KR20010020423A

KR20010020423A - 결정형 마크로리드 및 이들의 제조방법

Info

Publication number: KR20010020423A
Application number: KR1019997010048A
Authority: KR
Inventors: 코넬리아 도젠바흐; 맥시밀리안 그라스베르거; 오토 하르트만; 아마릴라 호르바쓰; 쟝-뽈 무츠; 게르하르트 펜; 사빈 페퍼; 디르크 비크후젠
Original assignee: 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터; 노파르티스 아게
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2001-03-15
Also published as: DE69828692T2; TR199903189T2; ID24897A; JP3880634B2; CN1261365A; JP4504323B2; AU739211B2; JP2006151999A; SK285665B6; ATE287410T1; EP0994880A1; HUP0003053A3; HK1028597A1; GB9713730D0; NZ500994A; ZA985655B; NO312765B1; CZ474099A3; CA2290412A1; PT994880E

Abstract

결정형, 예를 들면 A 형 및 B 형의 화학식 (I)의 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신 및 그의 다양한 호변이성체 또는 용매화된 형태

<화학식 I＞

이들의 제조는 각각 A 형 이외의 화학식 (I)의 무정형 화합물, B 형 이외의 화학식 (I)의 화합물을, 결정화-유발 조건 또는 각각 A 형, B형의 선별적 결정화를 포함하는 조건하에서 그의 용액으로부터 적절히 전환시키는 것을 포함한다.

이러한 결정들은 의약용 화합물의 국소적 생약 형, 예를 들면 크림, 에멀젼 및 연고의 제조에 사용하기에 특히 적합하다.

Description

결정형 마크로리드 및 이들의 제조방법{Crystalline Macrolides and Process for Their Preparation}

본 발명은 마크로리드 화학에 관한 것이다. 이는 화학식 I의 화합물,

즉, 이하, 결정형의 "33-에피클로로-33-데속시-FR520" 또는 "33-에피클로로-33-데속시아스코마이신"으로 약칭하는 {[1E-(1R,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,14S,17R, 18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2-(4-클로로-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-17-에틸-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온에 관한 것이다.

간단하게 설명하기 위해, 본 명세서에서 언급하는 바의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 호변이성체 등의, 그의 평형상태의 다양한 호변이성질체 형태, 특히 용액 중의 및 용매화된, 예컨대 수화된 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

화학식 (I)의 화합물은, 예를 들면 산도스 EP 제427 680호의 실시예 66a에 무색의 발포성 수지의 형태(¹H-NMR=4.56(m, H-33)]로, 및 머크사의 EP 제480 623호의 실시예 53(물리화학적 특성화가 없이)에 무정형으로 알려져 있다. 다양한 명칭 및 탄소 원자 넘버링이 이 문헌에서 사용되고 있다.

본 발명 이전에, 화학식 (I)의 화합물은 결정형으로는 전혀 회수된 바가 없다.

이 분자의 시클로헥실 부분에서, 특히 그의 4번 위치(또한 본 명세서의 화학식 I 및 Ic에서 위치 33으로 표기함)에서 할로겐 원자, 특히 염소의 존재는 이러한 구조적 부류의 화합물의 결정화 성질에 바람직하지 못한 효과를 가지는 것으로 보인다. 따라서, EP 제427 680호에서 어떠한 할로겐화된 최종 생성물도 결정형으로 얻어지지 않았고, 이들은 발포성 수지의 무색 발포체이며, 이들의 NMR 스펙트럼에 의해 특성화되었다.

마찬가지로, 사이클로헥실 부분에서 할로겐화된 마크로리드 최종 생성물을 독점적으로 커버하는 유럽특허 제480 623호에서, 기재된 특정 화합물 중 어느 것도 융점 등의 결정화도를 나타내는 데이터에 의해 특성화된 것은 없으며; 즉, 여기에 기재된 대부분의 최종 생성물은 어떠한 물리화학적 데이터에 의해 전혀 특성화되지 않았고, 특성화된 것들은 이들의 질량 스펙트럼에 의해서만 특성화되었는데 이것은 물리적 상태에 관한 지표가 아니며; 기재된 4-클로로 최종 생성물 중 어느 것도 전혀 특성화되지 않았다.

사이클로헥실 부분에서 할로겐화된 추가의 유사한 마크로리드는 또한 예를 들면, 피존스(Fisons) WO 91/13889, 구체적으로는 실시예 42a), 42b) 및 49a)에 기재되어 있는데: 여기에 기재된 화합물들은 결정형으로 얻어지지는 않으나, 포말 또는 오일로서 회수된다.

전반적으로, FK 506으로부터 유도된 23-원의 트리사이클로마크로리드는, 예를 들면 결정형으로, 다만 타르타르산염으로 얻을 수 있는, 염을 형성할 수 있는 염기성 치환체를 가지는 마크로리드 화합물에 관한, 머크사의 WO 97/8182로부터 나타나는 바와 같이 가능하다 하더라도 단지 어렵게 결정형으로 얻어질 수 있다.

따라서, 화학식 (I)의 화합물의 결정화가 성공적으로 이루어진다는 것은 놀라운 것이다.

본 발명은 결정형의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이 결정형은 용매화된, 예컨대 수화된 것으로서 또는 무수물 형태일 수 있거나 또는 호변이성체일 수 있다.

화합물의 최초 합성 후 몇년 동안 일어난 결정형의 화학식 (I)의 화합물의 최초의 회수는 처음에는 무정형으로만 얻어졌지만, 그의 최초의 결정화 다음에, 이 화합물은 무정형으로부터 아주 신속히 결정화될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 결정성 물질은 이제 무정형 화합물의 에탄올성 용액에 물을 첨가하는 것으로 포함하는, 처음에 사용하였던 재결정화 조건에 제한됨이 없이 포함하는 다양한 실험적 조건을 사용하여 용이하게 입수할 수 있게 되었다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 무정형 화합물을 결정화를 유발하는 조건하에서 그의 용액으로부터 적절히 전환시키는 것을 포함하는 결정형의 화학식 (I)의 화합물, 그의 호변이성체 또는 용매화된 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 방법에 제조된 것이면 어느 것이나 결정형의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 용매화된 형태 및 결정형으로부터 생성되는 것이면 어느 것이나 비결정형, 예컨대 용해된 상태 또는 호변이성체 또는 용매화된 형태의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 통상적인 방식으로 수행한다. 결정이 형성되는 정확한 조건은 현재 경험적으로 결정될 수 있으며, 초기에 무정형의 화학식 (I)의 화합물의 에탄올성 용액에 물을 첨가하는 것을 포함하는 다수의 방법들이 실시하기에 적합하다.

결정화 유발 조건은 보통 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 물 또는 이들의 혼합물 등의 적절한 결정화-유발 용매의 사용을 수반한다. 편리하게는, 무정형 화합물을 통상 적어도 10℃의 온도에서 용매 중에 용해시키는 것이 좋다. 이 용액은 하나 이상의 무정형의 화합물, 및 수화물, 메탄올레이트, 에탄올레이트, 이소프로판올레이트 및 아세토니트릴레이트 등의 그의 용매화물을 용매 중에서 용해시킴으로서 얻을 수 있다. 이어서 결정은 용액으로부터 전환에 의해 형성시키는데, 결정화는 약 10℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 일어난다. 용해 및 결정화는 다양한 통상의 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 무정형 화합물은 상승된 온도에서는 쉽게 용해될 수 있으나 낮은 온도에서는 거의 용해되지 않는 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 용해시킬 수 있다. 상승된 온도에서 용해 다음에 냉각시키는데 이 때 목적하는 결정이 결정화된다. 적합한 용매는 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 톨루엔 및 아세토니트릴을 포함한다. 화합물이 용이하게, 예를 들면 30℃에서 1 중량% 이상의 양으로 용해될 수 있는 양호한 용매 및 보다 난용성인, 바람직하게는 화합물이 30℃에서 0.01 중량% 이하의 양으로 용해될 수 있는 열등한 용매를 포함하는 혼합 용매도 감온, 통상 약 10 ℃ 이상에서 혼합물로부터 결정화가 선택된 용매 혼합물을 사용하여 가능하다면 사용해도 좋다.

별법으로, 상이한 용매들 중에서 결정들의 용해도의 차이를 사용할 수 있다. 예를 들면, 무정형 화합물은 이것이 약 30℃에서 1 중량% 이상의 양으로 용해될 수 있는 것과 같은 고도로 용해성인 양호한 용매 중에서 용해시키고, 용액을 후속적으로 약 30℃에서 0.01중량% 이하의 양으로 용해할 수 있는 것과 같은 보다 난용성인 열등한 용매와 혼합된 용매 중에서 용해시킨다. 따라서, 양호한 용매 중의 화합물의 용액을 열등한 용매에 첨가하는 한편, 약 10 ℃를 초과하는 온도에서 정상적으로 유지시키거나 열등한 용매를 양호한 용매 중의 화합물의 용액에 첨가하는 한편, 재차 약 10 ℃를 초과하는 온도에서 정상적으로 유지시킬 수 있다. 양호한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올 뿐만아니라 아세톤, 테트라히드로푸란 및 디옥산을 포함한다. 열등한 용매의 예로는 물, 헥산 및 디에틸 에테르를 포함한다. 바람직하게는 결정화를 약 10℃ 내지 약 60℃의 범위의 온도로 수행한다.

본 발명의 제법의 별도의 실시태양에 있어서, 고체 무정형 화합물을 이것이 10℃ 이상의 온도에서 불완전하게 용해되는, 바람직하게는 이 온도에서 단지 소량만이 용해되는 용매중에서 통상 10℃ 이상의 온도에서 현탁시킨다. 현탁은 고체 입자가 분산되어 용매 중에 불환전하게 용해되어 남아있는 결과를 초래한다. 바람직하게는 고체들은 교란에 의해, 예컨대 진탕 또는 교반에 의해 현탁액의 상태로 유지시키는 것이 좋다. 현탁액은 출발 고체의 결정으로의 변환을 수행하기 위해 통상 약 10℃ 이상의 온도에서 유지시킨다. 적합한 용매중에서 현탁시킨 무정형 고체 화합물은 용매화물, 예컨대 수화물, 메탄올레이트, 에탄올레이트, 이소프로판올레이트 또는 아세토니트릴레이트일 수 있다. 무정형 분말은 용매화물을 건조시킴으로써 유도할 수 있다.

결정화를 유도하기 위해 결정 물질의 "씨드"를 용액에 첨가하는 것이 바람직하다.

결정형의 화학식 (I)의 화합물은 용이하게 단리할 수 있으며, 이는 예를 들면 필요하면 냉각, 세척 및 건조 후에, 재결정화 매질로부터 여과 또는 원심분리시키고, 임의로 유사한 조건을 사용하여 추가로 재결정화시킬 수 있다.

초기 회수는 본 명세서에서 "A 형"으로 표기한 결정형의 물질을 초래한 반면, 놀랍게도 추가의 연구 결과 그의 용해도 등의 다양한 특성에 있어서 "A 형"과는 상이한, 본 명세서에서 "B 형"으로 표기하는 본 화합물의 하나 이상의 추가의 결정형이 회수될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 결정형 그자체, 더욱 바람직하게는 A 형 및 B 형의 화학식 (I)의 화합물, 그의 호변이성체 또는 용매화물 형태에 관한 것이다. A 형이 바람직하다.

A 형은 통상 실온에서 수화된다. 수화된 형태는 약 110 ℃ 까지 가열시킴으로써 가역적으로 탈수시킬 수 있다. 이렇게하면 A형이 남게된다. 수화된 형태는 실온에서 더욱 안정한 상태의 A 형이다. B 형은 통상 실온에서 조차도 수화된 형태가 아니다. 이것은 A 형 보다 열역학적으로 더욱 안정한 형태이다.

결정형은 본 명세서에서 다른 형을 최대 약 0.5%(w/w), 예컨대 최대 약 0.1%(w/w)를 포함할 때 "결정학적으로 순수한" 것으로 정의한다. 따라서, 예컨대 "결정학적으로 순수한 A 형"은 약 ≤0.5%(w/w), 예컨대 약 0.1%(w/w)의 B 형 및(또는) 무정형을 포함한다.

A 및 B 형의 제조는 무정형 재료 또는 각각 B 형 또는 A 형으로부터 또는 이들의 혼합물 중 어느 것으로부터 출발하여 통상의 수단을 사용하여 수행할 수 있다. 통상, 출발 물질은 적합한 용매 중에 용해시키고 A 형 또는 B 형 중 어느 하나를 선별적으로 생성하는 조건하에서 이것으로부터 결정화시키거나 또는 재결정화시켜서 결정학적으로 순수한 A 형 또는 B 형을 얻는다.

따라서, 본 발명은 A 형 이외의 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 호변이성체 또는 용매화물 형태를 A 형의 선별적 결정화를 유도하는 조건하에서 그의 용액으로부터 적절히 전환시키는 단계를 포함하는 결정 A 형의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 용매화물 형태의 제조를 위한 별법을 포함한다. 본 발명은 또한 이 제조 별법에 의해 제조된 것이면 어느 것이나 A 형의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

역으로, 본 발명은 B 형 이외의 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 호변이성체 또는 용매화물 형태를 B 형의 선별적 결정화를 유도하는 조건하에서 그의 용액으로부터 적절히 전환시키는 단계를 포함하는 결정 B 형의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 용매화물 형태의 제조를 위한 별법을 포함한다. 본 발명은 또한 이 제조 별법에 의해 제조된 것이면 어느 것이나 B 형의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

A 형을 제조하기 위하여, 출발 물질을 적합한 용매 중에, 바람직하게는 에탄올/물, 바람직하게는 9.5:0.5 (v/v)의 비율로 용해시키는 것이 편리하다. 용해 온도는 약 60℃ 내지 약 75 ℃, 바람직하게는 약 70℃가 좋다. 출발 물질 대 용매의 비율은 중량 기준으로 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:6이 좋고, 약 1:5(w/w)가 바람직하다. 용액을 여과하고 이어서 감소된 온도, 바람직하게는 약 70℃에서 약 20℃, 바람직하게는 약 10℃로 냉각시키고 A 형이 불용성인 예컨대 물 등의 액체를 조심스럽게 첨가한다. 이에 의해 과포화된 용액이 초래된다. A형의 결정은 자연발생적으로 형성되는 반면, 바람직하게는 과포화된 용액을 결정학적으로 순수한 A 형의 소량의 결정으로 씨딩(seeding)시킨다. 보통은 씨딩 결정의 순도를 용융 현미경으로 체크하는 것이 유리하다. 주의깊은 교반 하에 추가의 액체의 첨가는 더 많은 A형의 결정을 초래한다. 저온, 예컨대 20℃ 이하 및 A 형의 결정학적으로 순수한 결정으로의 씨딩은 B 형의 결정의 형성을 막는 것으로 보인다. 너무 긴 교반은 비생산적이며, 특히 약 10℃ 이상의 온도에서, B 형은 열역학적으로 더욱 안정한 형태이다.

편리하게는, 예비 단계로서, 출발 물질을 알코올 등의 극성 유기 용매 중에서, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올 또는 아세톤 중에서, 특히 바람직하게는 아세톤 중에서, 바람직하게는 비점 온도에서 철저히 용해시키고, 용매를 증발 건조시키는 것이 바람직하다.

B 형을 제조하기 위하여, 출발 물질을 A 형의 제조에 대하여 상기한 바의 용매 중에, 바람직하게는 에탄올/물을 9.5:0.5 (v/v)의 비율로 용해시킨다. 용해 온도는 약 60℃ 내지 약 75 ℃, 바람직하게는 약 70℃가 좋으며, 결과의 용액을 여과한다. 출발 물질 대 용매의 비율은 A 형의 제조에서 보다는 약간 적은데, 약 1:7(w/w)가 바람직하다. 그러나, 냉각은 B 형을 제조할 때 더 높은 온도까지 하며, 약 20 ℃ 이상, 예를 들면 약 25 또는 30℃ 까지가 바람직하고, 추가의 후처리는 또한 대략 이 온도 또는 유사한 온도에서 마찬가지로 수행한다. B 형의 결정으로의 씨딩은 임의적이나, 이는 결정화를 크게 촉진하며 예컨대 온도에 관한한 더 많은 정도를 허용한다. 과포화된 용액의 형성의 속도는 또한 얻어진 결과에 약간 영향을 미치고, 빠른 과포화는 B 형의 증가된 형성을 초래하는 것으로 보인다.

용매화물, 예컨대 수화물은 예를 들면 용매화된 형태를 적절히 가열하거나 또는 용매화되기 쉬운 결정형의 비용매화된 형태를 냉각시킴으로써 통상의 방식으로 대응하는 비용매화된 형으로 전환하거나 또는 그 역으로 전환시킨다.

동정된 두 결정형은 다음의 물리화학적 데이터에 의해 특성화한다:

1) A 형

- 외관: 백색 내지 회백색, 미세한 결정성 분말(에탄올/물로부터);

- DSS(10˚K/분)에 의해 결정한 융점: 용융은 약 132 ℃에서 개시됨;

- 용해도 (5℃에서): 물: 불용성

메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르: ＞ 100 mg/ml

헥산: <10 mg/ml;

- 용해도 (25℃에서): 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 메탄올: ＞ 50 mg/ml

물:<1 mg/ml;

- 크림의 오일상 중의 용해도(올레일 알코올/미글리올 812^R4:6): 2.49%;

- 화학적 순도: 98.5%;

- 열비중계: 용융까지의 건조시 질량 손실: 1.46% (Carl Fischer 적정);

- 형태학 (SEM): 막대형 및 응집물(1-100 ㎛);

- 흡습성 (열비중계에 의해 결정된 흡수):

1.49%(1일, 92% 상대습도); 1.78%(1주, 25℃, 75% 상대습도);

- DSC 곡선: 도 1 참조(Perkin Elmer DSC-7 위상차 주사 열량계;

42 ℃ 내지 200 ℃ 까지의 측정, 스캔 가열 속도 10˚K/분);

- FT-IR 스펙트럼: 도 3 및 5 참조(PE FT-IR 분광계 1725X; KBr, 파라핀유; 스캔 범위 4000-400 cm^-1);

- X 선 분말 회절 패턴: 도 6 참조(Scintag XDS 2000 분말 회절측정기; Scintag, Santa, Clara CA, USA); 스캔 속도 0.5˚또는 1˚/분(2쎄타 값);

2) B 형

- DSC(10˚K/분)에 의해 결정한 융점: 용융은 약 159 ℃에서 개시됨;

- 용해도 (5℃에서): 물: 0.3 mg/ml

메탄올: 46.3 mg/ml

에탄올: 18.1 mg/ml

에틸 아세테이트: ＞ 50 mg/ml

디에틸에테르: 9.3 mg/ml

디이소프로필 에테르: 1.9 mg/ml

헥산: 0.8 mg/ml;

- 용해도 (25℃에서): 물: 0.4 mg/ml

메탄올: ＞50 mg/ml

에탄올: 24.4 mg/ml

에틸 아세테이트: ＞ 50 mg/ml

디에틸에테르: 16.3 mg/ml

디이소프로필에테르: 3.1 mg/ml

헥산: 1.5 mg/ml;

- THF 크림의 오일상 중의 용해도(올레일 알코올/미글리올 812^R4:6): 0.37%;

- 화학적 순도: 99.9%;

- 열비중계: 용융까지의 건조시 질량 손실 ＜0.05%;

- 형태학 (SEM): 침상형;

- 흡습성 (열비중계에 의해 결정된 흡수): 1일, 92% 상대습도 및 1주, 25℃, 75% 상대습도: 없음;

- DSC 곡선: 도 2 참조(Perkin Elmer DSC-7 위상차 주사 열량계;

42 ℃ 내지 200 ℃ 까지의 측정, 스캔 가열 속도 10˚K/분);

- FT-IR 스펙트럼: 도 4 및 5 참조(PE FT-IR 분광계 1725X; KBr, 파라핀유; 스캔 범위 4000-400 cm^-1);

- X 선 분말 회절 패턴: 도 6 참조(Scintag XDS 2000 분말 회절측정기; 스캔 속도 0.5˚또는 1˚/분(2 쎄타 값);

3) 참고용으로, 무정형의 대응 FT-IR 스펙트럼은 도 7에 나타냄;

화합물의 모든 형태에 대한 특성화 데이터는 다음과 같다;

- 광학 회전: [α]_D ²⁰= -48.0 ˚(± 0.2˚)(CDCl₃);

- TLC: R_f=0.18 (실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트 2:1)

R_f=0.62 (실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트 1:1)

상기 NMR 스펙트럼에서, 탄소 원자 넘버링은 다음의 화학식 (Ic)에서 나타낸 바와 같다:

약어:

DMSO: 디메틸설폭시드

DSC: 시차 주사 열량계

FT-IR: Fourier 변환 적외선

m.p.: 융점

r.h.: 상대 습도

SEM: 주사 전자 현미경

T: 전도

TG: 열비중계

THF: 테트라하이드로푸란

TLC: 박층 크로마토그래피

도면의 설명

도 1: A 형의 DSC 곡선 (수화물)

도 2: B 형의 DSC 곡선 (무수물)

도 3: A 형의 FT-IR 스펙트럼 (수화물)

(% T = 투과 %)

도 4: B 형의 FT-IR 스펙트럼 (수화물)

(% T = 투과 %)

도 5: A 형(수화물) 및 B 형의 FT-IR 스펙트럼의 비교

(% T = 투과 %)

A 형(수화물): 90 %T를 나타내는 그래프

B 형: 82 %T를 나타내는 그래프

도 6: A 형(수화물) 및 B 형의 X 선 분말 회절 패턴

모드 A: A 형 (수화물)

모드 B: B 형

왼쪽 세포좌표: 강도 (cps= 초 당 계수)

오른쪽 세로좌표: 상대 강도(%=백분률)

상부 횡좌표: 분해능

하부 횡좌표: 2 쎄타 각(도)

도 7: 무정형의 FT-IR 스펙트럼(%= 투과 백분률)

무정형의 화학식 (I)의 화합물은 특히 소염제, 면역억제제 및 증식억제제로서 사용하기 위한 전신계 또는 국소용 의약으로서 공지되어 있다. 그러나, 크림제, 에멀젼, 및 연고 등의 의약 용도로 사용하기 위한 적합한 생약 형의 제조는 어렵다. 따라서, 이 화합물의 무정형은 벌크에 있어서와 같은 불안정의 문제로 곤란을 겪고 있으며, 예를 들면 벌크 물질의 분해, 흡습성, 용해 특성 및 물질의 전체 순도에 관한한 정확히 정의된 결정형에 비하여 생약제로의 처리를 위해 아주 적합하지는 않다.

따라서, 화학식 (I)의 화합물의 잘-정의된 결정형의 유용성은, 예를 들면 정상적으로는 용해된 상태이지만 주의깊게 제어된 조건하에 이 화합물을 포함하도록 지적된 경우에는, 크림제, 에멀젼 및 연고 등의 국소형의 제조에서와 같은 상기 결점을 극복하는 것으로 표시되어 있는 경우 이 화합물의 생양형의 제조에 사용하도록 특별히 나타내어진다. 따라서, 크림제의 제조에 있어서 A 형은 약 10 분 내에 오일상 중에 용해되는 반면, B 형은 약 6 시간이 걸리는 것으로 관찰되었다. 따라서, 잘-정의된 특성의 결정형 생성물을 사용함으로써 A 형 및 B 형을 특정 적응증에 따라서, 예를 들면 저융점 또는 보다 현저한 안정성이 요구되는 경우에는 A 형을, 고융점, 또는 실온에서 열역학적으로 보다 안정한 생성물이 적절한 경우에는 B 형을 바람직하게 사용하는 것이 유리하다.

결정형으로 얻어지는 이로운 효과는 다음과 같다:

- 용해된 상태 등 어떠한 형태이든지 최종 약 물질에서 더 적은 잔류 용매;

- 결정화에 의해 얻어지는 추가의 정제 효과;

- 약 물질의 더 높은 안정성, 및

- 제조 공장에서 용이한 취급.

결정형의 화학식 (I)의 화합물은 임의의 편리한 방식으로 투여용으로 제형화될 수 있다. 이는 바람직하게는 최종 생약 제형에서 용해된 상태가 바람직하다.

따라서, 본 발명은 또한 A 형 및 B 형 등의 결정형의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 용매화된 형태를 포함하거나 또는 이들로부터 제조된 것이면 무었이든지 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 또한, 의약으로서 사용하거나 또는 소염, 면역억제 및 항증식 활성을 갖는 의약의 제조에 사용하기 위한 결정형의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 용매화된 형태를 포함한다.

다음의 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명한다. 모든 온도는 달리 지적하지 않는한 섭씨 온도이다.

실시예 1: 결정형 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신(A 형)

(에탄올 중의 무정형 생성물의 용액으로부터)

에탄올 180 ml 중의 무정형 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신(무색 포말 수지) 27 g의 용액에 일시적인 흐림현상이 나타날 때까지 물을 실온에서 첨가하였다(대략 물 65 ml). 이 용액을 4℃에서 16 시간 동안 교란하지 않은채 방치시켰다. 무색의 결정들이 형성되었다. 물 10 ml을 첨가하고 혼합물을 4℃에서 다른 4 시간 동안 교란되지 않게 방치시켰다. 결정성 물질을 흡인에 의해 분리하고, 에탄올 및 물의 1:1(v/v)의 빙냉 혼합물로 세척하고, 감압(12 mmHg)하에서 20시간 동안 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(수율: 18 g; 융점 135-136℃; 화학적 순도 ≥98%, 즉 HPLC시 분석적으로 검출할 수 있는 한계 이하의 불순물 농도; 수화물).

실시예 2: 1% 크림 중에서 A 형 및 B 형의 가용화

a) 크림 제형 중의 A 형의 용해도는 실온에서 약 1%인 것으로 측정되었다. 크림의 제조에 있어서, 약 물질을 60-75 ℃에서 오일층 중에 용해시켰다. 용해된 일부 약물질의 저장 시간후에 1% 크림으로부터 결정화되는지를 평가하기 위하여, 일련의 뱃취를 결정에 대하여 검사하였다. 10 뱃취를 검사한 결과 제조후에 뿐만 아니라 5 ℃, 25℃ 및 40℃에서 저장후에 결정이 나타나지 않았다. 약 3 개월 동안 온도 사이클 시험으로 수행하였던 시료에서 조차도 결정들이 검출되지 않았다. 단지 한 예비제형(1%) 약물질에서 25℃에서 일년-저장 후에 결정들이 매우 드물게 일어났는데, 이는 1% 크림이 약 물질로의 포화에 관련하여 경계선임을 나타낸다.

상기 언급한 뱃취 및 예비제형에 사용된 약물질은 A형을 100% 함유하였다.

b) B 형을 함유하는 약물질이 크림의 제조시 완전히 용해되는지를 평가하고 장기간 결정화 행동을 평가하기 위하여, 화학식 (I)의 화합물의 전체 함량에 대하여 B 형 0%, 1%, 5% 및 10%를 함유하는 몇 개의 예비제형(1% 크림)을 제조하여 상이한 온도에서 안정성 시험을 행하였다.

이들 예비 제형의 제조 동안, 크림의 오일 상 중의 결정 B 형의 용해 속도는 결정 A 형의 것보다 훨씬 느렸다. 제조 직후, 형들을 검사하였으며 아무런 결정들이 관찰되지 않았다.

이들 형태의 장기간 결정화 행동에 관한 정보를 얻기 위하여, 안정성 시료들을 6주, 3개월, 6개월 및 9개월 저장 후에 더 검사하였다. 그 결과 연장된 기간의 저장에서도 결정들이 형성되지 않은 것으로 나타났다.

실시예 3: 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신의 결정 A 형

(에탄올/이소프로판올/물 중의 용액으로부터)

33-에피클로로-33-데속시아스코마이신 B 형(또는 별법으로 조 결정 A형 또는 무정형 물질) 10 g을 에탄올/이소프로판올/물 9:0.5:0.5 (v/v)의 혼합물 10g에 70℃에서 1:5(w/w)로 용해시키고, 혼합물을 0.5 ㎛ 필터를 통하여 정화여과시켰다. 결정 배종(germ)이 없는 결과의 용액을 10℃ 까지 냉각시키고, 물을 첨가하여(생성물의 양을 기준으로 25% w/w) 용액을 과포화시켰다. 씨딩은 A 형 결정 0.06 g으로 수행하고(열 현미경으로 점검한 후에) 물을 주의깊게 10 ℃에서 4 분에 걸쳐서 첨가하고(생성물의 양을 기준으로 7.5 배 과량), 이어서 용액을 이 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 표제화합물 수화물로서 9.3g을 얻었다.

가능한한 결정학적으로 순수한 A 형의 결정을 씨딩하는 것이 바람직하다. 따라서 불순물로서 B 형 결정 2%를 함유하는 A 형의 결정으로 씨딩하는 것은 불순물로서 B 형의 결정 20%를 함유하는 A 형의 결정의 회수를 유발할 수 있다. 그러나, 저온에서, 열역학적으로 보다 안정한 B 형의 형성은 확실히 억제된다: 따라서, 두 A 형 및 B 형의 1:1 혼합물로 0 ℃에서의 씨딩은 A 형을 75% 함유하는 생성물을 초래한다.

실시예 4: 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신의 결정 B 형

(에탄올/이소프로판올/물 중의 용액으로부터)

33-에피클로로-33-데속시아스코마이신 A 형(수화물)(또는 별법으로, 조 B 형, 또는 무정형 물질) 25 g을 에탄올/이소프로판올/물 9:0.5:0.5 (v/v)의 혼합물 75g에 70℃에서 1:7(w/w)로 용해시키고, 혼합물을 정화여과시켰다. 결과의 용액을 30℃ 까지 냉각시키고, 임의로 B 형의 결정 0.1 g으로 씨딩시켰다. 물 (생성물의 양을 기준으로 3.5 배 과량)을 4 시간에 걸쳐서 조심스럽게 첨가하여 표제화합물 24.6g을 얻었다.

실시예 5: 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신의 결정 B 형

(아세톤 중의 조 생성물의 용액으로부터)

아세톤 1500 ml 중의 조 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신(예를 들면 크로마토그래피후에 얻은 것)(A 형 및/또는 B 형 및/또는 무정형 생성물을 다양한 양으로 함유함) 94.5 g의 용액을 48-52 ℃(400-50 mbar)에서 증발시켰다. 결과의 무정형 포말을 에탄올/이소프로판올 9.5:0.5 (v/v)의 500 ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 48-52 ℃(400-50 mbar)에서 증발시켰다. 결과의 포말을 에탄올/이소프로판올 9.5:0.5 (v/v)의 400 ml 중에 용해시키고 뜨거운 용액 (70-75 ℃)를 0.45 ㎛ 필터 상에 여과시켰다. 용액을 30-40 분에 걸쳐서 20-25℃까지 냉각시키고, 물 200 ml을 첨가하고 이 혼합물을 A 형 결정으로 씨딩시켰다. 교반을 20-25 ℃에서 1 시간 동안 계속하였다. 현탁액이 형성되었고 이것을 0-5℃로 냉각시키고 추가로 4 시간 동안 교반시켰다. 결정들을 여과하고 미리 냉각시킨 에탄올/물 1:3 (v/v) 300 ml로 세척하였다. 45-50℃(10-20 mbar, 16 시간)에서 건조시켜 표제 화합물(수화물; 무색 결정)을 얻었다.

실시예 5: 33-에피클로로-33-데속시아스코마이신의 결정 A 형

(아세톤 중의 B형의 용액으로부터)

33-에피클로로-33-데속시아스코마이신 B 형 94.5g을 끓는 아세톤 1500 ml 중에 용해시켰다. 아세톤 용액(B 형의 임의의 씨드가 없는 상태)를 이어서 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이 처리하였다. 표제화합물(수화물; 무색 결정)을 얻었다.

Claims

결정형의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 용매화된 형태.

<화학식 I＞
제1항에 있어서, A 형 결정인 화합물.
제1항에 있어서, B 형 결정인 화합물.
무정형 화학식 (I)의 화합물을 그의 용액으로부터 결정화-유발 조건 하에서 적절히 전환시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
A 형 이외의 화학식 (I)의 화합물, 그의 호변이성체 또는 용매화된 형태를 그의 용액으로부터 A 형의 선별적 결정화를 포함하는 조건하에서 적절히 전환시키는 것을 포함하는 제2항에 따른 화합물의 제조를 위한 제4항에 따른 제법의 별법.
B 형 이외의 화학식 (I)의 화합물, 그의 호변이성체 또는 용매화된 형태를 그의 용액으로부터 B 형의 선별적 결정화를 포함하는 조건하에서 적절히 전환시키는 것을 포함하는 제3항에 따른 화합물의 제조를 위한 제4항에 따른 제법의 별법.
제1항 내지 3항 내지 어느 한 항에 따른 화합물로부터 제조된 것이면 무엇이든지 포함하는 제약 조성물.
의약으로써 또는 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 다른 화합물.
제4항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 것이면 무었이든지, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제1항에 따른 결정형으로부터 제조된 것이면 무었이든지, 제1항에 기재한 화학식 (I)의 화합물, 그의 비결정형 상태, 또는 호변이성체 또는 용매화된 형태.