CN1791511A - 用于医疗液体组合物的抗高湿度容器 - Google Patents

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Abstract

由至少两层构成的容器，内层由PE或PP膜构成，而PCTFE层由PCTFE膜构成，而且PCTFE层的厚度是约40～100μm，所述容器配备了一个需要时可借以将液体导出的装置，而且所述容器是透明的，它显示优异的性质可用来贮存液态药物组合物，特别是含防腐剂的胰岛素组合物。

Description

用于医疗液体组合物的抗高湿度容器
发明领域
本发明涉及可用来贮存液态溶液或悬浮液例如任选含防腐剂的药剂的透明塑料容器。
发明背景
一些药物呈固体形式，其它药物呈液体形式送递给患者。通常，将液态药物放在容器中送递。一些容器仅仅或主要由玻璃构成，其它容器仅仅或主要由其它材料例如塑料构成。
呈固体形式的药物通常以玻璃容器或塑料容器包装出售。塑料容器的一个实例是硬质泡沫塑料衬垫包装。
在呈液态形式的药物组合物中，活性组分呈溶解的或悬浮的形式存在。除了活性组分外，药物组合物还可能含药物活性载体、崩解剂、稳定剂或缓冲物质。
给药途径随不同的药物而变。一些药物通过经口途径给药，另一些通过对患者注射药物来给药，例如静脉内或皮下注射。很多属于肽类的药物例如胰岛素是通过注射给药的。早期，利用注射器进行注射。就胰岛素来说，愈来愈常用所谓的笔式系统(pen system)进行注射。此外，将泵用于注射给药可能成为注射给药的通用方法。在一些泵中，将以玻璃贮器或另一种硬质贮器提供含水的组合物，在其它泵中，将以柔性贮器提供含水的组合物，例如完全或主要地由非玻璃的另一种物质例如塑料制作的贮器。
对于很多含水组合物来说，特别难于找到可安全地用来贮存所述含水组合物直到被患者应用的非玻璃材料。
很多难题中的一个是，基于聚合物例如聚乙烯(本文中称为PE)、聚丙烯(本文中称为PP)、聚对苯二甲酸乙二酯(本文中称为PET)或其它的类似聚合物的胶接层中防腐剂的高迁移性，以及防腐剂对广泛应用的基于聚氨酯的粘合剂的高亲合力，所述粘合剂用于胶接层与防水屏障例如聚氯三氟乙烯(本文中称为PCTFE)的层压。装有含防腐剂的药物溶液的已知技术塑料制品的试验结果是，含药物的溶液中防腐剂含量发生迅速而不希望的减小。本发明人的主要任务是寻找可用来制作一种透明的柔性容器的某种材料或几种材料的组合物，所述容器满足关于贮存含防腐剂例如苯酚、间甲酚和苄醇的药物溶液的安全要求。特别难于寻找满足这些要求的材料。
简单地说，本发明的目的是克服或改进现有技术中的至少一些缺点。所以，并不是所有下述目的都可以全部克服或改善。
本发明的一个更具体的目的是提供一种容器或贮器。
本发明另一个目的是提供一种柔性容器。
本发明另一个目的是提供一种透明的容器。
本发明另一个目的是提供一种允许灭菌的部件。
本发明另一个目的是提供可被胶接到自身而形成上述贮器的材料。
本发明另一个目的是提供一种容器，它可用来贮存任选含防腐剂的药物的液态溶液或悬浮液。
本发明另一个目的是提供一种容器，它具有足够的透明度以便能观察该容器的内含物。
本发明另一个目的是提供一种容器，它可用来贮存任选含防腐剂的药物的液态溶液或悬浮液，而且该容器不是由或者仅仅较小程度地由玻璃构成。
本发明另一个目的是提供一种容器，它具有屏障性质以保证含水组合物中的活性组分的浓度在足够长时间的贮存期间基本不变。
本发明另一个目的是提供一种容器，它具有屏障性质以保证含水组合物中存在的任何防腐剂的浓度在足够长时间的贮存期间基本不变。
本发明另一个目的是提供一种容器，可对它紧密地胶接合适的隔膜材料。
本发明另一个目的是提供一种容器，可通过除胶接以外的其它方法对它紧密地粘结隔膜材料。
本发明又一个目的是提供一种袋用膜，它可用来贮存基于无菌水的药剂。
本发明又一个目的是提供一种袋，它可用作泵用贮器，优选地，所述贮器装有水基药剂。
本发明又一个目的是提供用于所述袋的膜材料，它满足某些功能要求，例如灭菌后材料的物理性质、灭菌后材料的化学要求和清洁度。
因此，本发明又一个目的是提供用于所述袋的膜材料，可将它灭菌，例如应用γ射线、电子束、蒸汽或环氧乙烷。
本发明又一个目的是提供用于所述袋的膜材料，它在灭菌后满足下列物理要求中的大部分或全部：1)该材料必须是透明的，2)该材料必须提供良好的防水性，3)该材料必须提供良好的不透气(例如氧和二氧化碳)性，4)该材料必须提供良好的抗防腐剂(例如苯酚和间甲酚)性，5)该材料必须提供良好的不透气味(例如防腐剂的)性，6)该材料必须抗环境应力开裂(例如油、香料)，7)该材料必须抗挠曲龟裂，8)该材料必须具有良好的密封性质(例如通过胶接)，9)该材料在灭菌后、加工或贮存过程中必须不脱层，以及10)该材料在贮存和使用期间必须不显著松弛。
本发明又一个目的是提供用于所述袋的膜材料，它在灭菌后满足下列化学要求中的大部分或全部：1)该材料必须不对药物放出可影响患者的健康和安全的物质(可浸出的物质)，2)该材料必须具有很低的可提取物质含量，以及3)该材料必须与药剂相容。
本发明又一个目的是提供用于所述袋的膜材料，它在灭菌后满足下列清洁度要求：1)应当可在卫生条件下制备该材料，以及2)终产品必须不合粉尘和颗粒。
本发明又一个目的是提供用于所述袋的膜，它满足某些健康和安全要求，优选是下述要求中的大部分或全部：1)欧洲药典(Ph.Eur.)2002，第4版；2)美国药典(USP)25；3)日本药典(JP)X IV；4)EEC Directive 90/128+修正项“关于旨在与食物接触的塑料材料和物品”；5)联邦管理法规(Code of federalregulations)(CFR)Title 21食品和药物，170～190部分；6)III9090/90 EN. Plastic Primary Packaging Materials.Note forGuidance；以及7)工业指南，包装人用药物和生物制品的容器密封系统，化学，生产，和控制文本(Guidance for Industry.ContainerClosure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics，Chemistry，Manufacturing，and Controls Documentation).FDA，1999年5月。
定义
“共挤出”涉及一个过程，其中，将两种或更多种聚合物材料在两个或更多个挤出机中熔合后一起通过一个扁嘴或者数个扁嘴的系统共挤出，随后冷却而形成共挤出的薄片。
“挤出层压”(也称为“共挤层压”)涉及一个过程，其中，将呈一种材料的薄片形式的原料通过一个或多个挤出机的一个扁嘴或者数个扁嘴的系统涂以一层或多层熔化的材料，然后冷却而形成挤出层压薄片。
“层压”涉及一个过程，其中，通过对一层薄片添加适当的粘合剂，随后添加第二层薄片形成层压的薄片而使两种薄片材料原料结合在一起。
“粘结层”是置于两个聚合物层之间的一层，其目的是保证使两个聚合物层结合在一起。
在本文中还称为袋或贮器的术语“容器”是可以装液体的物品。该容器由薄片或膜制成。
所述容器的囊的内层与将要贮存在所述容器内的液体密切接触。
本文的术语所述容器的囊的外层是不与将要贮存在所述容器内的液体密切接触的层。换句话说，内层置于外层与所述液体之间。至于“层”，术语“内”和“外”涉及两层彼此的相对位置，液体的位置给出“内”和“外”的方向。例如，该术语不排除可在外层的外侧粘附又一层，结果是，其实所谓的外层置于一方面，所谓的内层和另一方面，粘附在所谓的外层外侧的附加层之间。
柔性物品是可以弯曲或可以被轻易弯曲而不断裂(除非弯曲得太严重)的物品。玻璃不是柔性的。本文关于容器的术语“柔性的”表示，如果该容器受力时，例如灌注了液体，它将改变其形状而不破裂。
本文的术语“胰岛素”表示来自任何物种的胰岛素，例如猪胰岛素、牛胰岛素和人胰岛素及其盐，例如锌盐，和鱼精蛋白(protamin)盐，以及胰岛素的活性衍生物，以及胰岛素类似物。术语“胰岛素的活性衍生物”是技术人员通常认为的衍生物，例如参见普通教科书，具有母体胰岛素分子中不存在的取代基的胰岛素。术语“胰岛素类似物”表示这种胰岛素，其中，一个或多个氨基酸残基已被另一个氨基酸残基替换了和/或其中，一个或多个氨基酸残基已缺失了和/或其中，已添加了一个或多个氨基酸残基，但须所述胰岛素类似物具有足够的胰岛素活性。应用来自所谓的游离脂肪细胞检测结果，任何技术人员，例如医师，知道施用胰岛素类似物的时间及剂量。如下专利及其等同专利中描述了胰岛素类似物的实例：US 5,618,913、EP 254,516、EP280,534、US 5,750,497和US 6,011,007。具体胰岛素类似物的实例有：门冬胰岛素(即AspB28人胰岛素)、赖脯胰岛素(即LysB28，ProB29人胰岛素)和甘精胰岛素(即GlyA21，ArgB31，ArgB32人胰岛素)。本文的术语“胰岛素”还包括既可认为是胰岛素衍生物又可认为是胰岛素类似物的化合物。如下专利及其等同专利中描述了这类化合物的实例：US5,750,497和US 6,011,007。具体胰岛素类似物和衍生物的一个实例是地特胰岛素(即des-ThrB30人胰岛素γLysB29十四酰)。
本文应用的术语“U”表示胰岛素单位。大部分常用的(市售的)胰岛素(牛、猪、人、赖脯、门冬和甘精)具有等于6nmol的一个单位的效能。长效酰化胰岛素与人胰岛素相比具有降低的效能。例如对地特胰岛素而言，一个单位相当于24nmol。对于其它胰岛素，如果不是已知的话，可测定U和nmol之间的关系，例如通过测定给出与人胰岛素相似的药理(血糖降低)效果时的量。
发明概述
简单地说，本发明涉及由包括两层(即，内层和外层)的膜构成的柔性、透明的、不透水的囊，其中，所述两层被连接在一起形成所述膜，而且其中，将该膜制成透明的袋，而且其中，该袋足够防湿、抗苯酚和抗间甲酚，能延长含有水、苯酚和/或间甲酚或由水、苯酚和/或间甲酚构成的药物溶液或悬浮液的贮存期而不会在延长的时间内发生水、苯酚和间甲酚浓度的显著变化，而且其中，所述袋可通过辐射灭菌。
另一方面，本发明涉及贮存胰岛素的液体溶液和/或悬浮液达送递装置中应用的有效时间的方法，该方法包括下列步骤：从透明的聚合物膜形成袋，该膜足够防水、抗苯酚和抗间甲酚，能使胰岛素历时两年而不降低它的药物性质；对所述袋进行灭菌；以及将胰岛素化合物放入所述袋而贮存有效的时间。
附图简述
图1&2都是本发明的实施方案的实例。
图1显示了穿过本发明容器中的囊的壁的剖面。内层2与将要在所述容器内贮存的液体密切接触。通常，外层1(它可能是PCTFE层)不与容器内的液体接触。在图1所示本发明的该实施方案中，利用粘结层3将内层与外层(PCTFE)连接在一起。
图2与图1相同，只是在图2中，通过适当的阐释性文字替换了图1中的数字。
图3显示了所述柔性容器的一侧。在该图中，胶接层4保证该容器是密封的。容器的内部5可能灌注了液体。
图4是沿图3中的线1…1并且垂直于图3中所示表面的视图。容器的壁6由外层1、内层2和粘结层3构成。
图5显示了穿过本发明的一个具体实施方案中囊的壁和一部分相邻的液体的剖面。
对优选实施方案的描述
意外地，发现了下文权利要求书中描述的容器满足对于将用来贮存水溶液、特别是含防腐剂例如苯酚或间甲酚的药物溶液的容器设定的要求。
一方面，本发明涉及用来将液体贮存在不透水的囊中的柔性、至少部分地透明的容器，所述囊的壁材料包含至少两层，当所述囊装液体时，它的内层与所述液体密切接触，并且当所述囊装液体时，它的外层不接触、或者仅仅较轻程度或最小程度地接触所述液体，所述内层和外层被紧密地连接在一起，其特征在于，当将所述囊灌注水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％(重量/重量)的水含量从容器渗出去；而且，当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％。
另一方面，本发明涉及用来将液体贮存在不透水的囊中的柔性、至少部分地透明的容器，所述囊的壁材料包含至少两层，当所述囊装液体时，它的内层与所述液体密切接触，并且当所述囊装液体时，它的外层不接触、或者仅仅较轻程度或最小程度地接触所述液体，所述内层和外层被紧密地连接在一起，其特征在于，当将所述囊灌注水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％(重量/重量)的水含量从容器渗出去；而且，当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约37℃的温度下贮存12周后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％。
根据本发明一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，所述外层单独满足下列要求，即，当将所述囊灌注水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)的水含量从容器渗出去。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，所述内层单独满足下列要求，即，当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％；或者当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约37℃的温度下贮存12周后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，所述内层是可胶接的。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，所述内层的厚度大于约10μm，优选大于约20μm，而且小于约60μm，优选小于约50μm，更优选小于约40μm。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，当将它灌注水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％、优选小于5％、更优选小于2％(重量/重量)的水含量从容器渗出去。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，当将它灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，苯酚的浓度变化小于约10％、优选小于约5％、更优选小于约2％。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，当将它灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约37℃的温度下贮存12周后，苯酚的浓度变化小于约10％、优选小于约5％、更优选小于约2％。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，当将它灌注含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，间甲酚的浓度变化小于约10％、优选小于约5％、更优选小于约2％。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，当将它灌注含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水时，而且将它在约37℃的温度下贮存12周后，间甲酚的浓度变化小于约10％、优选小于约5％、更优选小于约2％。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片(pouch foil)制备的，当通过下述试验A检测时，所述袋膜片给出约10％、优选不大于约5％的间甲酚最大损失。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验A检测时，所述袋膜片给出于约+/-0.2的pH值变化。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验B检测时，所述袋膜片给出约2.5％、优选不大于约1％的最大重量损失。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验B检测时，所述袋膜片给出约10％、优选不大于约5％的间甲酚最大损失。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验B检测时，所述袋膜片给出大于约+/-0.2的pH值变化。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验C检测时，所述袋膜片给出2.5％、优选不大于约2％的最大重量损失。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验C检测时，所述袋膜片给出约10％、优选不大于约5％的间甲酚最大损失。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验C检测时，所述袋膜片给出约10％、优选不大于约5％的苯酚最大损失。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，当通过下述试验C检测时，所述袋膜片给出不大于约+/-0.2的pH值变化。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是从袋薄片制备的，对于稀释1∶50，优选稀释1∶100，更优选稀释1∶200，更进一步优选稀释1∶400，该袋薄片满足下述试验D。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它是柔性的。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它配备了一个可借以将所述液体从所述容器排出的装置。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，将第三聚合物层加到PCTFE层的外侧。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，当注满液体时，它可装液体的量是至少约0.5ml，优选至少约1ml，而且不多于约10ml，优选不多于约5ml，更优选不多于约2ml，优选地，容积是约1.5ml。根据本发明的一个具体优选实施方案，它涉及能容纳约2ml～约4ml、优选约3ml的容器。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，它被部分地或完全地灌注了液态药物组合物。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，该容器内部至少95％(体积/体积)、优选至少98％(体积/体积)、更优选至少99％(体积/体积)、更进一步优选至少99.9％(体积/体积)装液态药物组合物。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器部分地或完全地灌注了液态药物组合物，其中，所述活性组分是肽。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器部分地或完全地灌注了液态药物组合物，其中，所述活性组分是胰岛素。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，所述容器中胰岛素的含量在约10U/ml～约1500U/ml范围内。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器装有含防腐剂的溶液或悬浮液。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器部分地或完全地灌注了含苯酚的液态药物组合物。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器部分地或完全地灌注了含间甲酚的液态药物组合物。
根据本发明另一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器部分地或完全地灌注了含苄醇的液态药物组合物。
另一方面，本发明涉及上述容器在贮存前述液态药物组合物中的应用。
在又一方面，本发明涉及用来将液体贮存在不透水的囊中的容器，所述囊的壁材料包括至少两层，当所述囊装液体时，它的内层与所述液体密切接触，以及由PCTFE膜构成的另一层，当所述囊装液体时，该层不接触、或者仅仅较轻程度或最小程度地接触所述液体，所述内层由PE或PP膜构成，而且所述内层和所述PCTFE层是共挤出物或挤出-层压物，或者所述内层和所述PCTFE层被连接在一起，而且所述PCTFE层的厚度大于约40μm，而且小于约100μm，优选小于约75μm。
根据本发明一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器是至少部分地透明的。
根据本发明一个优选的实施方案，它涉及上述容器，该容器是完全透明的。
本发明的容器的内层可由聚乙烯(本文称为PE)或聚丙烯(本文称为PE)或者PE和PP的混合物构成。PE含有至少75％、优选至少90％、更优选至少95％(重量/重量)的聚乙烯。PP含有至少75％、优选至少90％、更优选至少95％(重量/重量)的聚丙烯。
在本发明一个优选的实施方案中，PE如欧洲药典2001，第4版，3.1.5条中的定义，将它的内容并入本文作参考。PE中存在的组分实例有更高级烯烃同系物(C3～C10)和其中提到的其它添加剂。
在本发明一个优选的实施方案中，PP如欧洲药典2001，第4版，3.1.6条中的定义，将它的内容并入本文作参考。简言之，PP包括聚丙烯的均聚物或者丙烯与不多于25％的乙烯的共聚物或者聚丙烯与不多于25％的聚乙烯的混合物(合金)。它可含有添加剂，参见上述3.1.6条。
在本发明一个优选的实施方案中，所述内层是PCTFE层，它包括至少75％、优选至少90％、更优选至少95％(重量/重量)的聚氯三氟乙烯膜，例如来自Honeywell，Morris Town，New Jersey，USA的Aclar。
在本发明另一个优选的实施方案中，所述外层是PCTFE层，它包括至少75％、优选至少90％、更优选至少95％(重量/重量)的聚氯三氟乙烯膜，例如来自Honeywell，Morris Town，New Jersey，USA的Aclar。
可用来保证将所述内层和外层例如PCTFE层连接在一起的粘结层可由粘合剂例如聚乙烯亚胺(下文称为PEI)或任何其它合适的粘结层构成。粘结层也可以是具有不饱和羧酸或其酸酐的至少一个官能部分的聚烯烃。粘结层也可以是具有不饱和羧酸或其酸酐的至少一个官能部分的聚烯烃。实例有：Lotader，Lotryl，Evatane和Orevacex.ATOFINA，Lavamelt ex.BAYER，PROVISTA和EASTAR ex.EASTMAN，Bynel ex.DuPont，AMPLIFY和INTEGRAL ex. Dow。
WO 98/25762中提到了粘结层的其它实例，将该文献的内容并入本文作参考。作为特定的粘结层的实例，还可参考来自Honeywell的Aclar Cx 130中应用的那些。
重要的是选择对最终材料没有任何不希望的影响的粘结层。在本发明一个优选的实施方案中，粘结层是这样的：当将含有约1.8mg/ml苯酚的水溶液放入本发明的容器时，在5℃的温度下24个月期间或者在27℃月下12周期间，只有很少量的苯酚、间甲酚或苄醇消失了，参见下述试验。
已知的粘结层具有例如2或8μm的厚度。根据本发明一个优选的实施方案，它涉及上述容器，其中，所述薄片中的粘结层具有在约1μm～约10μm范围内、优选小于约8μm、更优选小于约6μm的厚度。
关于制备本发明的容器，共挤层压产品(coex-laminated product)的应用不限于上述一些特定的聚合物层，例如PP或PE和PCTFE。
一个不是由PP或PE和PCTFE制备的共挤层压产品的实例是与PCTFE层压的共挤PE-PET薄片，它可通过本领域已知的标准层压技术制备。该结构具有抗流动分子例如间甲酚的显著屏障性。
可在所述外层的外侧例如在PCTFE层外侧添加第三聚合物层。这种第三层的实例有PP、PE、PET-G(甘油改性的聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene pthereptate))，以及TPE(热塑性弹性体)，能从贮器外侧胶接。图5显示了一个应用这种第三聚合物层的实例。在该实例中，附加层可能与内层相同或不同。在本发明一个优选的实施方案中，附加层与内层相同或几乎相同。
在本发明一个优选的实施方案中，所述内层的厚度是至少约20μm，优选至少约30μm，而且内层的厚度不大于约100μm，优选不大于约75μm。
由共挤出物构成的、适用于生产本发明的容器的薄片可如下所述制备：
将PCTFE的原料(颗粒或粉末)、粘结层的原料和PE的原料在三个独立的挤出机中熔化后呈熔融态通过扁嘴以优选的厚度共挤出，冷却后形成薄片。
由挤出层压物构成的、适用于生产本发明的容器的薄片可如下所述制备：
通过挤出层压工艺转变优选厚度的PCTFE薄片原料，此时将熔合的粘结层加到PCTFE薄片上起增容剂作用，接着添加熔合的胶接层，例如PE、PP或任何其它聚合物。在冷却滚筒或类似装置上冷却挤出层压物并卷绕。粘结层的化学性质是这样的，即，它对芳族防腐剂例如间甲酚和苯酚具有低亲合力。
包括层压的、适用于生产本发明的容器的薄片可如下所述制备：
另一种生产层压材料的适用方法是应用优选厚度的PCTFE薄片原料与粘合剂结合，接着与优选的胶接层的薄片例如优选厚度的共挤PET-PE胶接层压。粘合剂通常基于对芳族防腐剂例如间甲酚和苯酚具有高亲合力的聚氨酯。
其中应用胶接层将两层结合在一起的本发明的容器可如下所述制备：
将胶接层彼此定位，应用本领域已知的任何合适的胶接技术将它们粘合在一起，例如通过热、超声处理、激光等。考虑贮器的尺寸和形状来确定胶接区的外周边和内周边。
本发明的容器必须具有允许灌注该容器的柔性，以便它可被用作袋。
如果含水组合物含有防腐剂，重要的是它的浓度足以保持抗微生物功效。
在一个优选的实施方案中，本发明的容器由使容器能以方便的方式灭菌的材料构成，例如通过β或γ辐射或者通过加热灭菌。
在一个优选的实施方案中，本发明的容器由满足下列柔性试验要求的材料构成：将待测试的两片尺寸均为60mm×20mm的矩形材料以3mm胶接区胶接在一起而形成胶接的试验袋，随后将1.5ml水注入该袋内。如果超压低于100毫巴，该材料就具有足够的柔性。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的容器旨在用来贮存含水的药物组合物，任选是药物活性化合物的溶液或悬浮液。
在本发明一个优选的实施方案中，所述药物组合物中的活性组分是蛋白质。在本发明一个进一步优选的实施方案中，所述活性组分是胰岛素、生长激素或因子VII及其类似物。在本发明一个优选的实施方案中，所述水溶液或悬浮液中胰岛素的量在一定的范围内，它的下限约为10U/ml，优选约40U/ml，更优选约100U/ml，更进一步优选约150U/ml，上限约为1500U/ml，优选约1000U/ml，更优选约500U/ml，更进一步优选约300U/ml。
在本发明一个优选的实施方案中，所述含水制剂含有稳定剂。在本发明一个更优选的实施方案中，所述含水制剂含有苯酚。在本发明另一个优选的实施方案中，所述含水制剂含有间甲酚。在本发明另一个优选的实施方案中，所述含水制剂含有苄醇。在本发明又一个优选的实施方案中，所述含水制剂中的苯酚和/或间甲酚的总浓度在约20mM～约50mM范围内，优选在约30mM～约45mM范围内。苯酚和/或间甲酚的浓度尤其取决于所述含水制剂中胰岛素的浓度。在本发明一个优选的实施方案中，所述水溶液中苯酚的量在约15～约25mM范围内。在本发明另一个优选的实施方案中，所述水溶液中间甲酚的量在约15～约25mM范围内。在本发明另一个优选的实施方案中，所述含水制剂中苄醇的量在约15～约25mM范围内。在本发明另一个优选的实施方案中，所述含水制剂中不存在苄醇。
当选择用来制备本发明的容器的材料时，重要的是选择不过多吸收含水药物组合物中存在的活性组分和其它组分的材料。
如下文权利要求书中提及的，本发明的容器可配备可借以将所述液体从所述容器排出的装置(如果需要的话)。一个这种装置的实例可以是让针刺入的隔膜，它呈橡胶材料形式，粘附在容器薄片的内侧或外侧上或者两层薄片之间的胶接区中。另一个实例可以是粘附在容器上的主动或被动截止阀。本发明的容器可通过对贮器施加外压或者通过从泵装置抽吸而放空。
本发明的容器可用于很多装置，例如泵、注射器或笔式注射器。通常，本发明的容器是一次性使用的。
本发明还涉及包括至少两层的膜材料，所述两层被紧密地连接在一起，该膜材料可用于制备本发明的透明容器。在本发明一个优选的实施方案中，本发明涉及的膜材料可直接用于制备本文要求保护的容器。例如，本发明涉及的膜材料不必加工，于是将另一层膜附着在两表面之一的整个面上。
本文提及参考文献并不是承认它们构成现有技术。
本文的用语“包含”应理解为广义的“包括”、“含有”或“概括”(参见欧洲专利局审查指南(2000)，part C，chapter III，4.13)。
试验方法
在一个优选的实施方案中，本发明的容器是从满足下列试验中的一些或全部的袋薄片制备的。
试验A
关于间甲酚的损失和pH变化的试验：
首先，在一些总厚度小于1cm的平面形A4片上用2×25kGy电子束辐射薄片。
随后，将10cm2(2×5cm2)的薄片切割成15片规定尺寸(0.7×1cm2)的小片并浸入1.5ml含有约1.80mg/mL(19mM)苯酚、2.06mg/mL(19mM)间甲酚、16.0mg/mL(174mM)甘油、1.25mg/mL(7mM)磷酸氢二钠、0.58mg/mL(10mM)氯化钠且pH为7.40的溶液中。将浸渍过的样品和参比样品置于37℃下的恒温箱中达1周。
通过应用色谱法分析溶液中的间甲酚含量。
该试验将显示包括直接吸收入边缘处粘合剂中的间甲酚的总迁移量。当在上述条件下贮存时，应当满足下列要求：间甲酚的最大损失应当是10％，而优选小于5％。溶液的pH值变化应当不大于+/-0.2。
试验B
关于渗透作用、间甲酚的损失和pH的试验：
从DS/EN 13726-2改良的帕丁顿杯(Paddington cup)试验方法
在该方法中，将试验的薄片置于两个法兰之间，让10cm2内层薄片(PE、PP或任何其它胶接层)与5ml含下列化合物且pH为7.40的溶液接触：苯酚，约1.80mg/mL(19mM)；间甲酚，2.06mg/mL(19mM)；甘油，16.0mg/mL(174mM)；磷酸氢二钠，1.25mg/mL(7mM)；氯化钠，0.58mg/mL(10mM)。将帕丁顿杯倒置，让溶液与薄片在37℃和相对湿度最大为15％的恒温箱中直接接触达1周，同时处理由帕丁顿杯和惰性铝箔构成的参比样。贮存前后分别将帕丁顿杯称重。通过应用色谱法分析间甲酚的含量。该试验适用于检测总的蒸发情况并且将显示对防腐剂例如间甲酚和苯酚的屏障性质。当在上述条件下贮存时，应当满足下列要求：最大重量损失应当是2.5％，优选小于1％，间甲酚的最大损失应当是10％，优选小于5％，而且pH值变化应当不大于+/-0.2。
试验C
装有赋形剂的袋的试验
在该试验中，通过将薄片胶接而生产了袋并且将袋灌注赋形剂。将一些袋在37℃和15％的相对湿度下贮存前称重并且在直到12周以后称重。将一些袋在37℃下贮存并定期测定间甲酚和苯酚的含量达12周。将玻璃小瓶用作参比。当在上述条件下贮存12周以后，应当满足下列要求：最大重量损失应当不大于2.5％，优选不大于2％，间甲酚的最大损失应当不大于10％，优选不大于5％，苯酚的最大损失应当不大于10％，优选不大于5％。pH值变化应当不大于+/-0.2。
试验D
灌注的袋的透明度
灌注的袋必须满足欧洲药典2001，第4版，3.2.2.1部分关于肠胃外输注水溶液的塑料容器的透明度要求。在该方法中，将溶液S稀释1∶200(对于PE或PP)或1∶400对于其它容器。该试验可通过测定稀释1∶50或1∶100的溶液S来修饰。
通过阐述而不是通过限制提供了如下实施例。
实施例1
将50微米的PCTFE与环氧改性的聚乙烯亚胺(一个粘结层)和50微米的PE一起共挤出。将该共挤出的薄片用于通过热胶接制备容纳约1.5ml的容器。
实施例2
应用基于PU的粘合剂将PE-PET共挤物层压到AclarUltrRx2000和PET的层压材料上，给出例如PE-PET/AclarUltrRx2000/PET的结构，其中，“/”表示使用粘合剂。将该共挤的薄片用于通过热胶接制备容纳约1.5ml的容器。
实施例3
将50微米的PP层压在实施例1中提及的薄片的PCTFE层上。这种由3种聚合物构成的薄片将适用于利用PE胶接层生产袋，而且PE胶接层能粘合包括能胶接到袋的PP层外侧的材料。
实施例4
按照保密协议根据上述试验A、B和C测试了根据Tekni-PlexEurope N.V.的专利申请号PCT/BE 03/00026制备的、由25mμPE和50mμPCTFE(带一个粘结层)构成的实验多层膜。这些试验的结果如下：
试验A：间甲酚的损失是1％。pH值从7.43变到7.35。
试验B：间甲酚的损失是1％。重量损失是0.1％。
试验C：重量损失是1.3％。间甲酚的损失是8.7％。苯酚损失是2.1％。对于药物制品来说pH值从7.35变到7.20。

Claims (42)

1.用来将液体贮存在不透水的囊中的柔性、至少部分地透明的容器，所述囊的壁材料包含至少两层，当所述囊装液体时，它的内层与所述液体密切接触，并且当所述囊装液体时，它的外层不接触、或者仅仅较轻程度或最小程度地接触所述液体，所述内层和外层被紧密地连接在一起，其特征在于，当将所述囊灌注水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)的水含量从容器渗出去；而且，当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)。
2.用来将液体贮存在不透水的囊中的柔性、至少部分地透明的容器，所述囊的壁材料包含至少两层，当所述囊装液体时，它的内层与所述液体密切接触，并且当所述囊装液体时，它的外层不接触、或者仅仅较轻程度或最小程度地接触所述液体，所述内层和外层被紧密地连接在一起，其特征在于，当将所述囊灌注水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)的水含量从容器渗出去；而且，当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约37℃的温度下贮存12周后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)。
3.权利要求1或2的容器，其中，所述外层单独满足下列要求，即，当将所述囊灌注水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)的水含量从容器渗出去。
4.权利要求1或2的容器，其中，所述内层单独满足下列要求，即，当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约5℃的温度下贮存24个月后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)；或者当将所述囊灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时，而且将它在约37℃的温度下贮存12周后，液体中苯酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于3％(重量/重量)。
5.前述权利要求任一项的容器，其中，所述内层是可胶接的。
6.用来将液体贮存在不透水的囊中的容器，所述囊的壁材料包括至少两层，当所述囊装液体时，它的内层与所述液体密切接触，并且当所述囊装液体时，由PCTFE膜构成的另一层不接触、或者仅仅较轻程度或最小程度地接触所述液体，所述内层由PE或PP膜构成，而且所述内层和所述PCTFE层是共挤出物或挤出-层压物，或者所述内层和所述PCTFE层被连接在一起，而且所述PCTFE层的厚度大于约40μm，而且小于约100μm，优选小于约75μm。
7.前一权利要求的容器，它是至少部分地透明的。
8.前一权利要求的容器，它是完全透明的。
9.权利要求1的容器，其中，内层的厚度大于约10μm，优选大于约20μm，而且小于约60μm，优选小于约50μm，更优选小于约40μm。
10.权利要求1的容器，当将它灌注水时而且在约5℃的温度下贮存24个月后，小于10％(重量/重量)、优选小于5％(重量/重量)、更优选小于2％(重量/重量)的水含量从容器渗出去。
11.权利要求1或2的容器，当将它灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时而且在约5℃的温度下贮存24个月后，苯酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于约5％(重量/重量)、更优选小于约2％(重量/重量)。
12.权利要求1或2的容器，当将它灌注含有约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水时而且在约37℃的温度下贮存12周后，苯酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于约5％(重量/重量)、更优选小于约2％(重量/重量)。
13.前述权利要求任一项的容器，当将它灌注含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水时而且在约5℃的温度下贮存24个月后，间甲酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于约5％(重量/重量)、更优选小于约2％(重量/重量)。
14.前述权利要求任一项的容器，当将它灌注含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水时而且在约37℃的温度下贮存12周后，间甲酚的浓度变化小于约10％(重量/重量)、优选小于约5％(重量/重量)、更优选小于约2％(重量/重量)。
15.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验A检测时，所述袋薄片给出约10％(重量/重量)、优选不大于约5％(重量/重量)的间甲酚最大损失。
16.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验A检测时，所述袋薄片给出于约+/-0.2的pH值变化。
17.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验B检测时，所述袋薄片给出约2.5％(重量/重量)、优选不大于约1％(重量/重量)的最大重量损失。
18.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验B检测时，所述袋薄片给出约10％(重量/重量)、优选不大于约5％(重量/重量)的间甲酚最大损失。
19.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验B检测时，所述袋薄片给出大于约+/-0.2的pH值变化。
20.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验C检测时，所述袋薄片给出2.5％(重量/重量)、优选不大于约2％(重量/重量)的最大重量损失。
21.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验C检测时，所述袋薄片给出约10％(重量/重量)、优选不大于约5％(重量/重量)的间甲酚最大损失。
22.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验C检测时，所述袋薄片给出约10％(重量/重量)、优选不大于约5％(重量/重量)的苯酚最大损失。
23.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，当通过前述试验C检测时，所述袋薄片给出不大于约+/-0.2的pH值变化。
24.前述权利要求任一项的容器，它是从袋薄片制备的，对于稀释1∶50、优选稀释1∶100、更优选稀释1∶200、更进一步优选稀释1∶400，该袋薄片满足前述试验D。
25.前述权利要求任一项的容器，其中，所述薄片中的那个粘结层或多个粘结层的厚度在约1μm～约10μm范围内、优选小于约8μm、更优选小于约6μm。
26.前述权利要求任一项的容器，它是柔性的。
27.前述权利要求任一项的容器，该容器配备了一个可借以将所述液体从所述容器内排出的装置。
28.前述权利要求任一项的容器，其中，将第三聚合物层加到所述PCTFE层的外侧。
29.前述权利要求任一项的容器，当该容器注满液体时，它可容纳液体的量是至少约0.5ml，优选至少约1ml，而且不多于约10ml，优选不多于约5ml，更优选不多于约2ml，而且优选地，容积是约1.5ml。
30.前述权利要求除最后一项以外的任一项的容器，当该容器注满液体时，它容纳液体的量是约2ml～约4ml，优选约3ml。
31.前述权利要求任一项的容器在贮存前述权利要求任一项中提及的液态药物组合物中的应用。
32.部分地或完全地灌注了液态药物组合物的前述产品权利要求任一项的容器。
33.前一权利要求的容器，其中，该容器内部至少95％(体积/体积)、优选至少98％(体积/体积)、更优选至少99％(体积/体积)、进一步优选至少99.9％(体积/体积)装有液态药物组合物。
34.部分地或完全地灌注了液态药物组合物的前述产品权利要求任一项的容器，其中，所述活性组分是肽。
35.前述产品权利要求的容器，其中，所述肽是胰岛素。
36.前一权利要求的容器，其中，胰岛素的含量在约10U/ml～约1500U/ml范围内。
37.含有防腐剂的前述产品权利要求任一项的容器。
38.部分地或完全地灌注了含苯酚的液态药物组合物的前述产品权利要求任一项的容器。
39.部分地或完全地灌注了含间甲酚的液态药物组合物的前述产品权利要求任一项的容器。
40.部分地或完全地灌注了含苄醇的液态药物组合物的前述产品权利要求任一项的容器。
41.包括至少两层的膜材料，所述层被紧密地连接在一起，其特征在于，所述膜材料可用于制备前述权利要求任一项的透明容器。
42.本文中描述的任一新的特征或特征的组合。
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