NO312765B1 - Krystallinske makrolider, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse oganvendelsen av makrolidene - Google Patents
Krystallinske makrolider, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse oganvendelsen av makrolidene Download PDFInfo
- Publication number
- NO312765B1 NO312765B1 NO19995909A NO995909A NO312765B1 NO 312765 B1 NO312765 B1 NO 312765B1 NO 19995909 A NO19995909 A NO 19995909A NO 995909 A NO995909 A NO 995909A NO 312765 B1 NO312765 B1 NO 312765B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- crystalline
- formula
- solution
- compound according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 6
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N pimecrolimus Chemical group C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår makrolidkjemi. Den vedrører forbindelsen av formelen I
dvs. {[lE-(lR,3R,4S)]lR,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2-(4-klor-3 -metoksycykloheksyl)-1 -metylvinyl] -17-etyl-1,14-dihydroksy-23,25 - dhnetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0(4,9)]
oktakos-18-ene-2,3,10,16-tetraone,
heretter kort navngitt
"33-epiklor-33-desoksy-FR520" eller "33-epiklor-33-desoksyakomycin",
på krystallinsk form.
For enkelthetens skyld skal formel I som referert til heri forstås å omfatte forbindelsen av formel I i de forskjellige tautomere formene med hvilken den er i likevekt, spesielt i løsning, og oppløste f.eks. hydrerte former slik som de tautomere formene av formel og av formel Forbindelsen av formel I er kjent på amorf form, f.eks. fra Sandoz EP 427 680, eksempel 66a på formen av en fargeløs skummende resin (med 'H-NMR = 4,56 (m, H-33)], og fra Merck EP 480 623, eksempel 53 (uten noen fysisk kjemisk karakterisering). Forskjellige navn og karbonatomnummereringer er anvendt i litteraturen.
Før den foreliggende oppfinnelsen var forbindelsen av formel I aldri blitt utvunnet på krystallinsk form.
Det forekommer at tilstedeværelsen av et halogenatom, spesielt klor i cykloheksyldelen til molekylet, spesielt på 4 posisjonen hertil (også markert som posisjon 33 i formel I og Ic heri), har en ikke favorabel effekt på krystalliseringsegenskapene til denne strukturklasse av forbindelser. Således bli i EP 427 680 ingen av de halogenerte sluttproduktene oppnådd på krystallinsk form, de er fargeløse skum eller skummende resiner og karakterisert ved deres NMR spektrum.
Tilsvarende i EP 480 623 som eksklusivt dekker makrolidsluttprodukter halogenert på cykloheksyldelen, ingen av de spesifikke beskrevne forbindelsene er karakterisert ved data indikerende krystallinitet, slik som et smeltepunkt; de fleste av sluttproduktene deri er ikke karakterisert ved noen fysisk kjemiske data i det hele tatt og de som er karakterisert er karakterisert ved deres massespektrum, hvilket ikke er indikerende med hensyn til den fysiske tilstand; og ingen av 4-klorsluttproduktene beskrevet er i det hele tatt karakterisert.
Videre analoge makrilider halogenen på cykloheksyldelen er også beskrevet i f.eks. Fisons WO 91/13889, spesielt som eksempler 42a), 42b( og 49a); også forbindelsene heri blir ikke oppnådd på krystallinsk form, men utvunnet som et skum eller en olje.
Generelt er de 23-leddede tricyklomakrolidene avledet fra FK 506 kun oppnåelige på krystallinsk form med vanskelighet, hvis i det hele tatt, som det også fremgår av f.eks. Merck WO 97/8182, vedrørende en makrolidforbindelse med en basisk substituent i stand til å danne salter, hvilket kunne oppnås på krystallinsk form som et tatratsalt. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er fri for en slik basis substituent.
Det er således overraskende at krystallisasjon av forbindelsen av formel I suksessfullt er blitt oppnådd.
Oppfinnelsen vedrører forbindelsen av formel I på krystallinsk form. Den krystallinske form kan forekomme som solvatisert, f.eks. hydrert eller vannfri form eller være en tautomer.
Mens den første oppnåelse av forbindelsen av formel I på krystallinsk form forekom adskillige år etter den første syntesen av forbindelsen, i første omgang oppnådd kun på amorf form, har det vist seg etter dens første krystallisasjon at forbindelsen kunne forledes til å krystallisere fra den amorfe formen ganske lett. Det krystalline materialet er således nå blitt lett tilgjengelig, anvendende en rekke eksperimentelle betingelser trekkende seg ut over de innledningsvis anvendte rekrystallisasjonsbetingelser, som involverte tilsetningen av vann til en etanolløsning av den amorfe forbindelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen av formel I, eller en tautomer eller solvatisert form herav på krystallinsk form som omfatter passende omdannelse av amorf forbindelse av formel I fra en løsning herav under krystallisasjonsinduserende betingelser.
Den vedrører også forbindelsen av formel I eller en tautomer eller solvatisert form herav på krystallinsk form hvor denne er fremstilt ved denne fremgangsmåten og forbindelsen av formel I i en ikke krystallinsk f.eks. oppløst tilstand eller en tautomer eller solvatisert form herav, hver gang denne er produsert fra en krystallinsk form.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres på konvensjonell måte. De presise betingelsene under hvilke krystaller dannes kan nå bestemmes empirisk og et antall av fremgangsmåter er i praksis egnede, omfattende den innledende tilsetning av vann til en etanolløsning av forbindelsen av formel I på amorf form.
Krystallisasjonsinduserende betingelser involverer normalt anvendelsen av et passende krystallisasjonsinduserende løsemiddel slik som metanol, etanol, isopropanol eller vann eller blandinger herav. Konvensjonelt blir den amorfe forbindelsen oppløst i løsemidlet ved en temperatur normalt på minst 10°C. Løsningen kan fremstilles ved oppløsning i et løsemiddel av en hvilken som helst eller flere amorfe former av oppfinnelsen og solvatiserte forbindelser herav slik som hydrater, metanolater, etanolater, isopropanolater og acetonitrilater. Krystaller kan deretter dannes ved omdannelse fra oppløsning, krystallisasjon finner ved sted ved en temperatur mellom omkring 10°C og kokepunktet til løsemidlet. Oppløsningen og krystallisasjonen kan utføres på et flertall av konvensjonelle måter. F.eks. kan amorf forbindelser oppløses i et løsemiddel eller en blanding av løsemidler i hvilket det er lett oppløselig ved forhøyede temperaturer men i hvilket det kun er sparsomt løselig ved lavere temperaturer. Oppløsning ved forhøyet temperatur etterfølges av kjøling hvor under de ønskede krystallene krystalliserer ut fra løsningen. Løsemidler som er egnet omfatter estrer slik som metylacetat og etylacetat, toluen og acetonitril. Blandede løsemidler omfatter et godt løsemiddel i hvilket forbindelsen er lett oppløselig, fortrinnsvis i mengder på minst 1 vekt% i 30°C og et dårlig løsemiddel i hvilket den er mer begrenset løselig, fortrinnsvis i mengder på ikke mer enn omkring 0,01 vekt% ved 30°C, kan også anvendes forutsatt at krystallisasjon fra blandingen ved en redusert temperatur på normalt minst omkring 10°C er mulig anvendende den valgte løsemiddelblandingen.
Alternativt kan forskjellen i oppløselighet av krystallene i forskjellige løsemidler anvendes. F.eks. kan den amorfe forbindelsen oppløses i et godt løsemiddel i hvilket den er høyt oppløselig slik som et hvilket den er oppløselig i mengder på minst 1 vekt% ved omkring 30°C, og løsningen blandes etterfølgende med et dårlig løsemiddel i hvilke den er mer sparsomt løselig slik som et hvor den er oppløselig i mengder på ikke mer enn omkring 0,01 vekt% ved omkring 30°C. Således kan løsningen av forbindelsen i det gode løsemidlet tilsette til det dårlige løsemidlet, under opprettholdelse av en temperatur normalt overstigene omkring 10°C, eller det dårlige løsemidlet kan tilsettes til løsningen av forbindelsen i det gode løsemiddel, igjen normalt opprettholdene temperatur overstigende omkring 1Q°C. Eksempler på gode løsemidler omfatter lavere alkoholer slik som metanol, etanol og isopropanol så vel som aceton, tetrahydrofuran og dioksan. Eksempler på dårlige løsemidler er vann, heksan og dietyleter. Fortrinnsvis utføres krystallisasjonen ved en temperatur i området fra omkring 10°C til omkring 60°C.
I en alternativ utførelsesform i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppslemmes fast amorf forbindelse ved en temperatur på normalt minst omkring 10°C i et løsemiddel i hvilket den er ufullstendig oppløselig, fortrinnsvis kun sparsomt oppløselig ved denne temperatur. En suspensjon resulterer i hvilken partikler av faste stoffer er dispergert og forblir ufullstendig oppløst i løsemidlet. Fortrinnsvis er de faste stoffene hovedsakelig i en tilstand av suspensjon ved bevegelse f.eks. ved rystning eller omrøring. Suspensjonen holdes ved en temperatur på normalt omkring 10°C eller høyere for å bevirke en omdannelse av de faste utgangsstoffene til krystaller. Den amorfe faste forbindelsen suspendert i et egnet løsemiddel kan være et solvat, f.eks. hydrat, metanolat, etanolat, isopropanolat eller acetonitrilat. Det amorfe pulveret kan være oppnådd ved tørking av et solvat.
Det foretrekkes å tilsette "kim" av krystallinsk materiale til løsningen for å indusere krystallisasjon.
Forbindelsen av formel I på krystallinsk form kan lett isoleres, den kan f.eks. filtreres fra eller sentrifugeres fra krystallisasjonsmediumet, hvis ønsket etter kjøling og vaskes og tørkes og eventuelt videre rekrystalliseres anvendende tilsvarende betingelser.
Mens den innledende utvinning resulterte i materialer på en krystallinsk form heri betegnet som "form A", har det overraskende vist seg ved videre undersøkelse at minst en ytterligere krystallform av forbindelsen kan utvinnes, heri betegnet som "form B", som adskiller seg fra form A i et flertall av kjennetegn slik som dens oppløselighet. Oppfinnelsen vedrører således forbindelsen av formel I eller en tautomer eller solvatisert form herav på krystallinsk form som sådan, og mer presist form A og form B. Form A foretrekkes.
Form A er normalt på hydrert form ved romtemperatur. Den hydrerte formen kan reversibelt dehydreres ved oppvarming til omkring 10°C. Den forblir derved på form A. Den hydrerte formen er den mer stabile tilstanden til form A ved romtemperatur. Form B er normalt ikke på hydrert form, selv ved romtemperatur. Den er en termodynamisk mer stabil form enn form A.
En krystallform er her i definert som værende "krystallografisk ren" når den inneholder maksimalt omkring 0,5 vekt%, f.eks. maksimalt omkring 0,1 vekt% av den andre formen. Således inneholder f.eks. "krystallografisk ren form A" omkring < 0,5 vekt%, f.eks. omkring < 0,1 vekt% av form B og/eller amorf form.
Fremstillingen av formene A og B kan bevirkes anvendende konvensjonelle anordninger, startende enten fra amorft materiale eller respektivt fra form B eller form A eller blandinger herav. Normalt oppløses utgangsmaterialet i et passende løsemiddel og krystalliseres eller rekrystalliseres derfra under betingelser fortrinnsvis produserende enten form A eller form B, resulterende i krystallografisk ren form A eller form B.
Oppfinnelsen inkluderer således en fremgangsmåte variant for fremstillingen av forbindelsen av formel I, eller en tautomer eller solvatisert form herav på krystallinsk form A som omfatter passende omdannelse av forbindelse av formel I i en annen form enn form A eller i en tautomer eller solvatisert form herav, fra en løsning derav under betingelser frembringende fortrinnsvis krystallisasjon av form A. Den vedrører også forbindelsen av formel I på form A hver gang denne er fremstilt ved denne fremgangsmåtevarianten.
Omvendt omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåtevariant for fremstillingen av forbindelsen av formel I, eller en tautomer eller solvatisert form herav på krystallinsk form B som omfatter passende omdannelse av forbindelse av formel I i en annen form enn form B fra en løsning derav under betingelser induserende fortrinnsvis krystallisasjon av form B. Den vedrører også forbindelsen av formel I på form B hver gang denne er fremstilt ved denne fremgangsmåtevarianten.
For fremstillingen av form A oppløses utgangsmaterialet konvensjonelt i et passende løsemiddel, fortrinnsvis etanol/vann, fortrinnsvis i forholdene 9,5:0,5 (v/v). Temperaturen til oppløsningen er fra omkring 60°C til omkring 75°C, fortrinnsvis omkring 70°C. Forholdet av utgangsmaterialet til løsemidlet er fortrinnsvis fra omkring 1:5 til omkring 1:6 på vektbasis, fortrinnsvis omkring 1:5 (v/v). Løsningen filtreres og kjøles deretter til en redusert temperatur, fortrinnsvis fra omkring 70°C til omkring 20°C, fortrinnsvis omkring 10°C, og en væske i hvilken form A er uoppløselig, slik som vann tilsettes forsiktig. En overmettet løsning resulterer herav. Mens krystaller på form A kan dannes spontant podes den mettede løsningen fortrinnsvis med noen fa krystaller av krystallografisk ren form A. Det er vanligvis fordelaktig å sjekke renheten av podningskrystallene med et smeltemikroskop. Videre tilsetning av væske under forsiktig omrøring fører til flere krystaller av form A. Lav temperatur dvs. under omkring 20°C og podning med krystallografisk rene krystaller av form A ser ut til å hindre dannelsen av krystaller av form B. For lenge omrøring kan virke stikk motsatt, spesielt ved temperaturer over 10°C, form B værende den termodynamisk mer stabile form.
Konvensjonelt som et innledende trinn oppløses utgangsmaterialet fortrinnsvis grundig i et polart organisk løsemiddel slik som en alkohol, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, fortrinnsvis etanol eller i aceton, spesielt i aceton, fortrinnsvis i kokepunktet og løsemidlet avdampes til tørrhet.
For fremstillingen av form B blir utgangsmaterialet igjen oppløst i et løsemiddel som beskrevet ovenfor for fremstillingen av form A, fortrinnsvis etanol/vann 9,5:0,5 (v/v). Oppløsningstemperaturen er igjen fra omkring 60°C til omkring 75°C, fortrinnsvis omkring 70°C og den resulterende løsningen filtreres. Forholdet av utgangsmaterialet til løsemiddel er noe mindre enn for fremstilling av form A, det er fortrinnsvis omkring 1:7 (v/v). Imidlertid er kjøling til en høyere temperatur enn ved fremstilling av form B, den er fortrinnsvis omkring 20°C f.eks. til omkring 25 eller 30°C og den videre opparbeiding utføres også ved omkring den temperatur eller en tilsvarende temperatur. Podning med krystaller av form B er valgfri, men gjør krystallisasjonen meget lettere å tillater mer spillerom med hensyn til f.eks. temperatur. Hastigheten av dannelsen av den overmettede løsningen ser ut til å ha en viss effekt på resultatet som oppnås, hurtig overmetning resulterer i øket dannelse av form B.
Et solvat f.eks. et hydrat, kan omdannes til den korresponderende ikke solvatiserte form på konvensjonell måte og vice versa, f.eks. ved passende oppvarming av den solvatiserte formen eller nedkjøling av den ikke solvatiserte formen av krystallformen mottagelig for å bli solvatisert.
De to identifiserte krystallformene er kjennetegnet blant annet ved de følgende fysiske-kjemiske data:
1) Form A:
- utseende: hvitt til off-white, fint krystallinsk pulver (fra etanol/vann); - smeltepunkt bestemt ved DSS (10°K/min): smeltebegynnelse ved omkring 132°C;
- oppløselighet (ved 5°C): vann: uoppløselig
metanol, etanol, etylacetat, dietyleter, diisopropyleter:
>100 mg/ml
heksan: < 10 mg/ml;
- oppløselighet (ved 25°C): aceton, acetonitril, etanol, etylacetat, isopropanol, metanol: > 50 mg/ml;
vann: < 1 mg/ml; - oppløselighet i oljefasen til krem (oleylalkohol/miglyol 812R 4: 6): 2,49%; - kjemisk renhet: 98,5%; - termogravimetri: vekttap ved tørking opptil smelting: 1,46% (Carl Fisher titrering); morfologi (SEM): staver og agglomerater (1-100 um);
hygroskopisitet (opptak bestemt ved termogravimetri); 1,49 % (1 dag, 92% relativ fuktighet); 1,78% (1 uke, 25°C, 75% relativ fuktighet); - DSC kurve: se figur 1 (Perkin Eimer DSC-7 differensiell scanningskalorimeter;
målt fra 40°C til 200°C, scanningsoppvarmingshastighet 10° K/min); - FT-IR spektrum; se figur 3 og 5 (PE FT-IR spektrometer 1725X; KBr, parafinolje;
scanningsområde 4000-400 cm"<1>); - Røntgenpulverdifrfaksjonsmønster; se figur 6 (Scintag XDS 2000 pulver diffraktometer;
Scintag, Santa Clara, CA, USA); scanningshastighet 0,5° eller 17min (2 tetaverdi);
2) Form B:
- smeltepunkt bestemt ved DSC (10°K/min): smeltebegynnelse ved omkring 150°C;
- oppløselighet (ved 5°C): vann: 0,3 mg/ml
metanol: 46,3 mg/ml
etanol: 18,1 mg/ml
etylacetat: > 50 mg/ml
dietyleter: 9,3 mg/ml;
diisopropyleter: 1,9 mg/ml
heksan: 0,8 mg/ml
- oppløselighet (ved 25°): vann: 0,4 mg/ml
metanol: > 50 mg/ml
etanol: 34,4 mg/ml
etylacetat: > 50 mg/ml
dietyleter: 16,3 mg/ml
diisopropyleter: 3,1 mg/ml
heksan: 1,5 mg/ml; - oppløselighet i oljefasen til TMF krem (oleylalkohol/myglyol 812R 4:6): 0,37%;
- kjemisk renhet: 99,9%
- termogravimetri: vekttap ved tørking opptil smelting <0,05%; - morfologi (SEM): nåler; - hygroskopisitet (opptak bestemt ved termogravemetri): 1 dag, 92% relativ fuktighet:
og 1 uke,
25°C, 75% relativ fuktighet:
intet; DSC kurve: se figur 2 (Perkin-Elmer DSC-7; 40°C til 200°C; scannings
oppvarmingshastighet 10°K7min); - FT-IR spektrum: se figur 4 og 5 (PE FT-IR spektrometer 1725X; KBr; parafinolje;
scanningsområde 4000-400 cm"<1>); - røntgenpulverdiffraksjonsmønster: se figur 6 (Scintag XDS 2000 pulver-diffraktometer); scanningshastighet 0,5° eller 17min (2 tetaverdi). 2) For referanse er det korresponderende FT-IR spektrumet for den amorfe formen anført på figur 7.
Karakteriserende dataer for alle former av forbindelsen er videre som følger:
- optisk rotasjon: [a]D<20> = -48,0° (±0,2°) (CDC13);
- TLC: Rf= 0,18 (silikagel; heksan/etylacetat 2:1)
Rf = 0,62 (silikagel; heksan/etylacetat 1:1)
- 'H-NMR (CDCI3): to konformerer (Z:E = 1:2). Karakteristiske signaler for hoved
konformen d [ppm]: 5,35 (d, J = 1,7 Hz, H-26, 5,12 (d, J = 9,0 Hz, H-29), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, H-20), 4,60 (d, J = 5,0 Hz, H-2), 4,56 (m, W1/2 = 10 Hz, H-33), 4,43 (d, J = 13,8 Hz, H-6e), 3,66 (dd, J = 9,6 Hz, J = 1,0 Hz, H-14), 3,92 (m, H-24), 2,80 (dd, J = 15,9 Hz, J = 2,7 H, H-23a); - <13>C-NMR (CDCI3): to konformerer (Z:E = 1:2). Signaler fra hovedkonformen d [ppm]: 213,7 (C-22), 196,3 (C-9), 169,1 (C-l), 164,8 (C-8), 138,8 (C-19), 132,5 (C-28), 129,2 (C-29), 122,0 (C-20), 97,0 (C-10), 79,2 (C-32), 76,7 (C-26), 75,2 (C-l5), 73,7 (C-14), 72,9 (C-l3), 70,2 (C-24), 59,3 (C-33), 56,7 (C-2), 54,7 (C-21), 48,6 (C-l8), 39,2 (C-6), 42,7 (C-23), 39,4 (C-25), 34,7 (C-30), 34,6 (C-ll), 32,8 (C-l2), 32,1 (C-35), 31,7 (C-34), 27,7 (C-3), 26,4 (C-17), 25,5 (C-31), 24,5 (C-5), 24,2 (C-36), 21,1 (C-4), 20,6 (17-Me), 16,2 (11-Me), 15,9 (19-Me), 14,2 (28-Me), 11,7 (C-37), 9,3 (25-Me).
INMR spektret ovenfor er karbonatomnummereringen som den fremgår av formel Ic heretter:
Forkortelser:
DMSO: dimetylsulfoksid
DSC: differensiell scanningskalorimetri FT-IR: fourier transformert infrarød spektroskopi m.p.: smeltepunkt
r.h: relativ fuktighet
SEM: scanningselektronmikroskopi
T: transmisjon
TG: termogravimetri
THF: tetrahydrofuran
TLC: tynnsjikts kromatografi
Forklaring av figurene:
Figur 1: DSC kurve av form A (hydrat)
Figur 2: DSC kurve for form B (vannfri)
Figur 3: FT-IR spektrum av form A (hydrat)
(% T = prosent transmisjon)
Figur 4: FT-IR spektrum for form B
(% % = prosent transmisjon)
Figur 5: Sammenligning mellom FT-IR spektrum for formene A (hydrat) og B
(% T = prosent transmisjon)
form A (hydrat) = graf startende ved 90% T
form B = graf startene ved 82% T
Figur 6: Røntgenpulverdifrfaksjonsmønster for formene A (hydrat) og B
Mod. A = form A (hydrat)
Mod. B = form B
venstre ordinat: intensitet (eps = tellinger per sekund)
høyre ordinat: relativ intensitet (% = prosent)
topp abscisse: oppløsning
bunn abscisse: 2 tetavihkel (grader)
Figur 7: FT-IR spektrum for amorf form (% = prosent transmisjon)
Forbindelsen av formel I på amorf form er kjent som et farmasøytisk preparat, spesielt for anvendelse som et anti inflammasjons, immuno-undertrykkende og antiproliferativt middel, både systematisk eller lokalt. Fremstillingen av nyttige galeniske fonner til farmasøytisk anvendelse, slik som kremer, emulsjoner og salver er imidlertid vanskelig. Således lider de amorfe formene av forbindelsen av problemer med instabilitet, slik som i bulk og er generelt ikke velegnet til galenisk bearbeiding sammenlignet med en ekstakt definert krystallinsk form, f.eks. med hensyn til nedbrytningen av bulkmaterialet, hygroskopisitet, oppløsningsegenskaper og totalt renhet av materialet.
Tilgjengeligheten av veldefinerte krystallinske former av forbindelsen av formel I er derfor spesielt tiltenkt anvendelse til fremstillingen av galeniske former av forbindelsen hvor de tenkes å overkomme de ovenfor nevnte ulempene, slik som ved fremstillingen av lokale former, f.eks. kremer, emulsjoner og salver hvor det er ønsket å inkludere forbindelsen normalt i oppløst tilstand men under forsiktig kontrollerte betingelser. Således er ved fremstillingen av en krem blitt observert av form A oppløses i oljefasen i omkring 10 minutter, mens form B tar omkring 6 timer. Det er derfor fordelaktig å anvende krystallinske produkter med veldefinerte karakteristikker, hvor ved form A eller form B fortrinnsvis anvendes, avhengig av den spesielle anvendelsen, f.eks. form A hvor et lavt smeltepunkt eller mer uttrykt oppløselighet er ønsket, eller form B hvor et høyere smeltepunkt, eller termodynamisk mer stabilt produkt ved romtemperatur er passende.
Fordelaktige effekter oppnådd ved den krystallinske formen er f.eks.:
- mindre løsemiddelrest i den ferdige medikamentsubstansen i hvilken som helst form, slik som oppløst; - ytterligere rensende virkning oppnådd ved krystallisasjon;
- høyere stabilitet til medikamentsubstansen; og
- letter håndtering i produksjonsanlegget.
Forbindelsen av formel I på krystallinsk form kan formuleres for administrering ved en hvilken som helst passende måte. Den er fortrinnsvis i oppløst tilstand i den ferdige galeniske formen.
Oppfinnelsen omfatter således også farmasøytisk sammensetninger omfattende, eller hvor fremstilt fra, forbindelsen av formel I eller en tautomer eller solvatisert form herav på krystallinsk form, slik som form A og form B. Den omfatter også forbindelsen av formel I eller en tautomer eller solvatisert form herav på krystallinsk form for anvendelse som et farmasøytisk preparat eller for anvendelse ved fremstillingen av et medikament med anti-inflammatorisk, immuno-undertrykkende og antiproliferativ virkning.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen men er ikke begrensende. Alle temperaturer er i grader Celsius med mindre annet er anført.
Eksempel 1: Krystallinsk 33- epiklor- 33- desoksvascomycin ( form A)
(fra en løsning av amorft produkt i etanol)
Til en løsning av 27 g amorft 33-epiklor-33-desoksyascomycin (fargeløst skumaktig resin) i 180 ml etanol ved romtemperatur tilsettes langsomt vann inntil en transient turbiditet oppstår (omkring 65 ml vann). Løsningen etterlates uforstyrret i 16 timer ved 4°. Fargeløse krystaller dannes. 10 ml vann tilsettes og blandingen etterlates uforstyrret i enda 4 timer ved 4°. Det krystallinske materialet skilles fra ved suging, vaskes med en iskald blanding av etanol og vann 1:1 (v/v), og tørkes under redusert trykk (12 mm Hg) i 20 timer ved romtemperatur. Tittelforbindelsen oppnås (utbytte 18 g; smeltepunkt 135-136°; kjemisk renhet > 98%, dvs. urenhetsnivå ved eller under analyttisk detekterbare grenseverdier ved HPLC; hydrat).
Eksempel 2: Oppløsning av formene A og B i 1 % kremer
a) Oppløseligheten av form i en kremformulering estimeres til å være omkring 1% ved romtemperatur. Ved fremstillingen av krem oppløses medikamentsubstansen
fullstendig i oljefasen ved 60-75°. For å vurdere om etter en viss lagringstid en del av den oppløste medikamentsubstansen vil krystallisere fra 1% kremen, ble en serie av satser undersøkt for krystaller. Undersøkelsen av 10 satser viste at ingen krystaller ble observert etter fremstilling så vel som etter lagring ved 5°, 25° og 40°. Selv i de prøver som ble utsatt for en temperatur cyklustest i omkring 3 måneder ble ingen krystaller detektert. Kun i en forformulering (1 %) medikamentsubstans forekom meget spredde krystaller etter et års lagring ved 25°, hvilket indikerte at 1% kremen er ved grenselinjen med hensyn til metning med medikamentsubstans.
Medikamentsubstansen anvendt i satsene og for formuleringene nevnt ovenfor innehold 100% form A.
b) For å vurdere om medikamentsubstansen inneholdende form B kan bli fullstendig oppløst ved fremstillingen av krem og for å evaluere langtids
krystallisasjonsoppførselen, ble adskillige forformuleringer (krem, 1%) inneholdende 0%, 1%, 5% og 10% form B relativ til totalinnholdet av forbindelse av formel I fremstilt og stabilitettestet ved forskjellige temperaturer.
Under fremstillingen av disse forformuleringene ble det observert at oppløsningshastigheten til krystallform B i oljefasen til kremen er mye langsommere enn den til krystallform A. Umiddelbart etter fremstilling undersøkes formene og ingen resterende krystaller observeres.
For å få informasjon om langtidskrystallisasjonsoppførselen av disse formene, undersøkes stabilitetsprøvene etter 6 uker, 3, 6 og 9 måneders lagring. Resultatene viste at ingen krystaller ble dannet selv etter forlenget lagring.
Eksempel 3: Krystallinsk form A av 33- epiklor- 33- desoksvaskomycin
(fra en løsning i etanol/isopropanol/vann)
10 33-epiklor-33-deoksyaskomycin form B (eller alternativt, rå form A, eller amorft materiale) oppløses 1:5 (v/v) i 10 g av en blanding av etanol/isopropanol/vann 9:0,5.0,5 (volum/volum) ved 70° og blandingen utsettes for klar filtrering på et 0,5 um filter. Den resulterende løsning fri for krystallisasjonskim tillates å kjøle til 10°, vann tilsettes (25
% vekt/vekt basert på mengden av produkt) for å overmette løsningen. Podning bevirkes med 0,06 g krystaller av form A (etter kontroll med termisk mikroskop) og vann tilsettes forsiktig (7,5 ganger overskudd basert på mengden av produkt) over en periode på 4 timer ved 10°, og deretter omrøres løsningen i 2 timer ved denne temperaturen. Tittelforbindelsen oppnås (hydrat; 9,3 g).
Det er ønskelig å pode med krystaller av form A som er så krystallografisk rene som mulig. Således kan podning med krystaller av form A inneholdende 2% krystaller av form B som urenhet føre til utvinningen av krystaller av form A inneholdende 20% krystaller av form B som urenhet. Imidlertid ved lav temperatur er dannelsen av den termodynamisk mer stabile form B tydelig inhibert: således podning ved 0° med en 1:1 blanding av begge former A og B resultere i produkt inneholdende 75% form A.
Eksempel 4: Krystallinsk form B av 33- epiklor- 33- desoksvaskomycin
(fra en løsning i etanol/isopropanol/vann)
25 g 33-epiklor-33-disoksyaskomycin form A (hydrat) (eller alternativt, rå form B eller amorft materiale) oppløses i 1:7 (vekt/vekt) i 75 g av en blanding av etanol/isopropanol/vann 9 : 0,5 : 0,5 (volum/volum) ved 70° og blandingen utsettes for klar filtrering. Den resulterende løsningen tillates å kjøle til 30° og podes eventuelt med 0,1 g krystaller av form B. Vann (3,5 ganger overskudd basert på mengden av produktet) tilsettes forsiktig over en periode på 4 timer; tittelforbindelsen oppnås (24,6 g).
Eksempel 5: Krystallinsk form A av 33- epiklor- 33- desoksvaskomycin
(fra en løsning av råprodukt i aceton)
En løsning av 94,5 g rå 33-epiklor-33-desoksyaskomycin (f.eks. som oppnådd etter kromatografi) (inneholdende forskjellige mengder av form A og/eller form B og/eller amorft produkt) i 1500 ml aceton inndampes ved 48-52° (400 - 50 mbar). Det resulterende amorfe skummet oppløses i 500 ml etanol/isopropanol 9,5 : 0,5 (volum/volum). Løsningen inndampes ved 48-52° (400 - 50 mbar). Det resulterende skummet oppløses i 400 ml etanol/isopropanol 9,5 : 0,5 (volum/volum) og den varme løsningen (70-75°) filtreres over et 0,45 um filter. Løsningen kjøles til 20-25° over 30-40 minutter, 200 ml vann tilsettes og blandingen podes med form A krystaller. Omrøring fortsettes i 1 time ved 20-25°. En suspensjon dannes som avkjøles til 0-5° og omrøres videre i 4 timer. Krystallene filtreres fra og vaskes med 300 ml forkjølet etanol/vann 1:3 (volum/volum). Tørking ved 45-50° (10-20 mbar, 16 timer) gir tittelforbindelsen (hydrat; fargeløse krystaller).
Eksempel 6: Krystallinsk form A av 33- epilor- 33- desoksyaskomycin
(fra en løsning av form B i aceton)
94,5 g 33-epiklor-33-desoksyaskomycin form B oppløses i 1500 ml kokende aceton. Acetonløsningen (nå fri for hvilken som helst kim av form B) behandles deretter som beskrevet i eksempel 5 ovenfor. Tittelforbindelsen oppnås (hydrat; fargeløse krystaller).
Claims (10)
1.
Forbindelsen av formel I
eller en tautomer eller solvatisert form herav, karakterisert ved at å være på krystallinsk form.
2.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den er på krystallinsk form A.
3.
Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den er på krystallinsk form B.
4.
Fremgangsmåte for fremstillingen av den krystallinske forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved å omfatte passende omdannelse av amorf forbindelse av formel I fra en løsning derav under krystallisasjonsinduserende forbindelser,
eller
en variant herav for fremstillingen av den krystallinske forbindelsen ifølge krav 2, som omfatter passende omdannelse av forbindelse av formel I på annet enn form A, eller en tautomer eller en solvatisert form herav, fra en løsning derav under betingelser induserende fortrinnsvis krystallisasjon av form A,
eller
en variant derav for fremstillingen av den krystallinske forbindelsen ifølge krav 3 som omfatter passende omdannelse av forbindelse av formel I på annet enn form B, eller en tautomer eller en solvatisert form herav, fra en løsning derav under betingelser induserende fortrinnsvis krystallisasjon av form B.
5.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å omfatte forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3.
6.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å være fremstilt av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3.
7.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 til anvendelse som et farmasøytisk preparat.
8.
Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved å være til anvendelse ved fremstillingen av et medikament.
9.
Forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved å være fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge krav 4.
10.
Anvendelse av den krystallinske forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 i fremstillingen av et medikament til anvendelse som et anti-inflammasjons, immuno-undertrvkkende eller antiproli ferativ middel ved behandlin<g>en av sykdommer mottagelig for terapi med forbindelsen av formel I eller en tautomer eller solvatisert form herav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9713730.1A GB9713730D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Organic compounds |
| PCT/EP1998/003929 WO1999001458A1 (en) | 1997-06-30 | 1998-06-26 | Crystalline macrolides and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995909D0 NO995909D0 (no) | 1999-12-02 |
| NO995909L NO995909L (no) | 1999-12-02 |
| NO312765B1 true NO312765B1 (no) | 2002-07-01 |
Family
ID=10815103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995909A NO312765B1 (no) | 1997-06-30 | 1999-12-02 | Krystallinske makrolider, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse oganvendelsen av makrolidene |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6423722B1 (no) |
| EP (1) | EP0994880B1 (no) |
| JP (2) | JP3880634B2 (no) |
| KR (1) | KR100399765B1 (no) |
| CN (1) | CN1139595C (no) |
| AR (1) | AR017754A1 (no) |
| AT (1) | ATE287410T1 (no) |
| AU (1) | AU739211B2 (no) |
| BR (1) | BR9810956A (no) |
| CA (1) | CA2290412C (no) |
| CO (1) | CO4940463A1 (no) |
| CZ (1) | CZ297244B6 (no) |
| DE (1) | DE69828692T2 (no) |
| DK (1) | DK0994880T3 (no) |
| ES (1) | ES2236922T3 (no) |
| GB (1) | GB9713730D0 (no) |
| HK (1) | HK1028597A1 (no) |
| HU (1) | HU227755B1 (no) |
| ID (1) | ID24897A (no) |
| IL (1) | IL132761A0 (no) |
| MY (1) | MY118718A (no) |
| NO (1) | NO312765B1 (no) |
| NZ (1) | NZ500994A (no) |
| PE (1) | PE97699A1 (no) |
| PL (1) | PL192761B1 (no) |
| PT (1) | PT994880E (no) |
| RU (1) | RU2219181C2 (no) |
| SK (1) | SK285665B6 (no) |
| TR (1) | TR199903189T2 (no) |
| TW (1) | TW552264B (no) |
| WO (1) | WO1999001458A1 (no) |
| ZA (1) | ZA985655B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9713730D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0125443D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US7875630B2 (en) * | 2003-09-03 | 2011-01-25 | Glaxo Group Limited | Process salts compositions and use |
| EP1817314A1 (en) * | 2004-12-01 | 2007-08-15 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus |
| WO2008057511A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of desmethylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof |
| WO2008073757A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride |
| US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
| ES2550634T3 (es) | 2009-07-10 | 2015-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco |
| US10080821B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
| US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
| WO2013022458A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
| WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
| WO2014145780A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biosensors International Group, Ltd. | Purification of rapamycin derivatives |
| EP3178824A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-14 | Medichem, S.A. | Process for preparing pimecrolimus |
| CA3060330A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Process to convert crude ascomycin into purified pimecrolimus |
| EP3741367A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-25 | Premark Pharma GmbH | Treatment of ocular disease |
| WO2024209038A1 (en) | 2023-04-06 | 2024-10-10 | Premark Pharma Gmbh | Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51118816A (en) * | 1975-04-08 | 1976-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | A process for stabilizing non-crystalloidal solid |
| US4127647A (en) * | 1975-04-08 | 1978-11-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids |
| CY1306A (en) | 1980-10-01 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
| JP2728482B2 (ja) * | 1989-01-26 | 1998-03-18 | 協和醗酵工業株式会社 | マクロライド系抗生物質の精製法 |
| WO1991000865A1 (en) | 1989-07-10 | 1991-01-24 | Gema S.A. | A novel stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein |
| NZ235991A (en) * | 1989-11-09 | 1993-05-26 | Sandoz Ltd | Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH05505798A (ja) * | 1990-03-13 | 1993-08-26 | フアイソンズ・ピーエルシー | 免疫抑制マクロ環状化合物 |
| US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| EP0480623A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-15 | Merck & Co. Inc. | New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| ES2100291T3 (es) | 1991-07-30 | 1997-06-16 | Ajinomoto Kk | Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos. |
| US5247076A (en) | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
| US5221740A (en) | 1992-01-16 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents |
| UA41884C2 (uk) * | 1993-11-05 | 2001-10-15 | Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн | Спосіб відокремлення рапаміцину від кислотних, основних та неполярних нейтральних домішок, присутніх в концентраті екстрактів ферментаційного бульйону або маточних розчинів |
| US5626757A (en) * | 1994-02-22 | 1997-05-06 | Advanced Separation Technologies Inc. | Macrocyclic antibiotics as separation agents |
| AU6900596A (en) * | 1995-08-24 | 1997-03-19 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants |
| GB9713730D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
-
1997
- 1997-06-30 GB GBGB9713730.1A patent/GB9713730D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-25 CO CO98036359A patent/CO4940463A1/es unknown
- 1998-06-26 RU RU2000101826/04A patent/RU2219181C2/ru active
- 1998-06-26 CN CNB988064677A patent/CN1139595C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 PL PL336719A patent/PL192761B1/pl unknown
- 1998-06-26 TR TR1999/03189T patent/TR199903189T2/xx unknown
- 1998-06-26 IL IL13276198A patent/IL132761A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 DE DE69828692T patent/DE69828692T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 JP JP50628799A patent/JP3880634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 EP EP98936392A patent/EP0994880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 NZ NZ500994A patent/NZ500994A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 BR BR9810956-1A patent/BR9810956A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-26 WO PCT/EP1998/003929 patent/WO1999001458A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-26 SK SK1866-99A patent/SK285665B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 PT PT98936392T patent/PT994880E/pt unknown
- 1998-06-26 KR KR10-1999-7010048A patent/KR100399765B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 DK DK98936392T patent/DK0994880T3/da active
- 1998-06-26 AT AT98936392T patent/ATE287410T1/de active
- 1998-06-26 CA CA002290412A patent/CA2290412C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 ID IDW991682A patent/ID24897A/id unknown
- 1998-06-26 PE PE1998000568A patent/PE97699A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 HU HU0003053A patent/HU227755B1/hu unknown
- 1998-06-26 CZ CZ0474099A patent/CZ297244B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 AR ARP980103094A patent/AR017754A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-26 ES ES98936392T patent/ES2236922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 AU AU85409/98A patent/AU739211B2/en not_active Expired
- 1998-06-29 MY MYPI98002955A patent/MY118718A/en unknown
- 1998-06-29 ZA ZA985655A patent/ZA985655B/xx unknown
- 1998-07-21 TW TW087111867A patent/TW552264B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-02 NO NO19995909A patent/NO312765B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 US US09/690,404 patent/US6423722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-25 HK HK00106806A patent/HK1028597A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 JP JP2006055107A patent/JP4504323B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4504323B2 (ja) | 結晶性マクロライドおよびその調製方法 | |
| CN102985423B (zh) | 嘌呤衍生物的结晶形式 | |
| WO2006060616A1 (en) | Processes for producing crystalline macrolides | |
| JP2006523210A (ja) | ５−アザシチジンの結晶形ｉの分離方法 | |
| JP4748449B2 (ja) | フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法 | |
| JP2023532787A (ja) | 結晶形態のウパダシチニブ（ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、その調製方法及びその使用 | |
| US11673918B2 (en) | Method of manufacturing a pharmaceutical composition | |
| EP2397473A1 (en) | A stable highly crystalline anacetrapib | |
| MXPA99011294A (es) | Macrolidos cristalinos y proceso para su preparacion | |
| CN108659037B (zh) | 丙戊酸磷脂衍生物的多晶型物及制备方法 | |
| Zhou et al. | Crystal modification of rifapentine using different solvents | |
| EP1497297A1 (en) | Polymorph of ascomycin derivative | |
| WO2013064188A1 (en) | A stable highly crystalline anacetrapib | |
| JP7220931B2 (ja) | 新たな結晶形態の血管漏出ブロッカー化合物 | |
| US20240158378A1 (en) | Solid forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor | |
| WO2005122698A2 (en) | Novel stable polymorphic forms of tiagabine hydrochloride | |
| WO2010106383A1 (en) | Novel crystalline form of antiprogestin cdb-4124 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |