TW552264B - Macrolide crystallines, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Description

552264 A7 B7 五、發明説明（i ) 本發明係關於大環内酯化物之化學。其涉及式I之化合 物

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，1T 即，{[1E-(1R，3R,4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S， 24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基環己基甲基乙 晞基]-17-乙基-1，14-二經基_23,25-二甲氧基_ 13，19,21，27-四甲基-11，28-二嘮基_4_重氮三環[22 3 1 〇 (4,9)] 一十八坑-18-缔-2，3,10,16-四酉同，以下簡稱爲 ”33-表氯-33-脱氧-FR520”或”33-表氯_33_脱氧子囊霉素，， ，呈結晶形式。' 爲了簡化起見’本文所稱式I應包括各種互變異構形式 之式I化合物，以該形式其呈平衡狀態，特別於溶液及溶 劑化的，例如，水合的形式，例如下式之互變異構形式 ____一一 ___-4- 本纸乐尺度诚州屮( (，NS ) A4ML格（210 X 297^f ) 552264 A7 五、發明説明（2 )

及下式

CL

式I之化合物已知呈非晶形式，例如，EP 427 680號， Sandoz，實例6 6 a中，無色發泡樹脂之形式[iH-NMR=4.56 (m，H-33)]，EP 480 623 號，Merck，實例 5 3 (無任何物理 化學特性）。各種名稱及碳原子編號用於刊物中。 -5- 木紙张尺度询州屮WR'id ( (’NS ) Λ4现梠（210X 297公f ) (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

552264 Λ 7 Β7

部 十 A 五、發明説明（ 在本發明之前，式；[之化合物從未以結晶形式回收。 —般頰不卣原子，特別是氯於分子之環己基部份特別是 其第4位（在本文式；[及1(：中亦標示爲第”位）之存在對此 結構類型之化合物之結晶性具有不良影響。因此，在肋 427 680號中’自化的最終產物並未以結晶形式獲得，其 爲無色發泡體或發泡樹脂，特徵在於其^^…尺光譜。八 同樣地，在ΕΡ 480 623號中，其專門涵蓋在環己基部份 自化之大環内醋化物端產物，所示特定化合物皆未被結晶 性炙數據標不，如熔點特性化；其中大部份端產物未被任 何物理化學數據特性化，而被特性化者係由其質量光譜 (其未標示有關物理狀態）特性化；且所示之扣氯端產物: 毫米被特性化。 另外類似環己基部份内鹵化之大環内酯化物亦揭示於例 如，WO 91/13 889號，Fisons，明確而言，如實例4 2 a)， 4 2 b )及4 9 a ):其中之化合物亦未以結晶形式獲得，但以發 泡體或油回收。 大體上’自FK 506衍生之2 3員的三環大環内酯化物僅 以些许困難以結晶形式獲得，例如，W〇 97/8182號， Merck亦揭示有關大環内酯化合物，具有可形成鹽之鹼性 取代物，其可以結晶形式獲得，但作爲酒石酸鹽。本發明 之化合物不具有該驗性取代物。 因此，式I化合物之結晶現已成功地達成。 本發明係關於結晶形式之式I的化合物。結晶形式可呈 現爲溶劑化的，如水合的或無水形式，或成爲互變異構 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6- 552264 五、發明説明 4 A7 B7 a 部 '1， •ψ ' 1 / 合 il 印 體。 雖然結晶形式之式I仆人仏1尸 彤々〜 口物的第一次回收在最初以非晶 形式獲得之化合物之第—*人上 朴 /入&成而後至其第一次結晶後潑 生右干年，化合物可搞且 ,,H L 一易自非晶形式謗導以晶化。因此， 結晶物料現變成容易取彳 曰 件’即，使用超過最初使用之再、结 日口條件以外之各種以妹心Λ 0 、、二驗馬根據的條件，其包括將水加入 非w化合物之乙醇溶液。 本發明亦關於一種製備結晶形式之式工化合物或立互變 異構的或溶劑化的形式之方法，其包括在結晶謗導之條件 下自其溶液適當轉化幻之非晶化合物。 ^發明亦關於由該法製備之結晶形式，或其互變異構或 化的形式〈式工化合物，及自結晶形式產生之非晶如 ’合解狀悲或其互變異構或溶劑化的形式之式〗化合物。 本發明之方法係以傳統方式實施之。在形成晶體下文精 確條件現可被以經驗爲根據之方式測定且許多方法實際上 適用，包括將水最初加入非晶形式之式〗化合物之乙醇溶 液内。 結晶謗導之條件通常涉及使用適當結晶謗導溶劑，例如 甲醇、乙醇、異丙醇或水或其混合物。合宜的是，非晶化 石物在/皿度通¥爲至少1 〇 C下溶解於溶劑中。溶液可藉 溶解任何一種或多種非晶形式之化合物及其溶劑化物，例 如水合物、甲醇化物、乙醇化物、異丙醇化物及乙腈化物 於落劑中而製成3然後晶體可自溶液轉化而形成，結晶發 生在約1 0°C與溶劑之沸點間之溫度下。溶解及結晶可以各 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

552264 A7 B7 五、發明説明（5 4 s-tr 叩 i fc Aίι 種習知方式實施3例如，非晶化合物可被溶解於溶劑或溶 劑之混合物中，其中其容易在高溫下溶解，但其中其在較 低溫度下僅略械可溶解。在高溫下之溶解，接著再冷卻， 在冷卻時，所欲晶體自溶液結晶出。適當溶劑包括酯類例 如醋酸乙酯、甲苯及乙腈。亦可使用混合溶劑，其包含良 好溶劑，其中化合物容易溶解，較好是在30。〇下其量爲至 少1重量％，以及不良溶劑，其中化合物略微可溶解，較 好是其量爲不超過約0 · 01重量％，但其限制條件爲，在 低的溫度下（通常至少約l〇°C )自混合物之結晶可使用選 過溶劑混合物。 另亦可使用晶體在不同溶劑中之溶解度之差異。例如 非晶化合物可溶解於良好溶劑中，其中其爲高溶解性，… 如其在約30°C下以至少1重量％之量可溶解，隨後溶液與 不良溶劑混合，其中其爲略微可溶解，例如其中在約3 下以不超過約0.01重量％之量其可溶解。因此，化合物 良好丨谷劑中之溶液可加入不良溶劑，同時通常保持超過 1 〇 c之溫度下’或不良丨谷劑可加入化合物於良好溶劑中 溶液内，通常亦保持超過約10°C之溫度下。良好溶劑之 包括低級醇，如甲醇、乙醇及異丙醇，以及丙自同、四氣 喃及二嘮烷。不良溶劑之例爲水、己烷及二乙醚。較佳 是，結晶在溫度約l〇°C至約60°c之範圍内實施。 在本發明方法之另一具體例中，固態非晶化合物係在 ¥ 土少約1 〇 C之/皿度下kl浮於溶劑中，其中在該溫度 化合物完全不矸溶解，較佳爲僅略微可溶解。懸浮液導 減 例 於 約 之 例呋 的 (謫先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-8 552264 A7 B7 五、發明説明（6 消 f; A il 可Ί

固態粒子被分散於其中，且仍然不完全溶解於溶解中 :::是在固，攪拌如搖動或攪動方式保持 態'父 赛;予視在通常約㈣或以上之溫度下被保持，以^ =固體轉變成晶體。懸浮於適當溶劑中之非晶m 可^容劑化物，例如，水合物、甲醇化物、乙醇化物2 丙酉予化物或乙腈化物。非晶粉末可藉乾燥溶劑化物而得: 較佳的是將結晶物料之”晶種，，加入溶液中以謗導結晶。 結晶形式之式〗化合物可被輕易離析，在冷卻後::必 /、可被例如過濾出或自結晶介質離心，洗務及乾燥，' 及使用類似條件進一步任意再結晶。 一雖然最初回收造成結晶形式之物件，標示爲”形式A，，， 田進一步研究後發現可回收至少一個附加晶體形式之化合 物，此文標示爲"形式B”，其在各種特性如溶解度皆不二 、形式A。因此，本發明係關於結晶形式或其互變異構戈 ’谷劑化的形式之式1化合物，尤其是形式A及形式B。以形 式A較佳。 形式A在室溫下通常呈水合形式。水合形式可藉加熱至 約丨1〇。而逆向脱水。其仍爲形式A。水合形式在室溫下 爲更穩足狀態之形式A。形式b通常非水合形式，即使在 i溫下亦然。在熱動力方面形成B爲較形式a更穩定之形 式。 結晶形式在本文中定義爲”結晶學的純粹”，結晶形式包 含最多約0.5% (w/w)，例如，最多約0.1% (w/w)其他形 式。因此，例如，”結晶學純粹的形式A ”包含約S 〇.5〇/Q -9- 冬紙饭尺度0¾ ;彳！十m木杜彳（（，NS ) Λ4規格(Τϊ^^97公犛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 衣· 、1Τ 552264 A7 B7 ；7'

Si A il 印 五、發明説明（ (W/W)，例如，約s 〇· 1% (w/w)形式B及/或非晶形式。 形式A及B之製備可使用傳統手段實施，開始從非晶物 料或從形式B或形式a，或其混合物實施。通常，將起始 物料溶解於適當溶劑中，並在優先造形式A或形式b之條 件下自其結晶或再結晶，造成結晶學的純粹形式A或形式 B 〇 因此，本發明包括製備結晶形式A或其互變異構或溶劑 化的形式之式J化合物之變易之方法，其包括在謗導形式 Ai優先結晶之條件下自其溶液適當轉化形式a以外，或 其互變異構或溶劑化的形式之式j化合物。本發明亦關於 藉孩變易方法製備之形式A之式I化合物。 反之本發明包括製備結晶形式B或其互變異構或溶劑 化的形式心式1化合物之變易方法，其包括在謗導形式A 之優先結晶之條件下自其溶液適當轉化形式B以外，或其 f變異構或溶劑化的形式之式I化合物。本發明亦關於藉 汶义易方法製備之形式B之式I化合物。 二爲了 .氣備形式A，將起始物料便利地溶解於適當溶劑， 車乂佳馬乙S予/水，較佳爲其比例爲9 . 5 : 0 · 5。溶解之溫产 爲約6 0。(：至的7 ς A、 王岣7 5 L，較佳爲約7 〇 t。起始物料對溶 比例基於f旦^ > 重里較佳爲約i : 5至約i : 6，較佳約1 (W / W } 0 Ά、、 · 、落液過遽，然後冷卻至減壓，較佳爲約 $ 約 2 Ο Τ' b v ^ ，車交佳爲約1 〇 °c，並小心加入形式A不溶解之 ::自菸：水。過飽和溶液藉以完成。雖然形式A之晶體 可取1¾發地开；+ 7成，杈佳的是，過飽和溶液係用結晶學純 -10- (NS ) ( 210x 297公犛） (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 552264 A7 B7 8 五、發明説明 形式A之右干晶體種入。通常用溶體顯微鏡檢查種入晶體 之純度較有利。在小心攪摔下另加入液體導致更多形式A 之晶體。低溫，即在約2 〇 Ό下及用形式A之結晶學純粹晶 體之種植可防止形式B之晶體的形成。攪拌時間太長會逆 生產’特別是在溫度在1 〇 I以上，形成B爲熱動力上更穩 定形式。 合立的疋’作爲最初步驟，起始物料較佳爲微底溶解於 極性有機溶劑，例如，醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、較 佳爲乙醇’或在丙酮中，特別在丙酮中，較佳在沸點溫度 下，及溶劑蒸發至乾燥。 爲了製備形式B，起始物料再被溶解於上述溶劑中供製 備形式A，較佳爲乙醇/水9.5:〇 5 (v/v)。溶解之溫度爲約 60 C至約75 C，較佳爲約70。〇，所得溶液被過濾。起始物 料對溶劑之比例略低於製備形式A者，其較佳約ι:7 (w/w)。然而，冷卻之溫度較製備形式B者高，其較佳在 2(TC以上，例如，約25。〇或3〇1：，進—步作業亦在約該. 溫度或類似溫度下實施。用形❹之晶體之種植可隨意， 但極有利於結晶並容許有關溫度之更大幅度。過飽和溶液 之形成速度顯示對所得結果有某種影響，加速的過飽和作 用導致增加的形式B之形式。 溶劑化物如水合物可以值站女4猛 、 」以傳統万式轉化成對應非溶劑化的 形式，反之亦然，例如，获；1¾冬4„ 精通曰加A谷易被溶劑化之晶體 形式之溶劑化的形式或冷卻非溶劑化的形式。 證實之二晶體形式以下列物理化學數據特性化： -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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义h i) j ii') f A 11 552264

五、發明説明（9 ) 1 )形式A : -外觀：白色至灰色色細結晶粉（自乙醇/水）； -熔點：由DSS(10°K/min)測定；溶化開始在約132°C ; -溶解度（在5 °C ):水：不溶性 甲醇、乙醇、醋酸乙酯、二乙醚、二異丙酿； >100 mg/ml 己規：10 mg/ml ; -溶解及（在25。(3):丙酮、乙腈、乙醇、醋酸乙酯、異丙 醇、甲醇； > 50 mg/ml ; 水：< 1 mg/ml ; -乳膏（油醇/稍812R 4:6)油醇内之溶解度：2.49% ; -化學純度：98.5 % ; -熱重量分析：在乾燥達到熔化時之質塊之耗損率：1.46 % (Carl Fischer 滴定法）； -形態學（SEM):桿狀物及堆積物（l-l〇〇#m); -吸濕性（由熱重量分析測定之吸取性）： 1.49%( 1 曰，92% r.h. ) ; 1.78 %( 1 週，2 5 °C，75% r.h.); -D S C曲線：參照圖1 ( perkin Elmer DSC-7差示掃描卡計； 40 °C至2 0 0 °C之測定，掃描加熱速率1 〇 ° K/min); -FT-IR光譜：參照圖3及5 (PE FT-IR光譜計1725X ; KBr ; 石蠟油；掃描範圍4000〜400 cm·!); ___________- 12-____ 木紙张尺度鸿州屮阈丨巧家標彳（) Λ4規格（210X 297公梦) " — " " c讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

552264 A7 B7 一· 一' - 一- _ '1 -- 五、發明説明（1〇) -X射線粉末衍射圖案：參照圖6 (Scintag XDS 2000粉末衍 射計；Scintag ’美國加州Santa Clara市）；掃 描速度〇 5°或1 ° /min (2 Θ値）； 2)^B: -熔點由DSC ( 10。K/min)測定：熔化開始在約1 5 9°C ; -溶解度（在5 °C ):水：〇 3 mg/ml 甲醇：46.3 mg/ml 乙醇：18·1 mg/ml 醋酸乙酿：> 50 mg/ml 二乙醚：9·3 mg/ml ; 二異丙醚：1.9 mg/ml 己烷：0.8 mg/ml ; -溶解度（在 2 5 °C ):水：〇. 4 mg/ml 甲醇：> 50 mg/ml 乙醇：34.4 mg/ml 醋酸乙醋：〉50 mg/ml —乙酸：16.3 mg/nil 二異丙醚：3.1 mg/ml 己境：1.5 mg/ml ; -在T MF乳霄（油醇/稍812R 4:6 )油相中之溶解度· 〇·37 % ; -化學純度：99.9 % -熱重量分析：在乾燥達到熔化時之質塊之耗損率： <0.05% ; _形態學（SEM):不需要： +紙張尺度刺中----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

552264 A 7 ___________B7 五、發明説明（11 ) -吸濕性（由熱重量分析測定之吸取性广i日，92% r.h.及1 週，2 5 °C，75% r.h.;無； -D S C 曲線：參照圖 2 (Perkin-Elmer DSC-7 ; 40°C 至 200°C ; 掃描加熱速率1 〇 ° K/min ); -FT_IR光譜：參照圖4及5 (PEFT-IR光譜計1725X ; KBr ; 石織油；掃描範圍4000〜々OOcnT1); -X射線衍射圖案：參照圖6 (Scintag XDS 2000粉末衍射計） ，知描速度0.5°或1。/min ( 2 Θ値）。 3 )供I考.起見，非晶形式之對應FT-IR光譜示於圖7。 化合物所有形式之特性數據進一步如下： -光學旋轉：[a]D20= -48.0。（±0.2。）（CDC13); -TLC:Rf = 0.18(石夕膠：己燒/醋酸乙酉旨2: i)

Rf = 0.62 (矽膠：己垸/醋酸乙酯1 : j ); -iH-NMI^CDCls):二個構象異構體（z:E = 1:2 )。主要構象 異構體d[ppm]之特性符號：5.35 (d，J=l_7 Hz， H-26, 5.12 (d, J=9.0 Hz, H-29), 5.05 (d? J=9.4 Hz? H-20)，4.60 (d，J=5.0 Hz，H-2)，4.56 (m，Wi/2 =l〇 Hz，H-33)，4.43 (d，J=13.8 Hz，H-6e)，3.66 (dd， 1=9.6 Hz, J=l.〇 Hz, H-14), 3.92 (m, H-24), 2.80 (dd，J=15.9 Hz, J=2.7 Hz，H_23a); -13C-NMR(CDC13):二個構象異構體（Z:E = 1:2)。主要構象 異構體 d [ppm ]之符號：213·7 (C-22)，196.3 (C-9), 169.1 (C-l), 164.8 (C-8), 138.8 (C-19), 132.5 (C-28), 129.2 (C-29), 122.0 (C-20), 97.0 (C-10), 79.2 -14- 本紙张尺度诚州中丨3啤家標彳((’NS ) Λ4说格（210/ 297公绩) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

552264 A7 B7 五、發明説明（12 ) (C-32), 76.7 (C-26), 75.2 (C-15), 73.7 (C-14), 72.9 (C-13)，70.2 (C-24), 59.3 (C-33), 56.7 (C-2)， 54.7 (C-21), 48.6 (C-18), 39.2 (C-6), 42.7 (C-23)，39.4 (C-25)，34.7 (C-30), 34.6 (C-11)， 32.8 (C-12), 32.1 (C-35), 31.7 (C-34), 27.7 (C-3), 26.4 (017)，25.5 (C-31)，24.5 (C-5)，24.2 (C-36)， 21.1 (C-4), 20.6 (17-Me), 16.2 (11-Me), 15.9 (19-Me)14.2 (28_Me)，11·7 (C-37), 9.3 (25-Me)。 在以上NMR光譜中，碳原子編號如下式Ic所示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

縮寫： DMS0:二甲基亞颯 DSC:差示掃描卡計 FT-IR:傳里葉變形紅外線 m. p.:溶點 -15- 本紙张尺度询川屮闽网家標今（rN'S ) Λ4现恪（210X297公漦） 552264 A7 B7 五、發明説明（13 ) r.h.:相對濕度 SEM:掃,描電子顯微鏡 T :透射率 T G :熱重量分析 THF :四氫咬喃 TLC:薄層色層分析 圖示之説明 圖1 :形式A(水合物）之DSC曲線 圖2 :形式B (無水）之D S C曲線 圖3 :形式A (水合物）之FT-IR光譜 (% T =百分比透射率） 圖4 :形式B之FT-IR光譜 (% T =百分比透射率） 圖5 :形式A(水合物）與B之FT-IR光譜間之比較 (% T =百分比透射率） 形式A (水合物）=開始在90% T之圖表 形式B =開始在82% T之圖表 圖6 :式A (水合物）及B之X射線粉末衍射圖案 Mod. A =形式A(水合物）

Mod. B =形式 B 左縱座標=強度（c p S =每秒計數） 右縱座標=相對強度（％ =百分比） 、 頂橫座標：解析度 底橫座標：2 Θ角（度） -16- 本紙张尺度碑州屮闽丨¥家標今（rNS ) Λ4规格（210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

552264 A 7 B7 五、發明説明（14 凰丄：非晶形式之F Τ _ I R光譜（％ =百分比透射率） 、非晶形式之式I化合物已知作爲醫藥品，特別是用作系 ，性或局部性抗發炎 '免疫抑制劑及抗增殖劑。然而，醫 藥用之適當盍倫製劑形式如乳膏、乳液及油膏之製備有困 難。因此，化合物 < 非晶形式會有不穩定問題，例如呈塊 狀，且通常不適於蓋倫製劑之加工，比較眞正定義的結晶 形式，例如，有關塊狀物質之降解、物質之吸濕性、^ = 性及整個純度方面。 / 因此，式I化合物t疋義完全結晶形式之可行性特別被 指出用於化合物蓋倫製劑形式之製備，其中示出上述缺點 可克服，例如，在製備局部形式如乳膏、乳液及油膏時， 其中希望包括通常呈溶解狀態但在小心控制的條件下之化 合物。因此，在製備乳膏時，可觀察到形式A在約i 〇分鐘 内溶解於油相内，然而形式B則須6小時。因此，最好使 用足義凡全特性之結晶產物，因而較佳爲使用形式A或形 式B，端視特殊應用而定，例如，對形式A，希望較低熔 點或更顯著溶解度，或對形式B，較高熔點，或在室溫下 熱動力更安定之產物較適宜。 以結晶形式獲得之有利功效爲，例如： 部 屮 4\ it 卑 -T 消 1V A ίι 印 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -在任何形式如溶解狀態之最終藥物中較低溶劑殘餘物； -由結晶獲得之附加純化功效； -藥物之較高穩定性；及 -在生產工廠中較易掌握。 〜曰日形式之式1化合物可以傳統方式配製供服用。在最 -17- 木嫩^中 ί 210x297公犛） ----- 552264 Λ7 五、發明说明（15 終蓋倫製劑形式中其較好呈溶解狀態。 因此，本發明亦包括·：验&人仏a 匕拾醫栾組合物包含，或無論來自任 製備’結晶形式之式HP人％ 士、廿 式1化口物或其互變異構或溶劑化的形 式，如形式A及形式B。本發明亦包括結晶形式之式“匕： 物或其互變異構或溶劑化的形式用作醫藥品，&用於製: 具有抗發炎、免疫抑制性及抗增殖之藥品。 下列實例例示本發明但其非限制性厂所有溫度皆爲攝 氏，除非另予指明。 實例晶3 3 -兔羞二脱氧子嚢雪音（形式A) (來自非晶產物於乙醇中之溶液） 在室溫下將水小心加入27g非晶性3 3 _表氣_3弘脱氧子 囊霉素（無色發泡樹脂）於18〇1111乙醇中之溶液内，直到瞬 時混濁出現（大約6 5 ml水）爲止。將溶液在4下靜置j 6 小時。無色晶體被形成。加入丨〇 m 1水並將混合物在* 下靜置另外4小時。結晶物質係藉sucCION分享、用乙醇 與水1:1 (v/v)之冰-冷混合物洗滌，及在室溫及減壓（丨2mm Hg)下乾燥2 0小時。獲得標的化合物（產率丨8 g ;熔點13 5 〜136°C ;化學純度s 9 8 %，即，不純位準在η p L C分析 偵檢的限度以下；水合物）。 實例2」形式Α及Β於1 %乳膏内之溶解 a ) 形式A在乳膏配方内之溶解度被詳估在室溫下爲約 1 %。在製造乳膏時，藥物在6 0〜7 5 °C下完全溶解於油相 中。爲了評估是否及在存放時間後溶解之部份藥物會自 1 %乳膏結晶，對晶體檢驗一系列批。1 0批之研究顯示在 -18 - 木紙反遶州中家標今（（’NS ) AWit格（210〆297公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ii衣. 訂 552264 Λ” ____1Γ 五、發明説明（16 ) ^ — 製造及在5°C，25°C及4 0°C下存放後，未看到晶體。甚至 在接受&度循〗衣試驗約3個月之樣品中，亦未看到晶㈣。 僅在一預配製（1 % )藥物中，在2 5 °C下存放一年後，晶體 亦極少發生，其顯示1 %乳膏對藥物之飽和爲界線。 分批所用之藥物及上述預製物包含1〇〇 %形式A。 b) 爲了詳估是否會形式B之藥物在乳膏製造時可被完 全溶解及評估長期結晶情況，製造相對於式I化合物之全 邵含f有0 % ’ 1 % ’ 5 %及1 〇 %之若干預製物（乳膏1 % )及 在不同溫度下實施穩定性試驗。 在製備此等預製物時，可看到晶體形式B在乳膏油相中 之溶解速度遠遜於晶體形式A者。就在製造後立刻研究形 式，未看到剩餘晶體。 爲了取得有關此等形式之長期結晶情況之資料，在6 週，3，6及9個月存放後，進一步研究樣品之穩定性。結 果顯示即使在長期存放後，亦未有晶體形式。 3 -脱氧子囊霉素之結晶形式 (來自乙醇/異丙醇/水中之溶液） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在70 °C下’將i〇/g 33 -表氯- 33 -脱氧子囊霉素形式 B (或選擇性，粗形式A或非晶物質）溶解於i: 5 (w/w) i 〇g 乙醇/異丙醇/水9:0.5:0.5 (v/v)之混合物内，而混合物在 〇.5 " m遽器上淨化。不具結晶細菌之所得溶液被冷卻至 1 〇 c ’加入水（基於產物之量25% w/w)以將溶液過飽和。 晶種係用0.06g形式A之晶體實施（再用熱顯微鏡檢查）及在 __ _ 19_ 本紙張— 尺度^ 552264 18 Α7 Β7 五、發明説明（ 得發泡體溶解於400 ml乙醇/異丙醇95:〇5(v/v)中而熱溶 液:70至75。。)在㈤㈣濾器上過濾。將溶液冷卻至2卜 25C歷30〜40分鐘，加入2〇〇 ml水，⑨合物用形式A晶體 種植。搜拌在2卜机下持續i小時。形成懸浮液，將其 冷部至。〜5 C，再授拌4小時。將晶體過濾並用3〇_ 冷=夂乙醇/水1:3 (v/v)洗滌。在45〜5〇。〇下之乾燥〜 20毫巴，16小時）可得標的化合物（水合物；無色晶體）。 實例.A: 31·ΐΑ^-3,3 j 氧 (來自形式B於丙酮内之溶液） 二表氣_33_脱氧子囊霉素形式B溶解於1500 中然後，如上述實例5所述般處理 何形式B之晶種)。獲得標的化卿合物， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

___________-21 - 本紙张 度W川丨剛( (、NS ) Λ4現格（2l()x 297公聲了 '~·

Claims (1)

1. 552264 8 8 8 8 A B CD •、申請專利範圍形式A之X射線粉末衍射圖案 ^ Ο Ο Ο Ο Ο 〇 〇j O CD CO N CD LO (£) ^ ID- (水合物）及B Ο Ο Οm ru 〇 ο 0J 9S-OJ σ)ιηιη·ε 9ΓΠ艾•文 S6，ln Βεω·Β 99· Ζϊ

   ό·οοοοϋ SCLU To· OOGDT 〇· ootDT rcroot^ "ro-ooOJJ To· 002 L〇 · OOCD To · 009 To· 0? ο, oocu 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 552264 ------_ 六、申請專利範圍 A BCD 2. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，呈結晶形式β。 3. 根據中請專利範圍第丨項之化合物，呈結晶形式a。 4· 一種製備根據申請專利範圍第項之化合物之方 法:其包括在謗導形式A之優先結晶條件下，自其溶 液適當轉化形式A以外之式I化八你 、 W化口物，或其互變異構或 溶劑化形式，即在6〇n5t下溶解於比例為9 5 . 0.5 v/v之乙醇/水中，起始物對溶劑之比例為】：$至 1:6 W/W，再冷卻至約1〇t及加人水，視需要以形 式A的晶體種晶。 5. -種製備根據申請專利範圍第…項之化合物之方 法，其包括在謗導形式B之優先結晶條件下，自其溶 液適當轉化形式B以外之式1化合物，或其互變異構或 溶劑化形式’即在60至75t下溶解於比例為9 5 : 0.5 Wv之乙醇/水中’起始物對溶劑之比例為約i : 7 w/w，再冷卻至約25t至35力及加入水，視需要以形 式B的晶體種晶。 6. -種作為抗發炎劑、冑疫抑制劑&抗細胞增生劑之醫 藥組合物，其包含或無論何時製自根據申請專利範圍 第1、2或3項之化合物。 7. 根據申請專利範圍第⑷項之化合物，其係作為抗發 炎劑、免疫抑制劑或抗細胞増生冑，或用於製備抗發 炎劑、免疫抑制劑或抗細胞增生劑。 3-

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱·) 9Z3.06 552264 11867 中請案 比較數n 一 式I化合物··非晶形式對結晶形式Α及Β —醫樂物質之結晶形式可提供墟其非晶形式較多的優點，例示： •万便且可重覆地經由結晶化進行純化 •在错存時轉變成特定的結晶形式時不具危險性 1)測疋式I化合物之結晶形式Α及Β及非晶形式之内在雜速特溶解速 度）’發現二種結晶形式之間並無顯著之差異，然而，非晶形式溶解速度 較此_種結晶形式快。其結果如下所示： '^---- 形式 IDR(毫克/分/平方公分） A 〇 〇101 ^— yj.\jiy i A 0.0251 ---〜 B 0.0225 ^ B 0.0246 —, 非晶形式 0.0376 非晶形式 0.0321 一 IDR=内在溶解速率 溶解介質：溶於水之0·2%Ν丼二甲基十二胺怍氧化物 P:\WKOCHINESE\53647SUP DOQlXWCK 552264 2)在储存試驗中，式I化合物之非晶形式顯示部分或完全結晶化，因而改變 了醫藥物質之性質，例蝴在溶解速率(溶解速旬。： •在乙醇氣體下於密閉玻璃管中之儲存，於22小時内可導致較多的結晶化 (結晶形式B); " •在芝氣中於25°C/60%相對濕、度下於密閉玻璃管中長期儲存，於6個月内 可導致少量但可觀察到的結晶化； •在2氣巾於25°C/6G%相對濕度下於細玻璃管巾長麟存，於12個月 内可導致邵份結晶化(結晶形式B); 從上述試驗可結論為，製備_種特定醫藥制之方法，例如乳膏，當使用 任-種結晶形式作為起始物時，具有較佳之重覆性，其可得到固定的溶解 時間’且可避免由存在於非晶形縣物質巾之結晶之變化量造成藥物溶解 不足所引起之危險性。 P:\WKC\CHINESE\53647SUP DOCU\WCK -2 -