EP0000518B1

EP0000518B1 - Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure

Info

Publication number: EP0000518B1
Application number: EP78100393A
Authority: EP
Inventors: Wolfgang Dr. Dannenberg; Horst Dr. Schmand
Original assignee: Riedel de Haen AG
Current assignee: Honeywell Riedel de Haen AG
Priority date: 1977-07-23
Filing date: 1978-07-14
Publication date: 1981-01-07
Also published as: DE2733425A1; DE2733425C2; EP0000518A1; DE2860412D1; JPS5843939A; JPS5424849A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure und Herstellung insbesondere von D(-)-Mandelsäure.
Neben der allgemeinen Verwendbarkeit von optisch aktiven Mandelsäurederivaten zur Racematspaltung von Aminen stellt die D(-)-Mandelsäure ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung halbsynthetischer Cephalosporine dar.
Verfahren zur Spaltung von DL-Mandelsäure in die optischen Antipoden sind bekannt. Sie verlaufen über die Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Verbindungen, insbesondere mit optisch aktiven Aminen. In den «Tables of Resolving Agents and Optical Resolution», S. H. Wilen, 1972, Notre Dame, Indiana, werden Cinchonin, Cinchonidin, Phenyläthylamin, Ephedrin, Strychnin und Morphin als Spaltungsreagenzien für DL-Mandelsäure aufgeführt.
Bei der Spaltung von DL-Mandelsäure mit Cinchonin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Wasser als Lösungsmittel muss die Kristallisation des diastereomeren Salzes durch Animpfen bei einer bestimmten höheren Temperatur eingeleitet werden. Zur Erhöhung der optischen Reinheit sind umfangreiche Umkristallisationen notwendig. Man erhält etwa 80% Ausbeute des Diastereomeren, das nach Spaltung (+)-Mandelsäure ergibt (A. Mackenzie, J. Chem. Soc. 75 [1899] 966).
Bei der Spaltung von DL-Mandelsäure mit (+)-Phenyläthylamin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Wasser als Lösungsmittel sind zur Erhöhung der optischen Reinheit auch mehrere Umkristallisationen erforderlich. Es werden etwa 86% Ausbeute an Diastereomeren erhalten, die nach Spaltung des kristallisierten Salzes (-)-Mandelsäure liefern (A.W. Ingersoll et al., J. Amer. Chem. Soc. 55 [1933] 411).
Die hohe Ausbeute lässt sich nur durch eine umfangreiche Aufarbeitung der insgesamt eingesetzten grossen Lösungsmittelmenge erreichen.
Das Verfahren zur Spaltung von DL-Mandelsäure mit (-)-Ephedrin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Äthanol als Lösungsmittel lieferte eine Ausbeute von höchstens 85% der Diastereomeren. Nach Spaltung des kristallisierten Salzes erhält man (-)-Mandelsäure. Zur Erhöhung der optischen Reinheit der Mandelsäure sind mehrere Umkristallisationen der Diastereomeren erforderlich. Spätere Nacharbeiten können die Ausbeuteangaben nicht bestätigen. Es werden nur 70% Ausbeute erhalten (R. Roger, J. Chem. Soc. 1935,1544).
Die Spaltungen mit Morphin, Strychnin und Cinchonidin sind nur unvollständig beschrieben. Strychnin ist ausserdem sehr giftig, so dass eine praktische Verwendung nicht in Betracht kommt.
In den neueren Veröffentlichungen über Racematspaltungen von DL-Mandelsäure tritt neben L-Phenylalanin immer stärker die Spaltung an optisch aktiven Polymeren durch Chromatographie oder lonenaustauscheffekte in den Vordergrund (G. Blaschke, Chem. Ber. 107, [1974] 237). Das jeweilige Trägermaterial ist dabei mit optisch aktiven Aminen behandelt worden. Die Spaltungen verlaufen jedoch meist unvollständig und haben bislang noch keine technische Verwertung gefunden.
Die in den praktisch nutzbaren Mandelsäure-Racematspaltungen eingesetzten, optisch aktiven Amine sind sehr teuer und haben ausserdem relativ hohe Molekulargewichte, so dass der Einsatz grösserer Mengen notwendig wird.
Es bestand daher die Aufgabe, für die Racematspaltung von DL-Mandelsäure ein billiges Spaltungsmittel mit möglichst niedrigem Molgewicht und hohem Wirkungsgrad bereitzustellen.
Das Prinzip der Racematspaltung durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze ist dem Fachmann bereits bekannt. Die fraktioniert kristallisierten Salze sind leicht hydrolysierbar und das gewünschte Enantiomere wird unter Ausnutzung der Säure-Basen-Eigenschaften der Partner von der optisch aktiven Hilfsverbindung getrennt. Eine Voraussage darüber, welche Verbindungen besonders gute Trennungsergebnisse liefern, ist nicht möglich (G. L. Eliel, Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen, Weinheim 1966, S. 60ff).
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die genannte Aufgabe dadurch gelöst werden kann, dass man DL-Mandelsäure in einem oder einer Mischung mehrerer Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, niedere aliphatische Alkohole und Ketone mit D(-)-2-Aminobutanol-(1) umsetzt, das auskristallisierende diastereomere Salz von der Mutterlauge abtrennt und anschliessend die in Kristallisat und Mutterlauge enthaltenen diastereomeren Salze mit Säuren oder Basen nach an sich bekannten Methoden jeweils in die optisch aktiven Säuren und D(-)-2-Aminobutanol auftrennt.
D(-)-2-Aminobutanoi-(1) lässt sich leicht aus dem racemischen 2-Aminobutanol-(1) durch Racematspaltung mit L(+)-Weinsäure gewinnen (DE-PS 1243206). Es zeigt eine hohe Racemisierungsbeständigkeit und kann ohne grossen Aufwand durch Destillation gereinigt werden. 2-Aminobutanol-(1) hat ein vergleichsweise niedriges Molekulargewicht und zeigt ausgezeichnete Lösungseigenschaften in den zur Racematspaltung verwendeten Solventien. Nach erfolgreicher Spaltung kann das eingesetzte Amin nach den üblichen Methoden zurückgewonnen und dem Prozess erneut zugeführt werden.
Die optisch aktiven Formen von 2-Aminobutanol-(1) sind bereits als Racematspaltungsreagenzien in Gebrauch. Man musste jedoch auf Grund des Standes der Technik (z.B. Tables of Resolving Agents and Optical Resolution) erwarten, dass nur Basen, die ein grosses Molekül, bevorzugt ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom, enthalten, für die Racemattrennung der Mandelsäure geeignet sind.
Im vorliegenden Fall ist es überraschend, dass nach der erfindungsgemässen Umsetzung eine Gesamtausbeute von ca. 90% an reinem optisch aktivem Mandelat erhalten werden kann, und zwar weitgehend unabhängig vom verwendeten Lösungsmittel.
Bei Wahl der geeigneten Konzentration ist es möglich, ein diastereomeres Salzpaar zur Ausfällung zu bringen, das bereits ohne Umkristallisation eine hohe, für die Weiterverarbeitung geeignete optische Reinheit aufweist.
Bei Einsatz von D(―)-2-Aminobutanol-(1) kristallisiert aus Wasser, niederen Alkanolen und Ketonen wie z.B. Aceton, das (-).(-)-Salzpaar. Bedingungen für ausreichende Reinheit und Ausbeuten über 90% können durch Variation der Konzentration ermittelt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt - das Gemisch erwärmt sich durch exothermen Verlauf der Reaktion - und wird durch anfängliches Rühren zur besseren Durchmischung unterstützt. Animpfen mit entsprechenden Kristallen ist nicht erforderlich, kann aber zur Beschleunigung der Ausfällung empfohlen werden.
Eine Reihe von Versuchen mit verschiedenen Lösungsmitteln und nach Zusammensetzung und Konzentration unterschiedlichen Lösungsmittelgemischen ergab, dass unterschiedliche Konzentrationen Veränderungen in Ausbeute und optischer Reinheit des diastereomeren Salzpaares bewirken. Eine für das jeweilige Lösungsmittel günstigste Konzentration lässt sich durch Experimente eingrenzen. Wasser als Verdünnungsmittel der Alkanole senkt allgemein die Ausbeuten, nimmt aber wenig Einfluss auf die Diastereomerenreinheit der Salze.
Zur Racematspaltung der DL-Mandelsäure kann das optisch aktive Aminobutanol in Anteilen zwischen 0,5 und 1,0 Äquivalenten eingesetzt werden. Bevorzugt werden äquimolare Mengen von Mandelsäure und Aminobutanol verwendet, da auf diese Weise die höchsten Ausbeuten erzielt werden.
Die bei den oben erwähnten Versuchen erhaltenen Produkte wurden zur Reinigung des kristallisierten Salzes mit 5-20 ml Äthanol gewaschen. Durch mehrfache Umkristallisationen wurde [α]²⁰ _D = -80,3° als höchste optische Drehung des kristallinen diastereomeren Salzes gemessen. Salze mit spezifischen Drehungen von mindestens -79,0° ergaben nach der sauren Spaltung eine optisch aktive D(-)-Mandelsäure von mindestens 96,5% optischer Reinheit ([α] ²⁰ _D = -152,3°).
Zur Berechnung der optischen Reinheit der Mandelsäure wurden die in der Literatur gefundenen höchsten spezifischen Drehwerte zum Vergleich herangezogen:

[α]^20,4 _D = -157,5° (Wasser, C = 3,2)
(R. Roger, J. Chem. Soc. 1935,1544).
[α]²⁰ _D = -157,3° (Wasser, C = 1,4)
(Schwab et al., Z. physiol. Chem. 215, [1933] 121).

Für das noch nicht literaturbekannte Salz der D(-)-Mandelsäure mit D(-)-2-Aminobutanol-(1 ) wurden folgende Kennwerte ermittelt:

Fp = 130°-131° C (Äthanol)
[a]²8 = -80,3° (C = 2, H₂0)
¹H-NMR (D₂0): 8(Na-TMS) 0,90 (t, 3); 1,55 (m, 2);
2,9-3,9 (m, 3); 4,83 (s, 5); 4,98 (s, 1); 745 (m, 5).
Elementaranalyse für C₁₂H₁₉N0₄
ber.: C59,7%; H 7,9%; N 5,8%;
gef.: C 59,8%; H 7,7%; N 5,8%.

Beispiel 1:

In einem 300 ml Erlenmeyer-Kolben werden 60,8 g DL-Mandelsäure (0,4 Mol) in
140 ml Äthanol (95%ig) unter Rühren gelöst. Man fügt

35,6g D(-)-2-Aminobutanol-(1) (0,4 Mol) hinzu und impft nach guter Durchmischung der Lösung mit wenig D(-)-2-Aminobutanol.D(-)-Mandelat an. Nach erfolgter Kristallisation lässt man über Nacht stehen. Der Niederschlag wird scharf abgesaugt, mit
45 ml Äthanol (95%ig) aufgenommen, kurzfristig zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen erneutfiltriert.
Man wäscht mit
15 ml Äthanol (95%ig) und trocknet bei 50°C im Trockenschrank. Nach dem Trocknen erhält man 43,8 g farbloses D(-)-2-Aminobutanol.D(-)-Mandelat mit Fp. 130-1°C und einer spez. Drehung [α]²⁰ _D = -79,3°. Die Ausbeute, bezogen auf eingesetzte DL-Mandelsäure beträgt 90,8%. Zur Freisetzung der Mandelsäure werden
43,0 g des D(-)-2-Aminobutanoi.D(-)-Mandelats in
150 ml Wasser gelöst und mit

16 ml Salzsäure (37%) auf pH 0,8 eingestellt. Es wird mit

360 ml Diäthyläther (1 x120 ml, 4x60 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Trocknen erhält man
25,8 g D(-)-Mandelsäure mit Fp. 133°C und einer spez. Drehung von [α]²⁰ _D = -155,2° (=98,6% optische Reinheit). Die Ausbeute beträgt 95,0%. Bezogen auf eingesetzte DL-Mandelsäure ergibt sich eine Gesamtausbeute von 84,9%.
Aus dem Filtrat der Racematspaltung mit Aminobutanol wird ohne weitere Isolierung des (-).(+)-Salzes die L(+)-Mandelsäure nach dem gleichen Verfahren mit Salzsäure freigesetzt und mit Diäthyläther extrahiert.
Nach dem Trocknen erhält man
26,5 g L(+)-Mandelsäure mit einer spezifischen Drehung von [α]²⁰ _D = -130,4° (=82,8% optische Reinheit). Die Ausbeute beträgt 87,2%, bezogen auf eingesetzte DL-Mandelsäure, wobei die optische Reinheit der L(+)-Mandelsäure zu Lasten der Ausbeute durch fraktionierte Kristallisation aus wenig Diäthyläther noch gesteigert werden kann. Das (-)-2-Aminobutanoi-(1) kann nach den üblichen bekannten Methoden, z.B. über Anionenaustauscher, freigesetzt, durch Vakuum-Destillation gereinigt und erneut verwendet werden.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Beispiele ausgeführt, bei denen das Molverhältnis Mandelsäure/Aminobutanol, bzw. die Menge und die Zusammensetzung des Lösungsmittels variiert wurden. Die Ansatzgrösse betrug jeweils 0,1 Mol. Die Fehlerbreite der spez. Drehungen ist mit ±0,5° anzusetzen.

Claims

1. Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure und Herstellung insbesondere von D(-)-Mandelsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man DL-Mandelsäure in einem oder einer Mischung mehrerer Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, niedere aliphatische Alkohole und Ketone mit D(-)-2-Aminobutanol-(1) umsetzt, das auskristallisierende diastereomere Salz von der Mutterlauge abtrennt und anschliessend die in Kristallisat und Mutterlauge enthaltenen diastereomeren Salze mit Säuren oder Basen nach an sich bekannten Methoden jeweils in die optisch aktiven Säuren und D(-)-2-Aminobutanol-(1) auftrennt.

2. Salz der D(-)-Mandelsäure mit D(-)-2-Aminobutanol-(1 ).