ES2236922T3 - Macrolidos cristalinos y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Macrolidos cristalinos y procedimiento para su preparacion.Info
- Publication number
- ES2236922T3 ES2236922T3 ES98936392T ES98936392T ES2236922T3 ES 2236922 T3 ES2236922 T3 ES 2236922T3 ES 98936392 T ES98936392 T ES 98936392T ES 98936392 T ES98936392 T ES 98936392T ES 2236922 T3 ES2236922 T3 ES 2236922T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- crystalline
- preparation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
33-Epicloro-33-desoxiascomicina de fórmula (I) y diversas formas tautoméricas o solvatadas de la misma en forma cristalina, tales como la forma A y la forma B. Su preparación implica convertir apropiadamente el compuesto amorfo de fórmula (I), o el compuesto de fórmula (I) en una forma distinta de la forma A, o el compuesto de fórmula (I) en una forma distinta de la forma B, respectivamente, a partir de una solución del mismo en condiciones de inducción de la cristalización o en condiciones que inducen una cristalización preferencial de la forma A o B, respectivamente. Dichos cristales son particularmente indicados para uso en la preparación de formas galénicas tópicas del compuesto para uso farmacéutico, por ejemplo cremas, emulsiones y ungüentos.
Description
Macrólidos cristalinos y procedimiento para su
preparación.
La invención se refiere a la química de los
macrólidos. Trata del compuesto de fórmula I
es decir,
{[1E-(1R,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R-12-[2-(4-cloro-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-17-etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azaciclo[22.3.1.0(4,9)]octa-
cos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
cos-18-eno-2,3,10,16-tetraona,
llamada aquí en lo sucesivo brevemente
"33-epicloro-33-desoxi-FR520"
o
"33-epicloro-33-desoxiascomicina",
en forma cristalina.
Por simplicidad, debe entenderse que la fórmula I
que se menciona aquí incluye el compuesto de fórmula I en las
diversas formas tautómeras con las que está en equilibrio,
particularmente en solución, y solvatado, por ejemplo formas
hidratadas, tales como las formas tautómeras de fórmula
y de
fórmula
El compuesto de fórmula I se conoce en forma
amorfa, por ejemplo de EP 427 680 de Sandoz, Ejemplo 66a, en la
forma de una resina espumosa incolora [con
^{1}H-NMR = 4,56 (m, H-33)] y de
EP 480 623 de Merck, Ejemplo 53 (sin caracterización
fisicoquímica). Se usan en la literatura diversos nombres y
numeraciones de los átomos de carbono.
Antes de la presente invención, el compuesto de
fórmula I nunca se había recuperado en forma cristalina.
Parece que la presencia de un átomo de halógeno,
especialmente cloro, en el resto ciclohexilo de la molécula,
particularmente en la posición 4 de la misma (también marcada como
posición 33 en las fórmulas I y Ic de aquí), tiene un efecto
desfavorable sobre las propiedades de cristalización de esta clase
estructural de compuestos. Así, en EP 427 480, ninguno de los
productos finales halogenados se obtiene en forma cristalina, son
espumas incoloras o resinas espumosas, y se caracterizan por sus
espectros de NMR.
De forma similar, en EP 480 623, que cubre
exclusivamente productos finales macrólidos halogenados en el resto
de ciclohexilo, ninguno de los compuestos específicos descritos se
caracteriza por datos indicativos de cristalinidad, tales como un
punto de fusión; la mayoría de los productos finales de allí no se
caracteriza en absoluto mediante ningún dato fisicoquímico, y los
que se caracterizan, se caracterizan por sus espectros de masas,
que no son indicativos acerca del estado físico; y ninguno de los
productos finales clorados en 4 descritos se caracteriza en
absoluto.
Macrólidos análogos adicionales halogenados en el
resto de ciclohexilo también se describen, por ejemplo, en WO
91/13889, específicamente, como Ejemplos 42a), 42b) y 49a): los
compuestos de allí tampoco se obtienen en forma cristalina, sino
que se recuperan como una espuma o un aceite.
En general, los triciclomacrólidos de 23 miembros
derivados de FK 506 pueden obtenerse en forma cristalina solamente
con dificultad, si es que se puede, según se deduce también de, por
ejemplo, WO 97/8182 de Merck, que trata de un compuesto macrólido
que tiene un substituyente básico capaz de formar sales, que puede
obtenerse en forma cristalina, pero como una sal de tartrato. El
compuesto de la presente invención carece de tal substituyente
básico.
Así, es sorprendente que la cristalización del
compuesto de fórmula I se haya alcanzado satisfactoriamente
ahora.
La presente invención trata del compuesto de
fórmula I en forma cristalina. La forma cristalina puede aparecer
como forma solvatada, por ejemplo hidratada, o anhidra, o ser un
tautómero.
Aunque la primera recuperación del compuesto de
fórmula I en forma cristalina se produjo varios años después de la
primera síntesis del compuesto, inicialmente obtenido solo en forma
amorfa, ha resultado que subsiguientemente a esta primera
cristalización, el compuesto podía inducirse a cristalizar desde la
forma amorfa bastante rápidamente. El material cristalino se ha
hecho así ahora fácilmente accesible, usando una variedad de
condiciones experimentales que se extienden más allá de las
condiciones de recristalización usadas inicialmente, que implicaban
la adición de agua a una solución etanólica del compuesto
amorfo.
La invención también trata de un procedimiento
para la preparación del compuesto de fórmula I, o una forma
tautómera o solvatada del mismo, en forma cristalina, que comprende
convertir apropiadamente el compuesto amorfo de fórmula I a partir
de una solución del mismo bajo condiciones inductoras de la
cristalización.
También trata del compuesto de fórmula I, o una
forma tautómera o solvatada del mismo, en forma cristalina, siempre
que se prepare mediante ese procedimiento, y del compuesto de
fórmula I en una forma no cristalina, por ejemplo en estado
disuelto, o tautómera o solvatada del mismo, siempre que se produzca
a partir de una forma cristalina.
El procedimiento de la invención se efectúa de
manera convencional. Las condiciones precisas bajo las que se
forman los cristales pueden determinarse ahora empíricamente y un
número de métodos es adecuado en la práctica, incluyendo la adición
inicial de agua a una solución etanólica del compuesto de fórmula I
en forma amorfa.
Las condiciones inductoras de la cristalización
implican normalmente el uso de un disolvente inductor de la
cristalización apropiado, tal como metanol, etanol, isopropanol o
agua o mezclas de los mismos. Convenientemente, el compuesto amorfo
se disuelve en el disolvente a una temperatura, normalmente, de al
menos 10ºC. La solución puede producirse disolviendo en un
disolvente una cualquiera o más formas amorfas del compuesto, y
solvatos del mismo, tales como hidratos, metanolatos, etanolatos,
isopropanolatos y acetonitrilatos. Los cristales pueden formarse a
continuación mediante la conversión en solución, teniendo lugar la
cristalización a una temperatura de entre aproximadamente 10ºC y el
punto de ebullición del disolvente. La disolución y la
cristalización pueden llevarse a cabo de diversos modos
convencionales. Por ejemplo, el compuesto amorfo puede disolverse
en un disolvente o una mezcla de disolventes en el/la que es
fácilmente soluble a temperaturas elevadas pero en el/la que solo es
ligeramente soluble a temperaturas inferiores. La disolución a
temperatura elevada es seguida por enfriamiento, durante el cual
los cristales deseados cristalizan en solución. Disolventes que son
adecuados incluyen ésteres tales como acetato de metilo y acetato
de etilo, tolueno y acetonitrilo. También pueden emplearse
disolventes mixtos que comprenden un buen disolvente en el que el
compuesto es fácilmente soluble, preferiblemente, en cantidades de
al menos 1% en peso a 30ºC, y un disolvente pobre en el que es más
ligeramente soluble, preferiblemente en cantidades de no más de
aproximadamente 0,01% en peso a 30ºC, con tal de que la
cristalización en la mezcla a una temperatura reducida, normalmente
de al menos aproximadamente 10ºC, sea posible usando la mezcla de
disolventes seleccionada.
Alternativamente, puede usarse la diferencia en
la solubilidad de los cristales en diferentes disolventes. Por
ejemplo, el compuesto amorfo puede disolverse en un buen disolvente
en el que es altamente soluble, tal como uno en el que es soluble
en cantidades de al menos 1% en peso a aproximadamente 30ºC, y la
solución mezclarse subsiguientemente con un disolvente pobre en el
que es más ligeramente soluble, tal como uno en el que es soluble
en cantidades de no más de aproximadamente 0,01% en peso a
aproximadamente 30ºC. Así, la solución del compuesto en el buen
disolvente puede añadirse al disolvente pobre, mientras se mantiene
normalmente una temperatura por encima de aproximadamente 10ºC, o el
disolvente pobre puede añadirse a la solución del compuesto en el
buen disolvente, de nuevo mientras que se mantiene normalmente una
temperatura por encima de aproximadamente 10ºC. Ejemplos de buenos
disolventes incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol,
etanol e isopropanol, así como acetona, tetrahidrofurano y dioxano.
Ejemplos de disolventes pobres son agua, hexano y éter dietílico.
Preferiblemente, la cristalización se efectúa a una temperatura en
el intervalo de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC.
En una modalidad alternativa del procedimiento de
la invención, un compuesto amorfo sólido se suspende a una
temperatura normalmente de al menos aproximadamente 10ºC en un
disolvente en el que es soluble de forma incompleta,
preferiblemente solo ligeramente soluble, a esa temperatura. Resulta
una suspensión en la que están dispersadas partículas de sólido, y
permanecen disueltas de forma incompleta en el disolvente.
Preferiblemente, los sólidos se mantienen en un estado de
suspensión mediante agitación, por ejemplo mediante batimiento o
remoción. La suspensión se mantiene a una temperatura normalmente
de aproximadamente 10ºC o superior para efectuar una transformación
de los sólidos de partida en cristales. El compuesto sólido amorfo
suspendido en un disolvente adecuado puede ser un solvato, por
ejemplo hidrato, metanolato, etanolato, isopropanolato o
acetonitrilato. El polvo amorfo puede derivarse secando un
solvato.
Se prefiere añadir "semillas" de material
cristalino a la solución para inducir la cristalización.
El compuesto de fórmula I en forma cristalina
puede aislarse fácilmente, por ejemplo, puede separarse por
filtración o centrifugarse del medio de cristalización, si se desea
después del enfriamiento, y lavarse y secarse, y opcionalmente
recristalizarse adicionalmente usando condiciones similares.
Aunque la recuperación inicial ha dado como
resultado un material en una forma cristalina denominada "Forma
A" aquí, sorprendentemente, ha resultado de una investigación
adicional que al menos puede recuperarse una forma cristalina
adicional del compuesto, denominada aquí "Forma B", que difiere
de la Forma A en diversas características, tales como su
solubilidad. La invención trata así del compuesto de fórmula I o
una forma tautómera o solvatada del mismo en forma cristalina como
tal, y más particularmente la Forma A y la Forma B. La Forma A se
prefiere.
La Forma A normalmente está en forma hidratada a
temperatura ambiente. La forma hidratada puede deshidratarse
reversiblemente calentando hasta aproximadamente 110ºC. Permanece
en Forma A de ese modo. La forma hidratada es el estado más estable
de la Forma A a temperatura ambiente. La Forma B normalmente no está
en forma hidratada, incluso a temperatura ambiente. Es una forma
termodinámicamente más estable que la Forma A.
Una forma cristalina se define aquí como
"cristalográficamente pura" cuando contiene como mucho
aproximadamente 0,5% (p/p), por ejemplo como mucho aproximadamente
0,1% (p/p), de otra forma. Así, por ejemplo, la "Forma A
cristalográficamente pura" contiene aproximadamente \leq 0,5%
(p/p), por ejemplo aproximadamente \leq 0,1% (p/p), de la Forma B
y/o la forma amorfa.
La preparación de las Formas A y B puede
efectuarse usando medios convencionales, partiendo de material
amorfo o de Forma B o Forma A, respectivamente, o mezclas de las
mismas. Normalmente, el material de partida se disuelve en un
disolvente apropiado y se cristaliza o recristaliza en el mismo
bajo condiciones que producen preferentemente la Forma A o la Forma
B, dando como resultado Forma A o Forma B cristalográficamente
pura.
La invención incluye así una variante del
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I, o una
forma tautómera o solvatada del mismo, en Forma cristalina A, que
comprende convertir apropiadamente un compuesto de fórmula I en
otra forma distinta a la Forma A, o una forma tautómera o solvatada
del mismo, a partir de una solución del mismo bajo condiciones que
inducen la cristalización preferente de la Forma A. También trata
del compuesto de fórmula I en Forma A siempre que se prepare
mediante esa variante del procedimiento.
A la inversa, la invención incluye una variante
del procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I, o
una forma tautómera o solvatada del mismo, en Forma cristalina B,
que comprende convertir apropiadamente el compuesto de fórmula I en
otra forma distinta de la Forma B a partir de una solución del
mismo bajo condiciones que incluyen la cristalización preferente de
la Forma B. También trata del compuesto de fórmula I en Forma B
siempre que se prepare mediante esa variante del procedimiento.
Para la preparación de la Forma A, el material de
partida se disuelve convenientemente en un disolvente apropiado,
preferiblemente etanol/agua, preferiblemente en las proporciones
9,5:0,5. La temperatura para la disolución es de aproximadamente
60ºC a aproximadamente 75ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC.
La proporción de material de partida a disolvente preferiblemente
es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:6 sobre una base en
peso, preferiblemente aproximadamente 1:5 (p/p). La solución se
filtra y a continuación se enfría hasta una temperatura reducida,
preferiblemente de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 20ºC,
preferiblemente aproximadamente 10ºC, y se añade cuidadosamente un
líquido en el que la Forma A es insoluble, tal como agua. Resulta
de ese modo una solución sobresaturada. Aunque los cristales de la
Forma A pueden formarse espontáneamente, preferiblemente la
solución sobresaturada se siembra con unos pocos cristales de Forma
A cristalográficamente pura. Habitualmente es beneficioso comprobar
la pureza de los cristales de siembra con un microscopio para
determinar puntos de fusión. Más adición de líquido bajo remoción
cuidadosa conduce a más cristales de Forma A. La baja temperatura,
es decir por debajo de aproximadamente 20ºC, y la siembra con
cristales cristalográficamente puros de Forma A parecen evitar la
formación de cristales de Forma B. Una remoción demasiado prolongada
puede ser contraproducente, particularmente a temperaturas por
encima de 10ºC, siendo la Forma B la forma termodinámicamente más
estable.
Convenientemente, como una etapa preliminar, el
material de partida se disuelve preferiblemente a fondo en un
disolvente orgánico polar tal como un alcohol, por ejemplo metanol,
etanol, isopropanol, preferiblemente etanol, o en acetona,
especialmente en acetona, preferiblemente a temperatura de
ebullición, y el disolvente se evapora hasta sequedad.
Para la preparación de la Forma B, el material de
partida se disuelve de nuevo en disolvente según se describe
previamente para preparar la Forma A, preferiblemente etanol/agua
9,5:0,5 (v/v). La temperatura para la disolución es de nuevo de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 75ºC, preferiblemente
aproximadamente 70ºC, y la solución resultante se filtra. La
proporción de material de partida a disolvente es algo menor que
para preparar la Forma A, es preferiblemente aproximadamente 1:7
(p/p). Sin embargo, el enfriamiento es hasta una temperatura
superior que cuando se prepara la Forma B, es preferiblemente hasta
por encima de 20ºC, por ejemplo hasta aproximadamente 25ºC o 30ºC, y
el tratamiento adicional también se efectúa aproximadamente a esta
temperatura o a una temperatura similar. La siembra con cristales
de Forma B es opcional, pero facilita mucho la cristalización y
permite más amplitud en cuanto a, por ejemplo, la temperatura. La
velocidad de formación de la solución sobresaturada también parece
ejercer algún efecto sobre el resultado obtenido, dando como
resultado una sobresaturación rápida la formación incrementada de
Forma B.
Un solvato, por ejemplo un hidrato, puede
convertirse en la forma no solvatada correspondiente de manera
convencional y viceversa, por ejemplo calentando apropiadamente la
forma solvatada, o enfriando la forma no solvatada de la forma
cristalina susceptible de solvatarse.
Las dos formas cristalinas identificadas se
caracterizan, entre otras cosas, por los siguientes datos
fisicoquímicos:
1) Forma
A
- -
- apariencia: polvo finamente cristalino de blanco a blanquecino (en etanol/agua);
- -
- pf determinado mediante DSS (10ºK/min): comienzo de la fusión a aproximadamente 132ºC;
- -
- solubilidad (a 5ºC): agua: insoluble;
- metanol, etanol, acetato de etilo, éter dietílico, éter diisopropílico: > 100 mg/ml
- hexano: < 10 mg/ml;
- -
- solubilidad (a 25ºC): acetona, acetonitrilo, etanol, acetato de etilo, isopropanol, metanol: > 50 mg/ml;
- agua: < 1 mg/ml;
- -
- solubilidad en la fase oleosa de crema (alcohol oleílico/Miglyol 812^{R} 4:6): 2,49%;
- -
- pureza química: 98,5%;
- -
- termogravimetría: pérdida de masa durante el secado hasta la fusión: 1,46% (valoración de Carl Fischer);
- -
- morfología (SEM): varillas y aglomerados (1-100 \mum)
- -
- higroscopicidad (captación determinada mediante termogravimetría): 1,49% (1 día, 92% de h.r.); 1,78% (1 semana, 25ºC, 75% de h.r.);
- -
- curva de DSC: véase la Figura 1 (calorímetro de exploración diferencial DSC-7 de Perkin Elmer; medida desde 40ºC hasta 200ºC, velocidad de calentamiento de exploración 10ºK/min);
- -
- espectro de FT-IR: véanse las Figuras 3 y 5 (espectrómetro de FT-IR de PE 1725X; KBr, aceite de parafina; intervalo de exploración 4000-400 cm^{-1});
- -
- diagrama de difracción del polvo de rayos X: véase la Figura 6 (difractómetro de polvo Scintag XDS2000; Scintag, Santa Clara, CA, EE.UU. de A.); velocidad de exploración 0,5º o 1º/min (valor 2 theta);
2) Forma
B
- -
- pf determinado mediante DSC (10ºK/min): comienzo de la fusión a aproximadamente 159ºC;
- -
- solubilidad (a 5ºC): agua: 0,3 mg/ml
- metanol: 46,3 mg/ml
- etanol: 18,1 mg/ml
- acetato de etilo: > 50 mg/ml
- éter dietílico: 9,3 mg/ml
- éter diisopropílico: 1,9 mg/ml
- hexano: 0,8 mg/ml
- -
- solubilidad (a 25ºC): agua: 0,4 mg/ml
- metanol: > 50 mg/ml
- etanol: 34,4 mg/ml
- acetato de etilo: > 50 mg/ml
- éter dietílico: 16,3 mg/ml
- éter diisopropílico: 3,1 mg/ml
- hexano: 1,5 mg/ml
- -
- solubilidad en la fase oleosa de crema TMF (alcohol oleílico/Miglyol 812^{R} 4:6): 0,37%;
- -
- pureza química: 99,9%;
- -
- termogravimetría: pérdida de masa durante el secado hasta la fusión: < 0,05%;
- -
- morfología (SEM): agujas;
- -
- higroscopicidad (captación determinada por termogravimetría): 1 día, 92% h.r. y 1 semana, 25ºC, 75% h.r.: ninguna;
- -
- curva de DSC: véase la Figura 2 (DSC-7 de Perkin Elmer; de 40ºC a 200ºC; velocidad de calentamiento de exploración 10ºK/min);
- -
- espectro de FT-IR: véanse las Figuras 4 y 5 (espectrómetro de FT-IR de PE 1725X; KBr; aceite de parafina; intervalo de exploración 4000-400 cm^{-1});
- -
- diagrama de difracción del polvo de rayos X: véase la Figura 6 (difractómetro del polvo XDS 2000 de Scintag): velocidad de exploración 0,5º o 1º/min (valor 2 theta).
3) Para referencia, el espectro de
FT-IR correspondiente de la forma amorfa se indica
en la Figura 7.
Los datos de caracterización para todas las
formas del compuesto son además como sigue:
- -
- rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -48,0º (\pm 0,2º) (CDCl_{3});
- -
- TLC: R_{f} = 0,18 (gel de sílice; hexano/acetato de etilo 2:1)
- R_{f} = 0,62 (gel de sílice; hexano/acetato de etilo 1:1);
- -
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): Dos confórmeros (Z:E = 1:2). Señales características del confórmero principal d [ppm]: 5,35 (d,J=1,7 Hz, H-26, 5,12 (d,J=9,0 Hz, H-29), 5,05 (d,J=9,4 Hz, H-20), 4,60 (d,J=5,0 Hz, H-2), 4,56 (m,w_{1/2}=10 Hz, H-33), 4,43 (d, J=13,8 Hz, H-6e), 3,66 (dd, J=9,6 Hz, J=1,0 Hz, H-14), 3,92 (m,H-24), 2,80 (dd, J=15,9 Hz, J=2,7 Hz, H-23a);
- -
- ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): Dos confórmeros (Z:E = 1:2). Señales del confórmero principal d [ppm]: 213,7 (C-22), 196,3 (C-9), 169,1 (C-1), 164,8 (C-8), 138,8 (C-l9), 132,5 (C-28), 129,2 (C-29), 122,0 (C-20), 97,0 (C-10), 79,2 (C-32), 76,7 (C-26), 75,2 (C-15), 73,7 (C-14), 72,9 (C-13), 70,2 (C-24), 59,3 (C-33), 56,7 (C-2), 54,7 (C-21), 48,6 (C-18), 39,2 (C-6), 42,7 (C-23), 39,4 (C-25), 34,7 (C-30), 34,6 (C-11), 32,8 (C-12), 32,1 (C-35), 31,7 (C-34), 27,7 (C-3), 26,4 (C-17), 25,5 (C-31), 24,5 (C-5), 24,2 (C-36), 21,1 (C-4), 20,6 (17-Me), 16,2 (11-Me), 15,9 (19-Me), 14,2 (28-Me), 11,7 (C-37), 9,3 (25-Me).
En los espectros de NMR previos, la numeración de
los átomos de carbono es como aparece en la fórmula Ic aquí a
continuación:
| DMSO: | dimetilsulfóxido |
| DSC: | calorimetría de exploración diferencial |
| FT-IR: | infrarrojo con transformación de Fourier |
| p.f.: | punto de fusión |
| h.r.: | humedad relativa |
| SEM: | microscopía electrónica de exploración |
| T: | transmisión |
| TG: | termogravimetría |
| THF: | tetrahidrofurano |
| TLC: | cromatografía en capa fina |
Figura 1: curva de DSC de la Forma A
(hidrato)
Figura 2: curva de DSC de la Forma B
(anhidra)
Figura 3: espectro de FT-IR de la
Forma A (hidrato) (% T = porcentaje de transmisión)
Figura 4: espectro de FT-IR de la
Forma B (hidrato) (% T = porcentaje de transmisión)
Figura 5: Comparación entre los espectros de
FT-IR de las Formas A (hidrato) y B (% T =
porcentaje de transmisión)
Forma A (hidrato) = gráfica partiendo de 90% de
T
Forma B = gráfica partiendo de 82% de T
Figura 6: Diagrama de difracción del polvo de
rayos X de las Formas A (hidrato) y B
Mod. A = Forma A (hidrato)
Mod. B = Forma B
ordenada izquierda: intensidad (cps = conteos por
segundo)
ordenada derecha: intensidad relativa (% =
porcentaje)
abscisa superior: resolución
abscisa inferior: ángulo 2 theta (grados)
Figura 7: espectro de FT-IR de la
forma amorfa (% = porcentaje de transmisión)
El compuesto de fórmula I en forma amorfa es
conocido como un producto farmacéutico, en particular para usar
como un agente antiinflamatorio, inmunosupresor y
antiproliferativo, tanto sistémicamente como tópicamente. Sin
embargo, la preparación de formas galénicas adecuadas para uso
farmacéutico, tales como cremas, emulsiones y pomadas, es difícil.
Así, la forma amorfa del compuesto tiene problemas de
inestabilidad, tal como a granel, y generalmente no es muy adecuada
para el procesamiento galénico en comparación con una forma
cristalina exactamente definida, por ejemplo en cuanto a la
degradación del material a granel, la higroscopicidad, las
propiedades de disolución y la pureza global del material.
La disponibilidad de formas cristalinas bien
definidas del compuesto de fórmula I está por lo tanto
particularmente indicada para usar en la preparación de formas
galénicas del compuesto en las que está indicado vencer las
desventajas previas, tal como en la preparación de formas tópicas,
por ejemplo cremas, emulsiones y pomadas donde se desea incluir el
compuesto normalmente en estado disuelto pero bajo condiciones
cuidadosamente controladas. Así, en la preparación de una crema, se
ha observado que la Forma A se disuelve en la fase oleosa en
aproximadamente 10 minutos, mientras que la Forma B emplea
aproximadamente 6 horas. Por lo tanto, es muy ventajoso usar
producto cristalino de características bien definidas, por lo que
se emplea preferiblemente la Forma A o la Forma B, dependiendo de
la aplicación particular, por ejemplo, la Forma A cuando se desea
un punto de fusión inferior o una solubilidad más pronunciada, o la
Forma B cuando es apropiado un punto de fusión superior o un
producto termodinámicamente más estable a temperatura ambiente.
Efectos beneficiosos obtenidos con la forma
cristalina son, por ejemplo:
- -
- menos residuo de disolvente en la substancia farmacológica final en cualquier forma, tal como estado disuelto;
- -
- efecto de purificación adicional obtenido mediante cristalización;
- -
- estabilidad superior de la substancia farmacológica; y
- -
- manejo más fácil en la planta de producción.
El compuesto de fórmula I en forma cristalina
puede formularse para la administración de cualquier modo
conveniente. Preferiblemente, está en estado disuelto en la forma
galénica final.
La invención también incluye así composiciones
farmacéuticas que comprenden, o siempre que se preparen a partir
de, el compuesto de fórmula I o una forma tautómera o solvatada del
mismo, en forma cristalina, tal como la Forma A y la Forma B.
También incluye el compuesto de fórmula I o una forma tautómera o
solvatada del mismo, en forma cristalina, para usar como producto
farmacéutico, o para usar en la preparación de un medicamento con
actividad antiinflamatoria, inmunosupresora y
antiproliferativa.
La siguiente técnica anterior se ha citado en
relación con la presente invención:
- -
- (1) EP-A-0 427680, que describe el compuesto de fórmula I en forma amorfa como Ejemplo 66a;
- -
- (2) EP-A-0 480623, que describe el compuesto de fórmula I en forma amorfa como Ejemplo 53;
- -
- (3) D. Giron, Thermochimica Acta 248 (1995) 1-59, que describe métodos para caracterizar polimorfos y solvatos;
- -
- (4) WO-A-97/08182, que describe diversos derivados macrocíclicos que incluyen genéricamente el compuesto I;
- -
- (5) WO-A-97/08182, que describe un imunosupresor de midazolilmetoximacrólido, por ejemplo, como una sal de tartrato cristalina;
- -
- (6) EP-A-0 652219, que describe un procedimiento para la recuperación de antibióticos macrólidos tales como rapamicina mediante separación basada en la solubilidad selectiva;
- -
- (7) WO-A-95/22390, que describe antibióticos macrocíclicos como agentes de separación de, en particular, isómeros ópticos;
- -
- (8) USP 4.127.647, que describe composiciones de antibióticos macrólidos amorfos estables en, especialmente, sangre; y
- -
- (9) C.A. 114 (1990) 43482y (JP-A-02/196796, que trata de la preparación de productos naturales que son bases a partir de soluciones acuosas en las que son solubles.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
pero no son limitativos. Todas las temperaturas son en grados
centígrados a no ser que se indique otra cosa.
Se añade cuidadosamente agua a una solución de 27
g de
33-epicloro-33-desoxiascomicina
amorfa (resina espumosa incolora) en 180 ml de etanol a temperatura
ambiente hasta que aparece turbidez transitoria (aproximadamente 65
ml de agua). La solución se deja inalterada durante 16 horas a 4º.
Se forman cristales incoloros. Se añaden 10 ml de agua y la mezcla
se deja inalterada durante otras 4 horas a 4º. El material
cristalino se separa mediante succión, se lava con una mezcla
enfriada con hielo de etanol y agua 1:1 (v/v) y se seca bajo
presión reducida (12 mm de Hg) durante 20 horas a temperatura
ambiente. Se obtiene el compuesto del título (rendimiento 18 g; p.f.
135-136º; pureza química \geq 98%, es decir nivel
de impurezas en o por debajo de los límites analíticamente
detectables con HPLC; hidrato).
- a)
- Se estima que la solubilidad de la Forma A en una formulación de crema es aproximadamente 1% a temperatura ambiente. En la fabricación de una crema, la substancia farmacológica se disuelve completamente en la fase oleosa a 60-75º. Para determinar si y después de que tiempo de almacenamiento parte de la substancia farmacológica disuelta cristalizará en la crema al 1%, se examina una serie de partidas con respecto a los cristales. La investigación de 10 partidas muestra que no se observan cristales después de la fabricación así como después de un almacenamiento a 5º, 25º y 40º. Incluso en las muestras que se someten a una prueba cíclica de temperatura durante aproximadamente 3 meses, no se detectan cristales. Solo en una preformulación (1%) se presentaban muy escasamente cristales de substancia farmacológica después de un almacenamiento de un año a 25º, lo que indica que la crema al 1% está al límite con respecto a la saturación con substancia farmacológica.
- La substancia farmacológica usada en las partidas y las preformulaciones mencionadas previamente contenía 100% de Forma A.
- b)
- Para determinar si una substancia farmacológica que contiene Forma B puede disolverse completamente en la fabricación de crema y para evaluar el comportamiento de cristalización a largo plazo, varias preformulaciones (crema, 1%) que contienen 0%, 1%, 5% y 10% de Forma B con relación al contenido total de compuesto de fórmula I se fabrican y se someten a una prueba de estabilidad a diferentes temperaturas.
Durante la preparación de estas formulaciones, se
observa que la velocidad de disolución de la Forma cristalina B en
la fase oleosa de la crema es mucho más lenta que la de la Forma
cristalina A. Inmediatamente después de la fabricación, las formas
se investigan y no se observan cristales remanentes.
Para obtener información acerca del
comportamiento de cristalización a largo plazo de estas formas, las
muestras de estabilidad se investigan adicionalmente después de un
almacenamiento de 6 semanas, 3, 6 y 9 meses. Los resultados
muestran que no se forman cristales incluso durante un
almacenamiento prolongado.
Se disuelven 1:5 (p/p) 10 g de Forma B de
33-epicloro-33-desoxiascomicina
(o alternativamente Forma A en bruto, o material amorfo) en 10 g de
una mezcla de etanol/isopropanol/agua 9:0,5:0,5 (v/v) a 70º y la
mezcla se somete a filtración clarificadora sobre un filtro de 0,5
\mum. La solución resultante libre de gérmenes de cristalización
se deja enfriar hasta 10º, se añade agua (25% p/p basado en la
cantidad de producto) para sobresaturar la solución. La siembra se
efectúa con 0,06 g de cristales de Forma A (siguiendo la
comprobación con un microscópico térmico) y se añade cuidadosamente
agua (7,5 veces de exceso basado en la cantidad de producto)
durante un período de 4 horas a 10º, y más adelante la solución se
remueve durante 2 horas a esa temperatura. Se obtiene el producto
del título (hidrato; 9,3 g).
Es deseable sembrar con cristales de Forma A tan
cristalográficamente puros como sea posible. Así, la siembra con
cristales de Forma A que contienen 2% de cristales de Forma B como
impureza puede conducir a la recuperación de cristales de Forma A
que contienen 20% de cristales de Forma B como impureza. Sin
embargo, a temperatura baja la formación de la Forma B
termodinámicamente más estable está claramente inhibida: así, la
siembra a 0º con una mezcla 1:1 de Formas tanto A como B da como
resultado un producto que contiene 75% de Forma A.
Se disuelven 25 g de Forma A de
33-epicloro-33-desoxiascomicina
(hidrato) (o, alternativamente, Forma B en bruto, o material
amorfo) 1:7 (p/p) en 75 g de una mezcla de etanol/isopropanol/agua
9:0,5:0,5 (v/v) a 70º y la mezcla se somete a filtración
clarificadora. La solución resultante se deja enfriar hasta 30º y
opcionalmente se siembra con 0,1 g de cristales de Forma B. Se añade
cuidadosamente agua (3,5 veces de exceso basado en la cantidad de
producto) durante un período de 4 horas; se obtiene el compuesto
del título (24,6 g).
Una solución de 94,5 g de
33-epicloro-33-desoxiascomicina
en bruto (por ejemplo, como la obtenida después de cromatografía)
(que contiene diversas cantidades de Forma A y/o Forma B y/o
producto amorfo) en 1500 ml de acetona se evapora a
48-52º (400-500 mbar). La espuma
amorfa resultante se disuelve en 500 ml de etanol/isopropanol
9,5:0,5 (v/v). La solución se evapora a 48-52º
(400-50 mbar). La espuma resultante se disuelve en
400 ml de etanol/isopropanol 9,5:0,5 (v/v) y la solución caliente
(70-75º) se filtra sobre un filtro de 0,45 \mum.
La solución se enfría hasta 20-25º durante
30-40 minutos, se añaden 200 ml de agua y la mezcla
se siembra con cristales de Forma A. La remoción se continúa durante
1 hora a 20-25º. Se forma una suspensión que se
enfría a 0-5º y se remueve adicionalmente durante 4
horas. Los cristales se filtran y se lavan con 300 ml de
etanol/agua 1:3 (v/v) preenfriados. El secado a
45-50º (10-20 mbar, 16 horas) da el
compuesto del título (hidrato; cristales incoloros).
Se disuelven 94,5 g de Forma B de
33-epicloro-33-desoxiascomicina
en 1500 ml de acetona en ebullición. La solución en acetona (ahora
libre de cualquier semilla de Forma B) se trata a continuación
según se describe en el Ejemplo 5 previo. Se obtiene el compuesto
del título (hidrato; cristales incoloros).
Claims (9)
1. El compuesto de fórmula I
o una forma tautómera o solvatada
del
mismo,
en forma
cristalina.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la Forma cristalina A.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la Forma cristalina B.
4. Un procedimiento para la preparación del
compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende convertir apropiadamente el compuesto amorfo de fórmula I
a partir de una solución del mismo bajo condiciones inductoras de
la cristalización.
5. Una variante del procedimiento de acuerdo con
la reivindicación 4 para la preparación del compuesto cristalino de
acuerdo con la reivindicación 2, que comprende convertir
apropiadamente el compuesto de fórmula I en otra forma distinta a
la Forma A, o una forma tautómera o solvatada del mismo, a partir de
una solución del mismo bajo condiciones que inducen la
cristalización preferente de Forma A.
6. Una variante del procedimiento de acuerdo con
la reivindicación 4 para la preparación del compuesto cristalino de
acuerdo con la reivindicación 3, que comprende convertir
apropiadamente el compuesto de fórmula I en otra forma distinta a
la Forma B, o una forma tautómera o solvatada del mismo, a partir de
una solución del mismo bajo condiciones que inducen la
cristalización preferente de Forma B.
7. Una composición farmacéutica que comprende, o
siempre que se prepare a partir de, el compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, para usar como un producto farmacéutico
o para usar en la preparación de un medicamento.
9. Uso del compuesto cristalino de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de
un medicamento para usar como un agente antiinflamatorio,
inmunosupresor o antiproliferativo en el tratamiento de
enfermedades susceptibles de terapia con el compuesto de fórmula I o
una forma tautómera o solvatada del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9713730.1A GB9713730D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Organic compounds |
| GB9713730 | 1997-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2236922T3 true ES2236922T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=10815103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98936392T Expired - Lifetime ES2236922T3 (es) | 1997-06-30 | 1998-06-26 | Macrolidos cristalinos y procedimiento para su preparacion. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6423722B1 (es) |
| EP (1) | EP0994880B1 (es) |
| JP (2) | JP3880634B2 (es) |
| KR (1) | KR100399765B1 (es) |
| CN (1) | CN1139595C (es) |
| AR (1) | AR017754A1 (es) |
| AT (1) | ATE287410T1 (es) |
| AU (1) | AU739211B2 (es) |
| BR (1) | BR9810956A (es) |
| CA (1) | CA2290412C (es) |
| CO (1) | CO4940463A1 (es) |
| CZ (1) | CZ297244B6 (es) |
| DE (1) | DE69828692T2 (es) |
| DK (1) | DK0994880T3 (es) |
| ES (1) | ES2236922T3 (es) |
| GB (1) | GB9713730D0 (es) |
| HK (1) | HK1028597A1 (es) |
| HU (1) | HU227755B1 (es) |
| ID (1) | ID24897A (es) |
| IL (1) | IL132761A0 (es) |
| MY (1) | MY118718A (es) |
| NO (1) | NO312765B1 (es) |
| NZ (1) | NZ500994A (es) |
| PE (1) | PE97699A1 (es) |
| PL (1) | PL192761B1 (es) |
| PT (1) | PT994880E (es) |
| RU (1) | RU2219181C2 (es) |
| SK (1) | SK285665B6 (es) |
| TR (1) | TR199903189T2 (es) |
| TW (1) | TW552264B (es) |
| WO (1) | WO1999001458A1 (es) |
| ZA (1) | ZA985655B (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9713730D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0125443D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| DE602004024417D1 (de) * | 2003-09-03 | 2010-01-14 | Glaxo Group Ltd | Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten |
| KR20070060144A (ko) * | 2004-12-01 | 2007-06-12 | 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 | 결정체 마크로라이드의 제조 방법 |
| WO2008057511A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of desmethylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof |
| US20100105724A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-04-29 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride |
| US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
| JP2012532670A (ja) | 2009-07-10 | 2012-12-20 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド | 薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用 |
| EP2453938B1 (en) | 2009-07-17 | 2015-08-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
| WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
| WO2013022458A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
| US9056152B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-06-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
| CN105102967B (zh) | 2013-03-15 | 2018-10-12 | 生物传感器国际集团有限公司 | 雷帕霉素衍生物的纯化 |
| EP3178824A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-14 | Medichem, S.A. | Process for preparing pimecrolimus |
| EP3619215B1 (en) * | 2017-05-01 | 2021-11-17 | MEDA Pharma GmbH & Co. KG | Process to convert crude ascomycin into purified pimecrolimus |
| EP3741367A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-25 | Premark Pharma GmbH | Treatment of ocular disease |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51118816A (en) * | 1975-04-08 | 1976-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | A process for stabilizing non-crystalloidal solid |
| US4127647A (en) * | 1975-04-08 | 1978-11-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids |
| CY1306A (en) | 1980-10-01 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
| JP2728482B2 (ja) * | 1989-01-26 | 1998-03-18 | 協和醗酵工業株式会社 | マクロライド系抗生物質の精製法 |
| EP0433428B1 (en) | 1989-07-10 | 1994-10-12 | Chemferm V.O.F. | A stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein |
| AU640963B2 (en) * | 1989-11-09 | 1993-09-09 | MEDA Pharma S.a.r.l | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
| IE910847A1 (en) * | 1990-03-13 | 1991-09-25 | Fisons Plc | Immunosuppressive macrocyclic compounds |
| EP0480623A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-15 | Merck & Co. Inc. | New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| DE69217762T2 (de) | 1991-07-30 | 1997-10-09 | Ajinomoto Kk | Kristalle von N-(Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5247076A (en) | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
| US5221740A (en) | 1992-01-16 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents |
| UA41884C2 (uk) * | 1993-11-05 | 2001-10-15 | Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн | Спосіб відокремлення рапаміцину від кислотних, основних та неполярних нейтральних домішок, присутніх в концентраті екстрактів ферментаційного бульйону або маточних розчинів |
| JP3808500B2 (ja) * | 1994-02-22 | 2006-08-09 | キューレータズ オブ ディ ユニバーシティ オブ ミズーリ | 分離剤としての大環状抗生物質 |
| JPH11512096A (ja) * | 1995-08-24 | 1999-10-19 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法 |
| GB9713730D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
-
1997
- 1997-06-30 GB GBGB9713730.1A patent/GB9713730D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-25 CO CO98036359A patent/CO4940463A1/es unknown
- 1998-06-26 IL IL13276198A patent/IL132761A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 SK SK1866-99A patent/SK285665B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 CZ CZ0474099A patent/CZ297244B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 HU HU0003053A patent/HU227755B1/hu unknown
- 1998-06-26 PT PT98936392T patent/PT994880E/pt unknown
- 1998-06-26 NZ NZ500994A patent/NZ500994A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 BR BR9810956-1A patent/BR9810956A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-26 TR TR1999/03189T patent/TR199903189T2/xx unknown
- 1998-06-26 RU RU2000101826/04A patent/RU2219181C2/ru active
- 1998-06-26 WO PCT/EP1998/003929 patent/WO1999001458A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-26 CN CNB988064677A patent/CN1139595C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 AR ARP980103094A patent/AR017754A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-26 KR KR10-1999-7010048A patent/KR100399765B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 AU AU85409/98A patent/AU739211B2/en not_active Expired
- 1998-06-26 ES ES98936392T patent/ES2236922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 ID IDW991682A patent/ID24897A/id unknown
- 1998-06-26 PE PE1998000568A patent/PE97699A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 DK DK98936392T patent/DK0994880T3/da active
- 1998-06-26 JP JP50628799A patent/JP3880634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 AT AT98936392T patent/ATE287410T1/de active
- 1998-06-26 DE DE69828692T patent/DE69828692T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 CA CA002290412A patent/CA2290412C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 PL PL336719A patent/PL192761B1/pl unknown
- 1998-06-26 EP EP98936392A patent/EP0994880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 ZA ZA985655A patent/ZA985655B/xx unknown
- 1998-06-29 MY MYPI98002955A patent/MY118718A/en unknown
- 1998-07-21 TW TW087111867A patent/TW552264B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-02 NO NO19995909A patent/NO312765B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 US US09/690,404 patent/US6423722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-25 HK HK00106806A patent/HK1028597A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 JP JP2006055107A patent/JP4504323B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2236922T3 (es) | Macrolidos cristalinos y procedimiento para su preparacion. | |
| US8481715B2 (en) | Methods for isolating crystalline form I of 5-azacytidine | |
| ES2805534T3 (es) | Polimorfos de 20,23-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida | |
| CN107400134A (zh) | 嘌呤衍生物的结晶形式 | |
| JP2009542785A (ja) | 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびそれらの多形形態 | |
| JP2718637B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| TW201209026A (en) | Process for the preparation of pleuromutilins | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| US20230167113A1 (en) | Crystalline forms of gepotidacin | |
| US20230357322A1 (en) | Method of manufacturing a pharmaceutical composition | |
| ES2291503T3 (es) | Formas pseudopolimorficas de carvedilol. | |
| US20100029742A1 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan | |
| MXPA99011294A (es) | Macrolidos cristalinos y proceso para su preparacion | |
| ES2253880T3 (es) | Formas cristalinas de la 1s-(alfa(2s*,3r*), 9alpha)-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahidro-3 -furanil) -9-(((1-isoquinolil) carbonyl)-amino) octahidro-6h -piridazino(1, 2-a)(1,2) diazepin- 1-carboxamida. | |
| ES2204306B1 (es) | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. | |
| PT847400E (pt) | Polimorfos do profarmaco 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacina | |
| WO2005096692A2 (es) | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen |