ES2215830T3

ES2215830T3 - Recipiente flexible y procedimiento para la fabricacion.

Info

Publication number: ES2215830T3
Application number: ES01121999T
Authority: ES
Inventors: Ward W. Barney; Mark R. Mclonis; Guiseppe Sacca; Steven L. Smith; Noel Gharibian; Christopher D. Peara; Sharilyn J. Sandberg; William V. Walter; Douglas G. Harvey; Scott L. Pool; Thomas R. Sakaguchi; Nicholas Chung-Hui Wu; Walter A. York; Theodore H. Young
Original assignee: B Braun Medical Inc
Current assignee: B Braun Medical Inc
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1997-04-11
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2017-04-11
Also published as: IL153981A0; BR9708993A; CA2468377A1; CA2253852A1; JP2005028167A; EP1364638A3; EP1364638A2; JP2000510728A; EP0898466A1; ES2393467T3; PT898466E; PT1161932E; ZA974106B; EP2266522A1; JP2005096869A; RU2196536C2; EP2266522B1; NO985266D0; IL153981A; EP1161932A2

Abstract

Un envase de almacenamiento flexible (10), que comprende: una lámina trasera flexible (14); una lámina delantera flexible (12) sellada a la lámina trasera (14) a lo largo de un borde periférico común; una primera junta de obturación pelable (24) que se extiende entre los dos lados del borde periférico común (16) y que une de forma separada las láminas delantera y trasera para formar un primer compartimento (18); una segunda junta de obturación pelable (26) que se extiende entre los dos lados del borde periférico común (16) y unir de forma separada las láminas delantera y trasera para formar así un compartimento de salida (22) y un segundo compartimento (20), dicho segundo compartimento (20) está intermedio entre el compartimento de salida (22), y el primer compartimento (18); caracterizado porque una película de laminado transparente, clara de alta capacidad de barrera (64, 71) está dispuesta de forma separada y sellada a la lámina delantera (12), la película de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71) está dimensionada para extenderse sobre el segundo compartimento (20); y una película protectora opaca de alta capacidad de barrera (55) está fijada de forma pelable a la película clara de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71), dimensionada la película opaca (55) para extenderse sobre la película de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71) y el segundo compartimento (20).

Description

Recipiente flexible y procedimiento para la fabricación.

La presente invención se refiere a un envase de almacenamiento flexible que comprende una lámina trasera flexible y una lámina delantera flexible, y a un método para la formación de un envase flexible.

Las varias soluciones de medicamentos (fármaco) son administradas comúnmente de forma intravenosa (vía IV) desde envase estéril a pacientes. Con frecuencia, tales soluciones comprenden una combinación mixta de un diluyente líquido, por ejemplo, una dextrosa acuosa o solución de NaCl, y un medicamento. De manera deseada, el medicamento y el diluyente son almacenados de manera separada en el envase bajo condiciones asépticas y no son mezclados juntos hasta inmediatamente antes del uso para prevenir la degradación del producto final. El envasado común del diluyente y el medicamento es con frecuencia complicado adicionalmente por el carácter del medicamento que puede ser un polvo sensible a la contaminación de humedad o un polvo o líquido sensible a la degradación bajo exposición a luz u oxígeno.

Por consiguiente, varios medicamentos, tales como antibióticos, que son inestables con el tiempo en la solución, han sido almacenados de forma separada en viales de humedad e impermeables a gas, envases, o similares antes de su uso. Antes de administrarse a un paciente, el medicamento almacenado de este modo debe mezclarse, o diluirse en soluciones o diluyentes fisiológicos que están también preservados de forma separada. Aunque son capaces de mantener la estabilidad y efectividad del medicamento, el almacenamiento de componentes separados es pesado e implica el riesgo de contaminación bacteriológica durante la manipulación, mezcla, y posterior administración a un paciente. Por consiguiente, se han creado envases médicos que incluyen un compartimento para el almacenamiento de un medicamento inestable y un compartimento que contiene un líquido diluyente.

Inmediatamente antes de la administración IV a un paciente, los compartimentos son colocados en comunicación entre sí, de forma que los contenidos pueden mezclarse juntos de forma aséptica.

Son conocidos los envases de múltiples compartimentos, que permite el almacenamiento separado de diluyentes líquidos y medicamentos. Tales envases se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.608.043 a nombre de Larkin y la Patente de los Estados Unidos Nº 5.176.634 a nombre de Smith, y col., las Patentes de los Estados Unidos Nºs 4.608.043 y 5.176.634. Los compartimentos de los envases descritos en las patentes precedentes son separados entre sí por juntas de obturación térmicas frangibles. Las juntas de obturación se rompen por la manipulación del envase, de forma que los contenidos de los compartimentos pueden mezclarse juntos para formar así una solución que es suministrada al paciente a través de un dispositivo de norma IV.

Los envases de solución en el mercado actual son fabricados generalmente de materiales que comprenden plástico de PVC. El material de PVC es generalmente bastante oscuro de aspecto, haciendo difícil inspeccionar los contenidos de un envase fabricado de un material de este tipo. Como consecuencia, la inspección de tales envases para fugas y contaminación de humedad es bastante difícil a medida que se verifica si ha tenido lugar la mezcla completa del medicamento y diluyente para administración a un paciente. Adicionalmente, varios productos químicos peligrosos son utilizados en la fabricación del material de PVC que deben ser eliminados de una manera segura para el medioambiente. Los envases de PVC deben ser desechados con cuidado siguiendo su uso, puesto que el PVC emite un gas tóxico cuando se incinera e incluye un plastificante tóxico que puede infiltrarse dentro del entorno de alrededor si el envase es enterrado en un vertedero. Este plastificante tóxico es capaz también de infiltrarse en soluciones IV, haciendo inadecuados los envases de PVC para uso con varios tipos de fármacos.

El compartimento del medicamento de tales envases de múltiples compartimentos es protegido de forma deseada de la humedad y gases atmosféricos, así como de la exposición a UV y radiación ambiental con el fin de evitar la degradación de la medicación contenida dentro. Un método conocido de proteger el compartimento del medicamento, por ejemplo, de la humedad y contaminación de oxígeno se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.267.646 a nombre de Inouye, y col., en el que el compartimento del medicamento está rodeado por un compartimento secundario que contiene un secante y un absorbente de oxígeno. El vapor de humedad y de oxígeno libre se deja penetrar en el material del compartimento secundario, y es absorbido por el secante y el depurador de oxígeno antes de que sea capaz de afectar al material del compartimento del medicamento.

Aunque este método es capaz de proporcionar cierto grado de protección para el compartimento del medicamento contra el oxígeno libre y la humedad, el método requiere una capa adicional de material (un compartimento secundario) que está prevista alrededor del medicamento, haciendo más difícil inspeccionar los contenidos del compartimento del medicamento antes de la reconstitución. Además, no está prevista protección contra los efectos de UV o degradación de luz ambiente de los contenidos del compartimento del medicamento.

La Patente de los Estados Unidos Nº 5.176.634 a nombre de Smith y col., considerada la técnica anterior más aproximada describe un envase médico que tiene múltiples compartimentos separados por juntas de obturación pelables que pueden romperse aplicando manualmente presión al exterior del envase. El envase está formado de dos láminas de materiales flexibles que son selladas juntas a lo largo de su perímetro. Los compartimentos de diluyente y medicamento separados están formados en el envase por juntas de obturación térmicas frangibles. La lámina trasera es impermeable al vapor de agua y es constituida por un material laminado que tiene una capa interior de polipropileno, una capa media de hoja de aluminio y una capa exterior de película de poliéster. La impermeabilidad del vapor de la lámina trasera prolonga el periodo de conservación del producto mediante la reducción a la mitad de la permeación del vapor diluyente desde el envase, y la permeación del vapor procedente de la atmósfera en el compartimento del medicamento. La reducción adicional en una permeabilidad del vapor está prevista para el compartimento del medicamento por la fijación pelable de una tercera lámina de material laminado que es idéntica a la lámina trasera, sobre la lámina delantera del envase en la región del compartimento de medicamento. Esta tercera lámina de material laminado está dimensionada para cubrir el compartimento del medicamento y, en combinación con la lámina trasera, proporciona un recinto impermeable al vapor.

No obstante, una vez que la tercera lámina impermeable al vapor es pelada del compartimento de medicamento, el compartimento del medicamento no está encerrado ya y, por tanto, es susceptible de permeación del vapor desde la atmósfera. Adicionalmente, el vapor de humedad es capaz de emigrar desde el compartimento del diluyente dentro del compartimento del medicamento a través del material de la junta de obturación pelable que los separa. Puesto que la cubierta impermeable al vapor es pelada de forma rutinaria del compartimento de medicamento durante un procedimiento de inspección de entrada al hospital, el almacenamiento de larga duración de tales envases es problemático. En casos donde el medicamento es un polvo, muy susceptible de degradación por humedad, el periodo de conservación de un envase que ha tenido su cubierta impermeable al vapor retirada, es con frecuencia mayor de algunos días.

En vista de lo precedente, puede observarse que existe una necesidad de mejora sobre los envases de la técnica anterior, puesto que se requieren envases médicos que sean seguros para el medioambiente en la fabricación y desecho. Tales envases deberían ser capaces de proteger el polvo y otros medicamentos sensibles de la humedad la humedad y de otros gases atmosféricos, mientras que, al mismo tiempo, permitan un acceso visual fácil de los contenidos del compartimento del medicamento. Se desea también la protección de la radiación de UV y espectro visible.

En varios envases de múltiples compartimentos de la técnica anterior, son utilizadas las juntas de obturación simples frangibles o pelables para dividir los compartimentos de medicamento y diluyente para impedir el suministro inesperado de cualquiera de los componentes antes de la mezcla. Tales juntas de sellado simples están formadas a través del envase en su dirección transversal, y tienen un espesor y una longitud en sección transversal uniforme a lo largo de toda la junta de obturación. Cuando el envase es manipulado con el fin de romper las juntas de obturación, y mezclar así el medicamento y el diluyente juntos antes del suministro, la presión mecánica del diluyente líquido contra una junta de obturación es liberada tan pronto como una parte de la junta de obturación se rompe y deja que el diluyente entre en el compartimento del medicamento. Una ruptura parcial de la junta de obturación lineal no permite con frecuencia el suministro completo de los contenidos del fluido del compartimento del diluyente al medicamento. Las cantidades significativas del diluyente pueden permanecer en el compartimento del diluyente, atrapadas en las esquinas definidas por la pared lateral del compartimento y los extremos derecho e izquierdo de la junta de obturación. Una ruptura parcial de este tipo puede dar lugar también a la mezcla incompleta de medicamentos con diluyentes y el suministro incompleto del producto mezclado al paciente.

Por tanto, es deseable proporcionar un envase IV que tiene múltiples compartimento para almacenamiento de diluyentes y medicamentos en un solo envase que tiene juntas de obturación pelables que dividen los compartimentos que están configurados para romperse completamente de forma substancial a lo largo de toda su longitud para la combinación y mezcla completa de los contenidos, y asegurar el suministro de la cantidad total del producto mezclado final.

Es deseable, además, que el dispositivo del envase impida el suministro inesperado de algunos de los componentes antes de la mezcla, pero permite la verificación visual de la condición de los componentes que siguen la recepción del envase por los servicios farmacéuticos del hospital, pero antes del almacenamiento y después de la distribución. Es deseable también la capacidad para protección mejorada de los contenidos de uno o más de los compartimentos del envase contra permeación de humedad, oxígeno o degradación por la luz.

Esta necesidad es cumplida por el envase de la reivindicación 1, y el método de la reivindicación 17.

La presente invención proporciona un envase que tiene múltiples compartimentos separados por las juntas de obturación pelables que pueden romperse por la aplicación manual de presión al exterior del envase. El envase está formado de dos láminas de materiales laminados flexibles, que están sellados juntos a lo largo de sus perímetros. Los compartimentos separados en el envase están formados por juntas de sellado térmicas pelables. En una primera forma de realización de la invención, se forman tres compartimentos en el envase; el primer compartimento contiene un diluyente líquido, el segundo compartimento contiene un medicamento en polvo que pueden mezclarse con un diluyente líquido mediante la separación de la junta de obturación pelable que divide los dos compartimentos, y el tercer compartimento es un compartimento de salida desde el que se distribuye la solución de medicación mixta.

En un aspecto de la invención, el envase está fabricado de una lámina trasera flexible y una lámina delantera flexible selladas a la lámina trasera a lo largo de un borde periférico común. Una primera junta de obturación pelable se extiende entre los dos lados del borde periférico común y une de forma separable las laminas delantera y trasera para formar un compartimento que contiene un diluyente. Una segunda lámina pelable se extiende entre los dos lados del borde periférico común y une de forma separada las láminas delantera y trasera para formar así un compartimento de salida y un compartimento que contiene un medicamento que es intermedio entre el compartimento de salida y el compartimento del diluyente. Una película de laminado clara de alta capacidad de barrera es dimensionada para cubrir el compartimento del medicamento y está sellada a la lámina delantera. Una película protectora opaca de alta capacidad de barrera está dimensionada para extenderse sobre la película de laminado clara de alta capacidad de barrera y el compartimento del medicamento y están selladas de forma separada a la película de laminado clara de alta capacidad de barrera. La película clara de alta capacidad de barrera y la película opaca de alta capacidad de barrera forman, en combinación, una cubierta protectora de alta capacidad de barrera sobre el compartimento del medicamento.

En una forma de realización, la película protectora opaca de alta capacidad de barrera incluye una capa de polímero etilenovinilacetato sobre su superficie dirigida hacia dentro; una capa de polímero de poliéster que tiene una temperatura de fundición más alta que la capa de polímero de etilenovinilacetato, sobre su superficie dirigida hacia abajo; y una capa de hoja de aluminio opaca de alta capacidad de barrera intermedia entre las capas de etilenovinilacetato y poliéster. La cubierta protectora opaca de alta capacidad de barrera se fija de forma pelable sobre el compartimento del medicamento para facilitar la retirada y la posterior inspección de los contenidos del compartimento del medicamento.

En otro aspecto de la presente invención, la película de laminado clara de alta capacidad de barrera comprende películas de laminado claras de barrera de humedad y oxígeno transparentes previstas intermedias entre la película protectora opaca que contiene hoja de aluminio sobre la lámina de delantera del envase, en la región del compartimento del medicamento. Específicamente, la película de laminado clara de alta capacidad de barrera comprende una capa interior de polipropileno adyacente a la lámina delantera del envase; una capa exterior de poliéster, y o bien una barrera clara transparente de alta humedad, una barrera clara transparente de alto contenido en oxígeno, o ambas, dispuestas entre las capas interior y exterior. Todavía en otro aspecto de la presente invención, las juntas de obturación pelables están fabricadas para presentar una característica de resistencia curvilínea a la presión hidráulica sobre la junta de obturación provocada por la manipulación del envase. La característica de resistencia curvilínea es más fuerte en el centro de la junta de obturación pelable y se reduce hacia cualquier lateral. La separación de la junta de obturación es alcanzada por la manipulación del envase para crear presión sobre el diluyente en el primer compartimento que separada entonces hidráulicamente la junta de obturación de forma substancialmente completa a lo largo de su longitud entre los compartimentos permitiendo que el diluyente y el medicamento se mezclen. Un tercer compartimento, adyacente al segundo compartimento y opuesto del compartimento diluyente, contiene un orificio de salida para distribuir el fluido mezclado. Una junta de obturación pelable entre el segundo y tercer compartimentos previene la administración de los contenidos antes de mezclar los contenidos de los dos primeros compartimentos. Después de la mezcla, la manipulación adicional del envase para ejercer presión sobre los contenidos rompe la segunda junta de obturación completamente de forma substancial a lo largo de su longitud, que permite que el fluido de medicamento sea distribuido a través del orificio.

En una forma de realización adicional de la invención, se construye un compartimento de barrera contra vapor, humedad sacrificial adicional colocado intermedio entre los compartimentos del diluyente y el medicamento, formando una junta de obturación térmica pelable adicional en avance de la junta de obturación pelable que separa el diluyente del compartimento del medicamento. Adicionalmente, el compartimento de barrera contra vapor, humedad sacrificial proporciona la protección adicional para el compartimento del medicamento contra la ruptura inesperada de la junta de obturación del compartimento del medicamento.

Todavía un aspecto adicional de la presente invención, el compartimento del medicamento está protegido de exposición prematura a diluyente líquido plegando el envase sobre la región de la junta de obturación pelable formada entre los compartimentos del medicamento y el diluyente. El pliegue del envase presiona el material del envase conjuntamente en una región por delante de la primera junta de obturación pelable, reforzando por tanto la junta de obturación contra la presión hidráulica, provocado por la manipulación inesperada del envase. Una vez que se pliega el envase, están previstos medios para mantener el envase en una condición plegada. En una forma de realización, se inserta una lengüeta en una muesca de retención, donde tanto la lengüeta como la muesca de retención están formadas integralmente, junto con el envase, a partir de los materiales del envase. El envase puede ser desplegado, por tanto, repetidamente para inspección periódica de los contenidos del envase, y plegarse de nuevo para almacenamiento.

En otro aspecto de la presente invención, la película protectora opaca de alta capacidad de barrera está fijada de forma pelable sobre la película de laminado clara de alta capacidad de barrera para permitir la retirada fácil y la inspección del compartimento del medicamento. Solamente se pone en contacto una parte de la superficie de la película de laminado clara de alta capacidad de barrera por la película protectora opaca de alta capacidad de barrera, siendo la resistencia de fijación directamente proporcional al área del contacto superficial. La película protectora opaca de alta capacidad de barrera está fijada sobre la película de laminado clara de alta capacidad de barrera por una cabeza de la junta de obturación térmica confeccionada que define una serie regular de áreas generalmente circulares de no contacto. La resistencia de la junta de obturación pelable así formada se puede ajustar fácilmente haciendo variar el número de áreas de no contacto.

Todavía en un aspecto adicional de la presente invención, un método para la formación del envase flexible para el almacenamiento y administración combinados de medicamentos y diluyentes para soluciones IV, comprende las etapas de sellar una lámina delantera transparente flexible a una lámina trasera flexible, impermeable a vapor, a lo largo de un borde periférico común; calentar las láminas delantera y trasera en una primera área localizada para fundir juntas las porciones calentadas de las superficies adjuntas, formando de esta manera una primera junta de obturación pelable que se extiende entre dos lados del borde periférico común; y calentar las láminas delantera y trasera en una segunda área localizada para fundir juntas las porciones calentadas de las superficies adjuntas, formando así una segunda junta de obturación pelable. La primera junta de obturación pelable une de forma separada las láminas delantera y trasera para formar así un primer compartimento que contiene un diluyente. La segunda junta de obturación pelable une de forma separa las láminas delantera y trasera para formar así un compartimento de salida y un compartimento para contener un medicamento que está entre el compartimento de salida y el compartimento diluyente. Los primero y segundo orificios sacrificiales son interpuestos entre las láminas delantera y trasera y están colocados en comunicación con los compartimentos del diluyente y el medicamento, respectivamente. El compartimento del diluyente está llenado asépticamente con una solución diluyente a través de su respectivo orificio sacrificial y se completa la junta de obturación a lo largo de la periferia del envase, en la región del orificio. De igual modo, el compartimento del medicamento está llenado asépticamente con un medicamento a través de su orificio sacrificial respectivo y este orificio es sellado a lo largo de la periferia del envase, siguiendo lo cual estos orificios sacrificiales son retirados del envase. La formación y el llenado del envase se alcanza sin que el envase sea sometido a una etapa de esterilización después de la primera etapa de llenado del compartimento.

Específicamente, los compartimentos de diluyente y medicamento son llenados asépticamente con diluyente pre-esterilizado y medicamento pre-esterilizado en un entorno estéril. En una forma de realización, el entorno estéril está previsto en un aislador dentro del cual se mantiene la atmósfera ambiente en una condición estéril.

En una forma de realización adicional de la invención, los envases no llenos están colocados en un portador de transporte que está sellado entonces contra la contaminación del medio ambiente. El portador de transporte, y los envases dentro, están sometidos a esterilización de haz-E. El portador de transporte y los envases dentro, son introducidos en el aislador a través de un túnel de descontaminación UV que asegura el mantenimiento de un entorno estéril dentro del aislador.

Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán de manera más completa cuando se considere con respecto a la siguiente descripción detallada, reivindicaciones adjuntas y dibujos que se acompañan, en los que:

La figura 1 es una vista delantera semi-esquemática de una forma de realización ejemplar del envase prevista de acuerdo con la práctica de la presente invención que muestra la disposición de los compartimentos y la intervención de juntas de obturación curvilíneas que incluyen un orificio de salida y lengüetas de bloqueo plegadas.

La figura 2 es una vista en sección transversal lateral semi-esquemática tomada a lo largo de la línea 2-2 de la figura 1, que describe las láminas flexibles que forman el envase, para mayor claridad se exagera el espesor de las capas den las láminas.

La figura 3 es una vista semi-esquemática en sección transversal fragmentaria tomada a lo largo de la línea 3-3 de la figura 2, que muestra la configuración de las láminas flexibles de una primera forma de realización del envase de la presente invención sin la capa intermedia opcional transparente de alta capacidad de barrera.

La figura 4 es una vista en sección transversal fragmentaria semi-esquemática de la configuración de las láminas flexibles de una primera forma de realización de la invención que describe una película intermedia opcional, transparente de alta capacidad de barrera.

La figura 5 es una vista en sección transversal fragmentaria semi-esquemática que muestra la configuración del laminado de las láminas flexibles de una segunda forma de realización del envase de la presente invención que describe una segunda forma de realización de una película intermedia opcional, transparente de alta capacidad de barrera.

La figura 6 es una vista delantera semi-esquemática de la forma de realización de la forma de realización del envase de la figura 1, que muestra el envase estando plegado para almacenamiento.

La figura 7 es una vista delantera semi-esquemática de una forma de realización adicional del envase prevista de acuerdo con la presente invención que muestra una junta de obturación pelable adicional y compartimento intermedio previstos para proteger el compartimento del medicamento contra la permeación de vapor de humedad.

La figura 8 es una vista delantera semi-esquemática de una forma de realización ejemplar de un envase previsto de acuerdo con la presente invención en una etapa intermedia de su fabricación que muestra la disposición de los orificios sacrificiales para llenar el envase.

La figura 8a es una vista lateral semi-esquemática de una forma de realización ejemplar de un envase, que detalla la disposición y la construcción de los orificios sacrificiales llenados de polvo y líquido incluyendo una caperuza de acuerdo con la presente invención.

La figura 8b es una vista superior semi-esquemática de los orificios sacrificiales de la figura 8a que detalla la configuración y la disposición de las pestañas del orificio.

La figura 9 es una vista en planta semi-esquemática de una forma de realización de un aparato de fabricación del envase modular de acuerdo con la presente invención.

La figura 10 es una vista en perspectiva semi-esquemática de un envase de manipulación previsto de acuerdo con la presente invención, incluyendo una bandeja del envase para recibir un cartucho de carril y cubierto por una tapa de película sellable.

La figura 11a es una vista en perspectiva semi-esquemática de los componentes del cartucho del carril de la figura 10, que describen el cartucho del carril en forma despiezada, ordenada, y preparada para el montaje.

La figura 11b es una vista en perspectiva semi-esquemática del cartucho de carril montado completamente de la figura 11a.

La figura 12a es una vista en planta semi-esquemática del cartucho del carril de las figuras 11a y 11b que describe los envases cargados sobre los carriles de acuerdo con la presente invención.

La figura 12b es una vista delantera semi-esquemática del cartucho del carril cargado de la figura 12a que muestra cuántos envases son mantenidos en los carriles por los orificios sacrificiales.

La figura 13 es un diagrama de flujo del proceso de esterilización y de llenado aséptico para una forma de realización de un envase de acuerdo con una forma de realización de la presente invención.

La figura 14 es una vista plana semi-esquemática de una forma de realización de un aparato de llenado de envase modular que muestra las estaciones progresivas del proceso de acuerdo con la práctica de la presente invención.

La figura 15a es una vista en corte ilustrada semi-esquemática de una porción de una banda de transporte del envase de acuerdo con la práctica de la presente invención.

La figura 15b es una vista en perspectiva parcial semi-esquemática de la disposición de una rueda de llenado de polvo y banda de transporte que muestra la dirección de desplazamiento de los envases debajo de la rueda de llenado.

La figura 16 es una vista ilustrada semi-esquemática de una cubierta de compartimento de medicamento pelable que es retirada para inspección del medicamento antes de la mezcla y el uso.

La figura 17 es una vista en corte ilustrada semi-esquemática que demuestra la manipulación del envase para separar la primera junta de obturación pelable para mezclar el diluyente y el medicamento.

La figura 18 es una vista en corte ilustrada semi-esquemática que de muestra la manipulación del envase para separar la segunda junta de obturación pelable para distribuir la solución del medicamento.

La figura 19 es una vista delantera parcial semi-esquemática de una forma de realización ejemplar de un envase médico que muestra la construcción y disposición de las juntas de obturación curvilíneas.

La figura 20 es una vista delantera semi-esquemática de una junta de obturación pelable convencional que muestra, en líneas imaginarias, las fases progresivas de la ruptura incompleta de la junta de obturación.

La figura 21 es una vista delantera semi-esquemática de una forma de realización ejemplar de una junta de obturación pelable curvilínea provista de acuerdo con la práctica de la presente invención que muestra, en líneas imaginarias, las fases progresivas de la ruptura completa de la junta de obturación.

Con referencia a las figuras 1 y 2, se muestran vistas laterales delanteras y en sección transversal esquemáticas, respectivamente, de una forma de realización preferida de un envase estéril, flexible 10 proporcionado de acuerdo con la práctica de los principios de la presente invención. Aunque el envase 10 puede observarse en cualquier orientación, para fines de explicación aquí, la posición de los compartimentos del envase uno con respecto a otro se describen colocados en las figuras 1 y 2. El envase 10 está formado a partir de una lámina delantera 12 y una lámina trasera o posterior 14 (mostrada solamente en la figura 2). Las láminas delantera y trasera pueden estar constituidas de una sola capa de material flexible o laminados de múltiples capas de material flexible que deben describirse más detalladamente a continuación. Las láminas que forman el envase pueden estar previstas de forma separada y después selladas juntas en su borde periférico común, formando una junta de obturación de borde 16 que se extiende alrededor de toda la periferia del envase. Tales juntas de obturación periféricas pueden variar en configuración y anchura. Una junta de obturación configurada, tal como la descrita en la porción de junta de obturación superior 16a y la porción de junta de obturación inferior 16b en la figura 1, puede utilizarse para proporcionar áreas de agarre para el usuario para manipular el envase y para fijar el envase, por ejemplo, una repisa de soporte IV. Alternativamente, las láminas delantera y trasera pueden formarse a partir de una sola lámina de película que está plegada posteriormente y está sellada por medio de una junta de obturación térmica que se extiende alrededor de la porción periférica del envase. Las láminas selladas juntas son referidas aquí como el "armazón" o "cuerpo" el envase.

En la presente forma de realización, el envase 10 está dividido entre tres compartimentos separados; un compartimento superior 18, un compartimento intermedio 20 y un compartimento inferior 22, cada uno de los cuales es estéril. Los compartimentos superior e intermedio 18 y 20 son separados entre sí por una primera junta de obturación pelable 24, y los compartimentos intermedio e inferior 20 y 22 son separados entre sí por una segunda junta de obturación pelable 26. Las juntas de obturación pelables 24 y 26 se extienden entre los dos lados del envase, es decir, entre el lado derecho 10a y el lado izquierdo 10b que unen las láminas delantera y trasera. Una junta de obturación "pelable" como es utilizado el término aquí significa una junta de obturación que es suficientemente duradera para permitir la manipulación normal del envase que todavía se pelará, permitiendo la separación de la lámina delantera desde la lámina trasera en la región de la junta de obturación, bajo presión hidráulica aplicada por la manipulación del envase, permitiendo así la mezcla y distribución de los contenidos del envase. Una junta de obturación pelable se forma por una fundición parcial conjunta del polímero presente en las capas adyacentes de las láminas delantera y trasera. La junta de obturación se obtiene por un proceso de sellado térmico que se realiza variando los tiempos, temperaturas y presiones que se describe más detalladamente a continuación. A la inversa, la junta de obturación del borde periférico 16 es significativamente más fuerte que las juntas de obturación "pelables" y no se romperán por presiones generadas para separar las juntas de obturación pelables. La configuración de las juntas de obturación pelables con una resistencia no lineal a la presión de abertura hidráulica de un envase manipulado, en contraste con una junta de obturación de línea recta formada convencionalmente, promueve substancialmente el pelado completo de toda la junta de obturación durante el uso del envase como se describirá más detalladamente posteriormente.

En una aplicación típica del envase 10 de la presente invención, el compartimento superior 18 es llenado con un diluyente líquido y el compartimento intermedio 20 es llenado con un medicamento, típicamente, previsto en forma de polvo. El compartimento inferior 22 funciona como una interfaz de seguridad para un orificio de salida 30 y permanece vacío hasta que se utiliza el envase. El orificio de salida 30 se extiende hacia abajo desde un asiento adaptado 32 que, cuando se observa desde arriba, está configurado como una elipse con sus extremos focales aplanados, y está dispuesto en aproximadamente el centro del borde inferior del envase entre la lámina delantera 12 y la lámina trasera 14. Los extremos focales aplanados del asiento 32 forman pestañas 34, mejor observado en la figura 1, que se estrecha cónicamente hacia los bordes aplanados del asiento 32. La configuración elíptica aplanada crea una superficie curvada uniformemente a la que se fijan firmemente las láminas delantera y trasera por ejemplo por una junta de obturación térmica permanente (denominada aquí "junta de obturación de salida") 36 (mostrada en la figura 2). El orificio de salida 30 comprende una porción de cuerpo 38 y una tobera 40 que está configurada para fijación a un dispositivito de administración norma IV. Una caperuza (no mostrada) está prevista para cubrir la tobera y mantener su esterilidad. La caperuza es retirada justo antes de la fijación de un conjunto IV al orificio de salida. Las nervaduras 39 están previstas en relación espaciada alrededor de la porción de cuerpo 38 del orificio de salida 30 para dar una superficie que puede ser agarrada fácilmente cuando se fija un conjunto IV al envase. En la forma de realización ilustrada, están previstas cuatro nervaduras 39 que se extienden longitudinalmente desde la superficie de la porción del cuerpo 38 del envase 10. Aunque se describen cuatro nervaduras longitudinales, un técnico en la materia reconocerá que pueden estar previstos varios otros tipos de articulación superficial que permitirán al orificio ser agarrado fácilmente, tal como nervaduras circunferenciales, nervaduras transversales, moleteando o rayando la superficie de la porción del cuerpo, y similares.

Los materiales empleados en las láminas delantera y trasera del envase 10 son seleccionados basados en el material que debe almacenarse dentro. Preferentemente, al menos una de las láminas es transparente para permitir que los contenidos del envase sean inspeccionados visualmente y permitan que el nivel de la solución en el envase se observe durante la distribución. Los materiales adecuados para la fabricación de la lámina transparente son típicamente películas de polímero laminadas de una sola capa, y de múltiples capas.

En particular, si se fabrica de una película de polímero laminada de una sola capa o de múltiples capas, los materiales que comprenden las láminas delantera 12 y trasera 14 del envase 10 son elegidos por su claridad y transparencia. Los materiales del envase de cloruro de polivinilo convencionales (PVC) son generalmente bastante oscuros de apariencia, haciendo difícil observar de forma adecuada el interior del envase y determinar los niveles de cualquiera de los fluidos contenidos dentro o la presencia de materia en partículas. Esta es una situación particularmente peligrosa cuando se administra medicación de forma intravenosa. Es obligatorio que una enfermera o cualquier sanitario sea capaz de decir, de un vistazo, que el fluido de cualquier medicación que se administra desde un envase médico está libre de materia en partículas.

Primera forma de realización

En una primera forma de realización del envase de la presente invención, que se describe en sección transversal esquemática fragmentaria en la figura 3, la lámina delantera 12 está fabricada de una película de polímero termoplástico transparente de una sola capa 44. En esta forma de realización, la película transparente 44 comprende una mezcla de aproximadamente el 80% en peso de copolímero de polipropileno-polietileno disponible de Fina Oil and Chemical Company, of Deerpark, Texas, que tiene una designación comercial de Z9450, y aproximadamente 20% en peso de elastómero termoplástico de estireno etileno-butileno estireno (SEBS), disponible Shell Chemical Corporation bajo la marca Kradon^{®} y que tiene una designación comercial G1652. El elastómero termoplástico Kraton^{®} G1652 es un copolímero de tres bloques con bloques extremos de poliestireno y un bloque medio de poli(etileno-butileno) de caucho. Posteriormente, la película transparente 44 está formada a partir de gránulos mezclados en un aparato de extrusión comercial. La película de polímero transparente 44 que comprende la lámina delantera 12 puede estar constituida con varios espesores, dependiendo del uso al que esté destinado el envase, y la durabilidad requerida para esta aplicación. Los espesores adecuados para el material que comprende la lámina delantera 12 pueden oscilar desde aproximadamente 76,2 a aproximadamente 381 \mum (aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mils). En una forma de realización preferida, la película de polímero transparente 44 que comprende la lámina delantera 12 tiene un espesor de 304,8 \mum (12 mils).

Además de su claridad y transparencia, la película de polímero transparente 44 (que puede ser referida alternativamente como la "película 80:20") es particularmente adecuada para formar tanto juntas de obturación "pelables" como juntas de obturación de borde permanente a lo largo de la periferia del envase 10. Como se describirá más detalladamente a continuación, la película de 80:20, de acuerdo con la invención, es capaz de adaptarse tanto a la junta de obturación pelable de temperatura inferior, como a la junta de obturación permanente de temperatura superior, procesos de formación sin que afecten a la integridad de los materiales o su capacidad para proporcionar una junta de obturación pelable efectiva.

Para ciertas combinaciones de diluyentes y medicamentos, la lámina trasera 14 puede tener la misma composición y configuración de capa individual que la lámina delantera 12. Alternativamente, las películas de múltiples capas que incluyen capas que son impermeables a la humedad y a la luz, por ejemplo, pueden ser preferidas para que la lámina trasera prolongue su vida útil de un envase lleno. En la forma de realización del envase descrito en la figura 3, se emplea una lámina trasera de laminado de tres capas 14 que es impermeable al vapor de agua y a la luz con el fin de preservar la efectividad, la actividad de los componentes binarios (el medicamento y diluyente no mezclados), incrementando, por tanto, el periodo de conservación del envase llenado.

En la forma de realización ejemplar, la lámina trasera 14 incluye una capa interior de sellado de obturación 46 sobre su superficie dirigida hacia dentro, constituida por una mezcla de 80%/20% de peso/peso de copolímero de polipropileno-polietileno y elastómero termoplástico de estireno etileno-butileno estireno que tiene un espesor de aproximadamente tres a seis mils (la película 80:20). En una forma de realización preferida, la capa de película 80:20 de junta de sellado interior 46 es una composición de 152,4 \mum (seis mils) de espesor, que está unida por medio de un adhesivo transparente adecuado 48 a un a capa 50 de hoja de aluminio de alta capacidad de barrera de aproximadamente 17,78 a 33,02 \mum (0,7 mil a 1,3 mil) (preferentemente, 25,4 \mum o 1,0 mils). Una capa exterior de temperatura de fundición alta 54 está prevista sobre la superficie dirigida hacia fuera de la lámina trasera, y está adherida a la capa de hoja de aluminio de capacidad contra barrera alta 50 por medio de un adhesivo transparente adecuado 52. En una forma de realización de la figura 3, las capas adhesivas 48 y 52 comprenden un adhesivo de poliuretano de poliéster alifático modificado, disponible de Liofol Co. of Cary, Carolina del Norte, bajo la designación comercial Tycel 7909. La capa de hoja de aluminio 50 está fabricada de forma adecuada de una hoja de aluminio disponible comercialmente de 25,4 \mum (1 mil), tal como Alcan 1145, disponible de Alcan Rolled Products Company of Louisville, Kentucky.

Debido a que el proceso de sellado térmico utilizado para formar las juntas de obturación de borde periférico y las juntas de obturación pelables transversales es capaz de dañar la capa de hoja de aluminio de alta capacidad de barrera, si esa capa permaneciera expuesta, la capa exterior de alta temperatura 54 estaría constituida por un polímero de fundición relativamente alta y funciona como una capa protectora para prevenir el contacto entre la capa de hoja y los patrones de calor de un aparato de sellado térmico. Adicionalmente, la capa de alta temperatura 54 sirve como una liberación de la junta de obturación térmica (denominada también liberación del molde) puesto que no se funde ni adhiere a las placas gruesas de sellado térmico a las temperaturas utilizadas para formas las juntas de obturación.

La capa exterior de alta temperatura 54 es preferentemente un tereftalato de polietileno (designado aquí como PET o poliéster) disponible de Rhone-Poulanc bajo la designación comercial Terphane 10.21, que tiene un espesor en el intervalo de aproximadamente 10,2 a aproximadamente 15,24 \mum (0,4 a aproximadamente 0,6 mils). En una forma de realización preferida, las dimensiones del espesor de la película de laminado de múltiples capas 14 son de 12,19 \mum (0,48 mils) para la capa de poliéster exterior de temperatura más alta 54, 25,4 \mum (1,0 mils) para la capa de hoja de aluminio de alta capacidad de barrera 50 y 152,4 \mum (6,0 mils) para la capa de junta de obturación 46 interior de película 80:20.

Se ha encontrado que las elecciones del material preferible para las láminas delantera y trasera, que dan lugar a la actuación óptima de las juntas de obturación pelables, incorporan una capa de junta de obturación de adaptación sobre ambas láminas que comprende la película 80:20. No obstante, las capas de junta de obturación de adaptación de las láminas delantera y trasera pueden comprender, alternativamente, mezclas de co-copolímero de polipropileno-polietileno y elastómero termoplástico de estireno estireno-butileno estireno que tienen diferentes porcentajes relativos. Los porcentajes relativos utilizados dependerán de las características de las varias juntas de obturación contempladas para uso en conexión con un envase médico particular, y los parámetros de temperatura y presión del proceso de sellado. Otros tipos de películas flexibles, que pueden ser útiles en la construcción de las láminas delantera y trasera de la carcasa del envase 10 de la presente invención, así como las capas de junta de obturación de adaptación sobre ambas láminas, se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nºs 4.803.102, 4.910.085, 5.176.634, y 5.462.256.

En ciertas aplicaciones, particularmente cuando el medicamento está en forma de polvo, es preferible la protección adicional para el segundo compartimento o compartimento intermedio 20 del envase 10. Tal protección adicional está prevista para impedir la transmisión de humedad, oxígeno y/o luz a través de la película que comprende la parte delantera del compartimento intermedio para proteger el polvo del medicamento para degradación. Tal protección adicional permite que el envase 10 sea almacenado, durante periodos de tiempo substanciales, sin la pérdida de eficacia medicinal.

Haciendo referencia, en particular, a las figuras 2 y 3, se emplea una película protectora opaca de alta capacidad de barrera 55, en la forma de realización ilustrada, para cubrir el compartimento intermedio 20. La película 55 interpone una barrera contra el vapor de humedad y la permeación de oxígeno libre en el compartimento del medicamento. En la forma de realización ejemplar, la película protectora de alta capacidad de barrera 55 comprende una estructura de laminado de múltiples capas que incluye una capa de hoja de aluminio de alta capacidad de barrera. El uso de un laminado opaco de hoja de aluminio ayuda adicionalmente a prevenir que el medicamento contenido en el compartimento intermedio 20 sea degradado debido a la exposición a luz visible y radiación UV. Por tanto, en la presente forma de realización, la hoja de aluminio opaca que comprende tanto la película protectora 55 como la lámina trasera 14 previene la penetración de UV y luz de espectro visible en el compartimento intermedio 20 del envase.

La película protectora de alta capacidad de barrera 55 es un laminado de múltiples capas, construido de una capa de junta de obturación interior 56, sobre su superficie dirigida hacia dentro. En una forma de realización ejemplar, la capa de la junta de obturación 56 es una resina revestida blanda de co-extrusión que comprende un polímero de etilenovinilacetato modificado disponible de Dupont Chemical Company bajo la designación comercial Appeel 1181, previsto en un espesor desde aproximadamente 5,08 a aproximadamente 10,16 \mum (0,2 a aproximadamente 0,4 mils). Una capa de hoja de aluminio 58, tal como Alcan 1145, de aproximadamente 17,78 a aproximadamente 33,02 \mum (0,7 a aproximadamente 1,3 mils), (preferentemente, de aproximadamente 25,4 \mum o 1,0 mils) de espesor está adherida a la capa de junta de obturación interior 56 por medio de un adhesivo transparente adecuado 57. Una capa de liberación de junta de obturación térmica, exterior 60 que comprende una película de tereftalato de polietileno (PET), tal como Terphane 10.21, aproximadamente 12,19 \mum (0,48 mils) de espesor, forma una superficie dirigida hacia fuera de la película protectora de alta capacidad de barrera 55 y está adherida sobre la capa de hoja de aluminio 58 por medio de un adhesivo transparente adecuado 59. Las capas adhesivas 57 y 59 de la presente forma de realización, comprenden un adhesivo de poliuretano poliéster alifático modificado disponible de Liofol Co., bajo la designación comercial Tycel 7909.

Debido a que la capa de junta de obturación interior 56 de la película protectora de alta capacidad de barrera 55 es una resina revestida de coextrusión, es capaz de proporcionar una junta de obturación pelable sobre un amplio intervalo de temperatura, cuando se aplica a un número de materiales diferentes. Los materiales a los que una resina revestida de coextrusión de este tipo forma una junta de obturación pelable incluyen acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), polietileno de alta densidad (HDPE), poliestireno de alto impacto (HIPS), polipropileno (PP), poliestireno (PS), cloruro de polivinilo (PVC), y la película 80:20 que comprende la lámina delantera 12. La película protectora de alta capacidad de barrera 55 puede fijarse, por tanto, de forma soltable (pelable) a la superficie exterior de la lámina delantera 12, cubriendo el compartimento intermedio 20.

Preferentemente, la película protectora de alta capacidad de barrera 55 es separable (pelable) del envase 10 antes de su uso, para permitir la examinación del estado del polvo de medicamento en el interior del compartimento intermedio 20. En la forma de realización ejemplar, vista mejor en conexión con la figura 1, la película protectora 55 incluye una lengüeta de extensión 62 que puede ser agarrada con el fin de pelar la película protectora 55 fuera de la lámina delantera transparente 12. Los contenidos del compartimento intermedio 20 son expuestos de esta manera y pueden ser inspeccionados visualmente.

Como puede entenderse haciendo referencia a la figura 1, la película protectora de alta capacidad de barrera 55 no está fijada al envase por una junta de obturación sobre su área total superficial; en su lugar, la película 55 está parcialmente sellada solamente al material subyacente. Estas porciones de la película protectora alta capacidad de barrera 55 que no están selladas definen una serie regular de cavidades elevadas generalmente circulares 51, que son el residuo táctil de una barra de sellado térmico en el que han sido cortados una serie rectangular de agujeros. Cuando la barra de sellado térmico es presionada sobre la superficie de la película protectora de capacidad de barrera alta 55, está prevista una junta de obturación térmica solamente sobre las regiones de contacto superficial de la barra de junta de obturación térmica y no en las regiones donde el material de la barra ha sido retirado (los taladros). Puesto que se aplica también la presión junto con calor durante el proceso, la película protectora de alta capacidad de barrera 55 adopta una impresión desde la cabeza de sellado térmica, dando lugar, por tanto, a la superficie con cavidades elevada, en relieve.

Las cavidades 51 permiten que la película protectora de alta capacidad de barrera 55 sea sellada adecuadamente sobre el material subyacente del envase médico pero, al mismo tiempo, proporcionan fácil retirada de la película 55 sin la aplicación de una fuerza indebida. Si la capa protectora completa 55 debe ser sellada térmicamente sobre la superficie del envase, se requeriría una cantidad más grande que la deseada de la fuerza para pelarla completamente. Mediante la reducción del área superficial de la junta de obturación, se requiere una fuerza menor (proporcional al área de sellado) se requiere para eliminar la banda de aluminio pelable. Es evidente a partir de la descripción precedente, que la cantidad de fuerza requerida para eliminar la banda de aluminio pelable es inversamente proporcional al número de cavidades (51 de la figura 1) formadas en la película 55. Dependiendo del uso al que está destinado el envase médico, puede construirse fácilmente una capa protectora de alta capacidad de barrera separable de un modo más o menos fácil, simplemente incrementando o reduciendo el número de cavidades 51 formadas en la capa durante el proceso de sellado térmico.

En el uso práctico, el envase lleno es recibido por los servicios de farmacia del hospital, y es almacenado entonces durante un periodo de tiempo con respecto a lo necesario. Típicamente, antes de la distribución, el farmacéutico retira la capa de hoja de capacidad e barrera alta 55 de la superficie del envase, exponiendo por tanto el compartimento del medicamento 20 con el fin de que la integridad de los contenidos pueda ser verificada visualmente. Si el envase no está puesto en uso en este momento, es retornado a la farmacia y distribuido de nuevo en la siguiente solicitud. Esta retirada de la película de alta capacidad de barrera pelable 5 desde el compartimento del medicamento 20 deja los contenidos del compartimento del medicamento susceptibles de degradación por la humedad, luz y oxígeno permeable. Es deseable que los envases lleno, de la presente invención, sean capaces de almacenarse en los servicios de farmacia durante periodos de tiempo de hasta 30 días, antes del uso, sin que el medicamento sea degradado severamente por la exposición a humedad y oxígeno libre después de que se haya retirado la película protectora de alta capacidad de barrera sobre el compartimento del medicamento. Por consiguiente, como se muestra en la figura 4, en una forma de realización de la presente invención, una película transparente de laminado intermedio de alta capacidad de barrera 64 es interpuesta opcionalmente entre la película protectora que contiene hoja de aluminio de alta capacidad de barrera 55 y el compartimento del medicamento 20. La película intermedia transparente de alta capacidad de barrera 64 cubre y protege los contenidos del compartimento del medicamento 20, después, la película protectora pelable 55 es retirada del envase, desde al menos un vapor de humedad y permeación de oxígeno libre durante un periodo substancial que, depende de la actividad del os contenidos del compartimento del medicamento, puede ser tan largo como 30 días. En otras palabras, la película protectora opaca de alta capacidad de barrera 55 en combinación con la película intermedia transparente de alta capacidad de barrera 64 forma una cubierta protectora de alta capacidad de barrera sobre el compartimento del medicamento.

Los polímeros son clasificados por el grado al que limitan el paso de los gases penetrantes, pro ejemplo, oxígeno o vapor de humedad. Las categorías oscilan desde alta capacidad de barrera (permeabilidad baja) hasta capacidad de barrera baja (permeabilidad alta). La categoría en la que se clasifica un polímero puede variar de acuerdo con el gas penetrante. Como se utiliza aquí, el término "alta capacidad de barrera" cuando hace referencia a la permeabilidad del vapor de humedad, significa una película con una permeabilidad de menos de aproximadamente 1,5 g 125,4 \mum/m^{2}/24h/10^{5}Pa (g/mil/m^{2}/24h/atm.) a 38ºC, 100% de R.H. Como se utiliza aquí, el término "alta capacidad de barrera" cuando hace referencia a permeabilidad de oxígeno significa una película con una permeabilidad de menos de aproximadamente 50 cm^{3}/25,4 \mum/m^{2}/24h/10^{5} Pa (cm^{3}/mil/m^{2}/24h/atm) a 25ºC, 100% R.H.

En una forma de realización ejemplar, la película intermedia transparente de alta capacidad de barrera 64 comprende una estructura de laminado de tres capas de alta capacidad de barrera que es resistente significativamente a la permeabilidad oxígeno libre y de vapor de agua para proteger los contenidos del compartimento del medicamento y aumentar el periodo de conservación del envase binario. En una forma de realización, la película intermedia 64 incluye una capa exterior 66 de tereftalato de polietileno depositado con sílice (denominado también poliéster revestido con SiO_{x} o PET revestido con SiO_{x}), disponible de Mitsubishi Kasei, bajo la designación comercial Tech Barrier^{TM}, H, en contacto con la capa sellante 56 de la película protectora de alta capacidad de barrera 55. La capa exterior 66 está adherida a una capa intermedia 68 que comprende un alcohol de polivinilo (PVA) (revestido con SiO_{x}) depositado con sílice disponible de Mitsubishi Kasei bajo la designación comercial de Tech Barrier^{TM} S. Sobre su superficie dirigida hacia dentro, la película intermedia transparente de alta capacidad de barrera 64, incluye una capa de sellado interior 70 que comprende un copolímero de polipropileno-polietileno, que puede mezclarse con elastómero termoplástico de estireno etileno-butileno estireno, en varias relaciones. No obstante, es preferible una capa de copolímero de polipropileno-polietileno al 100%. Las capas individuales de la película de laminado intermedio 64 son unidas de forma adhesiva entre sí. No obstante, para mayor claridad, estas capas adhesivas no se muestran, pero comprenden un laminado de poliuretano poliéster alifático modificado, disponible de Liofol Co. bajo la designación comercial Tycel 7909. La capa de junta de obturación interior 70 está fijada de forma segura a la superficie exterior de la lámina delantera del envase 12 por una junta de obturación ultrasónica o térmica permanente adecuada, una junta de obturación de presión adhesiva, o similar. La película de laminado intermedio transparente de alta capacidad de barrera 64 está dimensionada, horizontal y verticalmente, para cubrir toda el área superficial del compartimento del medicamento y se extiende también para cubrir las juntas de obturación de pelables y permanentes formadas adyacentes al compartimento del medicamento.

Como es el caso con los materiales de plástico flexibles, los materiales que comprenden la lámina delantera 12 del cuerpo del envase, la estructura de laminado de tres capas de la capa intermedia 64 es substancialmente transparente para permitir la inspección de los contenidos del compartimento del medicamento 20. Por tanto, a diferencia del cloruro de polivinilo (PVC), y otros materiales similares, que son verdaderamente oscuros (translúcidos), la capa intermedia 64 de la presente invención es substancialmente clara y transparentes, permitiendo que los contenidos del compartimento del medicamento sean inspeccionados fácilmente, al mismo tiempo que se imparte una protección considerable contra la degradación por humedad y oxígeno libre.

En particular, las propiedades de barrera de la película de laminado intermedia transparente de alta capacidad de barrera 64 son substancialmente mayores que las de las películas convencionales, tales como polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de media densidad (MDPE), polietileno de baja densidad lineal (LLDPE), copolímeros de acetato etileno-vinilo (EVA), o mezclas de estos polímeros, en áreas importantes para la función del envase, por ejemplo, permeabilidad de humedad y oxígeno. La permeabilidad del oxígeno de la capa intermedia 64 es aproximadamente 10 cm^{3}/25,4 \mum/m^{2}-24h/-10^{5}Pa (10 cm^{3}/mil/m^{2}-24h/atm). A la inversa, la permeabilidad del oxígeno de copolímeros EVA, LDPE y MDPE, respectivamente, son aproximadamente 2500 (EVA 5%), 8300 (LDPE), y 8500 (MDPE) cm^{3}/25,4 \mum/m^{2}-24h/10^{5} Pa (cm^{3}/mil/m^{2}-24h/atm). La permeabilidad del oxígeno de LLDPE es aproximadamente la misma o ligeramente superior al LDPE. Por tanto, la permeabilidad del oxígeno de la capa intermedia transparente de alta capacidad de barrera, 64 es órdenes de magnitud menores que la permeabilidad del oxígeno de polímeros utilizados típicamente para construir los envases médicos binarios.

Debido a las propiedades de barrera de la película de laminado intermedia, la película protectora que contiene hoja de aluminio 55 puede ser retirada por un farmacéutico con el fin de realizar una inspección sobre los contenidos del envase antes de la distribución, y el envase puede ser almacenado entonces durante un periodo de tiempo adicional sin el peligro de degradación del medicamento inducida por el oxígeno o por la humedad. Una vez que es retirada la capa de hoja protectora, es deseable que el envase tenga un periodo de conservación de almacenamiento de aproximadamente 30 días. Después de la retirada de la capa de hoja de aluminio, el periodo de conservación exacto de un envase que incluye una película de laminado clara de alta capacidad de barrera 64 depende, necesariamente de la sensibilidad de la humedad del fármaco contenido en el compartimento del medicamento. Los fármacos con una sensibilidad de humedad relativamente baja son capaces de retener la eficacia durante periodos substancialmente más largos de 30 días en virtud de ser protegidos por la película de laminado clara de alta capacidad de barrera 64. Adicionalmente, los fármacos con una sensibilidad a la humedad extrema, es decir, aquellos que comenzarían normalmente a perder efectividad casi inmediatamente después de la retirada de la capa de hoja de aluminio, pueden ser almacenados durante periodos de hasta dos semanas sin perder efectividad debido a que las propiedades de barrera de humedad de la película clara de capacidad de barrera alta cubren el compartimento del medicamento.

Aunque se ha descrito la película de barrera intermedia 64 en la forma de realización ejemplar por estar fijada a la superficie exterior del compartimento del medicamento, será evidente para un técnico en la materia que la capa intermedia puede estar dimensionada para cubrir tanto los compartimentos del medicamento como del diluyente, si así se desea. La forma de fijación de la capa intermedia a la superficie exterior del envase puede variar también sin separarnos del alcance de la invención. La capa intermedia 64 puede fijarse permanentemente a la superficie exterior del envase por un adhesivo adecuado, así como por sellado ultrasónico o calor permanente. Alternativamente, la película intermedia 64 puede ser prevista de forma separable sobre la superficie del envase mediante el ajuste de la temperatura y las características de presión de una junta de obturación térmica con el fin de hacer pelable la junta de obturación. En este caso, la película 64 podría ser pelada del envase 10 como fue el caso con la película 55.

Debería indicarse que en la forma de realización ejemplar, el medicamento es descrito por estar en forma de un polvo seco. Tales polvos secos pueden ser, por ejemplo, composiciones antibióticas o antieméticas, sin ejemplos de limitación tales como: cefazolina, cefuroxima, cefotaxima, cefoxitina, ampicilina, nafcilina, eritromicina, cefriaxona, metclopramida y ticar/clav. No obstante, un medicamento líquido puede ser empleado también en este sistema. Puede surgir una condición de este tipo cuando un medicamento líquido y un diluyente líquido no son compatibles durante periodos de tiempo largos y deben mezclarse justo en el momento de ser distribuidos a un paciente. Además, el medicamento puede estar en forma de un coloide, cristaloide, concentrado líquido, emulsión, o similar. Adicionalmente, el compartimento del medicamento no necesita llenarse con un fármaco, por sí. Son igualmente adecuadas otras composiciones médicas, tales como fracciones de sangre liofilizada, factor sanguínea 8, factor 9, complejo de protrombina, y similares. Aunque se describe en el envase de la presente invención un compartimento de un solo medicamento y un solo diluyente, los envases que tienen múltiples compartimentos llenos con diferentes diluyentes y/o diferentes medicamentos pueden estar previstos de acuerdo con la presente invención.

Segunda forma de realización

En una segunda forma de realización ejemplar de la presente invención, que se describe en sección transversal esquemática en la figura 5, está prevista una construcción alternativa para la película de laminado transparente intermedia de alta capacidad de barrera (64 de la figura 4) que cubre el compartimento médico.

Como fue el caso con la primera forma de realización, descrita en las figuras 2, 3 y 4, la película de laminado intermedia clara de alta capacidad de barrera 71 de la figura 5 puede estar prevista en combinación con una película protectora opaca que contiene hoja de aluminio de alta capacidad de barrera (55 de las figuras 2 y 3) dispuesta sobre la película intermedia 71 y, por tanto, también sobre el compartimento del medicamento del envase. Por consiguiente, la película clara intermedia de alta capacidad de barrera 71 en combinación con una película protectora opaca de alta capacidad de barrera, comprende una cubierta protectora de tal capacidad de barrera dispuesta sobre el compartimento del medicamento. Como se describirá más detalladamente a continuación, la cubierta protectora de alta capacidad de barrera puede incluir o bien una capa de alta capacidad de barrera contra la humedad, una capa alta capacidad de barrera contra el oxígeno o ambas. La película protectora opaca que contiene hoja de aluminio 55 está prevista para prevenir la prevenir la penetración de UV y luz de espectro visible en el compartimento del medicamento del envase, si se desea una protección de este tipo.

La película de laminado intermedia de alta capacidad de barrera alternativa, está constituida por un laminado de múltiples capas de polímero termoplástico, indicado generalmente con 71, con propiedades alta capacidad de barrea contra humedad y oxígeno. En la forma de realización ejemplar de la figura 5, la película de múltiples capas de alta capacidad de barrera 71 comprende una capa sellante 72 sobre su superficie dirigida hacia dentro, constituida por 100% de polipropileno que tiene un espesor de aproximadamente 76,2 \mum (3,0 mils). Una capa de barrera contra oxígeno 74 está laminada a la capa sellante 72 por una primera capa de enlace 76 que comprende un extrudato de polietileno de baja densidad disponible comercialmente (LDPE) en combinación con una capa de imprimación, y que está interpuesto entre la capa de barrera contra oxígeno 74 y la capa sellante 72. Se han determinado varias películas de polímero flexibles para poder proporcionar barreras adecuadas a la permeabilidad del oxígeno, como se describirán adicionalmente a continuación, pero preferentemente, la capa de barrera contra oxígeno 74 de la película de múltiples capas de alta capacidad de barrera 71 es constituida a partir de un alcohol de etilenvinilo disponible comercialmente (EVOH) que tiene un espesor de aproximadamente 13,92 \mum (0,55 mils).

El alcohol de etilenvinilo es indicado principalmente para sus propiedades de barrera contra la permeabilidad del oxígeno. En particular, sus valores de barrera de permeabilidad al oxígeno son típicamente en exceso de cuatro olores de magnitud mayor que las películas de bolsa primaria convencional, tales como etilenvinilacetato (EVA), Surlyn^{®}, polietileno de media y alta densidad (MDPE, HDPE). No obstante, aunque se ofrece una barrera considerable a la permeabilidad del oxígeno, alcohol de etilenvinilo, solo, no puede proporcionar protección suficiente de vapor de agua. Por consiguiente, se lamina una capa de barrera contra humedad 78 a la capa de barrera contra oxígeno de alcohol de etilenvinilo 74 por una segunda capa de adhesión de polietileno de baja densidad (KDPE) 80. La barrera de humedad 78 es una película flexible transparente que comprende un polímero de polietileno de alta densidad orientado (oHDPE) disponible de Tredegar Co. de Richmond, Virginia bajo la designación comercial de Monax^{TM}, grado HD. La estructura de barrera compuesta resultante incluye una capa de liberación de junta de obturación térmica (PET) de poliéster 82 (tal como Terphane 10.21) sobre su superficie dirigida hacia fuera, y que es laminada, a su vez, a la barrera contra humedad 78 por una tercera capa de adhesión de extrudato de polietileno de baja densidad 84.

La película de laminado de múltiples capas de polimérica de alta capacidad de barrera 71 de la forma de realización ejemplar descrita en conexión con la figura 5 es una película flexible impermeable a la humedad y de alta capacidad de barrera contra el oxígeno que es adecuada para la construcción de la capa intermedia (64 de la figura 1), que cubre el compartimento del medicamento (20 de la figura 1) de un envase médico. Todos los materiales que comprenden el laminado son substancialmente claros y transparentes, y no muestran ninguna coloración substancial. Por tanto, la película compuesta de la forma de realización ilustrada de la figura 5 es particularmente adecuada para cubrir el compartimento del medicamento de un envase médico, tal que sus contenidos pueden ser inspeccionados fácilmente a primera vista.

Se puede obtener una transparencia mayor para la película de laminado de múltiples capas 71 de la figura 5, en oposición a la película de laminado que contiene SiO_{x} 64 de la figura 4. En particular, aunque transparente, la película que contiene SiO_{x} muestra un color ligeramente amarillento, cuya ausencia en la película de laminado de múltiples capas 71 se piensa que es la principal razón para la transparencia mayor de la película de laminado.

Adicionalmente, el material que contiene SiO_{x} es relativamente rígido y frágil, y puede ser agrietado durante los procesos de fabricación, llenado y/o manipulación del envase primario. Debido a su rigidez inherente, las propiedades de barrera de una película que contiene SiO_{x} disminuyen si la película de SiO_{x} está extendida más allá de 1% debido a la destrucción del substrato de película de SiO_{x}. Adicionalmente, el estado de la tecnología de revestimiento de SiO_{x} es tal que las propiedades de barrera de película de SiO_{x} variarán de punto a punto sobre la superficie de la película. Esto es debido actualmente a que los procesos de pulverización de partículas de SiO_{x} disponible actualmente no son capaces de formar una película uniforme de espesor constante. Esta variabilidad de las propiedades de barrera es típicamente mayor que la mostrada por los materiales poliméricos extruídos que tienen una variación inferior debido a su carácter homogéneo inherente. Las propiedades de barrera de una película de barrera polimérica homogénea es principalmente una función del espesor de película que puede controlarse de manera muy precisa durante el proceso de fabricación.

Aunque los materiales preferidos para la película intermedia clara de alta capacidad de barrera incluirían tanto capa de barrera contra oxígeno como capa de barrera contra humedad, pueden utilizarse materiales alternativos para proporcionar una cubierta de compartimento de medicamento que está adaptada para usos particulares. Por ejemplo, una de las capas de alta capacidad de barrera puede ser omitida ofreciendo una película intermedia de alta capacidad de barrera que incluye solamente una capa de barrera contra humedad, o solamente una capa de barrera contra oxígeno. Además, la película intermedia de alta capacidad de barrera puede incluir una capa de barrera contra la humedad, como se describe anteriormente en combinación con una capa de liberación de junta de obturación térmica que está fabricada a partir de un material de alta temperatura de fundición que tiene también propiedades de barrera contra oxígeno.

La Tabla 1 es una lista no limitativa que muestra la película ejemplar 71 de la figura 5 y cuatro ejemplos adicionales de las películas o laminados de múltiples capas útiles en la fabricación de varias formas de realización de una capa intermedia clara de alta capacidad contra barrera de acuerdo con la invención. En la lista, oHDPE hace referencia a un polietileno de alta densidad, tal como PET revestido con cloruro de polivinilideno Monax de grado HD se refiere a un producto disponible de DuPont Chemical Co. bajo la designación comercial 50M44, y Aclar^{TM} hace referencia a la película de policlorotrifluoroetileno disponible de Allied Signal Corporation y que se conoce también bajo la designación comercial ULTRAX 2000.

TABLA 1

1

2

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De acuerdo con la práctica de la presente invención, cada una de las películas de laminado de múltiples capas descritas anteriormente, son contempladas formando una clara cubierta contra la alta capacidad de barrera sobre el compartimento del medicamento 20 del envase médico 10. Preferentemente, la lámina trasera 14 de cada envase de este tipo está formada de una estructura de laminado de múltiples capas que incluye una película que contiene hoja de aluminio de alta capacidad de barrera contra humedad, comprendiendo película de 80%/20% peso/peso sobre su superficie dirigida hacia dentro, como se describe en conexión con la forma de realización de la figura 3.

La construcción de la lámina trasera 14 del envase de una película de laminado de alta capacidad de barrera que contiene hoja de aluminio opaca, permite que los contenidos del envase sean protegidos de la exposición de UV y la luz de espectro visible que puede degradar sus contenidos. En el uso práctico, la película que contiene lámina de aluminio pelable, que cubre el compartimento del medicamento, es eliminada típicamente antes de distribuir por una farmacia de hospital. Puesto que las películas intermedias de alta capacidad de barrera son claras, no proporciona protección contra la exposición de luz y debe cuidarse prevenir que los contenidos del compartimento del medicamento sean expuestos en forma inesperada a UV o a luz de espectro visible intensa durante el posterior almacenamiento del envase. Por consiguiente, el envase es plegado sobre sí mismo en la región de una de las juntas de obturación pelables, tal que la película que contiene hoja de aluminio (o lámina trasera) forma la superficie dirigida hacia fuera del envase plegado y ayuda a proteger los contenidos del compartimento del medicamento de la exposición a UV o luz de espectro visible intenso.

Volviendo a la figura 6, el envase 10 se muestra plegado a lo largo de la línea de una de las juntas de obturación pelables o anterior a una de las juntas de obturación pelables. Cuando se pliega así, el material de las láminas delantera y trasera de la bolsa es presionado conjuntamente por el pliegue, impartiendo así protección adicional a la junta de obturación. El pliegue proporciona resistencia adicional a la presión hidráulica provocada, por ejemplo, presionado inesperadamente el compartimento diluyente de la bolsa.

De acuerdo con las formas de realización preferidas de la presente invención, están previstos medios para fijar el envase a una condición plegada para proteger contra la activación adicional y para ayudar a proteger los contenidos del envase de la exposición de radiación permitiendo que la lámina trasera que contiene la hoja de aluminio sea expuesta a luz ambiente.

Haciendo referencia ahora a las figuras 1 y 6, los medios para mantener la bolsa en una condición plegada comprende de forma adecuada una lengüeta de bloqueo 28 formada del material de bolsa primaria y se extiende desde un lado del envase, y una muesca de acoplamiento coincidente 27, configurado para recibir la lengüeta 28 cuando la bolsa está plegada a lo largo de una línea en la región de la primera junta de obturación pelable 24 entre los compartimentos del diluyente y el medicamento. Una vez que el envase está plegado, y la lengüeta de bloqueo está acoplada con una muesca coincidente 27, los contenidos del compartimento del medicamento están protegidos sobre ambos lados de la radiación incidente, por la lámina trasera que contiene hoja de aluminio.

Por consiguiente, se entenderá que la configuración de la bolsa en una condición plegada contribuye a proporcionar protección para los contenidos del compartimento del medicamento de la degradación por radiación, al mismo tiempo que se protege contra la activación de bolsa inesperada por el aumento de la resistencia de la junta de obturación pelable a lo largo de la cual se pliega la bolsa. Adicionalmente, los medios para mantener la bolsa en una condición plegada se pueden adaptar para acoplamiento y desacoplamiento fáciles, permitiendo por tanto que la cara interior clara del envase médico sea expuesta periódicamente y permita que los contenidos del envase médico sean accesibles periódicamente para inspección visual de la integridad del compartimento.

Haciendo referencia a la figura 7, en una forma de realización ejemplar, está prevista protección adicional para el compartimento del medicamento proporcionando una trayectoria de permeación de vapor de humedad sacrificial para el vapor de humedad que puede desarrollarse en el compartimento del diluyente que contiene líquido. La trayectoria de permeación de vapor de humedad sacrificial está prevista por la formación de una junta de obturación pelable adicional 25 a través del envase médico una distancia corta con anterioridad o por encima de la junta de obturación 24 que separa el compartimento del medicamento del compartimento diluyente. La junta de obturación pelable adicional 25 es dispuesta preferentemente aproximadamente 3,17 a 12,7 mm (1/8 a 1/2 pulgadas) por encima de la junta de obturación pelable 24, es decir, en la dirección del compartimento diluyente 18. La primera junta de obturación pelable 24 y la junta de obturación pelable adicional 25, definen juntas un compartimento intermedio 29, dispuesto entre el compartimento del diluyente 18 y el compartimento del medicamento 20. El compartimento intermedio 29 está preferentemente vacío.

Cuando el envase médico está constituido con la junta de obturación pelable adicional 25 y el compartimento intermedio 29, está prevista una trayectoria de permeación de vapor de humedad sacrificial que protege los fármacos en polvo en el compartimento del medicamento 20 de la permeación de humedad a través del material del envase desde el compartimento diluyente. Aunque el compartimento del medicamento 20 está cubierto por una de una variedad de cubiertas protectoras de alta capacidad de barrera, como se describe anteriormente, existe una trayectoria para que la humedad emigre desde el compartimento diluyente hasta el compartimento del medicamento, a través de los materiales del envase primario que comprenden la primera junta de obturación pelable 24. En la forma de realización de la invención descrita en la figura 7, el vapor de humedad que puede permear a través de los materiales del envase primario en la región de la junta de obturación pelable adicional 25, desde el compartimento diluyente se atrapa dentro del compartimento intermedio 29. Puesto que el área superficial del compartimento intermedio 29 disponible por la permeación del vapor es mucho más grande que la superficie de permeación prevista por la junta de obturación pelable 24, el vapor de humedad en el compartimento intermedio se escapará preferentemente a la atmósfera, en lugar de emigrar a través del material de la primera junta de obturación pelable 24 y dentro del compartimento del medicamento.

Por tanto, puede observarse que la junta de obturación pelable adicional 25 y el compartimento intermedio 29 proporcionan medios para proteger el medicamento seco en el compartimento del medicamento de ser degradado por la humedad.

Fabricación y montaje del envase

De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, las láminas delantera 12 y trasera 14 de una forma de realización ejemplares del envase 10 se unen entre sí por una capa de película de 80:20. Aunque las películas de adaptación están dentro del alcance y contemplación de la invención, en cada una de las formas de realización descritas anteriormente, la capa dirigida hacia dentro de la lámina delantera 12 comprende una película 80:20 que está colocada en contacto con la capa de película 80:20 dirigida hacia dentro de la lámina trasera 14.

La composición de las láminas delantera y trasera 12 y 14 del envase 10, permite la creación de juntas de obturación periféricas y juntas de obturación pelables utilizando técnicas de sellado térmico. Las barras o troqueles calientes son utilizados en la diferenciación de temperaturas, presiones y tiempos de aplicación para llevar las porciones de adaptación de los materiales laminados empleados a temperaturas próximas o por encima de sus puntos de fundición para permitir la emigración de material a través de la interfaz para formar así un enlace de la resistencia y características deseadas.

Para cualquier película de una sola capa, o película de laminado de múltiples capas, que comprende la lámina delantera 12 y el laminado de hoja de aluminio que comprende la lámina trasera 14, se describe un procedimiento para la fabricación del envase 10 de la forma de realización ilustrativa, en conexión con la figura 8. El procedimiento comprende cortar las láminas delantera y trasera del envase hasta las dimensiones del envase verticales deseadas, pero sobredimensionadas en la dimensión horizontal.

Si el envase 10 está siendo formado con una lámina delantera de una sola capa 12, la capa protectora que contiene hoja de aluminio de alta capacidad de barrera 55 (de la figura 3), y la capa intermedia transparente de alta capacidad de barrera (64 de la figura 4 ó 71 de la figura 5), que comprende las cubiertas de alta capacidad de barrera para el compartimento de medicamento 20 están cortadas para tamaño, colocadas sobre el área que será el compartimento del medicamento, y fijada secuencialmente a la lámina delantera del envase 12. De acuerdo con la invención, la capa intermedia transparente de alta capacidad de barrera es laminada, en primer lugar, sobre la superficie de la lámina delantera, y la capa protectora que contiene hoja de aluminio 55 colocada encima de esto.

Específicamente, la capa intermedia transparente de alta capacidad de barrera 64 ó 71 está colocada sobre el compartimento del medicamento y mantenida en el sitio por una pareja de varillas mientras que se lamina sobre la superficie de la lámina delantera 12. La porción de la capa en contacto con las varillas, por tanto, no es accesible a la cabeza de sellado térmico, dando lugar a una pequeña porción de la película que no se sella sobre la superficie de la lámina delantera. El residuo del uso de varillas para fijar la capa intermedia transparente de alta capacidad de barrera en posición un área no sellada que tiene la impresión de pisadas de contacto de la varilla. En la forma de realización ilustrada en la figura 1, la superficie de contacto de la varilla es generalmente circular y da lugar a dos regiones con sellados circulares 41 que permanecen visibles debido a la impresión inversa provocada por la presión aplicada durante el proceso de sellado.

Después de la laminación de la capa intermedia 64 ó 71, la capa de hoja de aluminio 55 es aplicada sobre su superficie, utilizando un troquel de sellado térmico configurado como se describe anteriormente.

Después de la fijación de la capa de hoja de aluminio 55 y la capa transparente de barrera de alta capacidad 64 ó 71, las láminas delantera y trasera son coincidentes y el orificio de salida 30 está insertado en la posición final deseada entre las láminas delantera ay trasera. El orificio de sellado 30 de la forma de realización ilustrada, es moldeado por inyección y tiene una composición de 40% de copolímero de polietileno-polipropileno FINA Z9450 y 60% de elastómero termoplástico de estireno etileno-butileno estireno Shell Kraton^{TM} G1652. Siguiendo la inserción del orificio e salida, se emplea un troquel caliente para crear una junta de obturación entre las pestañas del orificio de salida 34 y el borde inferior de las láminas delantera y trasera adyacentes a la pestaña.

Se crean entonces las juntas de obturación pelables 24 y 26 (y, opcionalmente la junta de obturación pelable adicional 25) que divide los compartimentos y el envase 10, utilizando, por ejemplo, barras calientes dobles que comprenden una barra delantera en alineación con una barra trasera que fuerza a los elementos del envase entre ellos a formar la junta de obturación, de esta manera. En una forma de realización ejemplar, la barra delantera que se pone en contacto con la película protectora de alta capacidad de barrera combinada 55, películas intermedias 64 ó 71, y lámina delantera 12, se mantiene a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 118ºC (245ºC) hasta aproximadamente 129ºC (265ºF). La barra trasera que se pone en contacto con la lámina trasera 14 se mantiene substancialmente a la misma temperatura que la barra delantera (en el intervalo de aproximadamente 118ºC o 245ºF hasta aproximadamente 129ºC o 265ºF), y puede incluir opcionalmente un revestimiento de caucho fino para asegurar la aplicación uniforme de presión. Las barras dobles son presionadas en contacto con las láminas delantera y trasera con una presión en el intervalo de aproximadamente 1,59 MPa (230 psi) hasta aproximadamente 2,35 MPa (340 psi) y se mantiene a esta temperatura y presión durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 segundos. Las juntas de obturación pelables 24 y 26 como se muestra en la figura 2, pueden ser fabricadas individualmente con un conjunto de una sola barra doble, o simultáneamente con un conjunto de barra doble en pareja. La junta de obturación pelable adicional 25 puede adaptarse fácilmente por un conjunto de barra doble, triple.

Un refinamiento adicional a la forma de realización descrita anteriormente de la formación de junta de obturación pelable, implica la configuración de una cabeza de junta de obturación térmica con una configuración de barra de junta de obturación doble en la que un extremo de las barras dobles está conectado juntos por una barra de junta de obturación transversal para describir una configuración en forma de U alargada de esquinas cuadradas. Cuando se presiona una cabeza de junta de obturación en contacto con las láminas delantera y trasera y se mantiene al régimen de presión y temperatura descrito anteriormente, está prevista una junta de obturación pelable adicional 25 que extiende las juntas de obturación pelables transversales 24 y 26 y están dispuestas adyacentes y en paralelo con la junta de obturación periférica permanente 16 que se forma a lo largo del borde del envase opuesto a los orificios sacrificiales. Esta junta de obturación adicional 25 está formada preferentemente cuando el envase está fabricado para incluir una película protectora de alta capacidad de barrera dispuesta sobre la superficie del compartimento del medicamento.

En un caso de este tipo, los espesores del material experimentados por una cabeza de junta de obturación térmica serán diferentes (más gruesos) en la región definida por el compartimento del medicamento 20 que la región definida por el material que comprende la junta de obturación periférica permanente 16. La diferencia en el espesor del material entre estas dos regiones requiere que la cabeza de la junta de obturación térmica ejerza presión contra un apoyo adaptable, tal como caucho, con el fin de asegurar presión de junta de obturación uniforme a través de la interfaz. La formación de la junta de obturación pelable adicional 25 dentro de la periferia del compartimento del medicamento, hace obvio el requerimiento de un apoyo adaptable para la cabeza de junta de obturación. El espesor del material experimentado por el sellante térmico será, por tanto, constante, asegurando una junta de obturación uniforme, pelable, resistente a fugas.

Después de la formación de la junta de obturación pelable, las láminas delantera y trasera están unidas juntas por una junta de obturación térmica permanente periférica 16 que se extiende a través de la parte superior, inferior, y a lo largo de un lado continuo del envase, de tal manera que solapa una porción de la junta de obturación pelable 25 que se extiende en las juntas de obturación transversales 24 y 26, asegurando por tanto juntas de obturación a prueba de fugas entre los compartimentos del diluyente, medicamento e inferiores. Como se observa mejor en la figura 8, sobre el lado opuesto del envase, la junta de obturación permanente 16 está espaciada del borde sobredimensionado de las láminas delantera y trasera y está prevista de forma discontinua a lo largo del borde deseado de la bolsa final, es decir, se forma la junta de obturación a lo largo de la porción vertical superior 110a, una porción vertical inferior 110b, y una porción vertical central 110c, definiendo por tanto los espacios de intervención entre las tres porciones verticales.

Los orificios sacrificiales 102 y 104 son insertados entre las láminas delantera y trasera en posiciones a lo largo del borde de su porción sobredimensionada adyacente a los intersticios en la junta de obturación térmica permanente. De una manera similar al orificio de salida 30, las láminas delantera y trasera son selladas a los orificios sacrificiales 102 y 104 a lo largo de las pestañas estrechadas cónicamente 106 y 108, respectivamente, previstas para dicho fin. Los orificios sacrificiales 102 y 104 son también moldeados por inyección y puesto que serán retirados y desechados en la última etapa en el proceso, están fabricados a partir de cualquier material termoplástico económico disponible. En particular, los orificios sacrificiales pueden estar formados de material de "retrituración" de película 80:20, polipropileno simple, o similar.

Los orificios sacrificiales 102 y 104 descritos más detalladamente en las figuras 8a y 8b, con la figura 8a describiendo el orificio de llenado de diluyente 102 y el orificio de llenado de polvo 104, respectivamente, en vista lateral y con la figura 8b describiendo los orificios en vista en planta semi-esquemática. Los orificios sacrificiales 102 y 104, respectivamente, incluyen una tapa 109 que ha sido insertada en el orificio de llenado diluyente 102 y se describe suspendida por encima del orificio de llenado de polvo 104.

Los orificios sacrificiales 102 y 104 son una característica de la presente invención y, como se describirá adicionalmente a continuación, proporcionan medios para llenar asépticamente un envase de un solo compartimento o de compartimentos múltiples con medicamentos en polvo, diluyentes líquidos, y similares. Adicionalmente, los orificios sacrificiales están provistos con estructura para permitir que los orificios y, de este modo, el envase médico sean soportados y manipulados por la maquinaria robótica automatizada.

Como se describe en la figura 8a, los orificios sacrificiales 102 y 104, incluyen cada uno dos pestañas espaciadas verticalmente, una pestaña inferior 103 y una pestaña superior 105. Cada una de las pestañas es de configuración generalmente rectangular (observado mejor en la figura 8b) con sus bordes largos extendiéndose aproximadamente 3 mm, hasta cualquier lateral, más allá del tambor giratorio generalmente tubular 107 de cada orificio sacrificial respectivo. Como puede observarse en la figura 8b, cada lado corto de la pestaña (o anchura) tiene la misma dimensión que el diámetro exterior del tambor giratorio de llenado generalmente tubular del orificio (12 mm). Cada una de las pestañas 103 y 105 está constituida con un espesor de aproximadamente 1,5 mm, y están colocadas en relación espaciada, vertical entre sí y con la intersección de cada tambor giratorio del orificio con su pestaña estrechada cónicamente respectiva (106 y 108). La pestaña más inferior 103, en cada orificio, está colocada aproximadamente de 4 a 5 mm por encima de la intersección del tambor giratorio del orificio y la pestaña estrechada cónicamente del orificio, mientras que la pestaña más superior 105 está colocada de manera que su superficie inferior está aproximadamente a 4 mm por encima de la superficie superior de la pestaña inferior 103, definiendo por tanto un espacio de aproximadamente 4 mm entre las pestañas y entre la pestaña inferior y el borde del envase.

De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, el tambor generalmente tubular 107 de cada orificio sacrificial 102 y 104 tiene un diámetro exterior de aproximadamente 12 mm y una longitud, o altura dependiendo de si es un orificio que se llena de diluyente 102 o un orificio que se llena de polvo 104. En el caso del orificio de diluente 102, en una forma de realización ejemplar, el tambor giratorio tiene una altura de aproximadamente 13 mm, y en el caso del orificio de llenado de polvo 104, el tambor giratorio tiene una altura de aproximadamente 18 mm. Se entenderá por los técnicos en la materia que los diámetros interior y exterior del tambor giratorio de llenado son generalmente los mismos que los del vial de fármaco de plástico o de vidrio convencional. Esta configuración permite que los tambores giratorios de llenado de los orificios sacrificiales puedan acceder por el aparato de llenado del vial de fármaco convencional. Cada uno de los tambores giratorios generalmente tubular está provisto con un taladro pasante, definiendo por tanto una configuración cilíndrica. En una forma de realización ejemplar, el diámetro de cada taladro pasante es aproximadamente de 10,4, dando de este modo un espesor de pared lateral cilíndrica de aproximadamente 0,8 mm. El borde superior de cada tambor giratorio tiene un chaflán proporcionado en aproximadamente un ángulo de 45º hacia el interior del tambor giratorio.

Una caperuza generalmente cilíndrica (o tapón) 109 está prevista en cada uno de los orificios y está construida con un diámetro exterior (10,5 mm) que es ligeramente más grande que el diámetro interior de cada tambor giratorio de llenado del orificio (10,4 mm), de manera que cuando la caperuza 109 está insertada en un orificio, la interfaz entre el diámetro exterior de la caperuza y el diámetro interior del orificio proporciona una junta de obturación hermética. La junta de obturación es requerida para prevenir que las partículas entren en el envase antes del llenado y prevenir que los medicamentos en polvo o diluyentes líquidos se escapen del envase que ha sido llenado de forma aséptica. Como puede verse en la figura 8a, el borde inferior 109a de la caperuza 109 es cónico a aproximadamente un ángulo de 45, para acoplarse con el chaflán de 45º de cada tambor giratorio del orificio y con ayuda en la inserción.

Además de las pestañas 103 y 105 sobre los orificios, una pareja de pestañas espaciadas verticalmente están previstas también sobre la caperuza. En la forma de realización ejemplar de la figura 8a, una pestaña superior generalmente circunferencial 110 define la parte superior de la caperuza y tiene un espesor de aproximadamente 1,0 mm y un diámetro de aproximadamente 12,0 mm para extenderse más allá del cuerpo de la caperuza por aproximadamente 0,75 mm. La pestaña superior colgante permite por tanto que un mecanismo de "elevación" se acople a la parte inferior de la pestaña superior 110 y proporcione medios para elevar la caperuza verticalmente de su tambor giratorio del orificio respectivo. Una pestaña inferior 111 está prevista con el fin de controlar la profundidad de inserción de la caperuza cuando la caperuza está insertada en el tambor giratorio del orificio o es asentada de nuevo después de una operación de llenado, por ejemplo. La pestaña inferior 111 puede ser completamente circunferencial, o puede ser realizada alternativamente como una pestaña parcial que define una extensión lateral simple desde el cuerpo de la caperuza. Como era el caso con la pestaña superior 110, la pestaña inferior 111 tiene un espesor de aproximadamente 1 mm y está constituida para extenderse hacia fuera desde el cuerpo de la caperuza por aproximadamente 0,75 mm. Las pestañas superior e inferior 110 y 111 están espaciadas verticalmente entre sí, a lo largo del cuerpo de la caperuza, para definir entre ellas un espacio de aproximadamente 3 mm.

Por consiguiente, se observará que siguiendo la inserción 109 se añade aproximadamente 5 milímetros a la altura general de su orificio sacrificial respectivo. Se indicará que el orificio diluyente 102 y la combinación de caperuza tiene una altura de 18 milímetros, que es la misma que la altura del orificio de medicación 104 sin que su caperuza esté insertada. Esta característica particular permite que la caperuza esté retirada del orificio sacrificial del medicamento 104 y el envase sea adaptado debajo de un mecanismo giratorio, convencional de llenado de polvo, mientras que se permite que el orificio del compartimento de diluyente permanezca sellado. Manteniendo el orificio del compartimento diluyente sellado a una altura igual a o menor que la altura de un orificio del compartimento del medicamento en la condición no sellada, permite que ambos orificios pasen por debajo y liberen una rueda de polvo mientras que es conducido en línea de un modo eficiente.

Volviendo ahora a la figura 8, las juntas de obturación permanentes 110a, 110b y 110c, son extendidas a continuación hacia el borde sobredimensionado del envase por extensiones de junta de obturación 110d, 110e y 110f, respectivamente. Estas extensiones de junta de obturación están formadas con una anchura adecuada para permitir que la porción del envase sobredimensionada, incluyendo los orificios sacrificiales, sea cortada desde el envase lleno después de que se ha completado el proceso de fabricación sin peligro de debilitamiento substancial de la junta de obturación periférica del envase a lo largo del borde en corte.

En particular, las porciones sobredimensionadas 110e y 110f tienen una anchura suficiente para permitir que la muesca de retención (27 de la figura 1) y la lengüeta de retención (28 de la figura 1) sean cortadas desde el material relativamente rígido de las extensiones de la junta de obturación 110e y 110f, respectivamente.

Las juntas de obturación, y las extensiones de las juntas de obturación, formadas en la porción sobredimensionada del envase, definen huecos o canales 112a y 112b, en el material del envase que interviene entre las juntas de obturación. El canal 112a permite la comunicación entre el orificio sacrificial 102 y el interior del compartimento diluyente 18, mientras que el canal 112b permite la comunicación entre el orificio sacrificial 104 y el compartimento del medicamento abierto 20. Como se describirá adicionalmente a continuación, los canales 112a y 112b están cerrados por una junta de obturación térmica permanente posterior que une las varias porciones de sellado vertical espaciadas (110a-f) sobre la porción sobredimensionada del envase.

Aparato de fabricación de envases

De acuerdo con la práctica de los principios de la presente invención, un procedimiento y aparato para fabricar el envase 10 de la figura 8, se describirá ahora en conexión con el aparato, tanto el aparato como el procedimiento están adaptados para ser adecuados para la fabricación de los envases médicos con láminas delantera y trasera que comprenden o bien películas de laminado de una sola capa o películas de laminado de múltiples capas. Adicionalmente, será evidente a partir de la siguiente descripción que el número, forma, configuración y localización de las varias juntas de obturación del envase 10 de la figura 8, pueden cambiarse fácilmente o efectivamente incluso omitirse, debido a la disposición modular de los componentes del aparato.

La figura 9 es una vista en planta semi-esquemática de una forma de realización ejemplar de una máquina de fabricación del envase 120 prevista de acuerdo con la presente invención, que muestra la disposición y colocación de las varias estaciones de formación de juntas de obturación y la disposición y configuración de los rollos de suministro de cinta de película principalmente del envase.

El material a granel para las láminas delantera y trasera del envase (12 y 14 de la figura 2, por ejemplo), es proporcionado a la máquina de fabricación del envase 120 en forma de rollos de suministro de cinta de película a granel respectiva 122 y 124, que están montados en las estaciones del rollo de suministro de cinta en el extremo de entrada de la máquina de fabricación del envase 120. El material de cinta procedente, por ejemplo, del rollo de suministro de lámina delantera 122 es roscado a través de una estación oscilante 123, que funciona para mantener el material de cinta a una tensión adecuada a medida que la cinta es estirada a través de las estaciones restantes de la máquina de fabricación 120. Siguiendo la estación oscilante 123, el material de cinta es transportado por ruedas de alimentación de vacío pasadas una primera estación de limpieza de cinta 125 y a continuación a través de una serie de estaciones de aplicación de película de barrera opcional 126 y 127, dispuestas en serie a lo largo de la trayectoria de la cinta. Si el envase (10 de la figura 1) está siendo construido de la forma descrita previamente, es decir, incluyendo una lámina delantera de una sola capa 12, una película intermedia, transparente, de alta capacidad de barrera (64 de la figura 4 ó 71 de la figura 5), y una capa protectora que contiene hoja de aluminio de alta capacidad de barrera (55 de la figura 3), las cubiertas de alta capacidad de barrera para el compartimento del medicamento 20 son cortadas en primer lugar para dimensionado, a continuación son colocadas sobre el área que será el compartimento del medicamento, y después, son fijadas secuencialmente a la lámina delantera del envase en las estaciones de aplicación de la película de barrera 126 y 127 respectivamente. De acuerdo con la invención, la capa intermedia, transparente, de alta capacidad de barrera es laminada en primer lugar sobre la superficie de la lámina delantera en la estación de aplicación 126 y la capa protectora que contiene la hoja de aluminio colocada en la estación de aplicación 127.

De igual manera, el material de la cinta que formará la lámina trasera del envase es roscado desde su rollo de suministro de cinta de material respectivo 124 a través de una estación oscilante correspondiente 128, y es transportado por ruedas de alimentación a vacío a través de una estación de limpieza de cinta correspondiente 129.

Cuando la película continua de material de cinta de lámina delantera y trasera deja sus etapas de preparación respectivas, las películas continuas son alimentadas a en coincidencia unas con respecto a otras y son orientadas de forma que las superficies 80:20 de cada película continua se unen a la superficie 80:20 de la otra. Una vez que se han puesto en coincidencia las cintas de la película continua, el material de la cinta es conducido continuamente y se mueve longitudinalmente a través del núcleo de junta de obturación 130 del aparato de fabricación 120. Los orificios del diluyente y medicamento sacrificiales son localizados a lo largo de la cinta de sándwich y colocados entre las cintas de película de lámina delantera y trasera, y varias juntas de obturación están formadas secuencialmente sobre el material de sándwich de la cinta para unir juntas las cintas y fabricar substancialmente el envase dentro de una etapa intermedia adecuada para llenado aséptico.

De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, el núcleo de la junta de obturación de la máquina de fabricación 130 comprende una multiplicidad de prensas de la junta de obturación y estaciones de inserción del orificio, dispuestas en serie a lo largo de la trayectoria de desplazamiento del sándwich de la cinta de película del envase. La primera estación de este tipo es una estación de carga del orificio de ajuste 131, en la que un orificio de ajuste u orificio de salida (30 de la figura 8) es insertado en su posición adecuada entre las láminas delantera y trasera. Una prensa de calor, que incluye un troquel configurado, está comprimida sobre el material de cinta para crear una junta de obturación entre la pestaña del orificio de salida (34 de la figura 8) y el borde inferior eventual de las láminas delantera y trasera adyacentes a la pestaña, en la estación de junta de obturación del orificio de ajuste 132. El orificio de ajuste o de salida 30 está compuesto de un material de plástico y está moldeado por inyección a partir de una composición de 40% de copolímero de polipropileno FINA Z9450 y 60% de elastómero termoplástico de estireno etileno-butileno estireno Shell Kraton G1652. Debido a las similitudes entre la composición del material del orificio de ajuste 30 y el material de las superficies que forma la junta de obturación interior de la lámina delantera y trasera, puede observarse que las láminas delantera y trasera pueden estar selladas a la pestaña del orificio de ajuste 34 utilizado un régimen de junta de obturación térmica substancialmente similar, como se utiliza para la formación de las juntas de obturación periféricas permanentes, que se describe más detalladamente a continuación.

Siguiendo la inserción y el sellado del orificio de ajuste 30 al material del envase, el sándwich de la cinta de película es conducido a continuación a una estación de inserción de orificio sacrificial 134, en la que los orificios sacrificiales (102 y 104 en la figura 8) son insertados entre las láminas delantera y trasera, en posición a lo largo de los lados respectivos de las porciones del envase que serán los compartimentos del diluyente 18 y el medicamento 20. Los orificios sacrificiales 102 y 104 son moldeados por inyección a partir de un material de polipropileno al 100% pero puede fabricarse también de un material que tiene una composición similar a la composición del orificio de salida 30. De una manera igualmente similar al orificio de salida 30, las láminas delantera y trasera son selladas a los orificios sacrificiales 102 y 104 a lo largo de las pestañas estrechadas cónicamente 106 y 108, respectivamente, que están previstas para tal fin.

Siguiendo la inserción de los orificios sacrificiales 102 y 104, el material de película de lámina delantera y trasera está unido por una junta de obturación térmica periférica permanente (16 de la figura 8) que se extiende a través de lo que será la parte superior, inferior, y un lado continuo del envase acabado. A lo largo del lado opuesto del envase, la junta de obturación térmica permanente 16 está prevista paralela a pero espaciada, el borde de la banda de sándwich de cinta de película, y se forma de un modo discontinuo a lo largo del borde deseado del envase acabado (110a y 110b y 110c de la figura 8).

Después de la formación de la junta de obturación del perímetro en la estación de la junta de obturación del perímetro 136, el material del envase es conducido a una primera estación de sellado del orificio sacrificial del medicamento, opcional 138. El material de lámina delantera y trasera es sellado a la pestaña estrechada cónicamente 108 del orificio sacrificial del medicamento 104 por la compresión del material de lámina delantero y trasero a la pestaña estrechada cónicamente del orificio por una pareja de troqueles de sellado calentados adaptables cóncavos. Como fue el caso con el troquel de orificio de ajuste, el troquel de sellado térmico de la estación de junta de obturación del medicamento 138 es configurado de forma adaptable de manera que cuando las dos mitades del troquel de sellado se comprimen juntas, forman una bolsa generalmente elíptica que tiene una configuración que es la imagen simétrica de la superficie de sellado estrechada cónicamente convexa del orificio del medicamento.

A continuación, el material de la cinta es conducido a una segunda estación de junta de obturación de orificio sacrificial del compartimento del diluyente, opcional 140, donde el material de lámina delantera y trasera del envase es comprimido y es sellado con calor a la pestaña estrechada cónicamente 106 del orificio sacrificial del compartimento del medicamento 102.

Se apreciará que el orden de sellado de los orificios sacrificiales al envase es puramente arbitrario y que la estación de sellado del orificio del medicamento 138 puede seguirse justo fácilmente la estación de junta de obturación del orificio del diluyente 140 como viceversa. Adicionalmente, las estaciones de sellado para sellar los orificios sacrificiales al envase pueden preceder la estación de junta de obturación del perímetro 136. Adicionalmente, una estación de junta de obturación opcional adicional, estación de formación de junta de obturación pelable 142 que se describe en la figura 9, siguiendo la estación de inserción del orificio sacrificial 134 y precediendo la estación de junta de obturación del perímetro 136, está prevista opcionalmente para formar las juntas de obturación pelables que cortan y subdividen el envase 10 en una pluralidad de compartimentos. Alternativamente, la estación de junta de obturación pelable opcional 142 puede estar configurada para proceder a la estación de inserción de orificio sacrificial 134, recolocando simplemente la estación de junta de obturación pelable al lo largo de la trayectoria de cinta de película. Como será evidente también, que puede proporcionarse una multiplicidad de estaciones de junta de obturación pelable, si el envase debe fabricarse con múltiples compartimentos.

Debería ser evidente para un técnico en la materia que la pluralidad secuencial, pero independiente de las estaciones de junta de obturación puede estar configurada cada una para funcionar automáticamente a medida que la cinta de película es conducida a sus estaciones respectivas. Alternativamente, las estaciones de junta de obturación pueden estar presentes en la máquina de fabricación del envase, pero volverse inactivas, tal que sus juntas de obturación particulares no están formadas sobre un ciclo de producción específico.

Siguiendo las juntas de obturación del orificio sacrificial, el material de cinta del envase es conducido a una estación de sellado de zona de igualación 144, que aplica una junta térmica permanente al material del envase que contacta y solapa la porción discontinua de la junta de obturación del perímetro permanente y se extiende hasta el borde del material de película del envase. Las regiones de la junta de obturación de zona de igualación (110d, 110e y 110f de la figura 8) están previstas en la región de película entre la junta de obturación periférica del envase y el borde de la cinta para definir una región de flexibilidad relativamente baja de material que tiene una anchura suficiente para permitir que la muesca de retención (27 de la figura 1) y la lengüeta de retención (28 de la figura 1) sea desbastada del material relativamente rígido de las juntas de obturación de la zona de igualación. Adicionalmente, las juntas de obturación de la zona de igualación funcionan para añadir anchura a las juntas de obturación periféricas (110a, 110b y 110c), de forma que las juntas de obturación del perímetro en esta región están formadas con una anchura adecuada para permitir que esta región del envase (incluyendo los orificios sacrificiales) sea cortada desde el envase después de que se han completado los procesos de fabricación y llenado, sin que se debilite substancialmente la junta de obturación periférica del envase a lo largo del borde cortado y sin que se ponga en peligro la integridad del envase lleno.

Como puede verse de la figura 8, las juntas de obturación de la zona de igualación 110d, 110e y 110f, definen huecos o canales 112a y 112b en el material del envase que interviene entre las juntas de obturación. El canal 112a permite, por tanto, la comunicación entre el orificio sacrificial 102 y el interior del compartimento del diluyente 18, mientras que el canal 112b permite la comunicación entre el orificio sacrificial 104 y el compartimento del medicamento 20, permitiendo, por tanto, que en ambos compartimentos pueda accederse a través de sus orificios sacrificiales respectivos. Como se describirá adicionalmente a continuación, los canales 112a y 112b son cerrados por una junta térmica permanente posterior que une las porciones de la junta de obturación de la zona de igualación (110a-f) en estas regiones del envase.

Después de las etapas del proceso de junta de obturación térmica, el envase es conducido a través de una estación de taladro de soporte colgante 146, que forma un receso de soporte colgante del centro superior del envase. Siguiendo las estaciones 147 y 148 se separan los envases cortando la cinta de material, en primer lugar, en el extremo del orificio en el que se descarga el envase desde la máquina de fabricación 120 y se completa substancialmente la construcción del envase.

Como será evidente para un técnico en la materia, el número y la configuración de los compartimentos que comprenden el envase es determinado únicamente por el número y el lugar de las varias juntas de obturación térmicas utilizadas para formar el envase. Adicionalmente, dependiendo del número de envases contemplados para el producto final, está previsto un número adecuado de orificios sacrificiales y están colocados a lo largo de sus respectivos bordes de cinta de material. Se entenderá que el proceso de fabricación modular de acuerdo con la presente invención se puede adaptar a la fabricación de envases médicos que tienen envases de un solo compartimento primario, o envases de múltiples compartimentos que tienen cualquier número de compartimentos, proporcionado simplemente las juntas de obturación pelables adicionales y los orificios sacrificiales adicionales con los que llenar los compartimentos. Para cada configuración de compartimentos y orificios sacrificiales, la prensa de junta de obturación de zona de igualación en la estación de junta de obturación de zona de igualación 144 puede ser reconfigurada adecuadamente por la eliminación de una cara de prensa y substituyendo otra, que es configurada para proporcionar, uno, tres o similares canales o aberturas para conectar una pluralidad de orificios sacrificiales a una pluralidad de compartimentos.

De un modo similar, será evidente para un técnico en la material que la composición de las láminas delantera y trasera del envase puede cambiarse por la sustitución adecuada de los rollos de cinta de suministro de película delantera y trasera con otros materiales adecuados. En particular, tanto los rollos de suministro de lámina delantera como trasera puede ser una película de una sola capa 80:20 tal que el envase acabado sea transparente en ambos lados. Debido a la naturaleza modular del aparato de fabricación, la estación de aplicación de barrera clara y la estación de aplicación de barrera de hoja pueden volverse ambas no operativas, así como la estación de formación de junta de obturación pelable, configurando por tanto la máquina de fabricación del envase para proporcionar un envase de un solo compartimento que es completamente transparente, y que puede comprender una multiplicidad de orificios de salida, tal como orificios medianos separados y orificios de ajuste.

Por consiguiente, la máquina de fabricación del envase de acuerdo con la presente invención es observada por ser adecuada para la fabricación de una amplia variedad de envases médicos, que tienen una gama variada de tamaños, y una variedad de configuraciones de junta de obturación y localizaciones del orificio. Todos los envases así fabricados serán observados por ser adecuados para el llenado aséptico de acuerdo con la práctica de los principios de la invención, así como adecuados para uso en combinación con un procedimiento de esterilización terminal, si así se
desea.

Formación de la junta de obturación

Las juntas de obturación pelables formadas durante el proceso de fabricación descrito anteriormente son juntas de obturación en línea recta que tienen una configuración rectangular, fina. Aunque parecen similares a las juntas de obturación de línea recta convencionales, las juntas de obturación pelables de esta forma de realización son mejoradas porque muestran una característica de ruptura más predecible a través de los lotes de producción, es decir, muestran una característica de resistencia uniforme a la presión de manipulación.

Sin unirnos a ninguna teoría, se piensa que la capacidad de pelado de las juntas de obturación se consigue limitando el tiempo, presión y temperatura al necesario para fundir la interfaz entre las capas interiores de las láminas delantera y trasera que tienen una temperatura de fundición inferior a la de las capas intermedia y exterior de la lámina trasera. La profundidad de la alteración estructural en las capas interiores en la zona de fusión está limitada, impartiendo así el carácter pelable a la junta de obturación, al mismo tiempo que se proporciona resistencia suficiente para prevenir la fractura en manipulación normal del envase.

Preferentemente, la fuerza de activación para el envase de la presente invención es controlada estrechamente para proporcionar la integridad del envase bajo condiciones de manipulación extremas, lo que es fácil todavía para activar por todos los usuarios. Este esfuerzo o fuerza de activación se caracteriza por una presión de rotura que es preferentemente de aproximadamente 0,028 \pm 0,007 MPa (4 \pm 1 libras por pulgada cuadrada).

Con el fin de alcanzar una uniformidad de este tipo en la presión de rotura de una junta de obturación generalmente rectangular, se ha determinado que el parámetro críticos que debe ser controlado es la temperatura. La respuesta de la presión de rotura uniformes se puede conseguir controlando la temperatura de la junta de obturación a dentro de \pm 1ºC (2ºF). Los aparatos de junta de obturación térmica de producción disponible comercialmente no son capaces de controlar la variabilidad en la temperatura de sellado térmico a este intervalo deseado. No obstante, el tiempo de sellado térmico es capaz de ser controlado de forma muy precisa. Por consiguiente, el tiempo es elegido como el parámetro de control y es ajustado para compensar por la variación en la temperatura de la junta de obturación térmica. El tiempo y la presión de la cabeza de la junta de obturación son supervisados para asegurar que están dentro de los intervalos aceptables como se describe anteriormente, y el tiempo de junta de obturación térmica es ajustado, de manera correspondiente. Aunque la presión de contacto está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1,59 MPa (230 psi) hasta aproximadamente 2,35 MPa (340 psi), se reconocerá por un técnico en la materia que la figura inferior en el intervalo 1,59 MPa o (aproximadamente 230 psi) está prevista para conveniencia en el ajuste de los parámetros de una máquina de junta térmica de producción. Mientras que la presión ejercida por las barras de sellado térmico sobre el material del envase es suficiente para forzar las capas de sellado del material a contacto sobre el área superficial de la junta de obturación deseada, se formará la junta de obturación pelable dado una temperatura y tiempo adecuados. Efectivamente, se ha determinado experimentalmente que las variaciones en la temperatura y tiempo de la junta de obturación térmica más allá de las contempladas por la presente invención da lugar a juntas de obturación que no solamente fallan al mostrar la característica de resistencia uniforme deseada, sino que fallan también en la ruptura completa a lo largo de la longitud de la junta de obturación. La ruptura incompleta de la junta de obturación da lugar, con frecuencia, a un diluyente residual, por ejemplo, permaneciendo atrapada en vértices de 90º, donde las juntas de obturación pelables se ponen en contacto con las juntas de obturación periféricas permanentes del envase. Por consiguiente, la relación de mezcla de diluyente/medicamento no puede ser designada, y el suministro de fármaco puede estar a una concentración mayor que la deseada.

Los ejemplos de ajustes de tiempo, temperatura y presión específicos que formarán las juntas de obturación pelables, en la película de 80:20, de las formas de realización ilustradas, que tienen una presión de rotura de aproximadamente 0,028 \pm 0,007 Mpa (4 \pm 1 psi), incluyen: presión = 1,62 MPa (235 psi), temperatura = 125ºC (257ºF), y tiempo = 1,9 segundos; y presión = 1,62 MPa (235 psi), temperatura 128ºC (263ºF), tiempo =1,75 segundos.

Las temperaturas más altas y las presiones y tiempos asociados son utilizadas para proporcionar las juntas de obturación térmicas permanentes, periféricas y la junta de obturación del orificio de salida, que producen efectos de alteración de la estructura en una mayor proporción, o profundidad de las capas de sellado. Tales juntas de obturación pueden estar formadas por el sellado térmico a una temperatura de 143ºC (290ºF), y una presión de hasta 1,38 MPa (200 psi) durante aproximadamente dos segundos. Estos técnicos en la materia reconocerán que varias técnicas para la formación tanto de juntas de obturación permanentes y pelables pueden utilizarse en la construcción del envase de la presente invención. En particular, será evidente que controlando la temperatura de la junta de obturación a un grado mayor (dentro de aproximadamente \pm 1ºC o 2ºF) se permitirá la formación de las juntas de obturación pelables que tienen una presión de rotura uniforme. Adicionalmente, el tiempo es elegido como el parámetro de control para la formación de junta de obturación puesto que es capaz de controlarse de forma precisa. El control de precisión de la temperatura, presión, o ambas daría el mismo resultado.

Además, los técnicos en la materia reconocerán que la secuencia para la construcción del envase 10 de la presente invención es arbitraria y se ha definido para adaptar un proceso de producción particular y una forma de realización particular del envase final. Varias alteraciones en el orden de las etapas de formación, así como la colocación y orientación de los varios componentes que comprenden el envase 10 pueden estar todos modificados sin separarnos de los principios de la presente invención.

Después, el envase es llevado a la etapa de fabricación ejemplificada en la figura 8, el envase está ahora en una condición para el llenado aséptico con un medicamento, un diluyente, o ambos o cualquier combinación deseada de lo anterior. En un proceso de llenado ejemplar, la forma de realización particular del envase que debe llenarse, de acuerdo con la invención, es una que incorpora o bien una película de lámina delantera de laminado de una sola capa o de múltiples capas o bien una película de lámina trasera de laminado de hoja de aluminio y se ha formado para comprender un compartimento diluyente 18 y un compartimento de medicamento 20, ambos de los cuales tienen bordes periféricos sin sellar para el llenado a través de los orificios sacrificiales previstos respectivamente 102 y 104. Esta forma de realización del envase está en la etapa de fabricación como se describe en la figura 8. La fabricación del envase primario, que incluye la provisión de un orificio de salida y orificios sacrificiales, se alcanza por el método y aparato descritos previamente.

Con el fin de que un proceso de llenado aséptico sea aceptable para los fines médicos, el envase que debe llenarse debe proporcionarse en una condición estéril. Convencionalmente, la esterilización del envase tiene lugar en un área o instalación de procesamiento separada debido a equipo y procesos complejos y bastante costosos necesarios para esterilización del material. Una característica particular no deseada del procedimiento de esterilización es que el envase debe ser transportado a la instalación de esterilización para procesamiento, siguiendo la cual, la esterilidad del envase debe mantenerse durante el almacenamiento y transporte posterior a una instalación de llenado aséptica. El envase debe ser introducido en la zona de llenado aséptico por medio de una transferencia estéril con el fin de prevenir la contaminación de la zona aséptica por el envase. Una vez introducidos en la zona aséptica, el envase debe llenarse asépticamente, pero debe ser manipulado adicionalmente de un modo estéril.

De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, siguiendo la fabricación del envase primario, una pluralidad de envases vacíos son cargados en un envase de manipulación que está sellado entonces para proteger las bolsas contenidos dentro de una contaminación medioambiental.

Volviendo ahora a la figura 10, un envase de manipulación, indicado generalmente con 150, y denominado aquí "portador", funciona como un aislador de contención estéril móvil para la esterilización, transporte e introducción en los envases vacíos de la zona aséptica de una manera sistemática. El portador 150 comprende tres componentes; una bandeja de envase generalmente rectangular 152, una tapa de película sellable 154, y un cartucho de carril 162 para soportar una multiplicidad de envases dentro de la bandeja y que se describirán más detalladamente a continuación en conexión con las figuras 11a y 11b.

La bandeja del envase generalmente rectangular 152 está constituida de un material de poliestireno termo-moldeado elegido por ser capaz de resistir varios ciclos de esterilización sin una degradación significativa. La bandeja 152 es configurada generalmente en forma de una palangana con su borde periférico superior doblado hacia fuera para formar una tapa periférica plana, orientada horizontalmente 156 que se extiende más allá de los lados de la bandeja 152 para una distancia entre aproximadamente 6,3 mm (1/4 pulgada) a aproximadamente 25,4 mm (1 pulgada). Preferentemente, el tapa 156 se extiende aproximadamente 19 mm (3/4 pulgadas) más allá de los lados de la bandeja, pero es adecuada cualquier extensión que proporcione rigidez a la bandeja 152 y una superficie suficiente para soportar una junta de obturación. Dos bolsas opuestas 158 y 160 están formadas en aproximadamente los centros de los dos lados cortos opuestos de la bandeja, y se extienden hacia fuera desde el plano de los lados cortos. Las bolsas 158 y 160 se extienden solamente parcialmente hacia abajo a lo largo de los lados de la bandeja y forman, de esta manera, dos recesos opuestos en los que pueden insertarse los extremos del cartucho del carril 163. El cartucho del carril 162 se apoya sobre las superficies inferiores de las bolsas 158 y 160 y es suspendido así por encima del fondo de la bandeja 152 a una altura suficiente para permitir que los envases dispuestos sobre el cartucho del carril estén colgados libremente dentro del volumen interior de la bandeja. Por consiguiente, las bolsas 158 y 160, en combinación con el cartucho del carril 162 funcionan para mantener una multiplicidad de envases en una orientación específica durante el transporte, almacenamiento y esterilización UV.

Una vez que el cartucho del carril 162 se ha cargado con envases y es insertado dentro de las bolsas 158 y 160, la bandeja 152 es sellada contra el medioambiente por el sellado térmico de la tapa de película de plástico 154 a la pestaña de la bandeja 156 en una orientación distinta. Para fines ilustrativos en la figura 10, la tapa de película 154 se describe la mitad a través del proceso de sellado, con una porción de la tapa elevada hacia arriba para mostrar el cartucho del carril 162 anidado dentro de la bandeja 152. La tapa de película 154 está colocada sobre la pestaña 156, de forma que no existe un "solape" de material de la tapa de película sobre el borde de la pestaña de bandeja alrededor del perímetro de la bandeja. En una forma de realización ejemplar, la tapa de película de plástico 154 está constituida por tener dimensionados que permiten que la tapa de película sea colocada sobre la pestaña de la bandeja, de forma que el borde de la tapa de película es insertado desde el borde de la pestaña de la bandeja alrededor de toda la periferia de la pestaña. Adicionalmente, la junta de obturación térmica de la tapa de película es aplicada para extenderse más allá del borde de la tapa de película 154, para asegurar que ninguna parte del borde de la tapa de película sin sellar crearía una "lengüeta" de borde suelta. La orientación de la tapa de película, colocación y poder evitar los bordes sueltos es particularmente importante para el proceso de descontaminación ultravioleta superficial (UV) realizado sobre el portador 150 cuando el portador es introducido a la zona aséptica. Las grietas provocadas por los bordes y/o lengüetas de la tapa de película suelta pueden provocar una sombra local, cuando se expone a radiación U, cuyo efecto de sombreado puede hacer fracasar el proceso de descontaminación por UV.

Una vez que la tapa de película 154 se ha sellado térmicamente a la pestaña de la bandeja 156, el portador 150 define un entorno de sellado herméticamente que funciona para asilar sus contenidos de la contaminación externa. El portador 150 es colocado posteriormente en una sobre-envoltura de poli-bolsas (no mostrado) que actúa como una "cubierta contra polvo", e identificada con una etiqueta adhesiva que está colocada sobre el solape.

Volviendo ahora a las figuras 11a y 11b, el cartucho del carril de soporte 162 se describe en su forma de componente, listo para el montaje en la figura 11a y en una condición montada completamente en la figura 11b. El cartucho del carril del portador 162 comprende adecuadamente una pluralidad de vigas en T de poliestireno, moldeados por inyección 163a, b, c, d, e y f dispuestos a intervalos espaciados para formar muescas que se extienden longitudinalmente 164a, b, c, y d entre ellos. Las barras en T de poliestireno 163a-f están orientadas con las patas de la faceta en T hacia arriba (desde la perspectiva de las figuras 11a y 11b) e incluyen pasadores a presión o con encaje elástico 165, adaptados para unirse con los receptáculos correspondientes 166 sobre una o más placas espaciadoras 167. Las placas espaciadoras 167, como los carriles en T 163a-f, están constituidas de un material de poliestireno de alto impacto moldeado por inyección, tal como FINA 825 fabricado y vendido por Fina Oil y Chemical Company of Deerpark, Texas. Las placas espaciadoras 167 del cartucho del carril del portador 162 están previstas para separar y mantener los carriles en T 163a-f a distancias predeterminadas entre sí. Las placas espaciadoras pueden incluir recesos 168 dispuestos para proporcionar agarres manuales de forma que el conjunto del cartucho del carril de portador final pueda ser agarrado, elevado y movido fácilmente. Alternativamente, una manivela de plástico flexible, fina puede fijarse a las placas espaciadoras extendidas 167, o ciertos otros medios bien conocidos porque pueden proporcionarse por lo que pueden ser agarrado y manipulado el cartucho del carril del portador.

Una vez que se ha montado el cartucho del carril del portador, los envases fabricados pueden estar cargados sobre el cartucho de acuerdo con la invención, de una manera descrita en las figuras 12a y 12b. En la figura 12a, que es una vista en planta de envases acabado de un cartucho de carril de portador cargado 10, tal como los descritos en la figura 8, son cargados sobre el cartucho del carril del portador 162 insertando sus orificios sacrificiales (102, 104) en las muescas 164a-d formadas entre los carriles en T del cartucho 163a-f, de la manera descrita en la figura 12b. Los bordes de la pestaña de los carriles en T 163a-f son espaciados una distancia suficiente (aproximadamente 13,0 mm), de manera que el tambor giratorio de llenado central 107 de cada orificio sacrificial es capaz de adaptarse entre ellos, y son fijados para acoplarse en los orificios sacrificiales entre las pestañas circunferenciales del orificio (103 y 105 de la figura 8), de forma que cada envase 10 es agarrado por las pestañas del carril en T debajo de su pestaña del orificio sacrificial circunferencial más superior 105.

En la forma de realización ejemplar del cartucho del carril del portador descrito en las figuras 12a y 12b, están previstas cuatro muescas 164a, b, c y d para recibir los envases, con los envases cargados sobre el cartucho del carril 162 en orientaciones derecha e izquierda alternas. Los orificios sacrificiales 102 y 104 de cada envase están insertados en dos de las muescas 164a-f. Como se describe en la figura 12b, un primer envase 10' está cargado en la segunda y cuarta muescas (164b y 164d) y está orientado en una primera dirección horizontal, tal que su extremo colgante está orientado a la derecha, (desde la perspectiva de la figura 12b), y este orificio de ajuste está orientado a la izquierda. El segundo envase 10 (el envase delantero de la vista en perspectiva de la figura 12b) es cargado sobre el cartucho del carril 162 con sus orificios sacrificiales 102 y 104 insertados en la primera y tercera muescas de los cartuchos 164a y 164c. El segundo envase 10 está cargado en una segunda dirección horizontal 10 con su orificio de ajuste 30 orientado 180º con respecto al primer envase. En el ejemplo de la figura 12b, el orificio de ajuste 30 del primer envase 10 está en lado derecho cuando se observa desde la perspectiva de la figura 12b. Los envases adicionales son cargados sobre el cartucho del carril del portador 162 del mismo modo, con la orientación horizontal del envase alternando izquierda y derecha; los orificios sacrificiales de los envases orientados a la derecha cargados en la primera y tercera muescas, como se describen anteriormente, hasta que está completamente lleno el cartucho del carril del
portador 162.

Volviendo ahora a la figura 12a, se entenderá que el diseño particular de las pestañas de los orificios sacrificiales 102 y 104, en cooperación con el cartucho del carril del portador 162, funciona para llevar al máximo la densidad del envasado de los envases dentro de la bandeja de envases 152. Como puede verse en la figura 12a, las pestañas del orificio sacrificial se proyectan solamente a lo largo de la dirección longitudinal de cada envase, y no a lo largo de su dimensión de anchura o de espesor. Por consiguiente, a medida que se llena el cartucho del carril del portador, el espesor de cualquiera envase particular está definido por la anchura del cartucho del carril del portador, solamente se ponen en contacto entre sí los tambores giratorios de llenado de los orificios sacrificiales de los envases alternos. Alternando la orientación horizontal de los envases consecutivos, así como alternando su posición de desplazamiento de muesca, contribuye también a la mejora de la densidad de embalaje de los envases en un cartucho de carril cargado completamente. Como puede observarse de la figura 12a, proporcionando un segundo conjunto de muescas, se permite que la densidad de embalaje del envase sea substancialmente doble, al contrario, que un sistema de cartucho de carril de portador con solamente una pareja individual de muescas.

Será evidente para un técnico en la materia que los envases están cargados sobre el cartucho del carril del portador y se mantienen dentro en una orientación alineada sistemáticamente, de forma que el envase alterno es 180º opuesto al envase previo así como estando lateralmente desviado desde el envase previo por el espacio de muesca del cartucho. Se entenderá, que esta orientación del envase alterna lleva al máximo la densidad de embalaje de los envases a lo largo de la longitud del cartucho así como definiendo las orientaciones y localizaciones específicas de una multiplicidad de envases con respecto a los carriles del cartucho, para facilitar la adaptación del conjunto de cartuchos a un sistema automático de carga y descarga. La secuencia de carga del envase y del cartucho de carril del portador permite que el cartucho sea "almacenado" temporalmente o montado para captar y colocar la maquinaria robótica. Adicionalmente, los recesos (o taladros para dedo pulgar) 168 en las placas de espaciamiento 167, permiten que un operador inserte y retire fácilmente un cartucho completamente cargado de la bandeja del portador sin que incline de forma indebida el cartucho, reduciendo al mínimo por tanto la posibilidad de que los envases se caigan del carril.

Después de la carga, el cartucho del carril de portador está colocado dentro de la bandeja 152 con los extremos de los carriles en T 163a-f anidados en las bolsas 158 y 160 formadas en los extremos de la bandeja. Las bolsas 158 y 160 soportan el cartucho del carril de portador 162 dentro del volumen interior de la bandeja y proporcionan el soporte lateral adicional que previene que el cartucho se desvíe durante el transporte, esterilización y almacenamiento.

El portador sellado, que incluye los envases vacíos dentro, está enrollado en una poli bolsa y transportado a una instalación de esterilización por radiación donde él y sus contenidos se vuelven estériles por un procedimiento de esterilización de haz-E, por ejemplo.

Proceso de llenado de envases

Después de la carga del portador precedente, y se completa el procedimiento de esterilización de haz-E, los envases médicos esterilizados son transportados a una instalación de llenado aséptica, y los envases son llenados de forma aséptica de acuerdo con una forma de realización de la invención como se describe con referencia a un diagrama de flujo del proceso ejemplar en la figura 13, y un aparato de llenado ejemplar descrito en vista en planta semi-esquemática en la figura 14.

El llenado primario de la bolsa tomará la ventaja de la tecnología de fabricación creada en conexión con la fabricación de circuitos integrados que es cada vez más común en la industria médica. Esta tecnología implica generalmente un alejamiento del llenado de envases convencionales en entornos asépticos de clase 100, a llenado de envases dentro de una unidad "aisladora" en la que el entorno es estéril. La distinción principal entre los entornos asépticos de clase 100 y los "aisladores" es la separación del trabajador del entorno. Un aislador está, en esencial, en un "mini entorno" que encierra la maquinaria inmediata y la operación de llenado del envase dentro de un espacio controlador. El trabajador está separado de este espacio y se adapta a los materiales dentro a través de orificios para guantes y/o "semi-prendas". Mediante la separación del trabajador del entorno, es posible crear y mantener un pequeño entorno estéril, puesto que el trabajador es típicamente la principal fuente de contaminantes biológicos.

El aislador es esterilizado inicialmente con un esterilizante tal como peróxido de hidrógeno vaporizado (VHP). Dentro del aislador, la atmósfera ambiente se mantiene en la condición estéril por el suministro de aire filtrado con HEPA y ULPA. La atmósfera ambiente dentro del aislador se mantiene también a una presión más alta que la atmósfera ambiente que rodea el aislador. La presión de aire positivo asegura que el flujo de aire está siempre desde el interior del aislador hasta el exterior. Todos los componentes o sub-conjuntos que entrarán en el aislador son o bien preesterilizados o esterilizados justo en el momento de colocarlos en el aislador, de forma que se mantiene el entorno estéril. Los componentes son colocados típicamente en aisladores a través de puertas u orificios de entrada/salida referidos comúnmente como RTP (orificios de transferencia rápida). Los RTP son diseñados para interbloquear mecánicamente de manera que no se vea comprometida la esterilidad. Los envases que llevan componentes estériles al aislador son estériles sobre el interior e incluyen una integral RTP al envase.

Volviendo ahora las figuras 13 y 14, y teniendo referencia particular a la figura 13, antes los portadores son introducidos en la línea de llenado, el solape de la poli-bolsa es retirado de cada portador cargado bajo el aire filtrado con HEPA unidireccional con el fin de mantener un nivel bajo de materia en partículas y biocontaminantes sobre la superficie exterior de los portadores. Después de la retirada del solape de la poli-bolsa, cada portador es sometido a ensayo individualmente para integridad hermética por descenso de presión, de nuevo bajo el aire filtrado con HEPA unidireccional.

Volviendo ahora a la figura 14, en combinación con la figura 13, suponiendo que cada integridad del portador se ha mantenido a lo largo del transporte y la esterilización de haz-E, el portador es introducido dentro de la línea de llenado, generalmente indicada con 170, pasando a través de un túnel de descontaminación de UV 172, dentro del cual, el exterior del portador es descontaminado superficialmente por radiación UV antes de que los envases sean retirados del portador para llenado. El portador está insertado dentro del extremo de entrada del túnel UV 172, donde las luces que emiten luz UV rodean el portador e irradian a la superficie exterior total para controlar los contaminantes potenciales que son introducidos en los siguientes aisladores de la línea de llenado.

Después de que se completa el ciclo UV, el portador es transferido, a través de una puerta de transferencia de cámara en una cámara de entrada de portador (no mostrada) en la que se abre la tapa de la película del portador y el cartucho del carril, incluyendo los envases, es retirado del portador. Los envases son retirados de los carriles del cartucho y colocados sobre las vías desde las que son conducidos sobre un brazo oscilante de captación y colocación 177 para transferir dentro de un primer aislador de llenado 174, que en la forma de realización ejemplar de la invención es un entorno controlado para el llenado de envases, por ejemplo, con medicamentos en polvo. Aunque las transferencias precedentes pueden estar alcanzadas por el uso del equipo automático, la transferencia se realiza típicamente de forma manual, alcanzando dentro la estación de entrada del portador a través de "orificios para guantes" o a través de alternativamente los brazos de una "semi-prenda" y manipulando el portador, la tapa y el cartucho. En este momento, el cartucho del carril vacío y el portador son transferidos de nuevo dentro de la cámara UV y la puerta de transferencia es cerrada antes de la retirada del cartucho y el portador desde la cámara UV 172.

El brazo de captación y colocación 177 hacer girar un envase hasta una posición para la carga sobre un mecanismo de banda transportadora continua, por medio del cual los envases son introducidos en el aislador de llenado de polvo 174 y posteriormente conducidos a través de las etapas operativas del proceso de llenado con polvo. Una porción del mecanismo de banda transportadora continua 176 es descrito en la figura 15a y comprende generalmente una banda plana de material flexible adecuado, tal como metal o plástico y que forma un bucle alrededor de la superficie periférica exterior de un rodillo de accionamiento 171. El rodillo de accionamiento 171 está conectado a un motor de accionamiento, tal como un motor D.C. convencional o un motor escalonado, que provoca que la banda transportadora 176 sea conducida, en etapas espaciadas predeterminadas a través del aislador. La banda de transporte 176 incluye una serie de muescas espaciadas 175 que están cortadas en el material de banda en una dirección ortogonal a la dirección de desplazamiento de la banda. Cada una de las muescas 175 tiene una anchura de aproximadamente 12,4 mm, para adaptar el tambor giratorio de llenado de uno de los orificios sacrificiales del envase. Por consiguiente, las muescas 175 están configuradas con una anchura suficiente para recibir el tambor giratorio de llenado, pero son también suficientemente estrechas para acoplar la superficie inferior de la pestaña más inferior de los orificios sacrificiales (103 de la figura 8a).

Un taladro 173 está dispuesto en medio de una pareja de muescas, y está previsto en todo el trayecto a través del material de la banda transportadora 176. Cada taladro 173 tiene un diámetro de aproximadamente 11,0 mm y funciona para proporcionar un receptáculo conveniente para recibir una caperuza del orificio sacrificial (109 de la figura 8a), cuando una caperuza ha sido retirada de un orificio sacrificial para llenado. Aunque el taladro 173 se describe en la forma de realización ejemplar de la figura 15a, colocado equidistante entre dos muescas 175, será evidente que la colocación del taladro (o receptáculo de la caperuza) 173 puede estar previsto en cualquier parte en proximidad con las muescas 175. Si se utiliza, por ejemplo, el equipo de captación y colocación robótico para retirar las caperuzas de los orificios sacrificiales, todo lo que se requiere es que cada receptáculo de caperuza 173 tenga una relación específica con las muescas 175, de forma que la posición del receptáculo de caperuza 173 pueda estar programada en el equipo robótico.

Volviendo ahora a la figura 14, los envases pueden ser retirados del cartucho del carril y cargados sobre la banda transportadora 176 manualmente; un operador que alcanza el aislador por medio de una semi-prenda o cubiertas de brazo flexible, accede a los orificios de embalaje, o alternativamente, los envases pueden ser cargados sobre la banda transportadora 176 por un brazo oscilante, automático de captación y colocación 177 que agarra cada envase y lo gira a través de aproximadamente 90º para unir las pestañas del orificio sacrificial con los recesos de banda de transporte.

Inicialmente, la banda de transporte 176 conduce cada envase a una balanza de peso de tara 178 (mostrado en la figura 14) en la que el peso de tara de cada envase es determinado con el fin de proporcionar un peso de vacío de referencia contra el que se hace una correlación de pesos de control posteriores. El envase vacío puede ser retirado de la banda de transporte 176 y colocarse sobre la balanza de peso de tara o bien con la mano o por medio de un brazo automático robótico de captación y colocación 179. A continuación, el envase es re-introducido a la banda de transporte y es conducido a un dispositivo aséptico de relleno giratorio de polvo en línea 180. En el dispositivo de relleno de polvo 180, un brazo robótico 181 oscila a través de un arco para acoplar la caperuza sobre el orificio sacrificial del compartimento del medicamento (104 de la figura 8). La caperuza es retirada mediante amarrándola por su pestaña de retirada (como se describe en conexión con la figura 8a), y ejerciendo una fuerza ascendente verticalmente. Después de la retirada, la caperuza del orificio sacrificial del compartimento del medicamento es depositada en el receptáculo de la caperuza (173 de la figura 15a) situado entre las muescas del orificio sacrificial sobre la banda transportadora. La caperuza del orificio sacrificial del compartimento del medicamento está ahora en un lugar conocido con respecto al orificio sacrificial del compartimento del medicamento, de forma que la maquinaria robótica puede recuperar ahora fácilmente la caperuza para reinserción en el orificio sacrificial del compartimento del medicamento como se describirá adicionalmente a continuación. Siguiendo la retirada de la caperuza, el compartimento del medicamento ese abre (desbloquea) con un chorro de nitrógeno o aire filtrado de 0,2 micras, introducido a través del tambor giratorio de llenado del orificio sacrificial del compartimento del medicamento.

Volviendo ahora a la figura 15b, la banda de transporte conduce a continuación el envase hasta una posición donde el orificio sacrificial del compartimento del medicamento está debajo de una rueda de dosificación convencional, generalmente circular 182 que distribuye automáticamente una cantidad predeterminada de medicamento en polvo en el compartimento del medicamento a través del orificio abierto. La rueda de dosificación 182 está orientada en una dirección ortogonal a la dirección de desplazamiento de la banda transportadora 176 y los envases 10 colgados de allí. Por consiguiente, la razón para que los orificios del compartimento del medicamento sean más latos que los orificios del compartimento del diluyente es ahora evidente. Con el fin de que toda carga de polvo contenida en la rueda de dosificación sea introducida en el compartimento del medicamento sin derrame indebido, el orificio del compartimento del medicamento es dimensionado para colocar su garganta abierta en proximidad con la rueda de dosificación a una distancia de aproximadamente 1,0 milímetros. Con el fin de que el orificio del compartimento del diluyente, incluyendo la caperuza fijada todavía, libere la parte inferior de la rueda de osificación después de que se completa la osificación y a medida que el envase es conducido a la siguiente estación, la altura total de la combinación de la caperuza y orificio del compartimento del diluyente no debe ser mayor que la altura del orificio del compartimento del medicamento con la caperuza retirada, es decir, no mayor que un espacio entre la banda de transporte 176 y la rueda de dosificación 182.

Puede concebirse una configuración alternativa con respecto a la orientación de los envases y la rueda de dosificación. Por ejemplo, en lugar del desplazamiento en línea, a lo largo de su eje largo, los envases podrían introducirse a la cara de la rueda de dosificación, de forma que solamente el orificio sacrificial del compartimento del medicamento pasa debajo del fondo del arco de la rueda de dosificación. Esta orientación particular, permitiría al orificio del diluyente evitar el espacio estrecho entre la banda de transporte y el fondo del arco de la rueda de dosificación y evita, por tanto, la necesidad de proporcionar orificios sacrificiales de alturas separadas.

Haciendo referencia ahora a las figuras 13 y 14, después del llenado con polvo, se introduce gas nitrógeno o aire filtrado de 0,2 micras en el espacio de la cabeza del compartimento del medicamento y la banda de transporte 176 conduce el compartimento a una estación de sellado térmico 184. Aunque tanto el gas nitrógeno como aire filtrados de 0,2 micras están dentro de la contemplación de la presente invención, se entenderá que la elección entre estos dos gases, u otros gases esterilizados filtrados (inertes o de otro modo), dependerá de las sensibilidades de los fármacos particulares introducidos, en el compartimento medicamento. Específicamente, si un fármaco es extremadamente sensible a la oxidación, el espacio de cabeza del compartimento del medicamento será llenado preferentemente con nitrógeno esterilizado filtrado, o un gas inserte similar. En la estación de junta de obturación térmica 184, las cabezas opuestas de las juntas de obturación térmica son llevadas juntas a cualquier lateral del envase, para cerrar así el canal (112b de la figura 8) entre el orificio sacrificial y el compartimento del medicamento. La junta de obturación térmica, así formada, continua efectivamente las juntas de obturación permanente entre las juntas de obturación de borde sobredimensionado 110e y 110f descritas en la figura 8, sellando, por tanto, el compartimento del medicamento.

A continuación, la caperuza está reinsertada en el orificio sacrificial del compartimento del medicamento y, el envase de relleno con polvo es conducido a una balanza de peso total 186 donde su peso total es tomado para verificar que la cantidad adecuada de fármaco de polvo se ha distribuido en cada envase. El peso total, determinado en la estación 186 está en correlación con el peso del envase de vacío como se determina en la estación de peso de tara 178. Si la balanza del peso total 186 determina que una cantidad inadecuada de fármaco en polvo ha sido introducida en el compartimento del medicamento del envase, el envase es rechazado y transferido a un cartucho de carril de rechazo para posterior retirada del aislador de llenado de polvo 174. Si el dispositivo de peso de control determina que la cantidad de fármaco en polvo en el compartimento del medicamento es correcta, el envase está considerado por haber sido llenado correctamente y es conducido a la siguiente estación, o estaciones, si se desea el procesamiento adicional.

De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, los compartimentos adicionales de un envase puede llenarse por medicamentos adicionales o por diluyentes (rellenado sucesivo) en una unidad aisladora posterior, o múltiples unidades de aislador sucesivas. Aunque la primera etapa de llenado se describió en conexión con la introducción de un fármaco en polvo en el compartimento del medicamento; se entenderá que esto se realizó en el contexto de un envase médico de múltiples compartimentos que tiene compartimentos separados para un medicamento en polvo y un diluyente líquido. No obstante, será evidente que puede llenarse un envase médico de un solo compartimento de acuerdo con la presente invención, o bien un fármaco en polvo, de la forma descrita anteriormente, o un diluyente o fármaco líquido de la manera que se describe a continuación.

Teniendo referencia particular con la figura 14, el envase llenado parcialmente de múltiples compartimentos de la forma de realización ejemplar de la invención, se introduce ahora en una segunda unidad aisladora de llenado de líquido 190 para el llenado aséptico con un diluyente.

En particular, al terminar el proceso de llenado de polvo, y como se indica en el diagrama de flujo del proceso ejemplar de la figura 14, el envase parcialmente llenado se mueve desde el aislador de llenado con polvo 174 hasta el aislador de llenado con líquido 190 a través de un túnel de transferencia 192 que está conectado entre las dos unidades aisladoras. Después del procedimiento de llenado de polvo descrito anteriormente, el envase es retirado de la banda de transporte 176 del aislador de llenado de polvo 174, y es colocado sobre duna banda de transferencia 194 que pasa a través del túnel de transferencia 192 y que une las dos unidades aisladoras. Se entenderá por un técnico en la materia que el túnel de transferencia 192 y la banda de transferencia 194, en combinación, proporcionan una característica esencial que promueve la naturaleza modular del proceso de llenado basado en el aislador de la presente invención. Efectivamente, puede observarse que pueden unirse juntos una multiplicidad de aisladores por túneles de transferencia para añadir las etapas de llenado adicionales, con quizás una multiplicidad de ingredientes al proceso. La naturaleza modular del proceso de construcción del envase, por el que pueden fabricarse envases de un solo compartimento o de múltiples compartimentos, se une fácilmente con la naturaleza modular del proceso de llenado. Puesto que tantos asilados de llenado como son necesarios para llenar el número de deseado de compartimentos, pueden unirse fácilmente juntos con túneles de transferencia para llevar a cabo así una línea de fabricación y de llenado de flexibilidad completa.

Volviendo ahora al proceso y aparato de llenado de las figuras 13 y 14, los envases llenados parcialmente son introducidos en el aislador de llenado de líquido 190 a través del túnel de transferencia 192 y son colocados de nuevo sobre una banda transportadora de bucle continuo 196 que conduce al envase a través de las etapas del proceso de llenado de líquido.

Como fue el caso con el proceso de llenado de polvo descrito previamente, cada envase es conducido a una estación de llenado 198 en la que un brazo robótico se mueve a través de un arco para agarrar y retirar la caperuza del orifico sacrificial del compartimento del diluyente y colocarla en un receptáculo sobre la banda transportadora. El compartimento de diluente es desbloqueado a continuación con un chorro de nitrógeno o aire filtrado de 0,2 micras y avanza para colocar el orificio sacrificar del compartimento de diluyente debajo de la tobera de distribución de una máquina de llenado de diluyente. Una cantidad predeterminada de diluyente, tal como solución salina normal o 5% de diluente de Inyección Dextrosa es distribuido dentro del envase a través del orificio sacrificial. El diluyente ha sido premezclado típicamente bajo procedimientos cualificados en un área de mezcla separada y canalizado hasta la máquina de llenado a través de filtros de 0,2 micras. Se entenderá por los técnicos en la materia que el diluyente puede ser introducido en el envase en un procedimiento de una sola etapa de distribución o, alternativamente, en un procedimiento de etapa de distribución doble o de etapa de distribución múltiple que puede utilizarse con el fin de controlar de manera más exacta la dosis y reducir al mínimo la turbulencia.

Después de la etapa de distribución del diluyente, el envase es conducido a una estación de junta de obturación térmica de compartimento de diluyente 200, donde el espacio de la cabeza del compartimento del diluyente es ajustado en primer lugar con nitrógeno o aire filtrado de 0,2 micras. La estación de junta de obturación térmica 200 comprende una placa gruesa de sellado térmico opuesta a una placa de apoyo que próxima están cerradas sobre el envase para sellar el canal (112a de la figura 8) entre el compartimento del diluyente y su orificio sacrificial. En efecto, la junta de obturación térmica de compartimento de diluyente continua el sellado periférico permanente entre las regiones 110d y 100e de la figura 8, completando así el sellado fuera del envase completado ahora desde la banda
sacrificial.

El envase llenado sale ahora del aislador de llenado de líquido 190 por una pasada de túnel de salida 202 y transportador de salida 204. El envase es aclarado y secado para eliminar cualquier diluyente residual y/o medicamento desde su superficie exterior y es igualado hasta sus dimensiones finales por la retirada de la porción del borde sobredimensionado del envase que incluye los orificios sacrificiales. Como una parte opcional del proceso de igualación, la junta de obturación periférica a lo largo del lateral del envase que debe ser igualado puede ser reforzada asegurando así la junta de obturación del medicamento y los compartimentos de diluyente sobre todos los lados del envase. La fabricación y el llenado del envase son completos ahora y el envase acabado y llenado es plegado a lo largo de la junta de obturación entre los compartimentos de diluyente y medicamento, envueltos y embalados en contenedores de envío.

El proceso de producción para la fabricación y el llenado del envase se contempla por tanto solamente un procedimiento de esterilización individual que sigue la fabricación del envase primario. De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, la construcción del envase y el uso de los orificios sacrificiales que se comunican con los compartimentos de diluyente y medicamento, se permite que los compartimentos de diluyente y medicamento sean llenados posteriormente de forma aséptica, y sellado sin la necesidad de ninguno de los procedimientos de esterilización. Efectivamente, puesto que el envase de la presente invención no es capaz de esterilizarse con vapor de forma terminal, debido a la alta sensibilidad de a la humedad de los medicamentos de polvo y las propiedades de barrera contra humedad de la cubierta del compartimento del medicamento, los métodos de llenado asépticos, descritos anteriormente, son un accesorio necesario para la fabricación de un producto final estéril. La fabricación y el llenado del envase de acuerdo con la práctica de la invención, permite por tanto que el envase sea fabricado a partir de materiales, incluyendo laminados de propiedad de barrera alta que son muy resistentes a los efectos de la esterilización de vapor convencional. Una vez que se elimina el requerimiento para la esterilización de corriente descendente, los envases médicos pueden estar fabricados para incluir laminados de alta capacidad de barrera, proporcionando, por tanto, envases médicos que están particularmente bien adaptado para almacenamiento de larga duración, y que pueden fabricarse eficientemente con un coste de fabricación bajo.

Adicionalmente, se entenderá por los técnicos en la materia que la construcción y el uso de los orificios sacrificiales que se comunican con los compartimentos de diluyente y medicamento proporciona medios para conducir, retener, colocar y manipular el envase a lo largo del proceso de llenado. El tamaño de las aberturas del orificio sacrificial se adapta al envase que debe ser compatible con la tecnología del equipo de llenado de vial de fármaco convencional.

Los orificios sacrificiales están diseñados con pestañas de forma que el envase es capaz de colgarse sobre un mecanismo de coordinación, y están previstas dos pestañas sobre cada orificio, de forma que el envase puede ser "manejado" por un equipo robótico de captación y colocación hasta las estaciones de ponderación de control fuera de línea o transferirse entre los aisladores. Adicionalmente, se observará que utilizando los orificios sacrificiales, en conexión con los procesos de fabricación y llenado del envase médico, se promueve idealmente la modularidad en la secuencia de fabricación y de llenado.

Uso del envase

El uso de los envases completados es substancialmente independiente de la técnica de producción empleada. El envase de triple compartimento 10 y el sistema de mezcla serán recibidos por el personal sanitario, típicamente un departamento de farmacia del hospital, en la configuración completada mostrada en las figuras 1 y 2. Haciendo referencia ahora a la figura 16, en la preparación para utilizar el envase, el medicamento puede ser inspeccionado mediante el agarre de la lengüeta 12 sobre la capa protectora que contiene hoja de aluminio 55 y pelando la capa protectora desde el envase hasta permitir la inspección visual del compartimento intermedio 20 que contiene el medicamento en polvo. Si el medicamento aparece seco y en condición normal, la solución puede mezclarse como se muestra en la figura 17 manipulando el envase para comprimir las láminas delantera y trasera en el área del compartimento de diluyente superior 18. La presión mecánica desde las fuerzas hidráulicas creadas por manipulación del envase rompe la junta de sellado pelable entre los compartimentos de diluyente y medicamento (mostrado en la condición rota como 24'). Además de la manipulación por sacudida, se provoca la mezcla del diluyente líquido y el medicamento en polvo. La verificación de que se obtiene la mezcla completa se produce observando visualmente la solución mezclada a través de la lámina delantera clara, transparente. Después de que la mezcla es completa, la junta de obturación pelable entre el compartimento del medicamento y el compartimento de seguridad se rompe como se muestra en la figura 18, comprimiendo de nuevo las láminas delantera y trasera del envase creando presión hidráulica en el envase para romper la junta de obturación (mostrado en la condición rota como 26'). La solución mixta es distribuida entonces desde el envase a través del orificio de salida 30 utilizando un dispositivo de suministro de norma IV.

La disposición del envase 10 impide el suministro del diluyente no mezclado a través del orificio de salida 30. Adicionalmente, la disposición del compartimento intermedio 20 entre el compartimento de diluyente y el orificio de salida mejora la probabilidad de la mezcla y suministro completos del medicamento al paciente. Para los envases que incluyen un diluyente líquido y medicamento en polvo, la ruptura de la primera junta de obturación pelable entre el compartimento diluyente 18 y el compartimento del medicamento 20 es asegurada esencialmente antes de la ruptura de la segunda junta de obturación entre el compartimento del medicamento 20 y el compartimento de seguridad inferior 22, puesto que las fuerzas hidráulicas creadas en el diluyente manipulando el envase no pueden ser transmitidas a través del polvo en el compartimento del medicamento hasta que se ha roto la primera junta de obturación y se haya iniciado la mezcla del diluyente y el polvo. Para estos casos, donde puede utilizarse el medicamento líquido, la diferencia de tamaño relativa entre el compartimento de diluyente y el compartimento del medicamento y la colocación del compartimento del medicamento más pequeño intermedio entre el compartimento del diluyente más grande y el compartimento inferior o de seguridad, asegura el desarrollo de fuerzas hidráulicas que romperán la primera junta de obturación entre los compartimentos de diluyente y medicamento antes de que la ruptura de la segunda junta de obturación conduzca hasta el compartimento de seguridad con el mínimo cuidado solamente.

En las formas de realización ejemplares del envase, mostradas en las figuras 16, 17 y 18, las juntas de obturación pelables son descritas por tener una configuración convencional, rectangular tal como las juntas de obturación descritas en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.176.634 a nombre de Smith y col. De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, las juntas de obturación, aunque configuradas de forma convencional, están formadas de la manera descrita anteriormente para proporcionar una respuesta predecible, uniforme con respecto a la presión de manipulación y el pelado abierto a una fuerza aplicada de aproximadamente 0,028 \pm 0,007 MPa (4,0 \pm 1,0 psi). En una forma de realización adicional de la invención, están previstas las juntas de obturación pelables curvilíneas que funcionan para el pelado abierto completamente, a lo largo de sus longitudes, bajo presión hidráulica, y que se forman de la mismo manera substancialmente que las juntas de obturación pelables uniformes descritas anteriormente.

Volviendo ahora a la figura 19, que describe una vista semi-esquemática de una forma de realización ejemplar de una junta de obturación pelable curvilínea 86 prevista de acuerdo con la práctica de la invención. La configuración de la junta de obturación curvilínea está prevista con el fin de resolver los dos requerimientos de actuación conflictivos impuestos sobre las juntas de obturación pelables o frangibles utilizadas en conexión con un envase médico binario. El primer requerimiento de actuación para una junta de obturación pelable o frangible es que proporciona una resistencia relativamente fuerte respecto a la fuerza requerida por un usuario del producto para romper o pelar la junta de obturación, con el fin de evitar la ruptura inesperada de la junta de obturación durante la manipulación normal. El segundo requerimiento de actuación es que el pelado de la junta de obturación se puede separar substancialmente de forma completa durante la activación del usuario, evitando por tanto, cualquier limitación posterior de la trayectoria de flujo entre las cámaras de comunicación. Se ha indicado que con las juntas de obturación pelables, rectas, convencionales, existe la posibilidad de que la junta de obturación, o bien pelable o frangible, se pele de forma incompleta durante la activación. Esto puede permitir cantidades significativas o bien de medicación de diluyente líquido o mixta para permanecer atrapadas contra las porciones de línea de sellado no abierta.

Adicionalmente, se ha indicado que para las juntas de obturación pelables, rectas, convencionales, cuando la fuerza requerida para la activación del usuario se incrementa, también lo hace la probabilidad de una abertura incompleta de la junta de obturación.

El uso operativo de un envase médico binario requiere que las juntas de obturación pelables sobrevivan a varios impactos durante la vida útil del producto. La mayoría de estos impactos tenderán a producirse mientras que el producto es plegado a lo largo de una línea de sellado, estando bien protegidas, por tanto, las juntas de obturación pelables. No obstante, pueden producirse eventos de impacto significativos después de que el producto se ha desplegado y, durante este periodo, las juntas de obturación pelables son susceptibles de una activación no anticipada con la consiguiente activación del producto. Con el fin de reducir el riesgo de activación no anticipada, debería fabricarse un envase médico binario, efectivo con juntas de obturación pelables lo suficientemente fuertes para resistir la mayoría de los impactos inesperados, cediendo todavía completamente a las presiones de manipulación intencionadas.

Por consiguiente, la junta de obturación pelable curvilínea 86 resuelve los dos requerimientos de actuación conflictivos con una configuración que es simétrica a la configuración realizada por una junta de obturación pelable, recta, convencional a medida que comienza a pelarse. Como se describe anteriormente en conexión con las figuras 1 y 2, como se muestra en la figura 19, las juntas de obturación pelables se extienden en el envase horizontalmente, y tienen una longitud 88 suficiente para conectarse entre las juntas de obturación permanentes 16 sobre los lados de la bolsa, dividiendo así el envase en compartimentos. Cada junta de obturación 86 comprende una primera porción, generalmente rectangular 90 que define la anchura mínima de la junta de obturación pelable 86 en su intersección con las juntas de obturación permanentes 16 en los lados del envase. La dimensión de la porción convencional 90 en la dirección de altura (la dimensión pequeña), es aproximadamente 2,54 a 6,35 mm (1/10 a 1/4 pulgada) y, preferentemente, 3,175 mm (1/8 pulgadas). La porción rectangular 90 está configurada entonces como una junta de obturación (recta) rectangular convencional. La junta de obturación pelable 86 incluye adicionalmente una segunda porción curvilínea 92 que comprende una sección curvada que se monta encima de la porción rectangular 90, con el cordón de la sección coextensivo con un borde de la porción rectangular, y con el arco de la sección orientado para proyectarse en el compartimento que proporcionará la fuente de presión de abertura de la junta de obturación. El borde convexo del arco 94 es generalmente radial y tiene una profundidad máxima de cordón que es al menos aproximadamente la mitad de la anchura de la porción rectangular 90 de la junta de obturación 86. La configuración específica, radio de curvatura y profundidad del cordón de la sección curvilínea 92 variará, por supuesto, con la longitud de la junta de obturación, y la aplicación particular a la que se coloca el envase binario, incluyendo la resistencia anticipada de cualquier impacto inesperado. No obstante, las configuraciones de las juntas de obturación específicas pueden ser calculadas de forma adecuada, por un técnico en la materia, utilizando la teoría de la viga y determinado adecuadamente la presión de abertura deseada para la junta de obturación.

En la operación, el borde delantero convexo 94 de la junta de obturación pelable 86 presenta una característica de resistencia del compuesto a la presión hidráulica del diluyente, o medicamento mixta, cuando se comprime un compartimento respectivo. Como se describe en la figura 20, las características de pelado de las juntas de obturación pelables, convencionales muestran un pelado delantero curvado, cuando la junta de obturación es examinada después de que se ha abierto pelada solamente de forma parcial. Este pelado delantero curvado indica que la presión hidráulica, que forma la abertura de la junta de obturación, es el más grande aproximadamente en el centro de la junta de obturación, y disminuye uniformemente, pero de acuerdo con una ley de potencia hacia fuera de los bordes de la junta de obturación. Una junta de obturación convencional abierta parcialmente pelada tendría, por tanto, un patrón de separación cóncavo, estando la porción más profunda de la concavidad aproximadamente en el centro de la junta de obturación. Por tanto, puede observares fácilmente que las juntas de obturación convencionales tenderán a abrirse naturalmente lo más pronto posible en la región central de la junta de obturación, y tenderán a permanecer cerradas a lo largo de los lados de la junta de obturación, particularmente, donde la junta de obturación pelable se pone en contacto con la junta de obturación del borde permanente.

De acuerdo con la práctica de los principios de la invención, la junta de obturación pelable curvilínea 86 del a figura 10 proporciona un borde convexo 94 que tiene una configuración que es imagen simétrica de las características del pelado cóncavo para una junta de obturación convencional. Como se describe en la figura 21, la característica de resistencia de la junta de obturación curvilínea coincidirá con el gradiente de presión curvilíneo de la medición de diluyente o mixta que está intentado pelar la abertura de la junta de obturación. La característica de resistencia de la junta de obturación curvilínea 86 es la más fuerte en el centro, donde la presión es más grande, y se reduce el modo no lineal de acuerdo con la presión en descenso, hacia los bordes de la junta de obturación. De este modo, la junta de obturación es provocada a abrirse mediante pelado, de manera uniforme, a lo largo de toda su longitud.

Aunque la junta de obturación pelable curvilínea 86 se ha descrito proporcionando una característica de resistencia no lineal a la presión hidráulica teniendo una anchura curvilínea, será evidente para los técnicos en la materia que pueden proporcionarse características de resistencia no lineal por otros medios. Por ejemplo, puede obtener una característica de resistencia curvilínea en una junta de obturación pelable recta en forma rectangular haciendo variar la temperatura o presión de una barra de junta de obturación térmica cuando se forma la junta de obturación. La temperatura de la junta de obturación térmica puede hacer volverse más caliente en el centro y producirse un descenso no lineal hacia los extremos de la junta de obturación, proporcionando por tanto una junta de obturación pelable que es más fuerte en el centro, en virtud de la junta de obturación que es más permanente. Alternativamente, puede utilizarse una barra de sellado curvada para ofrecer el mismo efecto, estando construida la barra de sellado para tener una cara de contacto convexa que se presiona contra el envase médico binario durante el proceso de fabricación de la junta de obturación pelable. Aunque una junta de obturación pelable de este tipo puede mostrar una configuración lineal convencional, su porción central sería aplastada mucho más herméticamente durante el proceso de sellado. La aplicación de presión daría lugar a que la porción central de la junta de obturación sea la más fuerte, con la resistencia de la junta de obturación disminuyendo en un modo (curvado) no lineal hacia los extremos. Todo lo requerido es que la junta de obturación pelable tenga una característica de resistencia no lineal que coincida substancialmente con las características de presión no lineal del diluyente, o medicación mixta, cuando se comprime el compartimento respectivo.

Adicionalmente, la mezcla completa del diluyente y el medicamento, y el suministro completo de la solución mixta a través del orificio de salida a un dispositivo de suministro norma IV es mejorado por las características del pelado no lineal de las juntas de obturación de la presente invención. Como se describe anteriormente, la resistencia no lineal de la junta de obturación pelable con respecto a la presión hidráulica asegura que la junta de obturación se abre substancialmente a lo largo de su longitud total y, por tanto, asegura que substancialmente todo el diluyente líquido es capaz de entrar en el compartimento del medicamento y mezclarse con el fármaco contenido dentro. Después de la mezcla, la característica de pelado no lineal de la segunda junta de obturación asegura que la junta de obturación es pelada abierta substancialmente de forma completa a lo largo de su longitud, permitiendo la solución mixta el acceso al orificio de salida y al sistema de suministro IV.

Estos técnicos en la materia reconocerán que la descripción primaria de las formas de realización que comprenden un diluyente líquido y un medicamento en polvo individual no limitan el alcance de la invención. EL uso de medicamentos líquidos en el compartimento intermedio o una pluralidad de compartimentos para medicamentos en polvo y líquido, que deben mezclarse con el diluyente, puede emplearse utilizando la presente invención. Los múltiples orificios sacrificiales y canales de comunicación entre los orificios sacrificiales y el compartimento respectivo pueden proporcionarse fácilmente de acuerdo con la práctica de los principios de la invención. Además, dependiendo de la susceptibilidad de algunos componentes que comprenden los contenidos de los compartimentos múltiples para la contaminación de humedad u oxígeno libre, estos compartimentos pueden estar protegidos por las aplicaciones adicionales de un laminado claro de alta capacidad de barrera que contiene SiO_{x} transparente sobre la lámina delantera del envase en estas regiones del compartimento. Tales laminados de alta capacidad de barrera pueden estar provistos con o sin estar combinados con una hoja de aluminio que contiene cubierta pelable de laminado de alta capacidad de barrera.

Las descripciones anteriores de las formas de realización ejemplares de envases flexibles, estériles son para fines ilustrativos. Debido a las variaciones que serán evidentes para los técnicos en la materia, la presente invención no está destinada a limitarse a las formas de realización particulares descritas anteriormente. Tales variaciones, y otras modificaciones y alteraciones están incluidas dentro del alcance de la invención como se describe en las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Un envase de almacenamiento flexible (10), que comprende:

una lámina trasera flexible (14);

una lámina delantera flexible (12) sellada a la lámina trasera (14) a lo largo de un borde periférico común;

una primera junta de obturación pelable (24) que se extiende entre los dos lados del borde periférico común (16) y que une de forma separada las láminas delantera y trasera para formar un primer compartimento (18);

una segunda junta de obturación pelable (26) que se extiende entre los dos lados del borde periférico común (16) y unir de forma separada las láminas delantera y trasera para formar así un compartimento de salida (22) y un segundo compartimento (20), dicho segundo compartimento (20) está intermedio entre el compartimento de salida (22), y el primer compartimento (18);

caracterizado porque

una película de laminado transparente, clara de alta capacidad de barrera (64, 71) está dispuesta de forma separada y sellada a la lámina delantera (12), la película de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71) está dimensionada para extenderse sobre el segundo compartimento (20); y

una película protectora opaca de alta capacidad de barrera (55) está fijada de forma pelable a la película clara de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71), dimensionada la película opaca (55) para extenderse sobre la película de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71) y el segundo compartimento (20).

2. Un envase de almacenamiento flexible como se define en la reivindicación 1, donde la lámina delantera (12) y/o la lámina trasera (14) comprende un copolímero de polipropileno-polietileno mezclado con elastómero de estireno etileno-butileno estireno.

3. Un envase de almacenamiento flexible como se define en la reivindicación 2, donde el copolímero de polipropileno-polietileno está mezclado con elastómero de estireno etileno-butileno estireno en una relación de aproximadamente 80%/20%.

4. Un envase de almacenamiento flexible como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la lámina trasera (14) comprende un laminado de múltiples capas que incluye:

una capa interior (46) de un copolímero de polipropileno-polietileno mezclado con un elastómero e estireno etileno-butileno estireno en una relación de aproximadamente 80%/20% que se une con la lámina delantera (12);

una capa intermedia (50) de hoja de aluminio; y

una capa exterior termoplástica (54) que tiene un punto de fundición más alto que dicha capa interior (46).

5. Un envase de almacenamiento flexible como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la película protectora opaca de alta capacidad de barrera (55) es fijada de forma pelable sobre la película de laminado clara de alta capacidad de barrera (64, 71), por lo que dicha película protectora de alta capacidad de barrera (55) se pone en contacto solamente con una poción de la superficie de la película de laminado, clara de alta capacidad de barrera, siendo proporcional directamente la resistencia de la fijación de la película opaca (55) con el área de contacto de la superficie.

6. Un envase de almacenamiento flexible como se describe en la reivindicación 5, donde la película protectora opaca de alta capacidad de barrera (55) está fijada sobre la película de laminado clara de alta capacidad de barrera (64, 71) por una cabeza de junta de obturación térmica configurada, definiendo la cabeza de junta de obturación térmica configurada una serie regular de áreas de no contacto generalmente circulares.

7. Un envase de almacenamiento flexible como se describe en la reivindicación 5, donde la película protectora opaca de alta capacidad de barrera (55) es fijada sobre la película de laminado clara de alta capacidad de barrera (64, 71) por una junta de obturación térmica uniforme.

8. Un envase de almacenamiento flexible como se define en la reivindicación 5, donde la película protectora opaca de alta capacidad de barrera (55) es fijada sobre la película de laminado clara de alta capacidad de barrera (64, 71) por una junta de obturación periférica pelable.

9. Un envase de almacenamiento flexible como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el envase (10) es plegado adyacente a la primera junta de obturación pelable (24), de forma que la superficie dirigida hacia fuera del envase plegado comprende la lámina trasera del laminado de múltiples capas (14), comprendiendo adicionalmente el envase flexible (10) medios (27, 28) para fijar el envase (10) en una condición plegada.

10. Un envase de almacenamiento flexible como se define en la reivindicación 9, donde los medios para fijar el envase en una condición plegada comprenden:

una lengüeta de bloqueo (28) formada integralmente con y extendiéndose desde un lado del envase (10); y

una muesca (27) formada integralmente con y extendiéndose desde el mismo lateral del envase (10) a medida que la lengüeta (28), donde la lengüeta (28) y la muesca (27) se mueven en posición para acoplamiento mutuo cuando el envase (10) es plegado adyacente a la primera junta de obturación pelable (24) para fijar así el envase (10) en una condición plegada.

11. Un envase de almacenamiento flexible como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde las juntas de obturación pelables (24, 26) están fabricadas para proporcionar una característica de resistencia uniforme a la presión hidráulica contra la junta de obturación provocada por manipulación del envase (10), provocando la característica de resistencia uniforme que la junta de obturación se pele a una presión aplicada en el intervalo de 0,021 a 0,035 MPa (tres a cinco libras por pulgada cuadrada).

12. Un envase flexible como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para almacenar y mezclar de forma separada los materiales, comprendiendo el envase (10):

una lámina trasera de laminado de múltiples capas (14) que incluye una capa interior (46) de un copolímero de polipropileno-polietileno mezclado con un elastómero, una capa intermedia opaca de alta capacidad de barrera (50), y una capa de liberación exterior del molde resistente a la alta temperatura (54);

una lámina delantera flexible (12) construida de una película de una sola capa de un copolímero de polipropileno-polietileno mezclado con un elastómero que se une con la lámina trasera (14), la lámina delantera (12) sellada a la lámina trasera (14) a lo largo de un borde periférico común (16);

al menos dos juntas de obturación pelables (24, 26) que se extienden entre dos lados paralelos del borde periférico (16) y que unen de forma separada las láminas delantera y trasera (12, 14) para definir al menos tres componentes (18, 20, 22) en el envase (10) que incluyen un primer compartimento (18); y

una película de laminado clara de alta capacidad de barrera (64, 71) sellada a la lámina delantera (12), la película de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71) dimensionada para extenderse sobre el primer compartimento (18).

13. Un envase flexible como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la película de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71) comprende una capa interior de polipropileno (70, 72) adyacente a una lámina delantera del envase (12), comprendiendo una capa exterior (66, 82) poliéster, y una barrera de alta capacidad contra la humedad, clara, transparente (68, 78) entre las capas interior y exterior.

14. Un envase flexible de acuerdo con la reivindicación 13, donde la película de laminado clara de alta capacidad de barrera (71) comprende adicionalmente una capa de película transparente, clara de alta capacidad de barrera contra oxígeno (74) intermedia entre la capa de polipropileno (72) y la capa de poliéster (82).

15. Un envase flexible de acuerdo con la reivindicación 13, donde la capa de película clara, transparente de alta capacidad de barrera contra la humedad (68, 78) es un polímero seleccionado del grupo que consta de polietileno de alta densidad orientado, policlorotrifluoroetileno, y tereftalato de polietileno depositado con sílice.

16. Un envase flexible de acuerdo con la reivindicación 14, donde la capa de película clara, transparente de alta capacidad de barrera contra el oxígeno (74) es un polímero seleccionado del grupo que consta de alcohol de etilenovinilo, tereftalato de polietileno revestido con cloruro de polivinilideno, y alcohol de polivinilo depositado con sílice.

17. Un método para formar un envase de almacenamiento flexible (10) que comprende las etapas de:

proporcionar una lámina trasera flexible (14);

proporcionar una lámina delantera flexible (12) y sellarla a la lámina trasera (14) a lo largo de un borde periférico común (16);

formar una primera junta de obturación pelable (24) que se extiende entre los dos lados del borde periférico común (16) y que une de forma separable las láminas delantera y trasera (12, 14) para formar un primer compartimento (18) que contiene un primer producto,

formar una segunda junta de obturación pelable (26) que se extiende entre los dos lados del borde periférico común (16) y que une de forma separada las láminas delantera y trasera (12, 14) para formar así un compartimento de salida (22) y un segundo compartimento (20), conteniendo dicho segundo compartimento (20) un segundo producto, que es intermedio entre el compartimento de salida (22) y el primer compartimento (18);

caracterizado por las etapas de

proporcionar una película de laminado transparente, clara de alta capacidad de barrera (64, 71) dispuesta de forma separada encima y sellada a la lámina delantera (12), dimensionada la película de laminado de alta capacidad de barrera (64,71) para extenderse sobre el segundo compartimento (20);

comprendiendo la película transparente (64, 71) una capa interior de polipropileno (70, 72) adyacente al envase desde la lámina (12), comprendiendo una capa exterior (66, 82) poliéster, y una barrera clara transparente de alta capacidad contra humedad (66, 78) entre las capas interior y exterior; y

una película protectora opaca de alta capacidad contra barrera (55), fijada de forma pelable a la película de laminado clara de alta capacidad de barrera (64, 71), la película opaca (55) dimensionada para extenderse sobre la película de laminado de alta capacidad de barrera (64, 71) y el segundo compartimento (20).

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, donde la película de laminado clara de alta capacidad de barrera (71) comprende adicionalmente una capa de película clara, transparente de alta capacidad de barrera contra oxígeno (74) intermedia entre la capa de polipropileno (72) y la capa de poliéster (82).

19. El método de acuerdo con la reivindicación 17, donde la capa de película clara, transparente, de alta capacidad de barrera contra humedad (68, 78) es un polímero seleccionado del grupo que consta de polietileno de alta densidad orientado, policlorotrifluoroetileno, y tereftalato de polietileno depositado con sílice.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, donde la capa de película clara, transparente, de alta capacidad de barrera contra oxígeno (74) es un polímero seleccionado del grupo que consta de alcohol de etilenovinilo, tereftalato de polietileno revestido con cloruro de polivinilideno y alcohol de polivinilo depositado con sílice.

21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde la lámina trasera flexible (14) comprende un laminado de múltiples capas formado por las etapas de:

proporcionar una capa interior (46) de copolímero de polipropileno-polietileno mezclado con un elastómero de estireno etileno-butileno estireno en una relación peso/peso de aproximadamente 80%/20% que se une con la lámina delantera (12);

proporcionar una capa intermedia (50) de hoja de aluminio; y

proporcionar una capa termoplástica exterior (54) que tiene un punto de fundición más alto que dicha capa interior (46).

22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, donde dicha primera y segunda juntas de obturación pelables (24, 26) están formadas por el mantenimiento de la temperatura de sellado térmico en el intervalo de 118ºC a 129ºC (245 grados F a 265 grados F), mientras se aplica al mismo tiempo una presión en el intervalo de aproximadamente 1,59 MPa a 2,35 MPa (aproximadamente 230 psi a 340 psi) durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 1,5 segundos a aproximadamente 2,5 segundos.