HU227755B1 - Crystalline forms of 33-epichloro-33-desoxyascomycin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Crystalline forms of 33-epichloro-33-desoxyascomycin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227755B1
HU227755B1 HU0003053A HUP0003053A HU227755B1 HU 227755 B1 HU227755 B1 HU 227755B1 HU 0003053 A HU0003053 A HU 0003053A HU P0003053 A HUP0003053 A HU P0003053A HU 227755 B1 HU227755 B1 HU 227755B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
crystalline
formula
solution
preparation
Prior art date
Application number
HU0003053A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelia Dosenbach
Maximilian Dr Grassberger
Otto Hartmann
Amarylla Horvath
Jean-Paul Mutz
Gerhard Penn
Sabine Pfeffer
Dierk Wieckhusen
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10815103&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227755(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0003053A2 publication Critical patent/HUP0003053A2/hu
Publication of HUP0003053A3 publication Critical patent/HUP0003053A3/hu
Publication of HU227755B1 publication Critical patent/HU227755B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Az egyszerűség kedvéért kreált (I) általános képlet égy értendő, hogy magában fogtálja sz (I) általános képtető vegyületet különböző tsutomer formákban, melyekkel ez oldatban egyensúlyban van, és a szolvatált, pl, hidratált alakokat; ilyenek pl. az (la) és (Ib) képletű tautomer alakok.
Az (I) képletű vegyület amorf formában már ismert, pl. a Sandoz EP427 680 számú európai szabadalmi leírásnak 68 a. példájából (színtelen habos gyanta ijú anyag: fH~NMR=4,58 (m, H~33)j és a Merck EP 480 623 számé európai szabadalmi leírásnak 53, példájából (bármilyen fizikai-kémiai jellemző nélkül). Az öbbféle névvel és különböző szénatom számozással taiálkozhaA jelen találmányt megelőzően az (I) képletű vegyületet sohasem nyerték ki kristályos formában.
Úgy tűnik, hogy ha egy halogénatom, és különösen egy klóratom van jelen a molekula ciklohexílcsoportján, nevezetesen ennek a 4. helyzetében (ezt 33. csoportként is jelöltük a jelen leírás (I) és (Ic) képletében) akkor ez kedvezőtlenül befolyásolja az ebbe a szerkezeti csoportba tartozó vegyületek kristályosodási tulajdonságait. így pl. az EP 427,680 számú szabadalmi leírásban leírt halogénezett végtermékek közül egyet sem nyertek ki kristályos formában; ezek színtelen habok vagy habos gyanták voltak és NMR-színképekkel jellemezték őket.
A EP 480,823 számú európai szabadalmi leírás esetében hasonló a helyzet: ez kizárólag a olktebexil-részen halogénezett makrolld végterméket ismertet, és a leírt konkrét vegyületek közül egyet sem jellemeztek olyan adattal, pl. olvadásponttal, mely arra utalna, hogy kristályosak; a végtermékek többségének egyátalán nincs fizikai-kémiai adata, és amelynek van, ott tömegspektrum van ♦ « megadva, mely nem jelzi, hogy milyen a vegyüiet fizikai állapota: a 4-klór végtermékek közül egyet sem jellemeztek fizikai állandókkal.
A WO 91/13889 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés (Fisons) 42a), 42b) és 49a) példái további, a ciklohexil-részen halogénezett, analóg szerkezetű makrolidokat ismertetnek; ezeket a vegyületeket sem kristályos formában kapták, hanem bab vagy olaj formájában.
Az FK 508-ból íeszármazfathatő 23-tagű makrolídok csak nehezen állíthatók elő kristályos formában, ha egyátalán, mint az pl, a WO· 97/8182 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésből (Merck) kitűnik; ez a bejelentés azonban bázikus szubsztituenst tartalmazó makrolid-származékra vonatkozik, mely só képzésre képes; ez a vegyüiet tehát kinyerhető kristályos formában, de csak mint fartarát-ső, A jelen találmány szerinti vegyületben azonban nincs ilyen bázikus szubsztituens.
Meglepő tehát, hogy az (I) képletü vegyüiet kristályosítását most sikerült elérni,
A találmány az (I) képletü vegyüiet kristályos formájára vonatkozik. A kristályos forma lehet szolvatált, pl. hidratált, vagy lehet vízmentes forma, lehet továbbá lantomén
Az (I) képletü vegyüiet kristályos formában való kinyerése több évvel a vegyüiet első szintézisét követően történt; először a vegyületet csak amorf formában nyerték ki, első kristályosítása után azonban kiderült, hogy az amorf forma könnyen kristályosodásra késztethető, A kristályos anyag, így most könnyen hozzáférhetővé vált a kezdetben az átkristályosításnál alkalmazott módszeren túlmenően (mely abban állt, hogy az amorf vegyüiet etanolos oldatához vizet adtak) különböző kísérleti paraméterek alkalmazásával.
A találmány vonatkozik továbbá az (1) képletű vegyüiet, ennek tautomer vagy szolvatált formája kristályos alakjának előállítására szolgáló eljárásra, melyre jellemző, hogy az (I) képletű amorf vegyületet ennek valamely oldatában kristályosodásra késztető körülmények között megfelelően átalakítjuk.
A találmány ugyancsak vonatkozik az ezzel az eljárással előállított (1) képlete vegyüiet, ennek tautomer vagy szolvatált formája kristályos alakjára; valamint a nem-kristályos (pl. oldott) állapotú (I) képletű vegyületre vagy tautomer- vagy szolvatált formájára, ha ezeket a kristályos formából állították elő.
A találmány szerinti eljárást szokásos módon folytatjuk le. A kristályképződés pontos körülményeit kísérletileg határozhatjuk meg; számos módszer alkalmazható a gyakorlatban, beleértve azt is, hogy az amorf formában lévő (!) képletű vegyüiet etanolos oldatához először vizet adunk.
A kristályosításra késztető körülmények egyike a megfelelő, kristályosításra késztető oldószer, így pl. metanol, etanol, izopropanol vagy víz, vagy ezek elegye! alkalmazása. Az amorf vegyületet célszerűen legalább ATC hőmérsékleten oldjuk az oldószerben. Az oldat úgy készülhet, hogy a vegyüiet amorf formálnak szók két, vagy ezek közül többet, és metanolátját, etanolátját, izopropanoiátját és scetonitniátjáí valamely oldószerben oldjuk. Az oldatból az átalakulás során kristályok válhatnak ki; a kristályosodás kb. 1Ő<:C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megy végbe. Az oldás és kristályosítás többféle szokásos módszerrel végezhető. így pl. az amorf vegyüiet oldását olyan oldószerben vagy oldószereiegyben végezzük, melyben az emelt hőmérsékleten jól oldódik, alacsonyabb hőmérsékleten viszont gyengén oldódik. Az emelt hőmérsékleten történő oldást hűtés követi, melynek során a kívánt kristályok kiválnak az oldatból. Az alkalmas oldószerek közé tartozik pl, a
Φ X metil-acetát, etil-acetát, toluol és az acetonltrll Olyan oldószer-elegyek is használhatók, melyek tartalmaznak egy u.n. „jó oldószert”, melyben a vegyület jól, előnyösen legalább 1 tömeg % mennyiségben oldódik 3ÖöC-on, és egy u. n. „gyenge oldószert”, melyben a vegyület gyengén, előnyösen legföljebb kb. 0,01 tömeg % mennyiségben oldódik 30*C~on; feltétel azonban, hogy a választott oldőszerelegybö! csökkentett hőmérsékleten, általában legalább kb. 10öC-on a vegyület kristályosítható legyen.
Alternatív megoldásként a kristályoknak különböző oldószerekben való különböző oldhatóságát is kihasználhatjuk, így pl az amorf vegyületet feloldhatjuk a „jó oldószerf-ben, melyben a jól pl legalább 1 tömeg %-ban oldódik 30°C-on, s ezt kővetően az oldatot összekeverjük a „gyenge oldószer’-rel, melyben a vegyület gyengébben, pl amelyben a vegyület nem több, mint kb, 0,01 tömeg %-han oldódik 3Ö°C-on. Tehát a vegyület „jó oldoszer-rel készült oldatát hozzáadhatjuk a „gyenge oldószerhez”, miközben a hőmérsékletet kb. bő 10”C-on tartjuk, vagy a gyenge oldószert adjuk a vegyület jó oldószerre! készült oldatához, miközben a hőmérsékletet szintén kb. bő 1ő°C-ön tartjuk. A „jő oldószerek” példái a rövid szénláncú alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol és Izopropanol; további jő oldószerek az aceton, a tetrahidrofurán és a dioxán. A „gyenge oldószerek” példái a víz, a hexán és a dietil-éter. A kristályosítást előnyösen kb, 1ö*C- kb. SCTC hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egy alternatív foganafosltási módja értelmében a szilárd amorf vegyületet legalább kb. TÖ°C hőmérsékleten olyan oldószerben szuszpendáljuk, amelyben az adott hőmérsékletben tökéletlenül oldódik, előnyösen csak gyengén oldódik. Olyan szuszpenzíöt kapunk, amelyben a szilárd részecskék díszpergáiva vannak az oldószerben továbbra sem oldódnak fel A szi4 4 ! * ♦ ♦ < **» * ** 444« * 4 XX lárd részecskéket előnyösen pl· rázással vagy keveréssel tartjuk szuszpendált állapotban. A szuszpenziói: rendszerint kb. 1Ö°C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten tartjuk, hogy a kiindulási szilárd anyag kristályossá alakulását elősegítsük. Az alkalmas oldószerben szuszpendált amorf, szilárd vegyulet szotvát, pl, hidrát, metanolét, etanolát, izopropanolát vagy acetonítriíát is lehet. Az amorf port pl. valamely szoivát szárításával nyerhetjük.
Előnyösen öltő kristályt adunk az oldathoz a kristályosodás megindításához,
Az (!) képletü vegyölet kristályos formáját könnyen izolálhatjuk, pl. szűréssel vagy centrifogálással választhatjuk el a kristályosítási közegtől. Az izolálást kívánt esetben hűtést követően végezzük, majd az anyagot mossuk és megszárítjuk, adott esetben hasonló körülmények között újra kristályosítjuk.
Az elsőként izolált kristályos anyagot a továbbiakban „A formainak nevezzük. A további vizsgálat során meglepő módon kiderült, hogy a vegyülefnek legalább még egy khstályformája izolálható, melyet „8 forma’-nak nevezzük, és amely az A formától több jellemzőjében , pl, oldhatóságban különbözik. A találmány tehát az (I) képletü vegyüiefre, ennek tautomer vagy szolvatált formájára vonatkozik kristályos alakban, konkrétabban a kristályos A formára és B formára, melyek közül az A forma az előnyös.
Az A forma szobahőmérsékleten rendes körülmények között egy hidratált forma. A hidratált forma kb. 11CTC-ra való hevítéssel reverzibilisen dehidratálható, de továbbra is A formában marad az anyag. Szobahőmérsékleten az A forma stabilabb állapota a hidratált forma. Rendes körülmények között a B forma még szobahőmérsékleten sem hidratált és ez egy termodinamikailag stabilabb forma, mint az A forma.
* *
«.4.4.
Egy kristályfőrmát akkor tekintünk krisztaitográfiailag tisztának, ha az legfeljebb kb. 0,5 tömeg %-ot, pl. legfeljebb 0,1 tömeg %-ot tartalmaz a másik formából. így pl, a khsztaílográíiaüag tiszta A forma kb. < 0,5 tömeg %, pl. <_ö, 1 tömeg % B formát és/vagy amorf formát tartalmaz.
Az A és 8 forma előállítása szokásos módszerekkel akár az amorf anyagból, akár az A illetve B formából, vagy ezek keverékeiből kiindulva történhet, A kiindulási anyagot rendszerint megfelelő oldószerben oldjuk és vagy az A formára, vagy a B formára preferenclális körülmények között az oldatból kristályosítással vagy átkristályositással a krisztaílográflaHág tiszta A vagy B formát kinyerjük.
A találmány tárgyához tartozik az (!) képletű vegyület vagy tautomer vagy szolvatáit alakja kristályos A formában történő előállítására szolgáló eljárásváltozat is, melyre jellemző, hogy egy, az A-formáktól eltérő formában lévő (I) képletű vegyüietet vagy tautomer vagy szolvatáit alakját megfelelő oldatban az A formára nézve preferenoiálisan kristályosításra késztető körülmények között átalakítunk. A találmány ugyancsak vonatkozik az (I) képletű vegyület A formájára, ha azt ezzel az eljárás változattal állították elő.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (1) képletű vegyület vagy tautomer vagy szolvatáit alakja kristályos B formában történő előállítására szolgáló eljárásváltozat, melyre jellemző, hogy egy, a B-formától eltérő (!) képletű vegyüietet megfelelő oldatban a B formára nézve preferenoiálisan kristályosodásra késztető körülmények között átalakítunk. A találmány vonatkozik továbbá az (I) képletű vegyüietet B formájára, ha azt ezzel az eljárásváltozattal állították elő.
Az A-forms előállításakor a kiindulási anyagot szokásos módon megfelelő oldószerben, előnyösen etanot/víz elegyben oldjuk; az elegy komponensek térfogataránya előnyösen 9,5:0,5. Az oldási hőmérséklet kb. BCTG - kb. 75VC, előnyősen kb. 7CTC. A kiindulási anyag/oldószer arány kb. 1;5 és kb. 1:6 súlyarány közötti, előnyösen kb. 1:5. Az oldatot szűrjük, csökkentett hőmérsékleten, előnyösen kb. 70° · kb. 20*C, még előnyösebben W’C körüli hőmérsékletre hűljük, és óvatosan olyan folyadékot adunk a szőriéihez, melyben az A forma nem oldódik (pl, víz). Egy túltelített oldatot kapunk. Bár az A formájú kristályok spontán is képződhetnek, a túltelített oldatot előnyösen néhány kriszíaltográfeilag tiszta A formájú kristállyal beoltjuk. Ajánlatos az oltókrlstályok tisztaságát mikroszkóp alatt ellenőrizni. További folyadék keverés közben történő hozzáadásával több A formájú kristályt kapunk. Az alacsony hőmérséklet, nevezetesen a 2ÖöC alatti hőmérséklet, valamint krisztaliográfiailag tiszta A khstályformájú oltókrlstályok alkalmazásával elkerülhető a B kristályforma képződése. A hosszantartó keveréssel különösen 10cC fölötti hőmérsékleten ellenkező hatást érünk el, lévén hogy a 8 kristáiyforma a termodinamikailag stabilabb.
Előzetes lépésként célszerű a kiindulási anyagot valamely poláros szerves oldószerben, pl. alkoholban (pl metanol, etanol, izopropanol), előnyösen etanol,ei lói danl, majd az oldatot szárazra párolni.
A B forma előállításakor szintén oldószerben oldjuk a kiindulási anyagot, mint azt az A forma esetére leírtuk; az oldáshoz előnyösen etanol/víz 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldás! hőmérséklet is kb. 8ö°C - kb. 75*0, előnyösen kb. 70űC, majd a kapott oldatot leszűrjük. A kiindulási anyag/oldószer arány valamivel kisebb, mint az A forma előáll kásakor, előnyösen kb. 1:7 a tömegarány. Hűtéskor azonban magasabb hőmérsékletre hűtűnk, mint az A forma előállításakor; előnyösen 2CTC fölötti, pl. kb. 25T vagy 30°C hőmérsékletre hűtjük az oldatot és a további feldolgozás is kb. ezen, vagy hasonló hőmérsékleten »>·χ· * '«· « * ί *·» • *<
í.s * * * &
χ.
történik. B-formájú oltőkhstályokat adott esetben használunk, oltó-kristály használata azonban nagyobb mozgásteret enged meg, pl. tágabb hőmérséklettartomány alkalmazását teszi lehetővé, A túltelített oldat létrehozásának sebessége, úgy tűnik, szintén hatást gyakorol az eredményre: a gyors túlteiítés a B forma képződésének kedvez.
Valamely szolvát, pl. hidrát a szokásos módon alakítható át a kristályoldószer-mentes (kristályvíz-mentes) formává és viszont; pl. úgy hegy megfelelően fölhevítjük a szolvaláli formát; illetve a kristály szolvatálatlan formáját lehűtjük, ha az hajlamos a szolvatácíóra.
A két azonosított knstályformát többek között a következő fizikai-kémiai adatokkal jellemezzük:
1. A forma
- Megjelenés: fehér-törtíehér finom kristályos por (etanol/víz);
- Op: (DSC segítségével, 1öoK/perc sebességgel meghatározva): olvadás Indul kb. 132cC-on;
- Oldhatóság (5’C-on): víz: oldhatatlan metanol, etanol, etil-acetát, dietil-éter, diizopropil-éter > TOÖ mg/ml: hexán < 10 mg/ml;
- Oldhatóság (25°C~on): aceton, acetonítril, etanol, etil-acetát, izopropanol, metanol: > 50 mg/ml; víz < 1 mg/ml:
- Oldhatóság krém olajos fázisában (öleli alkohol/migiiol 812* 4:8): 2,49%
- Kémiai tisztaság: 98,5 %.
- Termogravimetna: szárítási súlyveszteség az olvadásig: 1,48% (Kari Fischer títrálás);
*♦ * «
- Morfológia (SEM); pálcák és agglomerátumok (1-100 prn);
~ Wigroszkóposság (vízfelvétel fermogravlmetslávaí meghatározva);
1,49% (1 nap, 92% rel. nedvesség); 1,78% (1 hét, 2S*C, 75% relatív nedvesség);
- DSC görbe: lásd 1. ábra (Perkin Elmer DSC-7 folyamatosan mérő differenciál kaforlméter; mérés 40°C-tól 200°C-lg, scan feifütési sebesség 10°K/perc);
- FT4R színkép: lásd 3. és 5. ábra ( PE FT-1R spektrométer 1725 X; KBr, pafaffín, olaj; mérési tartomány 4000-400 cm'1);
- Röntgen diffrakciós pormódszer: lásd a 8. ábra (Sclntag XDS 2000 pordiffraktométer; Sclntag, Santa Clara, CA, USA); letapogatási sebesség 0,5° vagy 1 °/perc (2 theta érték);
2., B forma
- Op, DSC segítségével meghatározva (10*K/pere); olvadás indul kb. 159°C~on;
- Oldhatóság (5*€-on):
víz: 0,3 mg/ml metanol; 48,3 mg/ml etanol: 18,1 mg/ml etit-acetát: > 80 mg/ml dtetií-éíer: 9,3 mg/ml hexán: 0,8 mg/ml;
- Oldhatóság {25°C-on):
víz: 0,4 mg/ml metanol: > 50 mg/m etanol: 34,4 mg/ml éti Facetét: > 50 mg/ml dietil-éter: 18,3 mg/ml díizoproplFéter: 3,1 mg/ml hexán; 1,5 mg/ml
Oldhatóság TMF krém olajos fázisában (ölei! aikohol/miglloi 812R 4:8):0,37% ~ Termogravimetria; szárítási súlyveszteség az olvadásig: <0,05%;
- Morfológia (SEM): tűs kristályok
- Higroszkóposság (vízfelvétel lermogravlmefriávai meghatározva): 1 nap, 92% relatív nedvesség, és 1 hét, 25°C, 75% relatív nedvesség: nincs;
- DSC görbe: lásd 2. ábra (Perkin Elmer DSC-7 folyamatosan mérő differenciál kalonméter; mérés 4ö°C-tól 2ÖG°C~íg, scan felfűtési sebesség IG’K/perc);
- FT-IR színkép: lásd 4. és 5, ábra (PE FT-IR spektrométer 1725 X; KBr, pafaffsn-, olaj; mérési tartomány 4000-400 cm'1);
- Röntgen diffrakciós pormódszer: lásd a 8. ábra (Scintag XDS 2000 pordiffraktométer; Scintag, Santa Clara, CA, USA); letapogatási sebesség 0,5* vagy Γ/perc (2 théta érték).
3,, Referencia anyag: az amorf forma FT-IR színképét a 7, ábra mutatja Az összes formára jellemző adatok a következők:
~ optikai forgatóképesség: [af°D= -48,0’ (±0.2’) (CDCb);
- vékonyréíegkromaiográfia: Rf 0,18 (szilikagéí; hexán/etíl-acetát 2:1)
Rf 0,62 (sztltkagél; hexán/etil-acetál 1:1) ~ 1H-RMR (CDCIs): két koníormer (Z;E~ 1 ;2); a domináns konformer jellemző szignálás ö (ppm): 5,35 (d, >1,7 Hz, H-26, 5, 12, (d, >9,0 Hz, H-29), 5,05 (d, >9,4 Hz, H-20), 4,80 (d, >5,0 Hz, H~2), 4,58 (m, w^10 Hz, H-33), 4,43 (d, >13,8 Hz, H~6e), 3,68 (dd, >9,6 Hz, 3=1,0 Hz, H-14), 3,52 (m, H-24), 2,80 >15,9 Hz, 3=2,7 Hz, H-23a);
- !áC-NMR (CDC!3): két konformer (Z:E~1:2): a domináns konformer jellemző szignáljai 8 (ppm): 213,7 (022), 198,3 (09), 189,1 (C-1), 164,8 (C-8), 138,8 (C19), 132,5 (€-28), 129,2 (C„29), 122,0 (C-20), 97,0 (C-10), 79,2 (C-32), 78,7 (C28), 75,2 (C-15), 73,7 (014), 72,9 (C-13), 70,2 {€-24}, 59,3 (033), 56,7 (02), 54.7 (021), 48,6 (C-1 S), 39,2 (06), 42,7 (023), 39,4 (025), 34,7 (C-30), 34,6 (OH ), 32,8 (C~12), 32,1 (035), 31,7 (034), 27,7 (€-3), 26,4 (C-17), 25,5 (C~31 > 24,5 (05), 24,2 (038), 21,1 (C~4), 20,8 (17-Me), 16,2 (11-Me), 15,9 (19~Me),
14,2 (28-Me), 11,7 (037), 9,3 (25-Me).
A fenti NMR színképekben a szénatom számok az (le) képletben megadott számozásnak felelnek meg.
DSC: dlfferenual scanning calorímetry (folyamatosan mérő d iffe renoiáíkaiö ri met ri a)
FT-IR: Foorier transzformációs infravörös színkép SEM: pásztázó elektronmikroszkóp
T: transzmisszió
Az ábrák Ismertetése
1. ábra: az A forma DSC görbéje (hidrát)
2. ábra: a B forma DSC görbéje (hidrát mentes) * ♦
3., ábra; az A forma (hidrát) FT-IR színképe..
(% T™ transzmisszió %)
4>, ábra: a B forma (hidrát mentes) FT-IR színképe (% T~ transzmisszió %)
8., ábra: az A forma (hidrát) és B forma FT-IR színképei összehasonlításban (% T ~ transzmisszió %)
A forma (hidrát): a görbe 90% T-nél Indul,
B forma (hidrát): a görbe 82% T-nél indul,
6., ábra: röntgen diffrakciós pormódszerfeí kapott görbe az A (hidrát) és B formáról
Med, B - B forma bal oldali ordináta; intenzitás (eps » beütésszám/sec) jobb oldali ordináta: relatív Intenzitás %-ban felső abszcissza: felbontás alsó abszcissza: 2 theta szög (fok-ban)
7,, ábra: az amorf forma FT-IR színképe (%-os transzmisszió)
Az (I) képletű vegyületek amorf formája gyógyszerként már ismert, nevezetesen gyulladásgátló, immunszuppresszíós és antiproliferatív szerként használatos szisztémásán és fopikálisan. A gyógyászati célra szolgáló gaienikus formákat, pl. krémeket és kenőcsöket azonban nehéz előállítani, így pl. a vegyület amorf formájánál instabilitási problémák vannak pl, ha ez ömlesztett formában van, és általában nem eléggé alkalmas gaienikus féldolgozásra a jól definiált kristályos formához képest: így pl, az amorf ömlesztett hatóanyag degradáció, * « higroszkóposság, oldhatóság és tisztaság tekintetében elmarad a kristályos formától.
.Az (i) képíetö vegyület jól deflnált kristályos formáinak elérhetősége, így főként a galenlkus készítmények előállíthatősága szempontjából jelentős, ahol ezek alkalmazásával a korábbi hátrányok megszűnnek, így főleg a topikális készítményeknél (pl. krémek, kenőcsök, emulziók) kívánatos, hogy a vegyület gondosan szabályozott körülmények között oldott állapotba kerüljön, így pl, azt találtok, hogy krém előállításakor az A forma kb. 10 perc alatt feloldódik az olajos fázisban, ugyanakkor a B-forma csak kb, 6 óra alatt oldódik fel, A jól definiált jellemzőkkel rendelkező kristályos termék alkalmazása mindenképpen előnyös, az A vagy B forma tehát előnyösen alkalmazható; hogy mikor melyik, az az adott felhasználástól függ: pl. az A forma akkor előnyős, ha alacsonyabb olvadáspontra és kifejezetten jó oldhatóságra van szükség, a B forma pedig akkor, ha a magasabb olvadáspont és szobahőmérsékleten nagyobb termodinamikai stabilitás a
A kristályos forma előnyei;
- a végfelhasználásra kész hatóanyagban kevesebb a visszamaradt oldószer bármely formában van Is az anyag (így pl, oldott állapotban);
- a kristályosítással egyúttal többlet tiszt ífá st is elérünk;
- a hatóanyag stabilitása nagyobb; és
- könnyebb kezelhetőség a gyártó özemben.
Az (í) általános képletű kristályos vegyületből szokásos módon készíthetünk beadásraZalkaímazásra kész készítményt.
A találmány tehát az olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, melyek az (I) képletű vegyület vagy tautomege vagy szolvátja kristályos formáját, így * * XX « az A-formát és B formát tartalmazzák, vagy ezek felhasználásával készülnek. Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik az (!) képletű vegyüiet vagy tautomerje vagy szolvétja kristályos formájának gyógyszerként történő alkalmazása vagy gyógyszer előállításánál történő felhasználása, mely gyógyszer gyuiiadásgátiő, immunszuppressziós vagy snfiproliferatív hatással rendelkezik.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti adatok aC-ban vannak megadva, az esetleges eltérést külön jelezzük.
1. Példa (Amorf termék etanolos oldatából) g amorf 33-epiklőr~33-dezöxí~aszkomícln (színtelen habos gyanta) 180 ml etanoilal készült oldatához szobahőmérsékleten óvatosan mindaddig vizet adunk, míg átmeneti zavarosodás észlelhető (kb. 65 ml víz), Az oldatot keverés nélkül 18 órán át 4aC~on állni hagyjak Színtelen kristályok válnak ki. 10 ml vizet adunk a kristályos keverékhez és azt további 4 órán át keverés nélkül 4°C-on állni hagyjuk. A kristályos anyagot szívatással elkülönítjük, jéghideg 1:1 térfogatarányú etanol/víz eleggyel mossuk és csökkentett nyomáson (12 mmHg) 20 órán át szobahőmérsékleten szárítjuk. 18 g cím szerinti vegyületet kapunk (Op: 135~136°C; kémiai tisztaság: >_98%; nevezetesen a szennyezők szintje a HPLC kimutathatósági határán, vagy az alatt van; hidrát).
2., Példa
Az A és B forma szoiubi lizáiása 1 %-os krémekben
a) Az A forma krémekben való oldhatósága szobahőmérsékleten kb. 1 %-ra becsülhető. A krém előállításakor a hatóanyag az olajos fázisban SO-ZS^C-on tel* X jesen feloldódik. Annak megállapítására, hogy a hatóanyag részben mennyi tárolási idő után kristályosodik kí ez 1%-os krémekből, míntasorozatet készítettünk és ezeket kristály-kiválás szempontjából vizsgáltuk, 10 mintában sem a gyártást követően, sem 5cC-on, 25*C-ön és 40*C-on történő tárolást követően nem találtunk kristályt a vizsgálat során. Még azokban a mintákban sem tudtunk kristályt kimutatni, melyeket 3 hónapig változó hőmérsékleten tartottunk. Egy olyan előzetes készítmény (preformuíatíon) volt csak 1% hatóanyag tartalommal, melyből 1 éves, 25cC~on történő tárolás után enyhe kristály kiválás volt észlelhető, mely azt jelenti, hogy az 1 %-os krém a telítési határérték a hatóanyag vonatkozásában,
A mintákban és az előzetes készítményekben a hatóanyag 100%-os A kristályforma volt.
b) Azt eldöntendő, hogy B formát tartalmazó hatóanyag teljesen feloldható-e a krém gyártásakor és hogy kiértékelhessük, hogy ennek hosszú távon milyenek a kristályosodási sajátságai, számos előzetes készítményt (1%-os krém, mely 0%, 1%, 5% és 10% 8 formát tartalmaz az ossz (I) képletü vegyüiettartalomhoz viszonyítva) készítettünk és teszteltünk, stabilitás szempontjából különböző hőmérsékleten.
Ezeknek az előzetes készítményeknek az elkészítése során azt tapasztaltuk, hogy a kristályos B forma sokkal lassabban oldódik a krém olajos fázisában, mint a kristályos A forma. A gyártást követető vizsgálatnál nem találtunk visszamaradt kristályt.
A hosszú távú kristályosodási tulajdonságokat 6 hét, 3, 6 és 9 hónapos tárolást követően végzett stabilitási vizsgálatokkal tisztáztuk. Még hosszú tárolást követően sem találtunk azonban kristályokat.
3. Példa
A 33-epiklőr-33-dezoxl-ászkomicln kristályos A formája (Etanoi/ízopropanoí/víz elegyben készült oldatból) g 33-epiklór-33-ciezoxí“aszkomícin B formát (vagy alternatív esetben nyers A formát vagy amorf anyagot) 1:5 tömeg arányban 10 g etanol/izopropanoí/víz elegyben (melyben komponensek térfogataránya 9:0,5:0,5) 70°C hőmérsékleten feloldunk, és az elegyet ö,5 um~es szűrőn derítőszűréssel á(bocsátjuk. A kapott oldatot, mely knstálycsíráktoí mentes, 1Ö°C-ra lehűtjük és az oldatot víz (a termék mennyiségére számított 25 tömeg %·) hozzáadásával túltelítjük, A túltelített oldathoz 0,06 g oltóknsfáíyt (Α-forma; mikroszkóppal leellenőrizve) adunk, majd óvatosan 4 óra alatt, 10*C hőmérsékleten vizet adagolunk hozzá (7,5-szőrös fölösleg a termék mennyiségére számolva), és végül az oldatot 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, A cím szerinti vegyületet hidrát formájában kapjuk (9,3 g).
Lehetőség szerint oítőkristálykénf kriszfallográfiailag a lehető legtisztább A kristáiyformát kell használni Ka az A formájú oltókristály pl szennyezésként 2%· 8 formájú kristályt tartalmaz, akkor a kikristályosodó A forma akár 20% B formájú kristály szennyezést is tartalmazhat, Alacsonyabb hőmérsékleten azonban termodinamikailag stabilabb B forma keletkezése nyilvánvalóan gátolt: ha az oltást QöC-on 1:1 arányú A és B kristályförma eleggyel végezzük, a termék 75% A formát tartalmaz.
* <
·* * ts
4. Példa
SS-epilkór-SS-dezoxi-aszkomicín Kristályos B formája (Etanoí/izopropanoí/viz elegyben Készült oldatból) g SS-epíklór-SO-dezoxI-aszkomlcin A formát (hidrát) (vagy alternatív esetben nyers 8 formát vagy amorf anyagot) 1:7 tömegarányban 75g etanoi/lzopropanol/viz elegyben (melyben a komponensek térfogataránya 9:0,5:0,5) 75aC hőmérsékleten feloldunk és az oldatot derítőszűrőn átbocsátók. A kapott oldatot 3(PC-ra hütjük és az adott esetben 0r1 g 8 formájú kristállyal beoltjuk. Az elegyhez óvatosan 4 órán át vizet adagolunk (3,5-szörős fölösleg a termékre számítva) és kapjuk a cím szerinti vegyületet (24,6 g).
5. Példa
33-eplklór-33-riezoxi-aszkornicln kristályos A formája (A nyers termék aeetonos oldatából)
94,5 g nyers 33~epiklór-33-dezoxí*aszkomíclnt (mely, pl. olyan anyag, melyet kromatografálást követően kaptak és amely az A forma és/vagy 8 forma és/vagy amorf termék különböző mennyiségét tartalmazza) 1500 ml acetonban oldunk és az oldatot 43-52’C hőmérsékleten (400-50 mbar) bepároljuk. A kapott amorf habot 500 ml etanol/izopropanoi elegyben (térfogatarány; 9,5:0,5) oldjuk és az oldatot 43-52°C-on (400-50 mbar) bepároljuk. A kapott habot 400 ml etanol/izopropanoi elegyben (térfogat arány: 9,5:0,5) oldjuk és a forró oldatot (7075®C) 0,45 pm-es szűrőn átszűrjük. Az oldatot 30-40 perc alatt 2ö-2S9Om hűljük, 200 ml vizet adunk hozzá és az elegye! A kristályformájú kristályokkal beoltjuk. A keveréket 1 órán át 20-25*0 hőmérsékleten keverjük, A kapott szuszpenzk ót Ö~5°C~ra hűljük és további 4 órán át keverjük. A kristályokat szögük, 3ÖÖ ml előzetesen lehűtött etanol/víz eieggyel (térfogatarány: 1:3) mossuk és 45-50öC-on megszán tjük (10-20 mbar, 16 óra). A cím szerinti vegyűlet színtelen, kristályos
B forma acetonos oldatából)
94,5 g B krsstályformájű SS-epíklór-SS-dezoxl-aszkomicínf 1500 mi forró acetonban oldunk. Az acetonos oldatot (mely most már B kdstáíyformától mentes) ezután a fenti 5. példa szerint dolgozzuk fel, és cím szerinti vegyűlet hídrátját kapjuk színtelen kristályok formájában.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (1) képletű vegyület vagy tautomerje vagy szolvatált formája kristályos
  2. 2.
    1. igénypont szerint vegyület A kristáiyformában.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint vegyület 8 kristályformában.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti kristályos vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű amorf vegyületet egy oldatából kristályosodásra késztető körülmények között megfelelően átalakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerint eljárás egy változata a 2. igénypont szerinti kristályos vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az A kristályformától eltérő formájú (I) képletű vegyülefet vagy tautomerjét vagy szolvatált formáját valamely oldatában az A forma kristályosodására nézve prefereneiáiisan kristályosodásra késztető körülmények között megfelelően átalakítunk,
  6. 6. A 4, igénypont szerinti eljárás egy változata a 3, igénypont szerinti kristá lyos vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8 kristályformától eltérő formájú (I) képietü vegyületet vagy tautomerjét vagy szolvatált formáját valamely oldatában a B forma, kristályosodására nézve preíerenciáiisan kristályosodásra késztető körülmények között megfelelően átalakítunk.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, mely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületből készül vagy Ilyet tartalmaz.
  8. 8. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként, vagy gyógyszer előállításában való alkalmazásra.
  9. 9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kristályos vegyület alkalmazása egy gyógyászati készítmény előállításában, mely készítmény gyulladásos bet ségek elleni, immunszupresszánsként vagy sejtburjánzás elleni szerként alkalmazható olyan betegségek kezelésében, melyek az (I.) képletű vegyületek, íautomegei vagy szolvatált formái felhasználásával végzett terápiára fogékonyak.
HU0003053A 1997-06-30 1998-06-26 Crystalline forms of 33-epichloro-33-desoxyascomycin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU227755B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9713730.1A GB9713730D0 (en) 1997-06-30 1997-06-30 Organic compounds
PCT/EP1998/003929 WO1999001458A1 (en) 1997-06-30 1998-06-26 Crystalline macrolides and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0003053A2 HUP0003053A2 (hu) 2001-02-28
HUP0003053A3 HUP0003053A3 (en) 2003-03-28
HU227755B1 true HU227755B1 (en) 2012-02-28

Family

ID=10815103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003053A HU227755B1 (en) 1997-06-30 1998-06-26 Crystalline forms of 33-epichloro-33-desoxyascomycin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6423722B1 (hu)
EP (1) EP0994880B1 (hu)
JP (2) JP3880634B2 (hu)
KR (1) KR100399765B1 (hu)
CN (1) CN1139595C (hu)
AR (1) AR017754A1 (hu)
AT (1) ATE287410T1 (hu)
AU (1) AU739211B2 (hu)
BR (1) BR9810956A (hu)
CA (1) CA2290412C (hu)
CO (1) CO4940463A1 (hu)
CZ (1) CZ297244B6 (hu)
DE (1) DE69828692T2 (hu)
DK (1) DK0994880T3 (hu)
ES (1) ES2236922T3 (hu)
GB (1) GB9713730D0 (hu)
HK (1) HK1028597A1 (hu)
HU (1) HU227755B1 (hu)
ID (1) ID24897A (hu)
IL (1) IL132761A0 (hu)
MY (1) MY118718A (hu)
NO (1) NO312765B1 (hu)
NZ (1) NZ500994A (hu)
PE (1) PE97699A1 (hu)
PL (1) PL192761B1 (hu)
PT (1) PT994880E (hu)
RU (1) RU2219181C2 (hu)
SK (1) SK285665B6 (hu)
TR (1) TR199903189T2 (hu)
TW (1) TW552264B (hu)
WO (1) WO1999001458A1 (hu)
ZA (1) ZA985655B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9713730D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0125443D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Novartis Ag Organic Compounds
DE602004024417D1 (de) * 2003-09-03 2010-01-14 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
KR20070060144A (ko) * 2004-12-01 2007-06-12 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 결정체 마크로라이드의 제조 방법
WO2008057511A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of desmethylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof
US20100105724A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-29 Helsinn Healthcare Sa Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
JP2012532670A (ja) 2009-07-10 2012-12-20 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用
EP2453938B1 (en) 2009-07-17 2015-08-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
WO2013022458A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
CN105102967B (zh) 2013-03-15 2018-10-12 生物传感器国际集团有限公司 雷帕霉素衍生物的纯化
EP3178824A1 (en) 2015-12-08 2017-06-14 Medichem, S.A. Process for preparing pimecrolimus
EP3619215B1 (en) * 2017-05-01 2021-11-17 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Process to convert crude ascomycin into purified pimecrolimus
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118816A (en) * 1975-04-08 1976-10-19 Meiji Seika Kaisha Ltd A process for stabilizing non-crystalloidal solid
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
JP2728482B2 (ja) * 1989-01-26 1998-03-18 協和醗酵工業株式会社 マクロライド系抗生物質の精製法
EP0433428B1 (en) 1989-07-10 1994-10-12 Chemferm V.O.F. A stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein
AU640963B2 (en) * 1989-11-09 1993-09-09 MEDA Pharma S.a.r.l Heteroatoms-containing tricyclic compounds
IE910847A1 (en) * 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0480623A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
DE69217762T2 (de) 1991-07-30 1997-10-09 Ajinomoto Kk Kristalle von N-(Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5221740A (en) 1992-01-16 1993-06-22 American Home Products Corporation Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents
UA41884C2 (uk) * 1993-11-05 2001-10-15 Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн Спосіб відокремлення рапаміцину від кислотних, основних та неполярних нейтральних домішок, присутніх в концентраті екстрактів ферментаційного бульйону або маточних розчинів
JP3808500B2 (ja) * 1994-02-22 2006-08-09 キューレータズ オブ ディ ユニバーシティ オブ ミズーリ 分離剤としての大環状抗生物質
JPH11512096A (ja) * 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
GB9713730D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69828692T2 (de) 2006-01-12
TR199903189T2 (xx) 2000-06-21
ID24897A (id) 2000-08-31
JP3880634B2 (ja) 2007-02-14
CN1261365A (zh) 2000-07-26
JP4504323B2 (ja) 2010-07-14
AU739211B2 (en) 2001-10-04
JP2006151999A (ja) 2006-06-15
SK285665B6 (sk) 2007-05-03
ATE287410T1 (de) 2005-02-15
EP0994880A1 (en) 2000-04-26
HUP0003053A3 (en) 2003-03-28
HK1028597A1 (en) 2001-02-23
GB9713730D0 (en) 1997-09-03
NZ500994A (en) 2001-08-31
ZA985655B (en) 1998-12-30
NO312765B1 (no) 2002-07-01
CZ474099A3 (cs) 2000-04-12
KR20010020423A (ko) 2001-03-15
CA2290412A1 (en) 1999-01-14
PT994880E (pt) 2005-06-30
KR100399765B1 (ko) 2003-09-29
ES2236922T3 (es) 2005-07-16
JP2001506279A (ja) 2001-05-15
TW552264B (en) 2003-09-11
AU8540998A (en) 1999-01-25
US6423722B1 (en) 2002-07-23
EP0994880B1 (en) 2005-01-19
DE69828692D1 (de) 2005-02-24
SK186699A3 (en) 2000-05-16
MY118718A (en) 2005-01-31
CO4940463A1 (es) 2000-07-24
BR9810956A (pt) 2000-09-26
HUP0003053A2 (hu) 2001-02-28
PL336719A1 (en) 2000-07-03
PL192761B1 (pl) 2006-12-29
PE97699A1 (es) 1999-10-29
AR017754A1 (es) 2001-10-24
IL132761A0 (en) 2001-03-19
DK0994880T3 (da) 2005-05-30
CA2290412C (en) 2009-11-10
NO995909D0 (no) 1999-12-02
RU2219181C2 (ru) 2003-12-20
WO1999001458A1 (en) 1999-01-14
CN1139595C (zh) 2004-02-25
CZ297244B6 (cs) 2006-10-11
NO995909L (no) 1999-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4504323B2 (ja) 結晶性マクロライドおよびその調製方法
US6110918A (en) Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihy dro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist
CN102985423B (zh) 嘌呤衍生物的结晶形式
JP2009542785A (ja) 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびそれらの多形形態
KR20010088795A (ko) ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태
MXPA06011830A (es) Composicion farmaceutica que comprende una sal de mirtazapina.
EP0873346B1 (en) New crystalline form of morphine-6-glucuronide
JP3864991B2 (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
Caplette et al. Characterization of new crystalline forms of hydroxyprogesterone caproate
JP2006160764A (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
MXPA04010284A (es) Polimorfo de derivado de ascomicina.
EP1813602A1 (en) Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound
JP2010077155A (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
MXPA99011294A (es) Macrolidos cristalinos y proceso para su preparacion
WO2002060441A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
IL168047A (en) Crystalline forms of hydrates S1 - [1 alpha (* 3R *, 2S), 9 alpha] - 6, 10 - dioxo N - (2 - ethoxy - 5 - oxo - tetrahydro - 3 - phenyl) - 9 - [[( 1 - Isoquinolyl) carbonyl] - amino] octahydro - H6 - pyridazino [2,1 - A] [2,1] diazepine - 1 - carboxamide
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
WO2003068793A1 (en) Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate
PL195879B1 (pl) Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny
MX2008000279A (en) Crystalline forms of macrolide compounds endowed with antiinflammatory activity
IL188400A (en) Crystalline forms of macrolide compounds endowed with antiinflammatory activity

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MEDA PHARMA S.A.R.L., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG., CH