왁스 매트릭스)의 용출 곡선을 각각 나타낸다.

Claims (1)

  1. ① 고급 지방산, 그 에스테르 유도체, 고급 알코올 및 그 에스테르 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 왁스, ② 시료 약물의 적어도 2개의 물질 ①과 ②를 1:99 내지 999:1(①왁스 : ② 시료 약물)의 비율로, 사용하는 왁스의 융점보다 5 내지 30℃ 정도 낮은 온도로 설정한 다축형 압출 성형기에 통상의 방법에 의해 투입하고, 상기 다축형 압출 성형기의 본래적 기능인 절단, 혼합, 압출 처리를 행함으로써 제조하는 것을 특징으로 하는 약리학적 활성물질의 서방성 제제에 사용하기 위한 왁스 매트릭스의 제법.
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