CN1261365A - 结晶性大环内酯及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了结晶形式,如晶形A和晶形B的式(Ⅰ)的33－表氯－33－脱氧子囊霉素及其互变异构形式或溶剂化形式。它们的制备涉及分别在诱导结晶条件下或在诱导晶形A或B优先结晶的条件下将式(Ⅰ)的无定形化合物或晶形A以外的式(Ⅰ)化合物或晶形B以外的式(Ⅰ)化合物分别从其溶液中适当转化。此类晶体尤其可用于制备药物应用的该化合物的局部盖伦制剂形式,如霜剂、乳剂和软膏剂。

Description

结晶性大环内酯及其制备方法
本发明涉及大环内酯化学。其涉及结晶形式的式I化合物：
Figure A9880646700041
即，{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮，下文简称为“33-表氯-33-脱氧-FR520”或“33-表氯-33-脱氧子囊霉素”。
为简便起见，本文所涉及的式I应理解为包括特别是在溶液中与其呈平衡的各种互变异构形式和溶剂化，例如水合形式的式I化合物，如下式Ia和Ib的互变异构形式：
Figure A9880646700051
式I化合物的无定形形式是已知的，例如由Sandoz的EP 427680，实施例66a已知为无色泡沫状树脂[具有1H-NMR＝4.56(m，H-3)]和由Merck的EP 480 623，实施例53已知(没有任何物化表征)。在该文献中使用各种名称和碳原子编号。
在本发明之前，式I的化合物从未以结晶形式回收过。
在该分子的环己基部分中，特别是在其4位(在本文的式I和Ic中也标为33位)中的卤原子，尤其是氯的存在似乎对该类结构的化合物的结晶性能具有不利影响。因此在EP427 680中没有得到结晶形式的卤化最终产物，它们是无色的泡沫或泡沫状树脂且由其NMR谱表征。
类似地，在仅涉及在环己基部分中卤化的大环内酯终产物的EP480 623中，所公开的具体化合物中没有一种由显示结晶性的数据如熔点表征；其中大多数终产物根本没有用任何物化数据表征，而且已经表征的那些化合物是由其质谱表征的，这并不能显示物理状态；而且根本没有表征所公开的4-氯代终产物。
其他在环己基部分中卤化的类似大环内酯也公开于例如Fisons的WO91/13889中，具体公开在实施例42a)、42b)和49a)中：其中的化合物也没有以结晶形式得到，而是以泡沫状或油状物回收。
总之，如果可能的话，由FK 506衍生的23元三环大环内酯仅能非常困难地以结晶形式得到，这也可从Merck的WO97/8182得知，后者涉及具有能成盐的碱性取代基的大环内酯化合物，其能以结晶形式得到，但为酒石酸盐。本发明化合物不具有这种碱性取代基。
因此另人惊奇的是现已成功地实现了式I化合物的结晶。
本发明涉及结晶形式的式I化合物。该结晶形式可以呈溶剂化如水合或无水形式，或可以为互变异构体。
尽管以结晶形式首次回收式I化合物发生在首次合成该化合物(最初仅以无定形形式得到)几年以后，但现已证明在其首次结晶之后，可以非常容易地诱导该化合物由无定形形式结晶。因此通过使用许多超出最初使用的重结晶条件(这些条件涉及将水加入无定形化合物的乙醇溶液中)的试验条件，结晶物质现已变得易于可得。
本发明还涉及一种制备结晶形式的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式的方法，包括在诱导结晶的条件下将式I的无定形化合物从其溶液中适当转化。
本发明还涉及由本发明方法制备的结晶形式的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式，以及由结晶形式制备的非结晶形式，如溶解状态的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式。
本发明方法以常规方式进行。形成晶体的准确条件现在可以根据经验确定且在实践中许多方法是合适的，包括最初将水加入无定形形式的式I化合物的乙醇溶液中。
诱导结晶的条件通常涉及使用合适的诱导结晶溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇或水或其混合物。方便的是，在通常至少为10℃的温度下将无定形化合物溶于溶剂中。该溶液可以通过将无定形形式的该化合物及其溶剂化物如水合物、甲醇化物、乙醇化物、异丙醇化物和乙腈化物中的任意一种或多种溶于溶剂中而制备。然后可以通过从溶液中转化而形成晶体，结晶发生在约10℃至该溶剂的沸点之间的温度下。可以以各种常规方式进行溶解和结晶。例如可以将无定形化合物溶于其在高温下易溶但在较低温度下仅微溶的溶剂或溶剂混合物中。在高温下溶解之后进行冷却，其间所需的晶体从溶液中结晶出来。合适的溶剂包括酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，甲苯和乙腈。也可以使用包括其中该化合物易溶，优选在30℃下以至少1wt％的量溶解的良溶剂和其中该化合物仅微溶，优选在30℃下以不超过约0.01wt％的量溶解的劣溶剂的混合溶剂，只要使用该选定的溶剂混合物可以在通常至少约10℃的低温下从混合物中结晶。
另外，可以使用晶体在不同溶剂中的溶解度差异。例如可以将无定形化合物溶于其中该化合物高度可溶的良溶剂如在约30℃下该化合物以至少1wt％的量溶解的良溶剂中，然后将该溶液与其中该化合物仅微溶的劣溶剂如该化合物在约30℃下以不超过约0.01wt％的量溶解的劣溶剂混合。因此，可以将该化合物在良溶剂中的溶液加入劣溶剂中，同时维持通常超过约10℃的温度，或者可以将劣溶剂加入该化合物在良溶剂中的溶液中，同时再次维持通常超过约10℃的温度。良溶剂实例包括低级醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇，以及丙酮、四氢呋喃和二噁烷。劣溶剂实例包括水、己烷和乙醚。优选在约10℃至约60℃的温度范围内进行结晶。
在本发明方法的另一实施方案中，在通常至少为约10℃的温度下将固态无定形化合物悬浮于其中该化合物在该温度下不完全溶解，优选仅微溶的溶剂中。得到一种固体颗粒分散于其中且在该溶剂中保持不完全溶解的悬浮液。优选通过例如搅拌或振摇而使该固体维持悬浮状态。为了将该起始固体转化为晶体，将该悬浮液保持在通常约10℃或更高的温度下。悬浮于合适溶剂中的无定形固体化合物可以是溶剂化物，如水合物、甲醇化物、乙醇化物、异丙醇化物或乙腈化物。可以通过干燥溶剂化物得到无定形粉末。
为了诱导结晶，优选向该溶液中加入结晶物质的“晶种”。
结晶形式的式I化合物可以容易地分离，例如可以从结晶介质中过滤或离心，如果需要在冷却后，并进行洗涤和干燥，以及任选使用相似的条件进一步重结晶。
尽管最初的回收得到了在本文标为“晶形A”的结晶形式的物质，但另人惊奇的是经进一步研究发现可以回收至少另一晶形的该化合物，本文标为“晶形B”，其与晶形A在许多性能如溶解性上存在不同。本发明因此涉及各种晶形，特别是晶形A和晶形B的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式。优选晶形A。
在室温下晶形A通常为水合形式。该水合形式可以通过加热至约110℃而可逆地脱水。脱水后仍呈晶形A。在室温下水合形式是晶形A的更稳定状态。晶形B通常不呈水合形式，即使是在室温下。晶形B在热力学上是比晶形A更稳定的形式。
在本文中当晶形含有至多约0.5％(w/w)，例如至多约0.1％(w/w)其他晶形时，将该晶形定义为“结晶纯的”。因此例如“结晶纯的晶形A”含有约≤0.5％(w/w)，例如约≤0.1％(w/w)的晶形B和/或无定形形式。
晶形A和B的制备可以使用常规方式进行，从无定形物质开始或分别从晶形B或A开始，或从其混合物开始。通常而言，将原料溶于适当溶剂中并在优先产生晶形A或晶形B的条件下从中结晶或重结晶，得到结晶纯的晶形A或晶形B。
本发明因此包括一种制备晶形A的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式的方法变体，包括在诱导晶形A优先结晶的条件下将晶形A以外的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式从其溶液中适当转化。本发明还涉及由该方法变体制备的晶形A的式I化合物。
相反地，本发明包括一种制备晶形B的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化物的方法变体，包括在诱导晶形B优先结晶的条件下将晶形B以外的式I化合物从其溶液中适当转化。本发明还涉及由该方法变体制备的晶形B的式I化合物。
为了制备晶形A，将原料方便地溶于适当的溶剂中，优选乙醇/水(优选比例为9.5∶0.5)。溶解温度为约60℃至约75℃，优选约70℃。原料与溶剂的比例基于重量优选为约1∶5至约1∶6，优选约1∶5(w/w)。过滤溶液，然后冷却至低温，优选从约70℃至约20℃，优选约10℃，并小心加入一种晶形A不溶于其中的液体如水。从而得到过饱和溶液。尽管可自发形成晶形A的晶体，但优选用些许结晶纯的晶形A的晶体对该过饱和溶液进行种子结晶。用熔融显微镜检查种晶的纯度通常是有利的。在小心搅拌下进一步加入液体导致得到更多的晶形A的晶体。低温，即低于约20℃，以及用结晶纯的晶形A的晶体进行种子结晶似乎防止了晶形B的晶体形成。太长时间的搅拌可能不利于制备晶形A，特别是在高于约10℃的温度下，因为晶形B是热力学上更稳定的形式。
有利的是，作为最初的步骤，优选将原料彻底溶于极性有机溶剂如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇，或丙酮中，尤其是丙酮中，优选在沸腾温度下，并蒸发该溶剂至干。
为了制备晶形B，如上面对制备晶形A所述也将原料溶于溶剂中，优选乙醇/水9.5∶0.5(v/v)。溶解温度也为约60℃至约75℃，优选约70℃，并过滤所得溶液。原料与溶剂的比例稍低于制备晶形A的比例，优选为约1∶7(w/w)。然而，冷却进行到比制备晶形B要高的温度，优选冷却至高于20℃，例如冷却至约25℃或30℃，并也在大约该温度或类似温度下进行进一步的处理。用晶形B的晶体进行种子结晶是任选的，但通常有利于结晶并就例如温度而言允许更大的幅度。过饱和溶液的形成速度似乎也会对所得结果产生某些影响，快速过饱和导致晶形B的形成增加。
溶剂化物，例如水合物可以以常规方式转化为相应的非溶剂化形式，反之亦然，例如通过适当加热溶剂化形式或冷却易于溶剂化的晶形的非溶剂化形式。
例如由下列物化数据表征所述的两个晶形：1)晶形A：-外观：白色至灰白色，细的结晶粉末(来自乙醇/水)；-由DSS(10°K/分钟)测定的m.p.：在约132℃开始熔融；-溶解性(在5℃下)：水：不可溶
              甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，二异丙醚：
              ＞100mg/ml
              己烷：＜10mg/ml；-溶解性(在25℃下)：丙酮，乙腈，乙醇，乙酸乙酯，异丙醇，
              甲醇：＞50mg/ml
              水：＜1mg/ml；-在霜剂的油相(油醇/miglyol 812R 4∶6)中的溶解性：
       2.49％；-化学纯度：98.5％；-热重分析：在干燥至熔融时的失重：1.46％(Carl Fischer滴
       定)；-形态(SEM)：棒状和附聚物状(1-100μm)；-吸湿性(由热重分析测定的吸收)：1.49％(1天，92％r.h.)；
      1.78％(1周，25℃，75％r.h.)；-DSC曲线：见图1(Perkin Elmer DSC-7差示扫描量热计；从40℃测
      量至200℃；扫描加热速率10°K/min)；-FT-IR谱：见图3和5(PE FT-IR光谱仪1725X；KBr；石蜡油；扫描
      范围4000-400cm-1)；-X射线粉末衍射图：见图6(Scintag XDS 2000粉末衍射仪；
      Scintag，Santa Clara，CA，USA)；扫描速度0.5°或
      1°/min(2θ值)。2)晶形B：-由DSC(10°K/分钟)测定的m.p.：在约159℃开始熔融；-溶解性(在5℃下)：水：0.3mg/ml
              甲醇：46.3mg/ml乙醇：18.1mg/ml
              乙酸乙酯：＞50mg/ml
              乙醚：9.3mg/ml
              二异丙醚：1.9mg/ml
              己烷：0.8mg/ml；-溶解性(在25℃下)：水：0.4mg/ml
              甲醇：＞50mg/ml
              乙醇：34.4mg/ml
              乙酸乙酯：＞50mg/ml
              乙醚：16.3mg/ml
              二异丙醚：3.1g/ml
              己烷：1.5mg/ml；-在TMF霜剂的油相(油醇/myglyol 812R 4∶6)中的溶解性：
       0.37％；-化学纯度：99.9％；-热重分析：在干燥至熔融时的失重：＜0.05％；-形态(SEM)：针状；-吸湿性(由热重分析测定的吸收)：1天，92％r.h.和1周，25℃，
                           75％r.h.：无；-DSC曲线：见图2(Perkin-Elmer DSC-7；40℃-200℃；扫描加热
      速率10°K/min)；-FT-IR谱：见图4和5(PE FT-IR光谱仪1725X；KBr；石蜡油；扫描
      范围4000-400cm-1)；-X射线粉末衍射图：见图6(Scintag XDS 2000粉末衍射仪)；扫
      描速度0.5°或1°/min(2θ值)。3)为了参考，无定形形式的相应FT-IR谱示于图7中。
该化合物的所有形式的表征数据进一步如下所示：-旋光度：[α]D 20＝-48.0°(±0.2°)(CDCl3)；-TLC：Rf＝0.18(硅胶；己烷/乙酸乙酯2∶1)
  Rf＝0.62(硅胶；己烷/乙酸乙酯1∶1)-1H-NMR(CDCl3)：两种构象(Z∶E＝1∶2)。主构象的特征信号d[ppm]：5.35(d，J＝1.7Hz，H-26)，5.12(d，J＝9.0Hz，H-29)，5.05(d，J＝9.4Hz，H-20)，4.60(d，J＝5.0Hz，H-2)，4.56(m，w1/2＝10Hz，H-33)，4.43(d，J＝13.8Hz，H-6e)，3.66(dd，J＝9.6Hz，J＝1.0Hz，H-14)，3.92(m，H-24)，2.80(dd，J＝15.9Hz，J＝2.7Hz，H-23a)；-13C-NMR(CDCl3)：两种构象(Z∶E＝1∶2)。主构象的特征信号d[ppm]：213.7(C-22)，196.3(C-9)，169.1(C-1)，164.8(C-8)，138.8(C-19)，132.5(C-28)，129.2(C-29)，122.0(C-20)，97.0(C-10)，79.2(C-32)，76.7(C-26)，75.2(C-15)，73.7(C-14)，72.9(C-13)，70.2(C-24)，59.3(C-33)，56.7(C-2)，54.7(C-21)，48.6(C-18)，39.2(C-6)，42.7(C-23)，39.4(C-25)，34.7(C-30)，34.6(C-11)，32.8(C-12)，32.1(C-35)，31.7(C-34)，27.7(C-3)，26.4(C-17)，25.5(C-31)，24.5(C-5)，24.2(C-36)，21.1(C-4)，20.6(17-Me)，16.2(11-Me)，15.9(19-Me)，14.2(28-Me)，11.7(C-37)，9.3(25-Me)。
在上述NMR谱中，碳原子编号如下式Ic所示：
Figure A9880646700121
缩写：DMSO：二甲亚砜DSC：差示扫描量热法FT-IR：傅立叶变换红外m.p.：熔点r.h.：相对湿度SEM：扫描电镜T：透射率TG：热重分析THF：四氢呋喃TLC：薄层色谱法
附图的说明图1：晶形A(水合物)的DSC曲线图2：晶形B(无水)的DSC曲线图3：晶形A(水合物)的FT-IR谱
 (％T＝透射百分数)图4：晶形B的FT-IR谱
 (％T＝透射百分数)图5：晶形A(水合物)和B的FT-IR谱之间的比较
 (％T＝透射百分数)
 晶形A(水合物)＝在90％T处开始的曲线
 晶形B＝在82％T处开始的曲线图6：晶形A(水合物)和B的X射线粉末衍射图
 Mod.A＝晶形A(水合物)
 Mod.B＝晶形B
 左纵坐标：强度(cps＝每秒的计数)
 右纵坐标：相对强度(％＝百分数)
 顶横坐标：分辨率
 底横坐标：2θ角(度)图7：无定形形式的FT-IR谱(％＝透射百分数)
无定形的式I化合物作为药物是已知的，特别是用作抗炎剂、免疫抑制剂和抗增殖剂，或者全身使用或者局部使用。然而药物用途的合适盖伦制剂形式，如霜剂、乳剂和软膏剂的制备是困难的。因此无定形化合物具有不稳定的问题，如成块状，且与精确限定的晶形相比，通常不能很好地适合盖伦制剂加工，例如就该增量材料(bulk material)的降解、吸湿性、溶解性能和该材料的总体纯度而言。
因此，良好限定的结晶形式的式I化合物的易得性特别表明可用于制备该化合物的盖伦制剂形式，其中克服了以上缺点，如在局部形式如霜剂、乳剂和软膏剂的制备中，在这些形式中需要包括通常处于溶解状态但条件要仔细控制的该化合物。因此在霜剂的制备中，已经观察到晶形A在约10分钟内溶解于油相中，而晶形B约需6小时。因此非常有利的是使用具有良好限定特性的结晶产品，从而优选使用晶形A或晶形B，这取决于特定的应用，例如在需要较低熔点或更显著的溶解性时，使用晶形A，而在较高熔点或室温下热力学更稳定的产品是合适的时使用晶形B。
用该晶形所获得的有益效果例如是：-在无论何种形式如溶解状态的最终药物中溶剂残留较少；-由结晶得到了额外的提纯效果；-药物的稳定性较高；和-在生产工厂中较易处理。
结晶形式的式I化合物可以配制用于以任何方便的形式给药。优选其在最终的盖伦制剂形式中处于溶解状态。
本发明还包括药物组合物，其包含结晶形式，如晶形A和晶形B的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式或由其制备。本发明还包括结晶形式的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式作为药物的用途或在制备具有抗炎、免疫抑制和抗增殖活性的药物中的用途。
下列实施例说明本发明但不限制本发明。所有温度均以摄氏度计，除非另有说明。实施例1：结晶的33-表氯-33-脱氧子囊霉素(晶形A)(由无定形产品的乙醇溶液)
在室温下向27g无定形33-表氯-33-脱氧子囊霉素(无色泡沫状树脂)在180ml乙醇中的溶液小心加入水直至出现瞬时浑浊(约65ml水)。将该溶液在4℃下静置16小时。形成无色晶体。加入10ml水并将该混合物在4℃下再静置4小时。吸滤分离结晶的物质，用乙醇和水1∶1(v/v)的冰冷混合物洗涤并在室温下减压(12mmHg)干燥20小时。得到标题化合物(产量18g；m.p.135-136℃；化学纯度≥98％，即纯度水平为HPLC的分析检测极限或低于该极限；水合物)。实施例2：晶形A和B在1％霜剂中的增溶a)晶形A在霜剂中的溶解度在室温下估计约为1％。在霜剂的制备中，药物在60-75℃下完全溶于油相中。为了评价部分的溶解药物是否从1％霜剂中结晶且在多长储存时间后结晶，检查一系列批料的晶体。对10批的研究结果表明在制备后以及在5℃、25℃和40℃下储存后没有观察到晶体。甚至在进行了约3个月的温度循环试验后的样品中也没有检测到晶体。仅在一个制剂(1％)中在25℃下储存一年后药物产生非常稀少的晶体，这表明该1％的霜剂对于该药物的饱和而言处于分界线。
用于上述批料和制剂中的药物含有100％晶形A。b)为了评价含有晶形B的药物在霜剂的制备中是否完全溶解并评价长期结晶行为，制备几种相对于式I化合物的总含量含有0％、1％、5％和10％晶形B的制剂(霜剂，1％)并在不同温度下进行稳定性试验。
在这些制剂的制备过程中，观察到晶形B在该霜剂的油相中的溶解速度比晶形A低得多。在制备后立即研究各晶形，并未观察到剩余晶体。
为了得到有关这些晶形的长期结晶行为的信息，在储存6周、3个月、6个月和9个月后进一步研究测试稳定性的样品。结果表明甚至在储存期延长的情况下也没有晶体形成。实施例3：33-表氯-33-脱氧子囊霉素的晶形A(由乙醇/异丙醇/水溶液)
在70℃下将10g33-表氯-33-脱氧子囊霉素晶形B(或粗晶形A，或无定形物质)以1∶5(w/w)溶于10g乙醇/异丙醇/水9∶0.5∶0.5(v/v)的混合物中并将混合物在0.5μm过滤器上进行清滤(clearfiltration)。将所得无晶胚的溶液冷却至10℃，加入水(基于产物的量为25％w/w)以使该溶液过饱和。用0.06g晶形A的晶体进行种子结晶(在用热显微镜检查后)并在4小时内于10℃小心加入水(基于产物的量过量7.5倍)，然后在该温度下搅拌该溶液2小时。得到标题化合物(水合物；9.3g)。
理想的是用尽可能结晶纯的晶形A的晶体进行种子结晶。因此，用含有2％晶形B的晶体作为杂质的晶形A的晶体进行种子结晶可导致回收到含有20％晶形B的晶体作为杂质的晶形A的晶体。然而，在低温下，热力学上更稳定的晶形B的形成明显受到抑制：因此在0℃下用晶形A和B的1∶1混合物进行种子结晶得到含有75％晶形A的产品。实施例4：33-表氯-33-脱氧子囊霉素的晶形B(由乙醇/异丙醇/水溶液)
在70℃下将25g33-表氯-33-脱氧子囊霉素晶形A(水合物)(或粗晶形B，或无定形物质)以1∶7(w/w)溶于75g乙醇/异丙醇/水9∶0.5∶0.5(v/v)的混合物中并将混合物进行清滤。将所得溶液冷却至30℃，并任选用0.1g晶形B的晶体进行种子结晶。在4小时内小心加入水(基于产物的量过量3.5倍)；得到标题化合物(24.6g)。实施例5：33-表氯-33-脱氧子囊霉素的晶形A(由粗产物的丙酮溶液)
将94.5g粗33-表氯-33-脱氧子囊霉素(例如在色谱层析后得到)(含有各种量的晶形A和/或晶形B和/或无定形产物)在1500ml丙酮中的溶液在48-52℃(400-50毫巴)下蒸发。将所得无定形泡沫溶于500ml乙醇/异丙醇9.5∶0.5(v/v)中。在48-52℃(400-50毫巴)下蒸发该溶液。将所得泡沫溶于400ml乙醇/异丙醇9.5∶0.5(v/v)中并在一个0.45μm的过滤器上过滤该热溶液(70-75℃)。将该溶液在30-40分钟内冷却至20-25℃，加入200ml水并用晶形A的晶体对该混合物进行种子结晶。继续在20-25℃下搅拌1小时。形成一悬浮液，将其冷却到0-5℃并再搅拌4小时。过滤晶体并用300ml预冷的乙醇/水1∶3(v/v)洗涤。在45-50℃(10-20毫巴，16小时)下干燥得到标题化合物(水合物；无色晶体)。实施例6：33-表氯-33-脱氧子囊霉素的晶形A(由晶形B的丙酮溶液)
将94.5g33-表氯-33-脱氧子囊霉素晶形B溶于1500ml沸腾的丙酮中。然后如上面实施例5所述处理丙酮溶液(现在不含任何晶形B的晶种)。得到标题化合物(水合物；无色晶体)。

Claims (10)

1.式I的化合物或其互变异构形式或溶剂化形式：呈结晶形式。
2.根据权利要求1的化合物，呈晶形A。
3.根据权利要求1的化合物，呈晶形B。
4.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，包括在诱导结晶的条件下将式I的无定形化合物从其溶液中适当转化。
5.一种根据权利要求4的制备根据权利要求2的化合物的方法的变体，包括在诱导晶形A优先结晶的条件下将晶形A以外的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式从其溶液中适当转化。
6.一种根据权利要求4的制备根据权利要求3的化合物的方法的变体，包括在诱导晶形B优先结晶的条件下将晶形B以外的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式从其溶液中适当转化。
7.一种药物组合物，包含根据权利要求1-3中任一项的化合物或由其制备。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，作为药物或用于制备药物。
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物，由根据权利要求4-6中任一项的方法制备。
10.非结晶状态的权利要求1所示的式I化合物或其互变异构形式或溶剂化形式，由根据权利要求1的结晶形式制备。
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