EA022415B1 - Биспецифичные молекулы, связывающие egfr/igfir - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к биспецифичным молекулам, содержащим EGFR связывающий домен и отличный от него IGFIR связывающий домен для использования в диагностических, исследовательских и терапевтических применениях. Изобретение дополнительно относится к клеткам, содержащим такие белки, полинуклеотиду, кодирующему такие белки, или их фрагментам и векторам, содержащим полинуклеотиды, кодирующие белки по изобретению. Приводимые в качестве примера биспецифичные молекулы включают антителоподобные белковые димеры на основе десятого домена фибронектина III типа.

Description

(57) Изобретение относится к биспецифичным молекулам, содержащим ЕСРК связывающий домен и отличный от него ΙΟΡΙΚ связывающий домен для использования в диагностических, исследовательских и терапевтических применениях. Изобретение дополнительно относится к клеткам, содержащим такие белки, полинуклеотиду, кодирующему такие белки, или их фрагментам и векторам, содержащим полинуклеотиды, кодирующие белки по изобретению. Приводимые в качестве примера биспецифичные молекулы включают антителоподобные белковые димеры на основе десятого домена фибронектина III типа.

Область техники

Настоящее изобретение относится к БОРК связывающим доменам и биспецифичным молекулам, содержащим ЕОРК-связывающий домен, и отдельному ЮИК связывающему домену для использования в диагностических, исследовательских и терапевтических применениях. Настоящее изобретение дополнительно относится к клеткам, содержащим такие белки, полинуклеотиду, кодирующему такие белки или их фрагменты, и векторам, содержащим полинуклеотиды, кодирующие белки по изобретению. Приводимые в качестве примера ЕОРК связывающие домены и биспецифичные молекулы включают антителоподобные белковые димеры, основанные на десятом домене фибронектина III типа.

Введение

Активация сигнального пути рецептора тирозинкиназы является основной для развития злокачественных заболеваний (см., например, ОптЬсгд А. Сапсег ΒίοΙ. ТЬег. 2003, 2(6):630-5 и МепбеПоЬп I. I. С1ш. Оисо1. 2003, 21(14):2787-99). Рецептор тирозинкиназ имеет консервативную доменную структуру, включающую внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен. Внеклеточный домен может связываться с лигандом, например с полипептидным фактором роста или молекулой, ассоциированной с клеточной мембраной. Обычно либо связывание с лигандом, либо связывание с лигандом, индуцированное димеризацией рецептора тирозинкиназы, активирует внутриклеточный каталитический тирозинкиназный домен рецептора и последующую сигнальную трансдукцию.

Примеры рецепторов тирозинкиназ включают, но не ограничиваются рецепторами ЕКВВ (например, ЕОРК, ЕКВВ2, ЕКВВ3, ЕКВВ4), эритропоэтин-продуцирующими печеночно-клеточными (ЕРН) рецепторами, рецепторами фактора роста фибробластов (РОР) (например, РОРК1, РОРК2, РОРК3, РОРК4, РОРК5), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (РЭОЕ) (например, РЭОРК-А. РЭОРК-В). рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (УБОР) (например, УЕОРК1/ЕБТ1, УЕОРК2/ЕБК1, УЕОР3), рецепторы тирозинкиназы с иммуноглобулин-подобными и ЕОР-подобными доменами (Т1Е), рецепторы инсулин-подобного фактора роста (ГОР) (например, ΙΝ8-Κ, 1ОР1К, 1К-К), рецепторы домена дискоидина (ΌΌ), рецепторы к с-Ме! (МЕТ), рецептор гесер!еиг б'ойдше иаи1а18 (ΚΟΝ); также известные как макрофаг-стимулирующий рецептор 1, Р1!3 йиз-зависимая тирозинкиназа 3 (Р1!3), рецептор колониестимулирующего фактора 1 (С8Р1), рецептор киназного рецетора, связанного с адгезией (например, Ах1), рецептор к с-кП (К1Т) и рецепторы, родственные рецепторам инсулина (1КК).

Выяснилось, что ингибирование рецептора тирозинкиназ является эффективной терапевтической стратегией для некоторых злокачественных заболеваний человека (см. обзор у Κοιίδδίάίδ А.Е., ίη νίνο. 2002, 16(6):459-69). Тогда как направленная монотерапия может изначально быть эффективной в лечении злокачественного заболевания, зачастую следует терапевтическая резистентность, возможно, как результат положительной регуляции других сигнальных каскадов (см., например, Ναΐιία К. е! а1., Вгеаз! Сапсег Кее. 2006, 8(6):215 и Нот Б. е! а1., С1ш. Бипд Сапсег. 2007, 8:868-73). В связи с этим существует необходимость в разработке усовершенствованных лекарственных средств для лечения злокачественных заболеваний.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающим десятым доменам фибронектина III типа (¹⁰Рп3), имеющим новые последовательности. Также представлен ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3, имеющий консенсусную последовательность. Такой ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 может быть мономерным или может быть включен как часть слитого белка.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к биспецифичным молекулам, которые связываются с ЕОРК и ЮРГО, называемыми здесь ЕЛ-связующие. ЕЛ-связующие, охватываемые изобретением, включают биспецифичные антитела и димеры лигандсвязывающих каркасных белков (например, тендамистат, аффитело, домен фибронектина III типа, аникалин, тетранектин и анкирин). При конструировании в виде одной полипептидной цепи ЕЛ-связующие могут быть сконструированы в любом направлении, например от Ν-конца к С-концу, либо в ЕЛ положении, либо РЕ положении.

В одном аспекте представлены антителоподобные белковые димеры, содержащие ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 ковалентно или нековалентно связанный с ЮНК связывающим ¹⁰Рп3. ¹⁰Рп3 связывают их мишень (ЕОРК или ГСНК) с К_с менее 500 нМ. Каждый из отдельных ¹⁰Рп3 независимо имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70, 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 32, где п представляет собой целое число от 1 до 20, о представляет собой целое число от 1 до 20 и р представляет собой целое число от 1 до 40. В некоторых вариантах осуществления п представляет собой целое число от 8 до 12, о представляет собой целое число от 4 до 8 и р представляет собой целое число от 4 до 28. В некоторых вариантах осуществления п равно 10, о равно 6 и р равно 12.

В некоторых вариантах осуществления антителоподобные белковые димеры содержат ЮРЕК связывающий ¹⁰Рп3, ковалентно связанный с ЕОРК связывающим ¹⁰Рп3 через полипептидный линкер или группу полиэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления антителоподобный белковый димер содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей 8ЕО ГО ΝΟ: 20-31, 53-58, 87-92, 98-105, 118-133, 149-154, 164-169,

- 1 022415

179-184, 192-197, 205-210 и 211-216.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее содержит аминокислотную последовательность, содержащую любую из последовательностей δΕΟ ΙΌ N0: 20-31, 53-58, 87-92, 98-105, 118-133, 149-154, 164-169, 179-184, 192-197, 205-210 и 211-216, где (ί) ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3 и/или ΙΟΡ-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 содержит ¹⁰Рп3 каркас, имеющий, где угодно, от 0 до 20, от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений относительно соответствующих каркасных аминокислот последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 1, и/или (ίί) ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3 имеет, где угодно, от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений по сравнению с соответствующими петлевыми последовательностями любой из последовательностей δΕΟ ΙΌ N0: 5-8, 52, 66-68, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 182, 185-187, 198-200 или 219-327 и/или ΙΟΡ-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 имеет, где угодно, от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений по сравнению с соответствующими петлевыми последовательностями δΕΟ ΙΌ N0: 3.

В одном аспекте представлены фарацевтически приемлемые композиции, содержащие антителоподобный белковый димер, описанный в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носительно, где указанная композиция, по существу, является апирогенной.

Еще в одном аспекте, представлены способы лечения гиперпролиферативных нарушенвведение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции, содержащей антителоподобный белковый димер, описанный в настоящем документе.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к нуклеиновой кислоте, кодирующей антителоподобный белковый димер, описанный в настоящем документе. Также представлен вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую антителоподобный димер, описанный в настоящем документе. Подходящие векторы включают, например, векторы экспрессии. Также представлены клеткихозяева, содержащие нуклеиновую кислоту, вектор или вектор экспрессии, содержащие нуклеиновую кислоту, кодирующую антителоподобный белковый димер, описанный в настоящем документе. Подходящие клетки-хозяева включают прокариотические и эукариотические клетки-хозяева. Приводимые в качестве примера прокариотические клетки представляют собой бактериальные клетки, такие как Е.сой. Приводимые в качестве примера эукариотические клетки представляют собой клетки млекопитающих, например клетки СНО. Также представлены способы получения антителоподобного белкового димера, описанного в настоящем документе, предусматривающие культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, вектор или вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую антителоподобный белковый димер, и выделение экспрессированного антителоподобного белкового димера из культуры.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. δΌδ-ΡΛΟΕ анализ Ι1-Οδ10-Ε2. Образцы, полученные в результате лизиса осадка бактериальных клеток ΗΜδ174(ΌΕ3), из которых ΙΙ-Οδ10-Ε2 экспрессировали и очищали с помощью колоночной хроматографии НкТгар. пропускали через 4-12% NиΡΑΟΕ мини-гель, окрашенный красителем δур^о-Ο^аηде. и визуализировали с помощью δΤ0ΚΜ. Метка 12 стандартов молекулярной массы (дорожка 1); лизат-растворимый (дорожка 2); лизат-нерастворимый (дорожка 3); НкТгар нагрузка (дорожка 4); НкТгар несвязанный (дорожка 5); объединенный НкТгар элюат (дорожка 6); диализированный в 50 мМ №0Ас, 150 мМ №С1, рН 4,5 (дорожка 7); диализированный в ΡΒδ (дорожка 8); диализированный в Трис, 150 мМ №С1, рН 8,5 (дорожка 9).

Фиг. 2:

A. δΕС анализ Ι1-Οδ10-Ε2 среднего качества очистки. 22 мкг НкТгар очищенного Ι1-Οδ10-Ε2, диализированного в ΡΒδ, рН 7,4, нагружали на διιροΓύοχ 200 10/30 δΕС колонку (ΟΕ НеаНйсаге) с подвижной фазой 100 мМ NаΡ0₄, 100 мМ №δ0₄, 150 мМ №С1, рН 6,8 и измеряли с использованием А280. Ι1-Οδ10-Ε2 элюировали преимущественно в виде одиночных мономерных продуктов в диапазоне молекулярной массы приблизительно 24,6 кДа по сравнению с глобулярными стандартами для гельфильтрации (ВюКай).

B. δΕС анализ Ε2-Ο510-Ι1.

Фиг. 3:

A. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ΌδΟ) Ι1-Οδ10-Ε2 среднего качества очистки в ΡΒδ проводили для определения Т_пл. 1 мг/мл раствор Ι1-Οδ10-Ε2 сканировали от 5 до 95°С со скоростью 1°/мин под давлением 3 атм. Данные анализировали в сравнении с контрольным пробегом ΡΒδ буфера.

B. ^δС образца Ε2-Οδ10-Ι1.

Фиг. 4. Ингибирование активности ΙΟΡΚ в клетках Н292.

Клетки стимулировали с использованием 100 нг/мл ΙΟΡ-1 и 100 нг/мл ΕΟΡ и обрабатывали либо • Ι1, ^п Е1, либо Α Ε1-Οδ10-Ι1 НТРР препаратами. Фосфорилирование ΙΟΡΙΚ по тирозину 1131 оп- 2 022415 ределяли с помощью ЕЬ1§А.

Фиг. 5. Ингибирование активности ЕСРК в клетках Н292.

Клетки стимулировали с использованием 100 нг/мл ЮР-1 и 100 нг/мл ЕСЕ и обрабатывали либо • II, □ Е1, либо Δ Е1-С810-11 НТРР препаратами. Фосфорилирование ЕСРК по тирозину 1068 определяли с помощью ЕЬРЗА.

Фиг. 6. Ингибирование фосфорилирования АКТ в клетках Н292.

Клетки стимулировали с использованием 100 нг/мл 1СР-1 и 100 нг/мл ЕСЕ и обрабатывали либо • 11, □ Е1, либо Δ Е1-С810-11 НТРР препаратами. Фосфорилирование АКТ по серину 473 определяли с помощью ЕЬ1§А.

Фиг. 7. Ингибирование пролиферации клеток КН41.

Клетки обрабатывали либо · 11, ° Е1, либо Δ Е1-С810-11 НТРР препаратами и определяли процент ингибирования пролиферации.

Фиг. 8. Ингибирование пролиферации клеток Н292.

Клетки обрабатывали либо · 11, □ Е1, либо Δ Е1-С810-11 НТРР препаратами и определяли процент ингибирования пролиферации.

Фиг. 9. Суммированы величины 1С₅₀ в клеточных функциональных анализах в отношении выделенных ЕСРК мононектинов, Е/1-связующие на основе ¹⁰Рп3 с серином в С-концевом положении без добавления ПЭГ и Е/1-связующие на основе ¹⁰Рп3 с цистеином в С-концевом положении, конъюгированные с разветвленным ПЭГ 40 кДа. Показаны репрезентативные данные.

Фиг. 10. Иммуноблот-анализ пэгилированного Е/1-связующего на основе ¹⁰Рп3, с Е2 в Ν-концевом и С-концевом положении. Несмотря на то что обе конструкции демонстрируют сравнимую активность

Рп3, с Е2 в ¹⁰Рп3, с Е2 в исследовании на клетках Н292 для ингибирования ЕСРК, Е/1-связующее на основе С-концевом положении не разрушало ЕСРК, тогда как Е/1-связующее на основе Рп3, с Е2 в Ν-концевом положении разрушало. Обе конструкции демонстрируют разрушение 1СРК от очень слабого до отсутствующего в этой клеточной линии. β-актин был включен для демонстрации равной нагрузки по всем дорожкам. Также изучали статус фосфорилирования ЕСРК, ЕКК и §йс.

Фиг. 11. Ингибирование ЕСР-стимулированного фосфорилирования ЕСРК в клетках Н292. Обе конструкции демонстрировали сравнимую активность в исследовании на клетках Н292 в отношении ингибирования ЕСРК. Е2-С810-11 (с ПЭГ) (°), П-О810-Е2 (с ПЭГ) (^п), панитумумаб С ).

Фиг. 12. Результаты исследований ксенотрансплантата опухоли.

Фиг. 12А. Доклиническая противоопухолевая активность в модели опухолевого трансплантата человека Н292. Средние размеры опухоли, вычисленные исходя из групп по 8 мышей, показаны в мг для контрольных животных , Е3-С810-11 (с ПЭГ) вводимого в дозе 100 мг/кг (°), Е2-С810-11 (с ПЭГ) вводимого в дозе 100 мг/кг(^п), панитумумаба, вводимого в дозе 1 мг/мышь (А) или 0,1 мг/мышь (% Буква а на оси X указывает дозы Е/Ι вводимых связующих, а р указывает на дозы вводимого панитумумаба.

Фиг. 12В. Изменение средней массы тела показано для каждой группы на протяжении курса исследования. Символы описаны в подписях на фиг. 12А.

Фиг. 13. Фармакодинамические эффекты в модели опухолевого ксенотрансплантата Н292 Νδί',ΤΤ'. Уровни указанных аналитов были определены в опухолевых лизатах, как описано в примере 12. (А) фосфо-ЕСРК, (В) фосфо-ЕгЬВ2, (С) фосфо-1СРК и (Ό) общие ЕСРК. Столбцы в клетку = панитумумаб, пустые столбцы = Е2-С810-11 (с ПЭГ), заштрихованные столбцы = Е3-С810-11 (с ПЭГ).

Фиг. 14. Вестерн-блот анализ клеток МСР7г по сравнению с родительскими клетками МСР7.

Фиг. 15. Исследования опухолевых ксенотрансплантатов человека МСР7 (панель А) и МСР7г (панель В) у мышей пибе. Средний размер опухоли показан для обоих исследований, вычисленный исходя из 8 мышей на группу.

Фиг. 16. Исследования опухолевого ксенотрансплантата человека СЕО у бестимусных мышей.

Фиг. 17. Исследования опухолевого ксенотрансплантата человека Н292 у бестимусных мышей.

Фиг. 18. Исследование образования колоний клетками Н292 ЖСБС:

A. Репрезентативные данные показаны исходя из одной чашки.

B. 1С₅₀ исходя из одного Е/1-связующего на основе ¹⁰Рп3 показана отрезком прямой; характеризующим значения погрешности результата, вычисленные по измерениям в трех повторах.

Фиг. 19. Исследование картирования эпитопа.

Локализация связывания эпитопа для различных антител, связывающихся с ЕСРК, показана на панели А. Описание антител представлено в примере 18, в табл. 11. В левой колонке табл. 11 приведен номер для каждого антитела против ЕСРК, который коррелирует с пронумерованными антителами, показанными на панели А. На Панели В показано иллюстративное исследование картирования эпитопа, как описано в примере 18.

- 3 022415

Фиг. 20. ЭЗС анализ Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ри3, патинированного Ι1-Ο310-Ε5, измеренный с использованием диапазона сканирования 15-95°С при концентрации белка 1 мг/мл в РВЗ, с получением в результате измерения Тпл. 55,2°С.

Фиг. 21. Оценка Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ри3 для ингибирования фосфорилирования АКТ в клетках Н292, как измерено с помощью Ε03Α. 11-О310-Е5-пегилированный (°) был более эффективным, чем отдельно 11-пегилированный (^и) или отдельно Е5-пегилированный для блокирования фосфорилирования АКТ, стимулированного ΙΟΡ1.

Фиг. 22. Оценка Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ри3 для ингибирования клеточной пролиферации в клетках Н292. Π-Ο310-Ε5-пэгилированный (□) был более эффективным, чем отдельно Ι1пэгилированный (^) и отдельно Е5-пэгилированный (*) имел только слабые эффекты для ингибирования роста клеток Н292. Исследования проводили в трех повторах. Показаны репрезентативные данные.

Фиг. 23. Оценка Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ри3 для ингибирования клеточной пролиферации в клетках КН41. Π-Ο310-Ε5-пэгилированный (□) был несколько более эффективным, чем отдельно Ι1пэгилированный (^) и отдельно Е5-пэгилированный (*) или панитумумаб (пунктирная линия) почти не оказывал действия для ингибирования роста клеток КН41. Исследования проводили в трех повторах. Показаны репрезентативные данные.

Фиг. 24. Ингибирование лиганд-стимулированного пути передачи сигнала под действием связующих на основе ¹⁰Ри3 (пэгилированные). Действие Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ри3 (Ι1-Ο310-Ε5 пэгилированный) на активацию рецепторов и клеточный путь передачи сигнала в клетках ΌίΡί (панель А), Н292 (панель В) или ВхРС3 (панель С). Клетки находились в бессывороточной среде и были обработаны в течение 2 ч 1 мкМ связующих на основе ¹⁰Ри3 перед стимуляцией либо ΕΟΡ, ΙΟΡ1 либо сочетанием ΕΟΡ + ΙΟΡ1. ΟΑΡΌΗ зондировали для иллюстрации равной нагрузки во всех дорожках.

Фиг. 25. Ингибирование лиганд-стимулированного пути передачи сигнала в клетках Н292 под действием связующих на основе ¹⁰Ρη3 (непэгилированные). Действие Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ρη3 (Ε2-Ο310-Ι1) на активацию рецептора и клеточный путь передачи сигнала в клетках Н292. Клетки находились в бессывороточной среде и были обработаны в течение 2 ч 1 мкМ связующих на основе ¹⁰Ρη3 перед стимуляцией либо ΕΟΡ, ΙΟΡ1 либо сочетанием ΕΟΡ + ΙΟΡ1. ΟΑΡΌΗ зондировали для иллюстрации равной нагрузки во всех дорожках

Фиг. 26. Исследование конкурентного связывания с Ε/Ι-связующими на основе ¹⁰Ρη3:

Α. ΕΟΡΚ связующее на основе ¹⁰Ρη3 не конкурирует за связывание ΕΟΡΚ антител с ΕΟΡΚ. Первоначальное введение ΕΟΡΚ связующего на основе ¹⁰Ρη3 показывает связывание с ΕΟΡΚ на поверхности чипа. Второе введение ΕΟΡΚ связующего на основе ¹⁰Ρη3, смешанного с равным количеством цетуксимаба, панитумумаба или нимотузумаба, не показывает конкуренции за связывание антител с ΕΟΡΚ ΕΟΡΚ связующим на основе ¹⁰Ρη3.

В. Ε/Ι-связующее на основе ¹⁰Ρη3 может связываться одновременно с ΕΟΡΚ ΙΟΡ-ΙΚ. Первоначальное введение Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ρη3 показывает связывание с ΕΟΡΚ, иммобилизованным на поверхности чипа. Второе введение Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ρη3 расторимого ΙΟΡ-ΙΚ показывает связывание δΙΟΡ-ΙΚ с другим концом иммобилизованного Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ρη3.

Фиг. 27. Плазменные уровни ΤΟΡα через 4 ч после последнего введения в исследованиях ксенотрансплантата. Образцы плазмы брали в конце обработки из исследований ксенотрансплантатов ВхРС3 (панель Α), ΟΕΟ (панель В) и Н441 (панель С), описанных в табл. 24, анализировали на циркулирующие уровни ΤΟΡα.

Фиг. 28. Плазменные уровни ΤΟΡα и ΙΟΡ1 у бестимусных мышей, не несущих опухоли, после введения дозы пэгилированного Ι1-Ο310-Ε5. Мышам, не несущим опухоли, вводили однократную дозу пэгилированного Ι1-Ο310-Ε5 связующего на основе ¹⁰Ρη3 и анализировали на циркулирующие уровни ΤΟΡα (панель А) и ΙΟΡ1 (панель В).

Фиг. 29. Исследование ксенотрансплантата Н292 с использованием Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ρη3 по сравнению с панитумумабом.

Ксенотрансплантаты Н292 либо не обрабатывали (^и), либо вводили дозы три раза в неделю связующих на основе ¹⁰Ρη3, составленных в композицию в РВЗ с индивидуальными конструкциями, как описано на фигуре, или дозу вводили каждые три дня внутрибрюшинном с панитумумабом в концентрации 1 мг/мышь (°) или 0,1 мг/мышь (□) . Фактические дозы связующих на основе ¹⁰Ρη3 и панитумамаба (^) показаны по оси X с дозами панитумумаба, наиболее близкими к оси X ниже треугольников, показывающих дозы связующих на основе ¹⁰Ρη3.

Фиг. 29А показывает измерения до 43 дня.

Фиг. 29В показывает измерения до 27 дня.

Фиг. 30. Профиль фармакокинетических параметров пэгилированного Ε2-Ο310-Ι1 у мышей.

- 4 022415

Фиг. 31. Сравнение периода полужизни при 100 и 10 мг/кг внутрибрюшинно и 10 и 64 мг/кг подкожно у различных Ε/Σ-связующих на основе ¹⁰Ри3.

Фиг. 32. Противоопухолевая эффективность пэгилированного Ε2-Ο810-Ι1 в модели КН41.

Фиг. 33. Измерение фармакокинетических конечных точек в опухолях.

В конце обработки опухоли удаляли через 4 ч после конечной дозы из модели ксенотрансплантата ΌίΡί (панель А) и модели ксенотрансплантата Н292 (панель В) и исследовали на уровни фосфо-ΕΟΡΚ, фосфо-ЮРК, общих ΕΟΡΚ. и общих ЮРК. Равные количества суммарного белкового лизата нагружали на каждую дорожку гелей и блоты также зондировали с использованием САРИН для демонстрации равной нагрузки по всем дорожкам.

Фиг. 34. Последовательность анти-РСРК связующего 679Р09 (δΕΟ ГО N0: 490).

Остатки петли, которые варьировали, подчеркнуты.

Фиг. 35. Анализ последовательности петли ВС I.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в петле ВС из ΕΟΕΚ-связывающих последовательностей. Изображение получено с использованием ^еЬЬодо (Сгоокк СЕ.. Ноп С., СЬаиЛоша ЕМ., Вгеииег δ.Ε. ^еЬЬодо: А кециеисе 1одо деиегаЮг. Сеиоте Кекеагсй, 14:1188-1190, 2004).

Фиг. 36. Анализ последовательности петли ΌΕ 1.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в петле ΌΕ из ΕΟΕΚ-связывающих последовательностей (проанализировано 263 уникальных последовательностей петли ΌΕ).

Фиг. 37. Петля РС (длина 10 аминокислот), анализ последовательности I.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в петле РС из ΕΟΕΚ-связывающих последовательностей с РС петлями длиной 10 аминокислот (проанализировано 228 уникальных петель РС длиной 10 аминокислот).

Фиг. 38. Петля РС (длина 15 аминокислот), анализ последовательности I.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в петле РС из ΕΟΕΚ-связывающих последовательностей с РС петлями длиной 15 аминокислот (проанализировано 349 уникальных петель РС длиной 15 аминокислот).

Фиг. 39. Анализ последовательности петли ВС II.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в ВС петле из всех эффективных последовательностей (проанализировано 85 уникальных последовательностей петли ВС).

Фиг. 40. Анализ последовательности петли ΌΕ II.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в ΌΕ петле из всех эффективных последовательностей (проанализировано 60 уникальных последовательностей петли ΌΕ).

Фиг. 41. Петля РС (длиной 10 аминокислот) анализ последовательности II.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в РС петле из всех эффективных последовательностей с петлями РС длиной 10 аминокислот (проанализировано 6 уникальных петель РС длиной 10 аминокислот).

Фиг. 42. Петля РС (длиной 15 аминокислот), анализ последовательности II.

Частота встречаемости аминокислот в каждом положении в РС петле из всех эффективных последовательностей с петлями РС длиной 15 аминокислот (проанализировано 65 уникальных петель РС длиной 15 аминокислот).

Фиг. 43. В таблице суммированы различные характеристики Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3, описанных в примере 22.

Фиг. 44. В Таблице суммированы различные фармакокинетические параметры Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3, как описано в примере 30.

Фиг. 45. Аминокислотные последовательности Е мономеров, как описано в примере 32. Подчеркнуты петли ВС, ΌΕ и РС в каждой последовательности.

Фиг. 46. Выравнивание коровой последовательности дикого типа (аминокислоты 9-94 последовательности δΕΟ ГО N0: 1) с ядром И (δΕΟ ГО N0: 65), ядром Ε1 (δΕΟ ГО N0: 66), ядром Е2 (δΕΟ ГО N0: 67), ядром Е3 (δΕΟ ГО N0: 68), ядром Е4 (δΕΟ ГО N0: 108), ядром Е5 (δΕΟ ГО N0: 114), ядром Е85 (δΙΕ) ГО N0: 141), ядром Е90 (δΙΕ) ГО N0: 156), ядром Е96 (δΙΕ) ГО N0: 171), ядром Е105 (δΙΕ) ГО N0: 186) и ядром Е112 (δΕΟ ГО N0:199). Петли ВС, ΌΕ и РС в последовательностях дикого типа показаны жирным шрифтом и подчеркнуты. Аминокислотные остатки, фактически измененные по сравнению с диким типом для ядер I и Е, показаны жирным шрифтом и подчеркнуты.

Фиг. 47. Последовательности нуклеиновых кислот мономеров Е и I.

Если не указано иное, нуклеотидные последовательности кодируют мономер, имеющий N+10 Юконцевое удлинение, δе^ хвост и Пк-метку.

Фиг. 48. Последовательность нуклеиновой кислоты Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3.

Все нуклеотидные последовательности кодируют Ε/I-связующие на основе ¹⁰Ри3, имеющие N+10 Юконцевое удлинение на первом мономере в этой конструкции и Сук хвост и Ык-метку на втором мономере в конструкции. Сδ10 представляет собой δΕΟ ГО N0: 11; СδСССδ8 представляет собой δΕΟ ГО N0: 218 и СδСС представляет собой δΕΟ ГО N0: 489.

- 5 022415

Подробное описание изобретения

Определения.

Используемые в контексте настоящего изобретения следующие термины и выражения будут иметь значения, представленные ниже. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое является общепринятым для специалиста в данной области.

Формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явным образом не следует иное.

Термины содержат и содержащий используются исключительно в открытом смысле, означая, что могут быть включены дополнительные элементы.

Термин включающий используется для обозначения включающий, но не ограниченный. Включающий и включающий, но не ограниченный используются взаимозаменяемо.

Термин антителоподобный белок относится к белку, не являющемуся иммуноглобулином, имеющему иммуноглобулин-подобную складчатую структуру, т.е. содержит примерно 80-150 аминокислотных остатков, которые структурно организованы в набор бета или бета-подобных цепей, образующих бета слои, где бета или бета-подобные цепи соединены посредством лежащих между петлевых частей. Бета-слои образуют стабильное ядро антителоподобного белка, создавая две поверхности, состоящие из петель, которые соединяют бета или бета-подобные цепи. Как описано в настоящем документе, эти петли могут быть изменены для создания специализированных лигандсвязывающих сайтов, и такие варианты могут быть получены без нарушения общей стабильности белка. Примером такого антителоподобного белка является каркасный белок на основе фибронектина, под которым подразумевается полипептид, основанный на домене фибронектина III типа (Ри3). В одном аспекте антителоподобный белок основан на десятом домене фибронектина III типа (¹⁰Ри3).

Под полипептидом подразумевается любая последовательность из двух или более аминокислот, независимо от длины, посттрансляционной модификации или функции. Полипептид, пептид и белок в настоящем описании используются взаимозаменяемо.

Процент (%) идентичности аминокислотных последовательностей в настоящем описании определяется как процент аминокислотных остатков в рассматриваемой последовательности, которые идентичны аминокислотным остаткам в выбранной последовательности, после выравнивания последовательностей и выделения разрывов, при необходимости, для достижения максимального процента идентичности последовательностей, и не рассматривая какие-либо консервативные замены как часть идентичности последовательностей. Выравнивание для целей определения процента идентичности аминокислотных последовательностей может достигаться различными путями, которые находятся в компетенции специалиста в данной области, например используя общедоступное компьютерное программное обеспечение, такое как ВЬЛ§Т, ВЬА§Т-2, ЛЬЮИ, ΑΦΟΝ-Σ, или программное обеспечение Медайди (ΌΝΑδΤΑΚ). Специалисты в данной области могут определить подходящие параметры для определения выравнивания, в том числе любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей. Для целей настоящего изобретения, однако, значения % идентичности аминокислотных последовательностей получают, как описано ниже, используя компьютерную программу сравнения последовательностей ΑΜΟΝ-2. Компьютерная программа для сравнения последовательностей ΑΜΟΝ-Σ была разработана СепеШеск Фс. и была подана с документацией для пользователей в Бюро регистрации авторских прав США, ХУазЬФдЮп Ό.Ο, 20559, где авторские права зарегистрированы под регистрационным номером ТХИ510087, и является общедоступной через СеиеШесЬ, Шс., δοιιΦ §аи Ргаишвсо, СаПГ. Программа ΑΜΟΝ-Σ должна быть составлена для использования на операционной системе И№Х, предпочтительно цифровой И№Х У4.0Э. Все параметры сравнения последовательностей устанавливаются программой ΑΜΟΝ-Σ и не изменяются.

Для целей настоящего изобретения % идентичности аминокислотных последовательностей заданной аминокислотной последовательности А в отношении, с или по сравнению с заданной аминокислотной последовательностью В (которая альтернативно может быть выражена как заданная аминокислотная последовательность А, которая имеет или содержит определенный % идентичности аминокислотной последовательности в отношении, с или по сравнению с заданной аминокислотной последовательностью В), вычисляют следующим образом: 100 х Х/Υ, где X представляет собой число аминокислотных остатков, рассчитанное как идентичные соответствия по данным программы выравнивания последовательностей ΑΜΟΝ-Σ в программном выравнивании А и В; и Υ представляет собой суммарное число аминокислотных остатков в В. Будет понятно, что где длина аминокислотной последовательности А не равна длине аминокислотной последовательности В, % идентичности аминокислотной последовательности А по отношению к В не будет равен % идентичности аминокислотной последовательности В по отношению к А.

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству лекарственного средства, эффективного для лечения заболевания или нарушения у млекопитающего. В случае злокачественного заболевания терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число злокачественных клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до неко- 6 022415 торой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию злокачественных клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухолей; ингибировать до некоторой степени рост опухоли и/или облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с этим нарушением. Степень, до которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие злокачественные клетки, может быть цитостатической и/или цитотоксической. Для лечения злокачественного заболевания эффективность ίη νίνο может, например, быть измерена путем оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения скорости ответной реакции (КК).

Период полужизни аминокислотной последовательности или соединения может в основном определяться как время, за которое сывороточная концентрация полипептида уменьшается на 50% ίη νίνο вследствие, например, разрушения последовательности или соединения и/или выведения или секвестрации последовательности или соединения природными механизмами. Период полужизни может быть определен любым способом, известным из уровня техники, например с помощью фармакокинетического анализа. См., например, М. Οίόαίάί & Ό. Реггоп РНагшасокшейск, опубл. Магсе1 Эскксг. 2'¹ Кеу. еййюп (1982).

Термин Ε/Ι-связующее относится к биспецифичной молекуле, которая содержит ЕОРК-связывающий домен и отличный от него ΙΟΡΙΚ связывающий домен. Два домена могут быть соединены ковалентно или нековалентно. Приводимым в качестве примера Ε/Ι-связующим является антителоподобный димер, содержащий ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 и ΙΟΡΙΚ связывающий ¹⁰Рп3, т.е. Ε/Ι-связующее на основе ¹⁰Рп3.

Обзор.

Рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРК) и рецептор инсулиноподобного фактора роста (ΙΡΟΚ) играют ключевые роли в генезе опухолей нескольких типов злокачественных опухолей человека. Ингибирование любого рецептора эффективно уменьшает опухолевый рост в доклинических моделях, а также клинически. Блокирование каскада реакций ЕОРК индуцирует переключение на каскад реакций ЮРК для направления роста с моделями опухолей ш νίΐτο. Следовательно, блокирование обоих рецепторов одновременно может достигать более высокой эффективности для лучшего блокирования любого отдельно взятого каскада реакций путем преодоления переключения каскадов реакций. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления изобретения активность ЕЛ-связующего является синергетической по сравнению с мономерными компонентами ЕЛ-связующего.

В описании настоящего изобретения описываются, ш!ег аБа, биспецифичные молекулы, которые связывают ЕОРК и ЮРГК, называемые в настоящем изобретении ЕЛ-связующими. Заявители обнаружили, что такие биспецифичные молекулы ингибируют пролиферацию злокачественной модели клеточной линии с большей эффективностью, чем соответствующие моноспецифичные связующие (см., например, пример 9 и фиг. 8).

ЕЛ-связующие будут использоваться во многих терапевтических применениях, в частности, при лечении злокачественного заболевания. Помимо терапевтических применений, ЕЛ-связующие могут быть использованы при любых обстоятельствах, при которых желательно выявление ЕОРК и/или

ЮПК.

ЕЛ-связующие имеют ЕОРК-связывающий домен и отличный от него ЮРГК связывающий домен. Характерные связывающие домены включают антитела; следовательно, биспецифичные антитела могут быть получены для функционирования в качестве ЕЛ-связующих. Биспецифичные антитела, содержащие комплементарные пары Ун и У[, областей, известны в уровне техники. Эти биспецифичные антитела содержат две пары У_н и У_ь, каждая У_н/Ь пара, связывающая один антиген. (См., например, Ни е! а1., Сапсег Ке8. 1996, 56:3055-306; №п е! а1., ί. Мо1. Βίο1. 1995, 246:367-373; А1\уе11 е! а1., Мо1. Iттипо1. 1996, 33:1301-1312 и Сайег е! а1., Рго!еш 8сЕ 1997, 6:781-788). Приводимым в качестве примера биспецифичным антителом является диатело, т.е. небольшой фрагмент антитела с двумя антигенсвязывающими сайтами, эти фрагменты содержат вариабельный домен тяжелой цепи, соединенный с вариабельным доменом легкой цепи в той же полипептидной цепи (НоШпдег е! а1., Ргос. Νηΐ1. АсаЛ. §ст И8А, 1993, 90:6444-6448).

ЕЛ-связующие также охватывают димеры лигандсвязывающих каркасных белков. Каркасные белки хорошо описаны в литературе и включают, например, тендамистат, аффитело, домен фибронектина ΙΙΙ типа, антикалин, тетранектин и анкирин. Дополнительные каркасные белки, которые могут быть использованы для получения ЕЛ-связующих, описаны в обзоре Βίπζ е! а1., №Диге Вю!есК, 23:1257-1268 (2005). Каркасные белки основаны на ригидной ядерной структуре или каркасе, который является важным для определения и стабилизации трехмерной структуры. Между фиксированными или консервативными остатками каркаса лежат вариабельные области, такие как петли, поверхности или полости, которые могут быть рандомизированы для изменения лигандного связывания.

Огромное расхождение аминокислот представлено в вариабельных областях между фиксированными остатками каркаса для обеспечения специфичного связывания с молекулой-мишенью.

Приводимый в качестве примера лигандсвязывающий каркасный белок основан на домене фибронектина ΙΙΙ типа (Рп3). Фибронектин представляет собой крупный белок, который играет самые глав- 7 022415 ные роли в формировании внеклеточного матрикса и межклеточных взаимодействий; он состоит из многих повторов трех типов (типы I, II и III) небольших доменов.

Еп3 является небольшим, мономерным, растворимым и стабильным. Он лишен дисульфидных связей и, следовательно, является стабильным в редуцирующих условиях. Общая структура ¹⁰Еп3 напоминает складчатость иммуноглобулина. ¹⁰Еп3 домены содержат в порядке от Ν-конца к С-концу бета или бета-подобную цепь, А; петлю, АВ; бета или бета-подобную цепь, В; петлю, ВС; бета или бетаподобную цепь, С; петлю, СИ; бета или бета-подобную цепь, И; петлю, ΏΕ; бета или бета-подобную цепь, Е; петлю, ЕЕ; бета или бета-подобную цепь, Е; петлю, ЕО и бета или бета-подобную цепь, О. Семь антипараллельных β-цепей организованы в виде двух бета слоев, которые формируют стабильное ядро, образуя две поверхности состоящие из петель, которые соединяют бета или бета-подобные цепи. Петли АВ, СО и ЕЕ расположены на одной поверхности и петли ВС, ΏΕ и ЕО расположены на противоположной поверхности. Любая или все петли АВ, ВС, СО, ΏΕ, ЕЕ и ЕО могут принимать участие в связывании лиганда. Существует по меньшей мере 15 различных модулей ¹⁰Еп3, и, хотя гомология последовательностей между молекулами является низкой, они все имеют высокое сходство в третичной структуре.

Аднектины™ (Абпехиз, а Вг1з!о1-Муегз δίμιίΜ К&О Сотрапу) представляют собой лигандсвязывающие каркасные белки на основе десятого домена фибронектина III типа, т.е. десятого модуля ¹⁰Еп3 (¹⁰Еп3). Аминокислотная последовательность природного ¹⁰Еп3 человека представлена в последовательности δΕρ ГО N0: 1.

νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΟΑΡΑντνΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟδΚ δΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΚΟϋδΡΑδδΚΡΙδΙΝΥΚΤ (δЕр ГО N0:1) (петли ВС, ЕО, и ϋΕ выделены).

В последовательности δΕΟ ГО N0:1 петля АВ соответствует остаткам 15-16, петля ВС соответствует остаткам 21-30, петля СО соответствует остаткам 39-45, петля ΏΕ соответствует остаткам 51-56, петля ΕЕ соответствует остаткам 60-66 и петля ЕО соответствует остаткам 76-87 (Хи е! а1., СНеппШу & Вю1о§у, 2002, 9:933-942). Петли ВС, ΏΕ и ЕО упорядочены вдоль одной стороны молекулы, а петли АВ, СО и ΕЕ упорядочены вдоль противоположной стороны молекулы. В последовательности δΕρ ГО N0: 1 β-цепь А соответствует остаткам 9-14, β-цепь В соответствует остаткам 17-20, β-цепь С соответствует остаткам 31-38, β-цепь О соответствует остаткам 46-50, β-цепь Е соответствует остаткам 57-59, β-цепь Е соответствует остаткам 67-75 и β-цепь О соответствует остаткам 88-94. Цепи соединены друг с другом посредством соответствующей петли, например цепи А и В соединены через петлю АВ при образовании петли А, петли АВ, петли В и т.д. Остатки, вовлеченные в образование гидрофобного ядра (аминокислотные остатки ядра), включают аминокислоты, соответствующие следующим аминокислотами последовательности δΕρ ГО N0: 1: Е8, У10, А13, Е18, 120, \\'22, Υ32, 134, Υ36, Е48, У50, А57, 159, Е62, Υ68, 170, У72, А74, 188, 190 и Υ92, где аминокислотные остатки ядра представлены однобуквенным кодом аминокислот, за которым следует положение, в котором они распложены в пределах последовательности δΕρ ГО N0: 1. См., например, [)1сктзоп е! а1., I. Мо1. Βΐοΐ. 236:1079-1092 (1994).

Как описано выше, аминокислотные остатки, соответствующие остаткам 21-30, 51-56 и 76-87 последовательности δΕΡ ГО N0: 1, описывают петли ВС, ΏΕ и ЕО соответственно. Однако должно быть понятно, что не каждый остаток в пределах области петли нуждается в модификации для достижения ¹⁰Еп3 связующим высокой аффинности в отношении желаемой мишени, такой как ЮЕГО или ΕОЕΚ. Например, во многих примерах, описанных в настоящем документе, только остатки, соответствующие аминокислотам 23-30, 52-55 и 77-86 последовательности δΕρ ГО N0: 1, были модифицированы для получения высокой аффинности ¹⁰Еп3 связующих (см. фиг. 46). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления петля ВС может быть определена аминокислотами, соответствующими остаткам 2330 последовательности δΕρ ГО N0: 1, петля ΏΕ может быть определена аминокислотами, соответствующими остаткам 52-55 последовательности δΕρ ГО N0: 1, и петля ЕО может быть определена аминокислотами, соответствующими остаткам 77-86 последовательности δΕρ ГО N0: 1.

¹⁰Еп3 являются структурно и функционально аналогичными антителам, в особенности вариабельной области антитела. Хотя домены ¹⁰Еп3 могут быть описаны как имитаторы антител или антителоподобные белки, они предлагают целый ряд преимуществ по сравнению с традиционными антителами. В частности, они проявляют лучшие свойства укладки и термостабильности по сравнению с антителами, и они лишены дисульфидных связей, которые, как известно, препятствуют должной укладке в определенных условиях. Приводимые в качестве примера Ε/I-связующие на основе ¹⁰Еп3, являются преимущественно мономерными с Тпл в среднем ~50°С.

Петли ВС, ΏΕ и ЕО ¹⁰Еп3 являются аналогичными областям, определяющим комплементарность (СОК) из иммуноглобулинов. Изменение аминокислотной последовательности в этих петлевых областях меняет специфичность связывания ¹⁰Еп3. Белковые последовательности вне СОК-подобных петель являются аналогичными каркасным областям иммуноглобулинов и играют роль в структурной кон- 8 022415 формации ¹⁰Еп3. Изменения в областях, подобных каркасным ¹⁰Еп3 являются позволительными до степени, в которой структурная конформация не изменяется так, чтобы нарушать связывание с лигандом. Способы для получения ¹⁰Еп3 лиганд специфичных связующих были описаны в публикациях РСТ \\'О 00/034787, \\'О 01/64942, и \\'О 02/032925, описывающих ΤΝΡα связующие высокой аффинности, публикации РСТ \О 2008/097497, описывающей УЕСЕК2 связующие с высокой аффинностью и публикации РСТ \\'О 2008/066752, описывающей ЮПК. связующие высокой аффинности. Дополнительные ссылки, рассматривающие ¹⁰Еп3 связующие и способы отбора связующих?, включают публикации РСТ \\'О 98/056915, \\'О 02/081497, \\'О 2008/031098 и публикацию США 2003186385.

Антителоподобные белки на основе ¹⁰Еп3 каркаса могут быть определены в основном последовательностью:

νδϋνΡΚΠΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙ(Χ)_ηΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤν(Χ)_οΑΤΙδΟΕΚΡθν ϋΥΤΙΤνΥΑν(Χ)_ρΙδΙΝΥΚΤ (δΕΟ Ιϋ ΝΟ: 32), где η представляет собой целое число от 1 до 20, о представляет собой целое число от 1 до 20 и р представляет собой целое число от 1 до 40.

Петли ВС, ОЕ и ЕС представлены (Х)_п, (Х)_о и (Х)_р соответственно.

¹⁰Ρη3 в основном начинается аминокислотным остатком, соответствующим номеру 1 последовательности δΕ(') ΙΌ NО: 1. Однако домены с аминокислотными делециями также охватываются настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки, соответствующие первым восьми аминокислотам последовательности δΕΡ ΙΏ NО: 1, делетированы. Дополнительные последовательности также могут быть добавлены к Ν- или С-концу. Например, дополнительная последовательность МС может быть расположена на Ν-конце ¹⁰Еп3. М обычно будет отщепляться, оставляя С на Ν-конце. В некоторых вариантах осуществления последовательности могут быть расположены на С-конце домена ¹⁰Еп3, например ЕГОКР5р (5Ер ΙΏ ^: 9), ЕГОКРСр (5Ер ΙΏ ^: 10), ЕС5С5 (5Ер П) ^: 96) или ЕС5СС (5Ер П) 97).

Последовательности ¹⁰Еп3, не связывающие лиганд, т.е. ¹⁰Еп3 каркас, могут быть изменены при условии, что ¹⁰Еп3 сохраняет лигандсвязывающую функцию и/или структурную стабильность. В некоторых вариантах осуществления один или более из А§р 7, С1и 9 и А§р 23 замещены другой аминокислотой, как, например, остаток неотрицательно заряженной аминокислоты (например, Αδη, Е\л и т.д.). Сообщалось, что эти мутации обладают действием вызывать большую стабильность мутантного ¹⁰Еп3 при нейтральном рН по сравнению с формой дикого типа (см. публикацию РСТ \\'О 02/04523). Был описан целый ряд дополнительных изменений в ¹⁰Еп3 каркасе, которые являются либо благоприятными, либо нейтральными. См., например, Ва!оп е! а1., Рго1ет Епд. 2002, 15(12):1015-20; Ко1бе е! а1., ΒΐοсНеншПу, 2001, 40(34): 10326-33.

Еп3 каркас может быть модифицирован путем одной или более консервативных замен. Не менее 5, 10, 20 или даже 30 или более аминокислот в ¹⁰Еп3 каркасе может быть изменено посредством консервативнойз замены без существенного изменения аффинности ¹⁰Еп3 в отношении лиганда. Например, модификация каркаса предпочтительно снижает аффинность связывания ¹⁰Еп3 связующего в отношении лиганда менее чем в 100, 50, 25, 10, 5 или 2 раза. Может быть, что такие изменения будут менять иммуногенность ¹⁰Εη3 ΐη νίνο, где иммуногенность снижена, такие изменения могут быть желательны. Используемые в настоящем описании консервативные замены представляют собой остатки, которые физически или функционально сходны с соответствующими эталонными остатками. То есть, консервативная замена и ее эталонный остаток имеют сходный размер, форму, электрический заряд, химические свойства, в том числе способность образовывать ковалентные или водородные связи или подобное. Предпочтительными консервативными заменами являются те, которые удовлетворяют критериям, определенным для принятой точковой мутации у 1)ау1ю1Т е! а1., ΑίΕΐδ οί Рго1ет Зециепее апб 51гис1иге, 5:345-352 (1978 & 5ирр.). Примеры консервативных замен представляют собой замены в следующих группах: (а) валин, глицин; (Ъ) глицин, аланин; (с) валин, изолейцин, лейцин; (б) аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота; (е) аспарагин, глутамин; (ί) серин, треонин; (д) лизин, аргинин, метионин и (1) фенилаланин, тирозин.

Е Связующие.

В одном аспекте настоящее описание относится к антителоподобным белкам, содержащим ЕСЕКсвязывающий ¹⁰Еп3 домен. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 может быть представлен как часть слитого белка или мультимера. Например, ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 может быть ковалентно или нековалентно связан по меньшей мере со вторым ¹⁰Еп3 связывающим доменом. Второй ¹⁰Еп3 связывающий домен может связываться с ЕСЕК или с другой мишенью. В приводимом в качестве примера варианте осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 может быть ковалентно или нековалентно связан с ЮЕ-Ш связывающим ¹⁰Еп3.

В приводимых в качестве примера вариантах осуществления ЕСЕК связывающие ¹⁰Еп3 белки, описанные в настоящем документе, связываются с ЕСЕК с К_о менее 500, 100, 50, 10, 1 нМ, 500, 100, 100, 50 или 10 пМ.

- 9 022415

В приводимых в качестве примера вариантах осуществления ВС петля ЕОРК-связывающих ¹⁰Ри3 белков соответствует аминокислотам 23-30 последовательности 8ЕО ГО N0: 1, ΌΕ петля

ЕОРК-связывающих ¹⁰Ри3 белков соответствует аминокислотам 52-55 последовательности 5>Е0 ГО N0: 1 и РО петля ЕОРК-связывающих ¹⁰Рп3 белков соответствует аминокислотам 77-86 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, и РО петлю, которая составляет в длину 15 аминокислот, например РО петлю, которая распространяется в длину на пять аминокислот вследствие вставки пяти аминокислот между остатками, соответствующими аминокислотам 77-86 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, и ЭЕ петлю, имеющую V, I, Ь, М или А остаток в положении, соответствующем аминокислоте 54 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, ОЕ петлю, имеющую V, I, Ь, М или А остаток в положении, соответствующем аминокислоте 54 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, и РО петлю, которая составляет в длину 15 аминокислот, например РО петлю, которая распространяется в длину на пять аминокислот вследствие вставки пяти аминокислот между остатками, соответствующими аминокислотам 77-86 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1 и РО петлю, содержащую Ό или N в положении, соответствующем аминокислоте 77 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, и РО петлю, которая (ί) составляет в длину 15 аминокислот, например РО петлю, которая распространяется в длину на пять аминокислот вследствие вставки пяти аминокислот между остатками, соответствующим аминокислотам 77-86 последовательности 8Е0 ГО N0: 1 и (ίί) содержит Ό или N в положении, соответствующем аминокислоте 77 последовательности 5ЕС ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ЭЕ петлю, содержащую V, I, Ь, М или А остаток в положении, соответствующем аминокислоте 54 последовательности 8Е0 ГО N0: 1 и РО петлю, содержащую Ό или N в положении, соответствующем аминокислоте 77 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ЭЕ петлю, содержащую V, I, Ь, М или А остаток в положении, соответствующем аминокислоте 54 последовательности 8Е0 ГО N0: 1 и РО петлю, которая (ί) составляет в длину 15 аминокислот, например РО петлю, которая распространяется в длину на пять аминокислот вследствие вставки пяти аминокислот между остатками, соответствующими аминокислотам 77-86 последовательности 8Е0 ГО N0: 1; и (ίί) содержит Ό или N в положении, соответствующем аминокислоте 77 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, ОЕ петлю, содержащую V, I, Ь, М или А остаток в положении, соответствующем аминокислоте 54 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, и РО петлю, содержащую Ό или N в положении, соответствующем аминокислоте 77 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую Υ0 в положениях, соответствующих аминокислотам 29 и 30 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, ОЕ петлю, содержащую V, I, Ь, М или А остаток в положении, соответствующем аминокислоте 54 последовательности 8Е0 ГО N0: 1, и РО петлю, которая (ί) составляет в длину 15 аминокислот, например РО петлю, которая распространяется в длину на пять аминокислот вследствие вставки пяти аминокислот между остатками, соответствующими аминокислотам 77-86 последовательности 8Е0 ГО N0: 1; и (ίί) содержит Ό или N в положении, соответствующем аминокислоте 77 последовательности 8Е0 ГО N0: 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ЕОРК связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥΟ, ОЕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность XX(V/I/^/Μ/Α)X, и РО петлю, содержащую

- 10 022415 аминокислотную последовательность (Ώ/Ν)Χ_η, где X представляет собой любую аминокислоту и η составляет 9-14 аминокислот. В приводимом в качестве примера варианте осуществления η составляет 14 аминокислот.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕΘΡΚ связывающему ¹⁰Еп3, содержащему ВС петлю, соответствующую аминокислотам 23-30 последовательности 8ΕΡ ГО N0: 1, содержащей аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥ(.9, ΏΕ петлю, соответствующую аминокислотам 52-55 последовательности 8ΕΡ ГО N0: 1, содержащей аминокислотную последовательность ΧΧ(ν/Ι/Ε/Μ/Α)Χ, и ЕС петлю, соответствующую аминокислотам 77-86 последовательности 8ΕΡ ГО N0: 1, содержащей аминокислотную последовательность (Ώ/Ν)Χ_η, где Χ представляет собой любую аминокислоту и η составляет 9-14 аминокислот. В приводимом в качестве примера варианте осуществления η составляет 14 аминокислот.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕΘΕΚ связывающему ¹⁰Εη3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥ(.9, ΏΕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧ(ν/Ι/Ε/Μ/Α)Χ, и ЕС петлю, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из:

ΐ. (Ο/Ν)(Υ/Μ)(Υ/Α/Μ)(Υ/Η/Ρ)(Κ/ρ/ν)(Ε/Ρ/Κ)(Υ/Τ/Κ)Χ(ΕΑ^Γ/ρ)(Υ/Ο/Η);

и

11.

Ο(Υ/Ρ/λν)(Υ/Ρ/Κ)(Ν/ϋ/Ρ)(Ρ/Η/Ε)(Α/Τ/ν)(Τ/Ο/8)(ΗΑ^Λ/Ο)(Ε/Ρ/ν)(Υ/Η)(Τ/Κ/Ι)(

Υ/Ρ)(Η/Ν/ρ)(Τ/ρ/Ε)(Τ/8/Ι);

где Χ представляет собой любую аминокислоту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕΘΕΚ связывающему ¹⁰Еп3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥ(.9, ΏΕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность (С/Υ/Ι Ι)(Ι)/Μ/Ο)(ν/Ρ/Ι)Χ, и ЕС петлю, содержащую аминокислотную последовательность

где Χ представляет собой любую аминокислоту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕСЕΚ связывающему ¹⁰Еп3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥ(.9, ΏΕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность (С/Υ/Ι Ι)(Ι)/Μ/Ο)(ν/Ρ/Ι)Χ, и ЕС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ϋ(Υ/ΡΑν)(Υ/Ρ/Κ)(Ν/Ο/Ρ)(Ρ/Η/Ε)(Α/Τ/ν)(Τ/Ο/8)(ΗΑ^Γ/Ο)(Ε/Ρ/ν)(Υ/Η)(Τ/Κ/Ι)(Υ/Ρ)(Η/

Ν/Ω)(Τ/ρ/Ε)(Τ/8/Ι), где Χ представляет собой любую аминокислоту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕСЕΚ связывающему ¹⁰Еп3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥ(.9, ΏΕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧ(ν/Ι/Ε/Μ/Α)Χ, и ЕС петлю, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из:

ΐ. ϋΥ(Α/Υ)ΟΚΡΥΧΕΥ (3Εζ) Ш N0: 473);

ίί. ϋΥ(Α/Υ)Υ(Κ/Κ/(γΤ)ΡΥΧΕΥ (8Е(} ГО N0: 474);

ίίί. (ϋ/Ν)Υ(Α/Υ)(Υ/Γ)(Κ/Κ/ρ/Τ)ΕΥΧΕ(Υ/Η) (ЗЕ(3 ГО N0: 475);

ίν. ϋΥΥ(Η/Υ)Χ(Κ/Κ)Χ(Ε/Τ)ΥΧ (8Е(} ГО N0: 476);

ν. ϋΥΥ(Η/Υ)(Κ/Η/ρ)(Κ/Κ)Τ(Ε/Τ)Υ(Ο/Ρ) (8Е(} ГО N0: 477);

νί. (ϋ/Ν)ΜΜΗν(Ε/ϋ)ΥΧΕΥ (8Е(} ГО N0: 478);

νϋ. ϋΥΜΗΧΧΥΧΕΥ (ЗЕ() ГО N0: 479); и νίϋ. ϋ(Μ/Υ)ΥΗΧ(Κ/Κ)Χ(ν/ΙΑ/Μ)ΥΟ (8Εφ ГО N0: 480);

где Χ представляет собой любую аминокислоту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕСЕΚ связывающему ¹⁰Еп3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥ(.9, ΏΕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧ(ν/Ι/Ε/Μ/Α)Χ, и ЕС петлю, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из:

ί. ϋ(Υ/Ε)(Υ/Ε)ΝΡΧΤΗΕΥΧΥΧΧΧ (8Е(} ГО N0: 481);

ίί. ϋ(Υ/Ε)(Υ/Ρ)Ο(Ρ/Ε)Χ(Τ/8)ΗΧΥΧΥΧΧΧ (8Е() ГО N0: 482); и ίίί. ϋ(Υ/Ε)(Κ/Κ)ΡΗΧΟΟΡΗ(Τ/Ι)ΥΧΕ(8/Υ) (8Еф ГО N0: 483);

где Χ представляет собой любую аминокислоту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕСЕΚ связывающему ¹⁰Еп3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ΧΧΧΧΧΧΥ(.9,

- 11 022415

ΌΕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность ХХ(У/1/Ь/М/А)Х, и РС петлю, содержащую аминокислотную последовательность

где X представляет собой любую аминокислоту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕΘΕΚ. связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, содержащую аминокислотную последовательность ХХХХХХУС), ΌΕ петлю, содержащую аминокислотную последовательность ХХ(У/1/Ь/М/А)Х, и РС петлю, содержащую аминокислотную последовательность

где Х представляет собой любую аминокислоту.

В различных вариантах осуществления ΌΕ петля ЕСРК связывающего ¹⁰Рп3 может содержать последовательность (С/У/Н)(О/М/С)(У/Е/1)Х.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к ΕΟΡΚ связывающему ¹⁰Рп3, содержащему РС петлю, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из:

ΐ. ϋ(Υ/Ρ)(Υ/Ρ)ΝΡΧΤΡ[ΕΥΧΥΧΧΧ (8Е() ГО N0: 481);

ίί. Ο(Υ/Ρ)(Υ/Ρ)ϋ(Ρ/Ε)Χ(Τ/δ)ΗΧΥΧΥΧΧΧ (3Εζ> ГО N0: 482); и ίίί. Ο(Υ/Ρ)(Κ/Κ)ΡΗΧϋαΡΗ(Τ/Ι)ΥΧΕ(δ/Υ) (3Εζ> ГО N0: 483);

где Х представляет собой любую аминокислоту.

В некоторых вариантах осуществления ΕСΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3 содержит любую консенсусную последовательность, приведенную выше, при условии, что ΕСΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3 не содержит одну или несколько следующих последовательностей:

1.

ν3θνΡΒΌΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3λνς>νΡΚΡΜΥς>ΚΥΥΚΠΎΟΕΤΟΟΝ3Ρνς>ΕΡ

ΤνΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤϋΥΜΗδΕΥΚρΥΡΙδΙΝΥΚΤ (8Е() ГО N0:

484) , и

и.

νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΑνρνΡΚΡΜΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤ νΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤϋΥΜΗδΕΥΚρΥΡΙδΙΝΥΚΤ (8Е0 ГО N0:

485) , и ίίί.

νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΑνρνΡΚΡΜΥρΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡ ΤνΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΜΗδΕΥΚρΥΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡερ (ЗЕ() ГО N0: 486).

В некоторых вариантах осуществления ΕСΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий одну из консенсусных последовательностей, приведенных выше, по меньшей мере на 40, 50, 60, 70, 75 или 80% идентичен 8Ε6) ΙΌ N0: 1. В некоторых вариантах осуществления общая структура ΕСΡΚ связывающего ¹⁰Рп3, содержащего одну из консенсусных последовательностей, приведенных выше, имеет сходство с характерной для иммуноглобулина укладкой цепи. В определенном варианте осуществления ΕСΡΚ10 связывающий Рп3, содержащий одну из консенсусных последовательностей, приведенных выше, дополнительно содержит аминокислотные остатки ядра каркаса. В некоторых вариантах осуществления ΕСΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий одну из консенсусных последовательностей, приведенных выше, по меньшей мере на 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичен любой последовательности 8ΕΑ ΙΌ N0: 5-8, 52, 66-68, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 182, 185-187, 198-200 или 219327. В некоторых вариантах осуществления ΕСΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий одну из консенсусных последовательностей, приведенных выше, по меньшей мере на 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичен аминокислотной последовательности аминокислотных остатков, соответствующих от Е9 последовательности 8ΕΕ) ΙΌ N0: 1 до Т94 последовательности 8ΕΕ) ΙΌ N0: 1 любой из последовательностей 8ΕΠ ΙΌ N0: 5-8, 52, 66-68, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 182, 185-187, 198200 или 219-327. В некоторых вариантах осуществления ΕСΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий одну из консенсусных последовательностей, приведенных выше, содержит Рп3 каркас, имеющий примерно от 0 до 20, от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений относительно аминокислотных остатков каркаса последовательности 8ΕΕ) ΙΌ N0: 1.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ΕСΡΚ связывающему ¹⁰Рп3, содержащему ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 23-30, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 52-55, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в

- 12 022415 аминокислотах 77-86 любой из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 219-327. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ЕСЕК связывающему ¹⁰Ри3, содержащему ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56, и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-87 любой из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 219-327. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ЕСЕК связывающему ¹⁰Еп3, содержащему аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 60, 75, 80, 85, 90, 95 или 98% идентичную любой из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 219327.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Еп3), который связывается с ЕСЕК с ΚΌ менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности 8ЕС ГО N0: 5, ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности §ЕЦ ГО N0: 5, и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-92 последовательности 8ЕС ГО N0: 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,,ΌδΟΚΟδΥΟΧι, (8ЕЦ ΙΌ N0: 40), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х,СРУНХ| (8ЕЦ ГО N0: 42), и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_к^НΚРНΑ^СРНТΥНΕX₁ (8ЕЦ ГО N0: 44); где Х представляет собой любую аминокислоту и д, I, ί, р к и 1 являются целыми числами, выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δνΌδΟΡΟδΥΟ (8ЕЦ ΙΌ N0: 39), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РСРУНТ (8ЕЦ ГО N0: 41), и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Т^НΚРНΑ^СРНТΥНΕ§Р (8ЕЦ ГО N0: 43). В некоторых вариантах осуществления

ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную 8ЕЦ ГО N0: 5 или 6.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Еп3), который связывается с ЕСЕК с Κ менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности 8ЕС ГО N0: 7, ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности §ЕЦ ГО N0: 7, и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-87 последовательности 8ЕС ГО N0: 7. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_тVΑСΑΕ^Υ^X_η (8ЕЦ ГО N0: 34), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_ОНПЬУХ_Р (8ЕЦ ГО N0: 36), и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_^^ΜΜНVΕΥТΕНX_Γ (8ЕЦ ГО N0: 38); где Х представляет собой любую аминокислоту и т, п, о, р, с| и г являются целыми числами, независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность §VVΑСΑΕ^Υ^ (8ЕЦ ГО N0: 33), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РНОЬУТ (8ЕЦ ГО N0: 35), и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Т^ΜΜНVΕΥТΕНР (8ЕЦ ГО N0: 37). В некоторых вариантах осуществления

ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную последовательности §ЕЦ ГО N0: 7 или 8.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Еп3), который связывается с ЕСЕК с Κ менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 23-30 последовательности 8ЕС ГО N0: 82, ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-55 последовательности §ЕЦ ГО N0: 82, и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-86 последовательности 8ЕС ГО N0: 82. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X₈^РСΚ^КΥ^X_ί (8ЕЦ ГО N0: 60), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_иНПЬКХ„ (8ЕЦ ГО N0: 62), и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_уNΜΜНVΕΥ§ΕΥX_ζ (8ЕЦ ГО N0: 64); где Х представляет собой любую аминокислоту и 8, 1, и, №, у и ζ являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ^РСΚ^КΥ^ (остатки 3-13 последовательности §ЕЦ ГО N0: 59), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РНОЬК (остатки 1-5 последовательности 8ЕС ГО N0: 61), и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТNΜΜНVΕΥ§ΕΥ (остатки 1-11 последовательности §ЕЦ ГО N0: 63). В некоторых вариантах осуществления

ЕСЕК-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную последовательности §ЕЦ ГО N0: 52 или 82.

- 13 022415

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЕОРК с Кс менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 23-30 последовательности §ЕЦ ГО N0: 106, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-55 последовательности §ЕЦ ГО N0: 106, и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-86 последовательности §ЕЦ ГО N0: 106. В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХдНЕКЭО8КрХ_Ь (8ЕЦ ГО N0: 134), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХОСУРХ, (8ЕЦ ГО N0: 135), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х|ГОУРХРТТНЕУ1УСТТХ| (8ЕЦ ГО N0: 136); где Х представляет собой любую аминокислоту и д, Ь, ί, ф к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность З^НЕКЭОЗКЦ (8ЕЦ ГО N0: 109), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РООУКТ (8ЕЦ ГО N0: 110), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТОУРКРТТНЕУТУрТТР (8ЕЦ ГО N0: 111). В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 106-108.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЕОРК с Кс менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 23-30 последовательности §ЕЦ ГО N0: 112, ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-55 последовательности §ЕЦ ГО N0: 112, и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-86 последовательности §ЕЦ ГО N0: 112. В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Хд^ЛРУОРУСХ_Ь (8ЕЦ ГО N0: 137), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х₁КЭУУХ] (8ЕЦ ГО N0: 138), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_кПУКРНАЭОРНТУНЕ§Х₁ (8ЕЦ ГО N0: 139); где Х представляет собой любую аминокислоту и д, Ь, ί, ф к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность З^^АРУЭКУЦ (8ЕЦ ГО N0: 115), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКЭУУТ (8ЕЦ ГО N0: 116), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТПУКРНАЭОРНТУНЕЗР (8ЕЦ ГО N0: 117). В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 112-114.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЕОРК с Кс менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности §ЕЦ ГО N0: 141, ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности §ЕЦ ГО N0: 141, и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности §ЕЦ ГО N0: 141. В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХдТСС8ТНУСХ_Ь (8ЕЦ ГО N0: 146), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х₁ОМУУХ) (8ЕЦ ГО N0: 147), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_|ГОУРОВ5>ТНЕУ1<УРТТХ₁ (8ЕЦ ГО N0: 148); где Х представляет собой любую аминокислоту и д, Ь, ί, ф к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность З^ТЦОЗТНУЦ (8ЕЦ ГО N0: 143), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РОМУУТ (8ЕЦ ГО N0: 144), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТПУРПКЗТНЕУКУКТТР (8ЕЦ ГО N0: 145). В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 140-142.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЕОРК с Кс менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности §ЕЦ ГО N0: 156, ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности §ЕЦ ГО N0: 156, и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности §ЕЦ ГО N0: 156. В некоторых вариантах осуществления ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХдУ^ЕСЕРУСХ_Ь (8ЕЦ ГО N0: 161), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х₁КЭУКХ) (8ЕЦ ГО N0: 162), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХЩ^УИРИТНЕУГУНТЩ (8ЕЦ ГО N0: 163); где Х представляет собой любую аминокислоту и д, Ь, ί, ф к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0

- 14 022415 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 5>\УУ\УЕСЕРУО (8Е0 ГО N0: 158), БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКБУКГ (8Е0 ГО N0: 159), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТП^УОТОТНЕУГУНПР (8Е0 ГО N0: 160). В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей ЗЕО ГО N0: 155-157.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЕСРК с Кс менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности 8Е0 ГО N0: 171, БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности 8Е0 ГО N0: 171, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности 8Е0 ГО N0: 171. В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХцА^РСТУОХн (8Е0 ГО N0: 176), БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х,ССУ8Х| (5>Е0 ГО N0: 177), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХкПАРКРТТНЕУ№УРТТХ₁ (8Е0 ГО N0: 178); где Х представляет собой любую аминокислоту и §, Ь, ί, _), к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность §^А§NКСТΥ^ (8Е0 ГО N0: 173), БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РССУЗТ (8Е0 ГО N0: 174), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Т^АЕNРТТНВΥNΥЕТТР (8Е0 ГО N0: 175). В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей ЗЕО ГО N0: 170-172.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЕСРК с Кс менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности 8Е0 ГО N0: 186, БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности 8Е0 ГО N0: 186, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности 8Е0 ГО N0: 186. В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХрБАРТ8РУ0Х_Ь (8Е0 ГО N0: 190), БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х₁ССЬ8Х_; (5>Е0 ГО N0: 191), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х|.БУКРНАБСРНТУНЕ5>Х1 (8Е0 ГО N0: 139); где Х представляет собой любую аминокислоту и §, Ь, ί, _), к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ЕАУБАРТГОУР (8Е0 ГО N0: 188), БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РССБ8Т (8Е0 ГО N0: 189), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТБУКРИАБСРНТУНЕЗР (8Е0 ГО N0: 117). В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей ЗЕО ГО N0: 185-187.

В одном варианте осуществления представлен антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЕСРК с Кс менее 500 нМ и содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности 8Е0 ГО N0: 199, БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности 8Е0 ГО N0: 199, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности 8Е0 ГО N0: 199. В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х^БАСАУТУОХн (8Е0 ГО N0: 203), БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХССУРХ, (8Е0 ГО N0: 135), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХкПУКРНАЛСРНТУНЕУХ₁ (8Е0 ГО N0: 204); где Х представляет собой любую аминокислоту и §, Ь, ί, _), к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ЕАУБАСАУТУО (8Е0 ГО N0: 201), БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РССУКТ (8Е0 ГО N0: ПО), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТБУКРНАБСРНТУНЕУР (8Е0 ГО N0: 202). В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную любой из последовательностей ЗЕО ГО N08: 198-200.

В некоторых вариантах осуществления ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3 домен ковалентно или нековалентно связан с ВСР-IК связывающим ¹⁰Рп3 доменом. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления ЮР-ГО связывающий ¹⁰Рп3 может содержать ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности ЗЕО ГО N0: 3, БЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 по- 15 022415 следовательности 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности 3Ε0 ΙΌ ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ΙΟΡ-ΙΚ связывающий ¹⁰Ρη3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность

Х₍.,3АР.и<УАХ|, (3Ε0 ΙΌ ΝΟ: 46), ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ₀ΚΝνΥΧ_ά (3Ε0 ΙΌ ΝΟ: 48), и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_еИΡΚΌΥΟΧί' (3Ε0 ΙΌ ΝΟ: 50), где X представляет собой любую аминокислоту и а, Ь, с, ά, е, £, д, Η, ί, у к и 1 являются целыми числами независимо выбранными от 0 до 5 или где а равно 2 и ЬТ равны 1 или где аТ равны 0. В некоторых вариантах осуществления ΙΟΡ-ΙΚ связывающий ¹⁰Ρη3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98, 99 или 100% идентичную последовательности 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ΙΟΡ-ΙΚ связывающий ¹⁰Ρη3 содержит ¹⁰Ρη3 каркас, имеющий в любом месте от 0 до 20, от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений относительно каркасных аминокислотных остатков последовательности 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 1. В некоторых вариантах осуществления ΙΟΡ-ΙΚ связывающий ¹⁰Ρη3 имеет в любом месте от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений относительно соответствующих петлевых последовтательностей 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 3.

¹⁰Ρη3 Ε/Ι-связующие.

Один аспект настоящего описания относится к Ε/Ι-связующим, сконструированным из мультимеров антителоподобных белков. В некоторых вариантах осуществления мультимер антителоподобного белка содержит по меньшей мере один ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Ρη3, ковалентно или нековалентно связанный по меньшей мере с одним ΙΟΡΙΚ-связывающим ¹⁰Ρη3. В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующие, описанные в настоящем документе, могут быть сконструированы в виде одной полипептидной цепи, где Е и Ι субъединицы могут быть в любой ориентации, например от Ν-конца к С-концу, в Ε-Ι ориентации или в Ι-Е ориентации.

Настоящее описание относится, частично, к неожиданному открытию того, что многочисленные ¹⁰Ρη3, соединенные через полипептидный линкер, правильно укладываются независимо друг от друга, сохраняют высокую аффинность связывания и что каждый из доменов сохраняет свои функциональные свойства (см., например, примеры 5-10). Дополнительно, эти Ε/Ι-связующие на основе ¹⁰Ρη3 демонстрируют желаемые биофизические свойства, такие как низкая агрегация и высокая температура плавления (Т_пл) (см., например, пример 4). Примеры характеризуют целый ряд Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ρη3. Приводимый в качестве примера ΙΟΡΙΚ-связывающий ¹⁰Ρη3 изложен в последовательности 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 4. приводимые в качестве примера ΕΟΡΚ-связывающие ¹⁰Ρη3 изложены в последовательностях 3ΙΤ) ΙΌ ΝΟ: 6, 8, 52, 107, 113, 140, 155, 170, 185 и 198.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее содержит ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Ρη3 и ΙΟΡΙΚ связывающий ¹⁰Ρη3, независимо имеющие аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 40, 50, 60, 70 или 80% идентичную ¹⁰Ρη3 домену человека, показанному в последовательности 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 1. Значительная часть вариабельности в основном будет встречаться в одной или более петлях.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее содержит ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Ρη3 и ΙΟΡΙΚ-связывающий ¹⁰Ρη3, независимо имеющие аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70, 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 32, где η представляет собой целое число от 1-20, о представляет собой целое число от 1-20 и р представляет собой целое число от 1-40. В некоторых вариантах осуществления η представляет собой целое число от 8-12, о представляет собой целое число от 4-8 и р представляет собой целое число от 4-28. В некоторых вариантах осуществления η равно 10, о равно 6 и р равно 12.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представлены мультимеры ¹⁰Ρη3, имеющие по меньшей мере одну петлю, выбранную из петли ВС, ΌΕ, и ΡΟ с измененной аминокислотной последовательностью относительно последовательности соответствующей петли ¹⁰Ρη3 человека. Под измененной подразумевается одно или более изменений аминокислотной последовательности относительно матричной последовательности (соответствующей домену фибронектина человека) и включает аминокислотные добавления, делеции и замены. Изменение аминокислотной последовательности может осуществляться посредством преднамеренного, слепого или спонтанного изменения последовательности, в основном кодирующей последовательности нуклеиновой кислоты, и может происходить с помощью любой методики, например ПЦР, ПЦР пониженной точности или химического синтеза ДНК. В некоторых вариантах осуществления аминокислотную последовательность изменяют заменой или добавлением природных аминокислот.

В некоторых вариантах осуществления одна или более петель, выбранных из ВС, ΌΕ и ΡΟ, могут быть удлинены или укорочены по длине относительно соответствующей петли фибронектина человека. В частности, ΡΟ петля ¹⁰Ρη3 человека составляет в длину 12 остатков, тогда как соответствующая петля в тяжелых цепях антитела находится в интервале от 4 до 28 остатков. Для оптимизации антигенного связывания, следовательно, ΡΟ петля ¹⁰Ρη3 может быть изменена в длину, а также в последовательно- 16 022415 сти для получения наиболее возможной гибкости и аффинности в связывании антигена.

В некоторых вариантах получения молекул ¹⁰Ри3 измененная ВС петля имеет вплоть до 10 аминокислотных замен, вплоть до 9 аминокислотных делеций, вплоть до 10 аминокислотных вставок или комбинации замен и делеций или вставок. В некоторых вариантах осуществления измененная ΌΕ петля имеет вплоть до 6 аминокислотных замен, вплоть до 5 аминокислотных делеций, вплоть до 14 аминокислотных вставок или комбинацию замен и делеций или вставок. В некоторых вариантах осуществления РС петля имеет вплоть до 12 аминокислотных замен, вплоть до 11 аминокислотных делеций, вплоть до 28 аминокислотных вставок или комбинацию замен и делеций или вставок.

Природный ¹⁰Ри3 содержит интегрин-связывающий мотив аргинин-глицин-аспарагиновую кислоту (КСИ) в петле РС. Предпочтительные мультимеры ¹⁰Ри3 лишены КСИ интегрин-связывающего мотива.

В некоторых вариантах осуществления Ε/I-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕСРΚ-связывающий ¹⁰Ри3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ГО N0: 5, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ГО N0: 5, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-92 последовательности δΕΟ ГО N0: 5; Ь)ковалентно или нековалентно связанный ЮРГК-связывающий ¹⁰Ри3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности δΕΟ ГО N0: 3. В некоторых вариантах осуществления РСРΚ-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98, 99 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ГО N0: 5. В некоторых вариантах осуществления ЮРЕК-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98, 99 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ГО N0: 3. В некоторых вариантах осуществления Р/I-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98, 99 или 100% идентичную последовательностям δΕΟ ГО N0: 20, 21, 23, 24, 90, 92, 101 или 103.

В некоторых вариантах осуществления Р/I-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) РСРΚ-связывающий ¹⁰Ри3 содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ГО N0: 7, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ГО N0: 7, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-87 последовательности δΕΟ ГО N0: 7; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ЮРГО-связывающим ¹⁰Ри3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности δΕΟ ГО N0: 3. В некоторых вариантах осуществления РСРΚ-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ГО N0: 7. В некоторых вариантах осуществления ЮРГО-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ГО N0: 3. В некоторых вариантах осуществления Р/I-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100%) идентичную последовательностям δΕΟ ГО N0: 26, 27, 29, 30, 89, 91, 100 или 102.

В некоторых вариантах осуществления Р/I-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) РСРΚ-связывающий ¹⁰Ри3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ГО N0: 82, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ГО N0: 82, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-87 последовательности δΕΟ ГО N0: 82; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ЮРГО-связывающим ¹⁰Ри3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности δΕΟ ГО N0: 3. В некоторых вариантах осуществления РСРΚ-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ГО N0: 82. В некоторых вариантах осуществления ЮРГО-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ГО N0: 3. В некоторых

- 17 022415 вариантах осуществления ЕЛ-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 53, 54, 87, 88, 98, 99, 104 или 105.

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Ри3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах Σ1-30 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 106, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 106, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-9Σ последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 106; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ЮИК-связывающим ¹⁰Ри3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах Σ1-30 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡК-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 106. В некоторых вариантах осуществления ЮИК-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательностям 8ЕО ГО ΝΟ: 118-1Σ5.

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕΟΡК-связывающий ¹⁰Ри3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах Σ1-30 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 11Σ, ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 11Σ, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-9Σ последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 11Σ; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ЮИК-связывающим ¹⁰Ри3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах Σ1-30 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3, ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡК-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 11Σ. В некоторых вариантах осуществления ЮИК-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательностям 8ЕО ГО ΝΟ: 1Σ6-133.

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕΟΡК-связывающий ¹⁰Ри3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-ΣΣ последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 141, ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 141, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 141; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ЮИК-связывающим ¹⁰Ри3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах Σ1-30 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3, ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡК-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 140, 141, 14Σ или 300. В некоторых вариантах осуществления ЮИК-связывающий ¹⁰Ри3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3. В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательностям 8ЕО ГО ΝΟ: 149-154.

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕΟΡК-связывающий ¹⁰Ри3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-ΣΣ последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 156, ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 156, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 156; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ЮИК-связывающим ¹⁰Ри3 содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах Σ1-30 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ: 3, ОЕ

- 18 022415 петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 155, 156, 157 или 305. В некоторых вариантах осуществления, ΙΟΡΙΚ-связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательностям δΕΟ ΙΌ N0: 158-166.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 171, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 171, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 171; ковалентно или нековалентно связанный с Ъ) ΙΟΡΙΚ-связывающим ^|0Еп3 содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 170, 171, 172 или 311. В некоторых вариантах осуществления ΙΟΡΙΚ-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательностям δΕΟ ΙΌ N0: 179-184.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Еп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 186, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 186, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 186; ковалентно или нековалентно связанный с Ъ) ΙΟΡΙΚ-связывающим ¹⁰Еп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 185, 186, 187 или 320. В некоторых вариантах осуществления ΙΟΡΙΚ-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательностям δΕΟ ΙΌ N0: 192-197.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Еп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 13-22 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 199, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 43-48 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 199, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 68-84 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 199; ковалентно или нековалентно связанный с Ъ) ΙΟΡΙΚ-связывающим ¹⁰Еп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 21-30 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 51-56 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3, и ΡΟ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 76-83 последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 198, 199, 200 или 327. В некоторых вариантах осуществления ΙΟΡΙΚ-связывающий ¹⁰Еп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательности δΕΟ ΙΌ N0: 3. В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 100% идентичную последовательностям

- 19 022415

8ЕО ГО ΝΟ: 205-210.

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Ха8АКЕКУАХЬ (8ЕО ГО ΝΟ: 46), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΝνΥΧφ (8ЕО ГО ΝΟ: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХеКЕКОУОХг (8ЕО ГО ΝΟ: 50); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРКсвязывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХдЭ8СКС8УОХ_Ь (8ЕО ГО ΝΟ: 40), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХОРУНХ, (8ЕО ГО ΝΟ: 42), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х|ГОНКРНАОСРНТУНЕХ| (8ЕО ГО ΝΟ: 44); где Х представляет собой любую аминокислоту и а, Ь, с, б, е, ί, д, Ь, ί, _), к и 1 являются целыми числами, независимо выбранными от 0 до 5. В некоторых вариантах осуществления а, д и 1 равны 2; Ь-ί и Рк равны 1 и Ь равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\У8АКЕКУАК (8ЕО ГО ΝΟ: 45), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКХУУТ (8ЕО ГО ΝΟ: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТКРКЭУРР (8ЕО ГО ΝΟ: 49); ковалентно или нековалентно связанный ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\УЭ8СКС8УО (8ЕО ГО ΝΟ: 39), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РОРУНТ (8ЕО ГО ΝΟ: 41), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТЭНКРНАЭОРНТУНЕ8Р (8ЕО ГО ΝΟ: 43).

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Ха8АКЬКУАХЬ (8ЕО ГО ΝΟ: 46), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХсКХУУХ (8ЕО ГО ΝΟ: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХеКРКОУрХг (8ЕО ГО ΝΟ: 50); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХтУАСАЕОУОХ_|| (8ЕО ГО ΝΟ: 34), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_оНОЬУХ_Р (8ЕО ГО ΝΟ: 36), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х.рММНУЕУТЕНХ,. (8ЕО ГО ΝΟ: 38); где Х представляет собой любую аминокислоту и а, Ь, с, б, е, ί, т, п, о, р, с| и г являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и т равны 2; Ь-ί и о-г равны 1 и п равно 0. В некоторых вариантах осуществления а-ί и т-г равны 0.

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8^8АКЬКУАК (8ЕО ГО ΝΟ: 45), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКХУУТ (8ЕО ГО ΝΟ: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТКРКЭУРР (8ЕО ГО ΝΟ: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\УУАСАЕЭУО (8ЕО ГО ΝΟ: 33), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РНЭЬУТ (8ЕО ГО ΝΟ: 35), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТОММНУЕУТЕНР (8ЕО ГО ΝΟ: 37).

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Ха8АКЕКУАХЬ (8ЕО ГО ΝΟ: 46), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΧсКNУΥΧб (8ЕО ГО ΝΟ: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХеКРКЭУрХг (8ЕО ГО ΝΟ: 50); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХТ-РСКУ-КУОХ, (8ЕО ГО ΝΟ: 60), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХцНОЬКХ^ (8ЕО ГО ΝΟ: 62), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХуХММНУЕУ8ЕУХ₂ (8ЕО ГО ΝΟ: 64); где Х представляет собой любую аминокислоту и а, Ь, с, б, е, ί, 8, !, и, №, у и ζ являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и 8 равны 2; Ь-ί, и, №, у и ζ равны 1 и ! равно 0. В некоторых вариантах осуществления а-ί, 8-и, №, у и ζ равны 0.

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8^8АКЬКУАК (8ЕО ГО ΝΟ: 45), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКХУУТ (8ЕО ГО ΝΟ: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТКРКЭУОР (8ЕО ГО ΝΟ: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8^ЬРОКЬКУр (8ЕО ГО ΝΟ: 59), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РНОЬКТ (8ЕО ГО ΝΟ: 61), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТХММНУЕУ8ЕУР

- 20 022415 (8ЕО ГО N0: 63).

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГК-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_а8ΑК^КVΑX_Ь (8Е0 ГО N0: 46), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_сI<NVΥX,ι (8Е0 ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΚΤΚΌΥρΧί (8Е0 ГО N0: 50); ковалентно или нековалентно связанный с

ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_дНΕК^О8К^X_й (8Е0 ГО N0: 134), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность X₁ООVКX_^ (8Е0 ГО N0: 135), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_к^ΥΕNРΤΤНΕΥIΥ^ΤΤX_ι (8Е0 ГО N0: 136); где Х представляет собой любую аминокислоту и а-1 являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и д равны 2; Ь£ и ί-1 равны 1 и й равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\У8АР.и<УАР. (8Е0 ГО N0: 45), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚNVΥΤ (8Е0 ГО N0: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΡΕΡΌΥΡΡ (8Е0 ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\УНЕКОС8КО (8Е0 ГО N0: 109), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РССУКТ (8Е0 ГО N0: 110), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность

ΤυΥ^^^^Υ^^Έ (8ЕО ГО N0: 111).

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΑΡΕ-Ι^ΑΧι, (8Е0 ГО N0: 46), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_сI<NVΥX,ι (8Е0 ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_&ΚΕΚΌΥρΧ_£ (8Е0 ГО N0: 50); ковалентно или нековалентно связанный с

ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_дVΑРУ^КΥ^X_й (8Е0 ГО N0: 137), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΌΧΥΧι (8Е0 ГО N0: 138), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ|..ΌΥΙ<ΡΗΑ^0ΡΗΤΥΗΕ8X1 (8Е0 ГО N0: 139); где Х представляет собой любую аминокислоту и а-1 являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и д равны 2; Ь-£ и ί-1 равны 1 и й равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\У8АКЕКУАК (8Е0 ГО N0: 45), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКЯУГТ (8Е0 ГО N0: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΡΕΡΌΥΡΡ (8Е0 ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\V\VΑРУ^КΥ^ (8Е0 ГО N0: 115), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РК^VΥΤ (8Е0 ГО N0: 116), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΌΥΚΡΗΑ06ΡΗΤΥНЕ8Р (8ЕО ГО N0: 117).

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΑΡΕ-Ι^ΑΧη, (8Е0 ГО N0: 46), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_сI<NУΥX,ι (8Е0 ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность XеКΕК^Υ^X_£ (8Е0 ГО N0: 50); ковалентно или нековалентно связанный с

ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_дΤ^О8ΤНΥ^X_й (8Е0 ГО N0: 146), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность X₁ОΜVΥX_^ (8Е0 ГО N0: 147), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_к^ΥΕ^К8ΤНΕΥКΥКΤΤX₁ (8Е0 ГО N0: 148); где Х представляет собой любую аминокислоту и а-1 являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и д равны 2; Ь-£ и ί-1 равны 1 и й равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления ЕЛ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8V8ΑК^КVΑК (8Е0 ГО N0: 45), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКNVΥΤ (8Е0 ГО N0: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤКΕК^Υ^Р (8Е0 ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\νΤ068ΤΗΥ0 (8Е0 ГО N0: 143), ЭЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РОΜVΥΤ (8Е0 ГО N0: 144), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность

0^13)1/80(8ЕО ГО N0: 145).

- 21 022415

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_а8АКЪКУАХ_Ь (8ЕЦ ГО N0: 46), ИЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_εΚΝνΥΧ_ά (8ЕЦ ΙΌ N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_сКРКРУОХ_г (8ЕЦ ГО N0: 50); ковалентно или нековалентно связанный с

ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х₆У^ЕОЬРУрХ_ь (8ЕЦ ГО N0: 161), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ₁Κ^УNΧ_^ (8ЕЦ ГО N0: 162), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_к^^ΥNР^ΤНΕΥIΥНΤIΧ1 (8ЕЦ ГО N0: 163); где Х представляет собой любую аминокислоту и а-1 являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и д равны 2; Ь-£ и ί-1 равны 1 и И равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8^8АКЬКУАК (8ЕЦ ГО N0: 45), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РΚNУΥΤ (8ЕЦ ГО N0: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТКРКЭУЦР (8ЕЦ ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность З^У^ЕОЬРУЦ (8ЕЦ ГО N0: 158), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКЭУЭТ (8ЕЦ ГО N0: 159), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность

Т1ЖУ0ГОТ1ΙΙΑΊΥΙ 1Т!Р (8ЕС) ГО N0: 160).

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_а8АКЪКУАХ_Ь (8ЕЦ ГО N0: 46), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_сΚNУΥΧ_Л (8ЕЦ ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_еКРКОУрХ_г (8ЕЦ ГО N0: 50); ковалентно или нековалентно связанный с

ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_дА8NΚΟТΥ^Χ_И (8ЕЦ ГО N0: 176), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х,ООУ8Х| (8ЕЦ ГО N0: 177), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_к^АΡNРТТНΕΥNΥΡТТΧ₁ (8ЕЦ ГО N0: 178); где Х представляет собой любую аминокислоту и а-1 являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и д равны 2; Ь-£ и ί-1 равны 1 и И равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8^8АКЬКУАК (8ЕЦ ГО N0: 45), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РΚNУΥТ (8ЕЦ ГО N0: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТКРКЭУЦР (8ЕЦ ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\VА8NΚΟТУ^ (8ЕЦ ГО N0: 173), ПЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РООУ8Т (8ЕЦ ГО N0: 174), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность

Т1)АРХРТТ1 ПУЖРТТР (8РР) ГО N0: 175).

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_а8АКЪКУАХ_Ь (8ЕЦ ГО N0: 46), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_сΚNУΥΧ_Л (8ЕЦ ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_еКРКОУрХ_г (8ЕЦ ГО N0: 50); ковалентно или нековалентно связанный с

ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_д0АРТ8КУрХ|_| (8ЕЦ ГО N0: 190), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х,ООЕ8Х| (8ЕЦ ГО N0: 191), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХЩУКРНАООРНТУНЕ8Х] (8ЕЦ ГО N0: 139); где Х представляет собой любую аминокислоту и а-1 являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и д равны 2; Ь-£ и ί-1 равны 1 и И равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8^8АКЬКУАК (8ЕЦ ГО N0: 45), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РΚNУΥТ (8ЕЦ ГО N0: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТКРКОУЦР (8ЕЦ ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕОРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\УЭАРТ8КУО (8ЕЦ ГО N0: 188), ОЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РООЬ8Т (8ЕЦ ГО N0: 189), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ТРУКРНАРОРНТУНЕ8Р (8РР) ГО N0: 117).

В некоторых вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислот- 22 022415 ную последовательность Х,^АК.и<УАХ_Ь (δΕΟ ГО N0: 46), ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_С1^УУХ,| (δΕΟ ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_еКЕКЭУОХ_г (δΕΟ ГО N0: 50); ковалентно или нековалентно связанный с

ΕОРК-связывающим ¹⁰Еп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_д^АОАУΤΥ^X_ь (δΕΟ ГО N0: 203), ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х,ССУКХ| (δΕΟ ГО N0: 135), и ЕО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_кБ¥КΡΗА^ОΡΗΤУΗΕΥX₁ (δΕΟ ГО N0: 204); где Х представляет собой любую аминокислоту и а-1 являются целыми числами от 0 до 5, независимо. В некоторых вариантах осуществления а и д равны 2; Ь-Т и ί-1 равны 1 и 1ι равен 0. В некоторых вариантах осуществления а-1 равны 0.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Σ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий ΖОРΖК-связывающий ¹⁰Еп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δΧνδΑΚΕΚνΑΚ. (δΕΟ ГО N0: 45), ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚNУΥΤ (δΕΟ ГО N0: 47), и ЕО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΚΕΡΌΥΟΡ (δΕΟ ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ΕОРК-связывающим ¹⁰Еп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δ\νθΑ6ΑνΤΥ0 (δΕΟ ГО N0: 201), ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РООУКТ (δΕΟ ГО N0: 110), и ЕО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Τ0ΥΚΡΗΑ06ΡΗΤΥΗΕΥΡ (δΕΟ ГО N0: 202).

В некоторых вариантах осуществления Ε/Σ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий а) ЮЕТК-связывающий ¹⁰Еп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 23-29 последовательности δΕΟ ΖΌ N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 52-55 последовательности δΕΟ ΖΌ N0: 3, и ЕО петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 77-82 последовательности δΕΟ ΖΌ N0: 3; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ΕОРК-связывающим ¹⁰Еп3, содержащим ВС, ΌΕ и ЕО петлю, как изложено в любой из последовательностей δΕΟ ГО N0: 219-327 (см., например, фиг. 45, на которой подчеркнуты последовательности петель ВС, ΌΕ и ЕО для каждого ΕОРК-связывающиего ¹⁰Еп3). В некоторых вариантах осуществления Εμ-связующее представляет собой димер антителоподобного белка, содержащий

а) ΖОРΖК-связывающий ¹⁰Еп3 содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 23-29 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 52-55 последовательности δΕΟ ГО N0: 3, и ЕО петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах 77-82 последовательности δΕΟ ГО N0: 3; ковалентно или нековалентно связанный с Ь) ΕОРКсвязывающим ¹⁰Еп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах, соответствующих аминокислотным остаткам 23-30 последовательности δΕΟ ГО N0: 1 любой из последовательностей δΕΟ ГО N0: 5-8, 52, 66-68, 106-108, 112-114, 140-142, 155157, 170-172, 182, 185-187, 198-200 или 219-327, ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах, соответствующих аминокислотным остаткам 52-55 последовательности δΕΟ ГО N0: 1 любой из последовательностей δΕΟ ГО N0: 5-8, 52, 66-68, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 182, 185-187, 198-200 или 219-327, и ЕО петлю, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в аминокислотах, соответствующих аминокислотным остаткам 77-86 последовательности δΕΟ ГО N0: 15-8, 52, 66-68, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 182, 185-187, 198-200 или 219-327. В некоторых вариантах осуществления ΕОРК-связывающий ¹⁰Еп3 антителоподобного белкового димера содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95 или 100% идентичную аминокислотной последовательности аминокислотных остатков, соответствующих от Е9 последовательности δΕΟ ГО N0: 1 до Т94 последовательности δΕΟ ГО N0: 1 любой из последовательностей δΕΟ ГО N0: 5-8, 52, 66-68, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 182, 185-187, 198-200 или 219-327. В некоторых вариантах осуществления ΖОРΖК-связывающий ^|0Еп3 антителоподобного белкового димера имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 90, 95, 98, 99 или 100% идентичную аминокислотной последовательности аминокислотных остатков, соответствующих с Е9 последовательности δΕΟ ГО N0: 1 по Т94 последовательности δΕΟ ГО N0: 1, последовательности δΕΟ ГО N0: 3. В некоторых вариантах осуществления Εμ-связующее содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98, 99 или 100% идентичную любой из последовательностей δΕΟ ГО N0: 20-31, 53-58, 87-92, 98-105, 118-133, 149-154, 164-169, 179184, 192-197, 205-210 и 211-216.

Предпочтительно Х, как определено в настоящем описании, представляет собой природную аминокислоту.

В некоторых вариантах осуществления Ε-связующие или Е и/или I мономеры Εμ-связующих, описанных в настоящем документе, могут содержать аминокислотную замену δе^ на Суз в положении, соответствующем серину 62 или серину 91 последовательности δΕΟ ГО N0: 1.

- 23 022415

В некоторых аспектах в настоящем описании представлены короткие пептидные последовательности, которые опосредуют связывание ЕСЕК. Примеры таких последовательностей включают аминокислотные остатки, которые соответствуют петлям ВС, ОЕ и ЕС из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 5, 7, 82, 106, 112, 141, 156, 171, 186 и 199. Другие примеры таких последовательностей включают аминокислотные остатки, которые соответствуют петлям ВС, ОЕ и ЕС из последовательностей 8Е0 ГО N0: 219-327. В некоторых вариантах осуществления эти пептиды связываются с соответствующим им лигандом с константой диссоциации (К_с) менее 500, 100, 50, 5 нМ или менее. Такие последовательности могут опосредовать лигандное связывание в изолированной форме или при включении в конкретную белковую структуру, такую как иммуноглобулин или иммуноглобулин-подобный домен.

В одном варианте осуществления димер антителоподобного белка содержит полипептид, имеющий структуру А-В-С, где А представляет собой полипептид, по существу состоящий из или состоящий из ¹⁰Еп3 домена, который связывается с ЕСЕК, В представляет собой полипептидный линкер и С представляет собой полипептид, по существу состоящий из или состоящий из ¹⁰Еп3 домена, который связывается с ЮР-ГК.. В другом варианте осуществления димер антителоподобного белка содержит полипептид, имеющий структуру А-В-С, где А представляет собой полипептид, по существу состоящий из или состоящий из ¹⁰Еп3 домена, который связывается с IСЕ-IК, В представляет собой полипептидный линкер, и С представляет собой полипептид, по существу состоящий из или состоящий из ¹⁰Еп3 домена, который связывается с ЕСЕК. Конкретными примерами димеров антителоподобного белка, имеющих структуру А-В-С, являются полипептиды, содержащие (ί) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, изложенную в одной из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 20-31, 53-58, 8792, 98-105, 118-133, 149-154, 164-169, 179-184, 192-197, 205-210 и 211-216; или (ίί) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичную любой из аминокислотных последовательностей, изложенных в §ЕЦ ГО N0: 20-31, 53-58, 87-92, 98-105, 118-133, 149-154, 164-169, 179-184, 192-197, 205-210 и 211-216.

В некоторых вариантах осуществления А или С область представляет собой полипептид, содержащий ¹⁰Еп3 домен, который связывается с ЕСЕК; где ¹⁰Еп3 домен имеет структуру от Юконца к Сконцу: β-цепь А, петля АВ, β-цепь В, петля ВС, β-цепь С, петля СГО β-цепь Ό, петля ЭЕ. β-цепь Е, петля ЕЕ, β-цепь Е, петля ЕС, β-цепь С; где (ί) ВС петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 33 или 34, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 35 или 36 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 37 или 38; (ίί) ВС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 39 или 40, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 41 или 42 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 43 или 44; (ίίί) ВС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 59 или 60, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 61 или 62 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 63 или 64; (ίν) ВС петля имеет аминокислотную последовательность

8Е0 ГО N0: 109 или 134, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 110 или 135 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 111 или 136; (ν) ВС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 115 или 137, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 116 или 138 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 117 или 139; (νί) ВС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 143 или 146, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 144 или 147 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 145 или 148; (νίί) ВС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 158 или 161, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 159 или 162 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 160 или 163; (νίίί) ВС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 173 или 176, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 174 или 177 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 175 или 178; (ίχ) ВС петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 188 или 190, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 189 или 191 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 117 или 139; (х) ВС петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 201 или 203, ЭЕ петля имеет аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 110 или 135 и ЕС петля имеет аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 202 или 204 или (χί) петли ВС, ОЕ и ЕС имеют аминокислотные последовательности, как изложено в любой из последовательностей §ЕЦ ГО N0: 219-327 (см., например, фиг. 45, на которой подчеркнуты петли ВС, ОЕ и ЕС для каждой последовательности §ЕЦ ГО N0: 219327); где ¹⁰Еп3 домен укладывается в структуру, подобную вариабельной области тяжелой цепи антитела; и где указанный полипептид связывается с ЕСЕК с К_с менее 100 нМ. Домен ¹⁰Еп3, который связывается с ЕСЕК, предпочтительно укладывается в структуру, где 7 β-цепей распределены между двумя β-слоями, которые группируются между собой, образуя стабильное ядро, и где β-цепи соединены шестью петлями, которые являются гидрофильными. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления домен ¹⁰Еп3 в длину составляет от 80 до 150 аминокислот.

- 24 022415

В приводимых в качестве примера вариантах осуществления А или С область представляет собой домен ¹⁰Еп3, который связывается с ЕСЕК с К_о менее 100 нМ, имеющий последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей 8Ер П) NО: 83-85 и 466-472, как изложено ниже.

ЕУУААТХп, 8ЬЫХ_Я18λΥνΑΟΑΕΡΥΟΧ_3?ΥΥΚΙΤΥΟΕΧ_η?ΟΕΡΤνΧ^ΡΗΡΕνΤΧ₄Α Т1Х_п3РУТ1ТУУАУХ_я3ТРММНУЕУТЕНРХ_яЦ8ПХУКТ (δΕΟ ΙΡΝΟ: 83);

ЕУУААТХп, 8ШХ_Я ι8АУР8СКС8УОХ_Я7УУК1ТУОЕХп?ОЕРТУХ_я3РСРУНТХ_я4АТ 1Хп₃РУТ1ТУУАУХ_я3ТРНКРНАРСРНТУНЕ8РХ_яЦ8ШУКТ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 84);

ИЛИ

ЕУУААТХп, 8ШХ_а, δλ¥ΕΡΟΚΕΚΥΟΧ_;ι7ΥΥΕΙΤΥΟΕΧ_η?ΟΕΓΓνΧ_;ι,ΡΗΡΕΚΤΧ_;ι4ΑΤ ΙΧ_η3ΡΥΤΙΤνΥΑγΧ_α5ΤΝΜΜΗνΕΥδΕΥΡΧ_α6ΐ8ΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 85).

ЕУУААТХп, ЗЬЫХя, 8АУНЕКРС8КОХ_я?¥УК1ТУОЕХп?ОЕРТУХ_я3РССУКТХ_я4А ΤΙΧη₃ΡΥΤΙΤνΥΑνΧη₃ΤΡΥΕΝΡΤΤΗΕΥΙΥΟΤΤΡΧηΠ8ΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 466).

ЕУУААТХп, ЗЬЫХя, 8АУАУАРУРКУОХ_я?УУК1ТУОЕХп?ОЕРТУХ_я3РКРУУТХ_я4А ΤΙΧη₃ΡΥΤΙΤνΥΑνΧη₃ΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕ8ΡΧηΗ8ΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 467).

ЕУУААТХп, ЗЬЫХп, δλΥΤΟΟδΤΗ УОХ_я?УУК1ТУОЕХп_?ОЕРТУХ_я3РСМУУТХ_а4А ΉΧ_η3ΡΥΤΙΤγΥΑγΧ_α5ΤΡΥΡΡΚδΤΗΕΥΚΥΚΤΤΡΧ_α6ΐ8ΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 468).

ЕУУААТХп, ЗЬЫХя, 8АУУ\УЕСЕРУОХ_я?¥¥К1ТУОЕХп?ОЕРТУХ_я3РКРУХТХ_я4А ΤΙΧ_η3ΡΥΤΙΤνΥΑνΧη₃ΤΡλΥΥΝΡΡΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡΧη4δΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 469).

ЕУУААТХп, ЗЬЫХя, 8λνΑ8ΝΚΟΤΥΟΧη_?ΥΥΚΙΤΥΟΕΧη_?ΟΕΡΤνΧη₃ΡΟθν8ΤΧη₄ΑΤ ΙΧη₃ΡΥΤΙΤνΥΑνΧη₃ΤΡΑΕΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡΤΤΡΧηΗ8ΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 470).

ЕУУААТХп, ЗЬЫХя, 8АУРАРТ8КУОХ_я?УУК1ТУОЕХ_п?ОЕРТУХ_я3РССЕ8ТХ_Я4АТ1 Χη₃ΡΥΤΙΤνΥΑνΧη₃ΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕ8ΡΧηΗ8ΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 471).

ЕУУААТХп, ЗЬЫХя, 8АУРАСАУТУОХ_я?¥¥К1ТУОЕХ_п?ОЕРТУХ_я3РССУКТХ_я4А ΤΙΧ_η3ΡΥΤΙΤνΥΑνΧη₃ΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕΥΡΧη48ΙΝΥΚΤ (δΕζ) ΙΡ ΝΟ: 472).

В последовательностях 8ЕР ΙΌ NО: 83-85 и 466-472 петли ВС, ЭЕ и ЕС имеют фиксированную последовательность, как показано жирным шрифтом, или последовательность, по меньшей мере на 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичную последовательностям, показанным жирным шрифтом, АВ петля представлена Х_п1, СО представлена Х_п2 и ЕЕ петля представлена Х_п3 и β-цепи А-С подчеркнуты. X представляет любую аминокислоту и индекс после X представляет целое число количества аминокислот. В частности, п1 может находиться в любом месте от 1-15, 2-15, 1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 или 1-2 аминокислот; п2 и п3 каждый независимо может находиться в любом месте от 2-20, 2-15, 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 аминокислот и а1-а6 может каждый независимо содержать от 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 аминокислот. В предпочтительных вариантах осуществления п1 составляет 2 аминокислоты, п2 составляет 7 аминокислот, п3 составляет 7 аминокислот и а1-а6 составляет 0 аминокислот. Последовательности β-цепей могут иметь где-то от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, делеций или добавлений по всем 7 каркасным областям, относительно соответствующих аминокислот, показанных в последовательности

8Ер П) NО: 1. В приводимом в качестве примера варианте осуществления последовательности β-цепей могут иметь от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 консервативных аминокислотных замен по всем 7 каркасным областям относительно соответствующих аминокислот, показанных в последовательности 8Ер П) NО: 1. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки ядра являются фиксированными и любые замены, консервативные замены, делеции или добавления встречаются в остатках, отличных от аминокислотных остатков ядра. В некоторых вариантах осуществления ЕСЕК связующее представлено одной из следующих аминокислотных последовательностей:

- 25 022415

ГАУ\А1'РГЗ[118\У\ЛСАЕРУОУ УН11¥С1ГСС\8РУ(;)11ГУРНР1 ΑΊΑΙ'Ι8ΟΙ

ΚΡΟνΡΥΤΙΤΥΥΑνΤΡΜΜΗΥΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤ (8Е(3 ГО N0: 66);

ЕУУААТРТЗРЕ13\УР8СКС8УОУУР1ТУСЕТССЖРУОЕРТУРСРУНТАТ18СР ΚΡΟνΡΥΤΙΤΥΥΑΥΤΡΗΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ (8Е<2 ГО ΝΟ: 67);

ЕУУААТРТ8ЕЕ18АУЕРСКЬКУОУУК1ТУОЕТООК8РУ0ЕРТУРНРЬКТАТ18ОЕ ΚΡ0νΡΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗΥΕΥ8ΕΥΡΙ8ΙΝΥΚΤ (ЗЕ(3 ΙΡ ΝΟ: 68);

ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Α¥ΗΕΚΡΟ8ΚΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΟθνΚΤΑΤΙ3ΟΕ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΕΝΡΤΤΗΕΥΙΥΟΤΤΡΙδΙΝΥΚΤ (8Ε(} ΙΡ ΝΟ: 108); ог

ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Α¥λΥΑΡνΡΚΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν0ΕΡΤνΡΚΡνΥΤΑΤΙ3ΟΕ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ (8Ε(} ΙΡ ΝΟ: 114).

ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Α¥ΤΟΟ8ΤΗΥ0ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΟΜνΥΤΑΤΙ3ΟΕ ΚΡ0νΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΓΡΚ8ΤΗΕΥΚΥΚΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤ (3Εζ) ΙΡ ΝΟ: 141)

ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Α¥ΥλΥΕΟΕΡΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν0ΕΡΤνΡΚΡνΝΤΑΤΙ3ΟΕ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡλΥΥΝΡΡΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡΙδΙΝΥΚΤ (8Ε(} ΙΡ ΝΟ: 156)

ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Α¥Α8ΝΚΟΤΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΟθν8ΤΑΤΙ3ΟΕ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΕΝΡΤΤΗΕΥΝΥΕΤΤΡΙδΙΝΥΚΤ (8Ε(} ΙΡ ΝΟ: 171)

ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Α¥ΡΑΡΤ8ΚΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3ΡνθΕΡΤνΡΟΟΕ8ΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ (8Ε(} ΙΡ ΝΟ: 186)

Ε112

ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Α¥ΡΑΟΑνΤΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3ΡνθΕΡΤνΡΟθνΚΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕΥΡΙδΙΝΥΚΤ (8Ε(} ΙΡ ΝΟ: 199)

В 8Ερ ΙΌ N0: 66-68, 108, 114, 141, 156, 171, 186 и 199 последовательность петель ВС, ΌΕ и РС имеет фиксированную последовательность, как показано жирным шрифтом, или последовательность, по меньшей мере на 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичную последовательностям, показанным жирным шрифтом, и оставшаяся последовательность, которая подчеркнута (например, последовательность 7 β-цепей и петли АВ, С1) и ΕΡ), имеет в любом месте от 0 до 20, от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений относительно соответствующих аминокислот, показанных в 8Ερ ΙΌ N0: 66-68, 108, 114, 141, 156, 171, 186 и 199. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки ядра являются фиксированными и любые замены, консервативные замены, делеции или добавления встречаются в остатках, отличных от аминокислотных остатков ядра. Домен ¹⁰Рп3, который связывается с ΕСΡΚ, может необязательно содержать Гконцевое удлинение длиной от 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1 аминокислоту. Приводимые в качестве примера Гконцевые удлинения включают (представлено однобуквенным кодом аминокислот) М, МС, С, МСУ8ОУРК0Ь (8Ερ ΙΌ N0: 69), СУ8ОУРК0Ь (8Ερ ΙΌ N0: 70) и УЗОУРКОЬ (8Ερ ΙΌ N0: 71) или ^концевые усечения любой из последовательностей 8Ερ ΙΌ N0: 69, 70 или 71. Другие подходящие Гконцевые удлинения включают, например, Х_пЗОУРКОЬ (8Ερ ΙΌ N0: 72), ХПУТИШ. (8Ερ ΙΌ N0: 73), ХЛ-ТИП1. (8Ερ ΙΌ N0: 74), Х..РИ1)!. (8ΕΡ ΙΌ N0: 75), Х4\[)1. (8Ερ ΙΌ N0: 76), Х^Ь (8Ερ ΙΌ N0: 77) или Х_пЬ, где п = 0, 1 или 2 аминокислоты, где в тех случаях, когда п=1, Х представляет собой Ме! или С1у, и в тех случаях, когда п=2, Х представляет собой Ме!-С1у. ¹⁰Рп3 домен, который связывается с ΕСΡΚ, необязательно может содержать С-концевой хвост. Приводимые в качестве примера С-концевые хвосты включают полипептиды, которые в длину составляют от 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1 аминокислоту. Конкретные примеры С-концевых хвостов включают ΕΙΌΚΙ^Ο (8Ερ ΙΌ N0: 9), ΕΙΌΚΕίΧΟ (8Ερ ΙΌ N0: 10) и ΕΙΌΚ (8Ερ ΙΌ N0: 78). В других вариантах осуществления подходящие С-концевые хвосты могут представлять собой усеченный на С-конце фрагмент последовательностей 8Ερ ΙΌ N0: 9, 10 или 78, в том числе, например, одну из следующих аминокислотных последовательностей (представленных однобуквенным кодом аминокислот): Е, ΕΙ, ΕΙΌ, Ε.ΙΌΚΓ (8Ερ ΙΌ N0: 79), ΕI^ΚР8 (8Ερ ΙΌ N0: 80) или ΕΙΌΚΕί' (8Ερ ΙΌ N0: 81). Другие подходящие С-концевые хвосты включают, например, Ε8, ΕΟ, ΕС8,

- 26 022415

ЕОС, ΕΘδΘδ (δΕρ ΙΌ N0: 96), ΕΘδΘΟ (δΕρ ΙΌ N0: 97) или ΕΙΕΚ (δΕρ ΙΌ N0: 217). В некоторых вариантах осуществления домен ¹⁰Еп3, который связывается с ΕΘΕΚ, содержит как Ν-концевое удлинение, так и С-концевой хвост. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления область А содержит Ν-концевое удлинение, начиная с О1у или Ме1-О1у и С-концевое удлинение, которое не содержит остаток цистеина, и В область содержит п Ν-концевое удлинение, которое не начинается с Ме1, и С-концевое удлинение, которое содержит остаток цистеина. Конкретными примерами доменов ¹⁰Еп3, которые связываются с ΕΘΕΚ, являются полипептиды, содержащие (ΐ) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из последовательностей δΕΟ ΙΌ N0: 5-8, 52, 6668, 82-85, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 185-187, 198-200, и 219-327, или (ίί) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85, 90, 95%о, 97, 98 или 99% идентичную аминокислотной последовательности, изложенной в любой из последовательностей δΕ(.) ΙΌ N0: 5-8, 52, 66-68, 82-85, 106-108, 112-114, 140-142, 155-157, 170-172, 185-187, 198-200 и 219327.

В некоторых вариантах осуществления область А или С представляет собой полипептид, содержащий домен ¹⁰Еп3, который связывается с ЮЕ-ΙΚ, где домен ¹⁰Еп3 имеет структуру от Оконца к С-концу: β-цепь А, петля АВ, β-цепь В, петля ВС, β-цепь С, петля СО, β-цепь Ό, петля ΌΕ, β-цепь Е, петля ΕΕ, β-цепь Е, петля ЕО, β-цепь О, где ВС петля имеет аминокислотную последовательность δΕΟ ΙΌ N0: 45 или 46, ΌΕ петля имеет аминокислотную последовательность δΕΕ) ΙΌ N0: 47 или 48 и ЕО петля имеет аминокислотную последовательность δΕΕ) ΙΌ N0: 49 или 50, где ¹⁰Еп3 домен укладывается в структуру, подобную вариабельной области тяжелой цепи антитела, и где указанный полипептид связывается с ΙΟΕ-ΙΚ с К_о менее 100 нМ. Домен ¹⁰Еп3, который связывается с ΙΟΕ-ΙΚ, предпочтительно укладывается в структуру, в которой 7 β-цепей распределены между двумя бета слоями, которые группируются напротив друг друга, образуя стабильное ядро, и где β-цепи соединены шестью петлями, которые являются гидрофильными. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления, домен ¹⁰Еп3 составляет в длину от 80 до 150 аминокислот.

В приводимых в качестве примера вариантах осуществления область А или С представляет собой ¹⁰Еп3 домен, который связывается с ΙΟΕ-ΙΚ с К_о менее 100 нМ, имеющий последовательность, изложенную ниже:

ЕУУААТХп ι 8ЬЫХ_Я18АУЗАКЬКУАКХ_я?УУК1ТУОЕХ_п?ОЕРТУХ_язРКХУУТХ_Я4АТ ΙΧ,,ιΡΥΤΙΤνΥΑνΧ^ΤΚΡΚΡΥΟΡΧ,Γ,ΙδΙΝΥΕΤ (δΕζ> ГО ΝΟ: 86).

В последовательности δΕΕ) ΙΌ N0: 86, петли ВС, ΌΕ и ЕО имеют фиксированную последовательность, как показано жирным шрифтом или последовательность, по меньшей мере на 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичную последовательностям, показанным жирным шрифтом, АВ петля представлена Х_п1, СО петля представлена Х_п2, ΕΕ петля представлена Х_п3 и β-цепи А-О подчеркнуты. X представляет любую аминокислоту и индекс, следующий после X представляет целое число количества аминокислот. В частности, п1 может составлять от 1-15, 2-15, 1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 или 1-2 аминокислот; п2 и п3, каждый независимо, могут составлять от 2-20, 2-15, 2-10, 2-8, 5-20, 515, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 аминокислот; а1-а6, каждый независимо, могут содержать от 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 аминокислот. В предпочтительных вариантах осуществления п1 составляет 2 аминокислоты, п2 составляет 7 аминокислот, п3 составляет 7 аминокислот и а1-а6 составляет 0 аминокислот. Последовательности β-цепей могут иметь, где угодно, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, делеций или добавлений по всем 7 каркасным областям, относительно соответствующих аминокислот, показанных в последовательности δΕΕ) ΙΌ N0: 1. В приводимом в качестве примера варианте осуществления последовательности β-цепей могут иметь, где угодно, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 консервативных замен по всем 7 каркасным областям относительно соответствующих аминокислот, показанных в δΕΕ) ΙΌ N0: 1. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки ядра являются фиксированными и любые замены, консервативные замены, делеции или добавления встречаются в остатках, отличных от аминокислотных остатков ядра. В некоторых вариантах осуществления ЮЕ-ΙΕ связующее представлено следующей аминокислотной последовательностью:

ΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙδλν8ΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν0ΕΕΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙ5ΟΕ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΚΓΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤ (3Ες> ΙΡ ΝΟ: 65).

В последовательности δΕΕ) ΙΌ N0: 65 последовательность петель ВС, ΌΕ и ЕО имеют фиксированную последовательность, как показано жирным шрифтом, или последовательность, по меньшей мере на 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичная последовательности, показанной жирным шрифтом, и оставшаяся последовательность, которая подчеркнута (например, последовательность 7 β-цепей и петель АВ, СО и ΕЕ), имеет в любом месте от 0 до 20, от 0 до 15, от 0 до 10, от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 5, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или от 0 до 1 замен, консервативных замен, делеций или добавлений

- 27 022415 относительно соответствующих аминокислот, показанных в последовательности 8ЕЦ ГО N0: 65. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки ядра являются фиксированными, и могут происходить любые замены, консервативные замены, делеции или добавления Домен ¹⁰Рп3, который связывается с IОР-IК, необязательно может содержать Юконцевое удлинение от 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1 аминокислот в длину. Приводимые в качестве примера Юконцевые удлинения включают (представлены однобуквенным кодом аминокислот) М, МО, О, МОУЗИУРКОЕ (ЗЕС) ГО N0: 69), ОУЗИУРКЭЕ (ЗЕС) ГО N0: 70) и \31)\Р1ГО1. (ЗЕС) ГО N0: 71) или Юконцевые усечения любой из последовательностей 8ЕЦ ГО N0: 69, 70 или 71. Другие подходящие Юконцевые удлинения включают, например, Х_пЗПУРКОЬ (ЗЕЦ ГО N0: 72), Х_пПУРКОЬ (ЗЕЦ ГО N0: 73), Х_пУРКОЬ (ЗЕС) ГО N0: 74), Х_пРКЭЬ (ЗЕС) ГО N0: 75), ХЛГОЕ (ЗЕС) ГО N0: 76), ХЩЬ (ЗЕС) ГО N0: 77) или Х_пЬ, где п = 0, 1 или 2 аминокислоты, где в тех случаях, когда п=1, Х представляет собой Ме! или О1у, и в тех случаях, когда п=2, Х представляет собой Ме!-О1у. ¹⁰Рп3 домен, который связывается с IОР-IК, необязательно может содержать С-концевой хвост. Приводимые в качестве примера С-концевые хвосты включают полипептиды, которые составляют от 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1 аминокислот в длину. Конкретные примеры С-концевых хвостов включают ЕГОКР8Ц (ЗЕЦ ГО N0: 9), ЕГОКРСЦ (ЗЕЦ ГО N0: 10) и ЕГОК (8ЕЦ ГО N0: 78). В других вариантах осуществления подходящие С-концевые хвосты могут представлять собой усеченный с С-конца фрагмент последовательностей ЗЕЦ ГО N0: 9, 10 или 78, в том числе, например, одну из следующих аминокислотных последовательностей (представленных однобуквенным кодом аминокислот): Е, ЕЕ ЕГО. ЕГОКР (8ЕЦ ГО N0: 79), ЕГОКР8 (ЗЕЦ ГО N0: 80) или ЕГОКРС (ЗЕЦ ГО N0: 81). Другие подходящие С-концевые хвосты включают, например, ЕЗ, ЕС, ЕОЗ, ЕОС, ЕОЗОЗ (ЗЕС ГО N0: 96), ЕОЗОС (ЗЕС ГО N0: 97) или ЕГОК (ЗЕЦ ГО N0: 217). В некоторых вариантах осуществления ¹⁰Рп3 домен, который связывается с ЮР-ГО, содержит как Юконцевое удлинение, так и С-концевой хвост. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления область А содержит Юконцевое удлинение, начиная с О1у или Ме!-О1у и С-концевое удлинение, которое не содержит остаток цистеина и область В содержит Юконцевое удлинение, которое не начинается с Ме!, и С-концевое удлинение, которое содержит остаток цистеина. Конкретными примерами ¹⁰Рп3 доменов, которые связываются с ЮР-ГО являются полипептиды, содержащие (ί) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из последовательностей 8ЕЦ ГО N0: 3, 4, 65 или 86; или (ίί) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичную аминокислотной последовательности, изложенной в любой из последовательностей 8ЕЦ ГО N0: 3, 4, 65 или 86.

Область В представляет собой линкер, как описано далее в настоящем документе. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления область В представляет собой полипептидный линкер. Приводимые в качестве примера полипептидные линкеры включают полипептиды, имеющие от 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3 или 1-2 аминокислот. Конкретные примеры подходящих полипептидных линкеров описаны далее в настоящем документе и включают, например, линкеры, имеющие последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей 8ЕЦ ГО N0: 11-19, 51, 93-95 и 218. В некоторых вариантах осуществления линкер может представлять собой полипептид С-концевого хвоста, описанный в настоящем документе, полипептид Юконцевого удлинения, описанный в настоящем документе, или их сочетание.

В одном варианте осуществления димер антителоподобного белка содержит полипептид, имеющий структуру Х₁-А-Х₂-В-Х₃-С-Х₄, где Х₁ представляет собой необязательное Юконцевое удлинение, А представляет собой ¹⁰Рп3 домен, который связывается с ЕОРК, Х2 представляет собой необязательный С-концевой хвост, В представляет собой полипептидный линкер, Х3 представляет собой необязательное Юконцевое удлинение, С представляет собой ¹⁰Рп3 домен, который связывается с ЮР-ГО, и Х4 представляет собой необязательный С-концевой хвост. В другом варианте осуществления димер антителоподобного белка содержит полипептид, имеющий структуру Х1-А-Х2-В-Х3-С-Х4, где Х1 представляет собой необязательное Юконцевое удлинение, А представляет собой ¹⁰Рп3 домен, который связывается с ЮР-ГО, Х2 представляет собой необязательный С-концевой хвост, В представляет собой полипептидный линкер, Х3 представляет собой необязательное Юконцевое удлинение, С представляет собой ¹⁰Рп3 домен, который связывается с ЕОРК, и Х4 представляет собой необязательный С-концевой хвост. Конкретные примеры подходящих Юконцевых удлинений и С-конце описаны далее. В некоторых вариантах осуществления один или более из Х_ь Х₂, В, Х₃ или Х₄ может содержать аминокислотный остаток, подходящий для пэгилирования, например остаток цистеина или лизина. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления Х4 содержит по меньшей мере одну аминокислоту, подходящую для пэгилирования, например остаток цистеина или лизина. Конкретные примеры подходящих полипептидных линкеров дополнительно описаны ниже. Конкретные примеры димеров антителоподобного белка, имеющие структуру Х1-А-Х₂-В-Х₃-С-Х₄ представляют собой полипептиды, содержащие (ί) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из последовательностей ЗЕС ГО N0: 20-31, 53-58, 87-92, 98-105, 118-133, 149-154, 164-169, 179-184, 192-197, 205210 и 211-216; или (ίί) полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85, 90, 95, 97, 98 или 99% идентичную аминокислотной последовательности, изложенной в любой

- 28 022415 из последовательностей 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 20-31, 53-58, 87-92, 98-105, 118-133, 149-154, 164-169, 179-184, 192-197, 205-210 и 211-216.

В некоторых вариантах осуществления может быть желательным настроить эффективность одного ¹⁰Ρη3 связывающего домена относительно другого ¹⁰Ρη3 связывающего домена в димерах антителоподобного белка, описанных в настоящем документе. Например, если аффинность связывания первого Ρη3 домена значительно выше аффинности связывания второго ¹⁰Ρη3 домена, биологическое действие первого ¹⁰Ρη3 домена могло подавить действия второго Ρη3 домена. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления может быть желательным для аффинностей связывания первого и второго доменов ¹⁰Ρη3 димера антителоподобного белка их сходство друг с другом, например аффинности связывания в пределах 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 или 0,1 раз или аффинности связывания в пределах от 0,1 до 10 раз, в пределах от 0,3 до 10 раз, в пределах от 0,1 до 3 раз, в пределах от 0,3 до 3 раз, в пределах от 0,1 до 1 раз, в пределах от 0,3 до 1 раз, в пределах от 1 до 10 раз, в пределах от 3 до 10 раз, в пределах от 3 до 30 раз или в пределах от 1 до 3 раз друг с другом.

Конъюгирование.

Мультимеры антителоподобных белков могут быть ковалентно или нековалентно связаны. В некоторых вариантах осуществления ΕΟΡΚ-связывающий ¹⁰Ρη3 может быть напрямую или опосредовано связан с ΙΟΡΙΚ-связывающим ¹⁰Ρη3 через полипептидный линкер. Подходящими линкерами для соединения ¹⁰Ρη3 являются те, которые позволяют отдельным доменам осуществлять укладку независимо друг от друга, образуя трехмерную структуру, которая дает возможность для высокоаффинного связывания с молекулой-мишенью.

В настоящем описании представлен ряд подходящих линкеров, которые удовлетворяют этим требованиям, в том числе линкеры на основе глицина-серина, линкеры на основе глицина-пролина, а также линкер, имеющий аминокислотную последовательность Р3Т3Т3Т (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 12). Примеры, описанные в настоящем изобретении, демонстрируют, что ¹⁰Ρη3 домены, соединенные посредством полипептидных линкеров, сохраняют свою функцию связывания с мишенью. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой линкер на основе глицина-серина. Эти линкеры содержат остатки глицина и серина и могут составлять от 8 до 50, от 10 до 30 и от 10 до 20 аминокислот в длину. Примеры включают линкеры, имеющие аминокислотную последовательность Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3 (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 11), Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3 (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 13), ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 14), ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 15), ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 ΟΟΟΟ3 (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ:16) или ΟΟΟΟ3ΟΟΟΟ3ΟΟΟ3Ο (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 17). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой линкер на основе глицина-пролина. Эти линкеры содержат остатки глицина и пролина и могут быть от 3 до 30, от 10 до 30, и от 3 до 20 аминокислот в длину. Примеры включают линкеры, имеющие аминокислотную последовательность ΟΡΟΡΟΡΟ (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 18), ΟΡΟΡΟΡΟΡΟΡΟ (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 19) и ΟΡΟ (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 51). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой линкер на основе пролина-аланина. Эти линкеры содержат остатки пролина и аланина и могут составлять от 3 до 30, от 10 до 30, от 3 до 20 и от 6 до 18 аминокислот в длину. Примеры таких линкеров включают последовательности 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 93, 94 и 95. Считается, что оптимальная длина линкера и аминокислотный состав могут быть определены рутинным экспериментированием способами, хорошо известными в данной области.

В некоторых вариантах осуществления мультимеры антителоподобных белков соединены через полипептидный линкер, имеющий протеазный сайт, который расщепляется под действием протеазы в крови или ткани-мишени. Такие варианты осуществления могут быть использованы для высвобождения двух или более терапевтических белков для улучшенной доставки или терапевтических свойств или более эффективной продукции по сравнению с получением таких белков в отдельности.

Дополнительные линкеры или спейсеры, например 3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 9 и 10, могут быть введены на С-конце домена ¹⁰Ρη3 между доменом ¹⁰Ρη3 и полипептидным линкером. Дополнительные линкеры или спейсеры могут быть введены на Ν-конце домена ¹⁰Ρη3 между доменом ¹⁰Ρη3 и полипептидным линкером.

В некоторых вариантах осуществления мультимеры антителоподобных белков могут быть напрямую или опосредовано связаны через полимерный линкер. Полимерные линкеры могут быть использованы для оптимального изменения расстояния между каждой частью белка для создания белка с одной или более из следующих характеристик: 1) уменьшенное или увеличенное стерическое несоответствие связывания одного или более белковых доменов при связывании с белком, представляющим интерес; 2) повышенная стабильность или растворимость белка; 3) сниженная агрегация белка и 4) увеличенная суммарная авидность или аффинность белка.

В некоторых вариантах осуществления мультимеры антителоподобных белков соединены через биосовместимый полимер, например полимерный сахар. Полимерный сахар может включать сайт ферментативного расщепления, который расщепляется под действием фермента в крови или тканимишени. Такие варианты осуществления могут быть использованы для высвобождения двух или более терапевтических белков для улучшенной доставки или терапевтических свойств или более эффективной продукции по сравнению с получением этих белков в отдельности.

- 29 022415

В некоторых вариантах осуществления мультимеры антителоподобных белков соединены через полиоксиалкилен, в частности группу полиэтиленгликоля (ΡΕΩ). Антителоподобные белки могут содержать цистеин-содержащий линкер, например линкер, представленный в последовательности δΕΟ ГО N0: 10, 81, 97 или 218. ΡРС может быть конъюгирован с цистеиновой группой в линкерной последовательности и может оперативно связывать два домена.

Фармакокинетические группы.

В одном аспекте в настоящем изобретении представлены Ε-связующие и Р/I-связующие, дополнительно содержащие фармакокинетическую (РК) группу. В некоторых вариантах осуществления Р/I-связующее представляет собой мультимер антителоподобных белков, в частности димер РСРΚ-связывающего ¹⁰Ри3 и ЮРГО-связывающего ¹⁰Ри3. Улучшенные фармакокинетические параметры могут оцениваться в соответствии с имеющейся терапевтической необходимостью. Зачастую является желательным повысить биодоступность и/или увеличить время между дозами, возможно, путем увеличения времени, в течение которого белок остается доступным в сыворотке после введения дозы. В некоторых случаях желательно улучшить постоянство сывороточной концентрации белка на протяжении периода времени (например, уменьшить разницу в сывороточной концентрации белка сразу после введения и непосредственно перед следующим введением). Ε- и Р/I-связующие могут быть присоединены к группе, которая уменьшает скорость клиренса этого полипептида у млекопитающего (например, мыши, крысы или человека) более чем в три раза по сравнению с немодифицированным полипептидом. Другие измерения улучшенных фармакокинетических параметров могут включать период полужизни в сыворотке, который зачастую делят на альфа фазу и бета фазу. Любая или обе фазы могут быть значительно улучшены путем добавления соответствующей группы.

Группы, которые имеют тенденцию замедлять выведение белка из крови, включают полиоксиалкиленовые группы (например, полиэтиленгликоль); сахара (например, сиаловая кислота) и хорошо переносимые белковые фрагменты (например, Рс, Рс фрагменты, трансферрин или сывороточный альбумин).

В некоторых вариантах осуществления РК группа представляет собой белок, связывающий сывороточный альбумин, например, которые описаны в публикациях США № 2007/0178082 и 2007/0269422.

В некоторых вариантах осуществления РК группа представляет собой белок, связывающий сывороточный иммуноглобулин, например, которые описаны в публикации США № 2007/0178082.

В некоторых вариантах осуществления РК группа представляет собой полиэтиленгликоль (ΡРС).

Скорость сывороточного клиренса РК-модифицированного мультимера антителоподобного белка может быть снижена примерно на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или даже 90% по сравнению со скоростью клиренса немодифицированных Р/I-связующих. РК-модифицированный мультимер может иметь период полужизни (й_/2), который увеличен по сравнению с периодом полужизни немодифицированного мультимера. Период полужизни РК-связывающего полипептида может быть увеличен по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400 или 500 или даже на 1000% по сравнению с периодом полужизни немодифицированного мультимера. В некоторых вариантах осуществления период полужизни мультимера определяют ш уйто, например, в забуференном физиологическом растворе или в сыворотке. В других вариантах осуществления период полужизни мультимера представляет собой период полужизни ш У1уо, например период полужизни мультимера в сыворотке или другой жидкости организма животного.

В некоторых вариантах осуществления РК группа соединена с мультимером антителоподобного белка по меньшей мере через одну дисульфидную связь, пептидную связь, полипептид, полимерный сахар или группу полиэтиленгликоля. Приводимые в качестве примера полипептидные линкеры включают ΡδΤδΤδΤ (δΙΤ) ГО N0: 12), РI^КΡδ^ (δΕΟ ГО N0: 9) и Сδ линкеры, такие как СδСδСδСδСδ (δΕΟ ГО N0: 13) и их мультимеры.

Связывание/Скрининг.

В настоящем описании представлены Ε-связующие и Р/I-связующие, в частности мультимеры антителоподобного белка, например димеры РСРΚ-связывающего ¹⁰Ри3 и ЮРГО-связывающего ¹⁰Ри3. Связывание с РСРΚ или ЮРГО можно оценить в значениях констант равновесия (например, диссоциации, К_с) и в значениях кинетических констант (например, по константе скорости ассоциации, к_ои и константе скорости диссоциации, к^). В некоторых вариантах осуществления мономер антителоподобного белка или мультимер будут связываться с РСРΚ с К_с менее 500, 100, 50, 5 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления мультимер антителоподобного белка будет связываться с ЮРГО с К_с менее 500, 100, 50, 5 нМ или менее. Более высокие значения К_с могут допускаться, где к_о££ является достаточно низкой или к_ои является достаточно высокой.

Ε- и Р/I-связующие могут связываться с любой частью РСРΚ, в том числе внеклеточным доменом РСРΚ, в частности лигандсвязывающим доменом РСРΚ. Связывание Ε- и Р/I-связующих с РСРΚ может нарушать взаимодействие РСРΚ с одним или более лигандами, включая ТСР-альфа и РСР, и/или нарушать димеризацию рецепторов. В некоторых вариантах осуществления Ε- и Р/I-связующие конкурируют с антителом против РСРΚ за связывание с РСРΚ. Антитело против РСРΚ может быть выбрано из любых известных антител против РСРΚ, включая панитумумаб (Атдеи), нимотузумаб (ΥΜ

- 30 022415

Β^08С^еηсе8), залутумумаб (СептаЪ), ΕΜΌ72000 (Мегск КСаА) и цетуксимаб (ПпОопе δу8ΐетδ).

В некоторых вариантах осуществления Ε- и Ε/Ι-связующие ингибируют нижележащий путь передачи сигнала ΕΟΡΚ. Связывание ΕΟΡΚ с лигандом приводит к гомо- или гетеродимерной димеризации рецепторов с ΕΟΡΚ или другим представителем семейства ΗΕΚ. Димеризация способствует аутофосфорилированию рецепторов, которое, в свою очередь, ведет к активации нескольких сигнальных путей.

Ε/Ι-связующие могут связываться с любой частью ΙΟΡΙΚ, в том числе внеклеточным доменом ΙΟΡΙΚ, в частности лигандсвязывающим доменом ΙΟΡΙΚ. Связывание Ε/Ι-связующих с ΙΟΡΙΚ может нарушать взаимодействие ΙΟΡΙΚ с одним или более лигандами, например ΙΟΡ-Ι и ΙΟΡ-ΙΙ; и/или нарушать сборку рецепторных гетеротетрамеров. В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующие конкурируют с антителом против ΙΟΡΙΚ за связывание с ΙΟΡΙΚ. Антитело против ΙΟΡΙΚ может быть выбрано из любого известного антитела против ΙΟΡΙΚ.

В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующие ингибируют нисходящий путь передачи сигнала ΙΟΡΙΚ. Рецептор ΙΟΡ-Ι состоит из двух типов субъединиц: альфа субъединицы (белок 130-135 кДа, который полностью является внеклеточным и принимает участие в связывании лиганда) и бета субъединицы (трансмембранный белок 95 кДа, с трансмембранным и цитоплазматическим доменами). ΙΟΡΙΚ исходно синтезируется в виде одноцепочечного прорецепторного полипептида, который процессируется путем гликозилирования, протеолитического расщепления и образования ковалентных связей для сборки в зрелый гетеротетрамер 460 кДа, содержащий две альфа субъединицы и две бета субъединицы. Бета субъединица(ы) обладает лиганд-активированной тирозинкиназной активностью.

ΕΟΡΚ и ΙΟΡΙΚ рецепторный путь передачи сигнала независимо активирует каскад реакций ΜΑΡΚ, в том числе фосфорилирование МЕК. Другой активированный каскад реакций представляет собой фосфатидилинозитол 3-киназный (ΡΙ3Κ) каскад реакций, в том числе фосфорилирование АКТ. Рецепторный путь передачи сигнала трансдуцируется в ядро, приводя в результате к активации различных факторов транскрипции.

Скрининговые исследования могут планироваться для идентификации и характеристики Ε-связующих и Ε/Ι-связующих. Анализы связывания, такие как поверхностный плазмонный резонанс и ΕΜδΑ, и анализы, которые выявляют активированные пути передачи сигнала, хорошо известны из уровня техники, см., например, пример 5. Были получены различные антитела, в том числе многие коммерчески доступные, которые специфически связываются с фосфорилированными, активированными изоформами ΕΟΡΚ и ΙΟΡΙΚ, см., например, примеры 6 и 7. События нижележащих путей передачи сигнала также могут быть использованы в качестве индикатора ингибирования рецептора, например измерения уровней фосфорилирования АКТ, см., например, пример 8. Анализы клеточной пролиферации также являются подходящим способом для характеристики способности рассматриваемых Ε/Ι-связующих связывать и ингибировать ΕΟΡΚ и ΙΟΡΙΚ путь передачи сигнала, см., например, пример 9.

Конъюгирование с полимером.

Конъюгирование с биосовместимым полимером может быть использовано для соединения мультимеров антителоподобного белка и/или для улучшения фармакокинетических параметров этих белков. Вид, размер и структуру полимера выбирают таким образом, чтобы улучшить период полужизни в кровотоке мультимера или снизить антигенность мультимера без неприемлемого снижения активности.

Примеры полимеров, применимых в настоящем изобретении, включают, но этим не ограничиваются, поли(алкиленгликоли), такие как полиэтиленгликоль (ΡΕΟ). Этот полимер не ограничен конкретной структурой и может быть линейным (например, алкокси ΡΕΟ или бифункциональным ΡΕΟ) или нелинейным, например разветвленным, раздвоенным, многоплечим (например, ΡΕΟ, прикрепленные к полиольному ядру) и древовидным.

Обычно ΡΕΟ и другие водорастворимые полимеры (т.е. полимерные реагенты) активируются подходящей активирующей группой, предназначенной для соединения с желаемым участком на полипептиде. Таким образом, полимерный реагент будет иметь реакционноспособную группу для взаимодействия с полипептидом. Характерные полимерные реагенты и способы конъюгирования этих полимеров с активной частью молекулы хорошо известны из уровня техники и дополнительно описаны у 2аБр8ку, δ., е( а1., Ике оГ Ρиηсί^оηа1^ζей ΡоIу(ΕιΗу1епе С1усок) Гог ΜοΛΙ'Λ-Λογι оГ Ρо1урерί^йе8 ш ΡοΕόΠιυΛη; С1усо1 Скет181гу: Β^оΐесЬп^са1 апй Β^отей^са1 АррБсайопк, ΕΜ. Наггк, Ρ^^ Ρκδδ, №\ν Уогк (1992) и у 2аБр8ку (1995), Айуапсей Эгид Ре\ае\У5, 16: 157-182.

Обычно среднечисленная молекулярная масса полимера составляет примерно от 100 Да до примерно 150000 Да. Приводимые в качестве примера среднечисленные молекулярные массы для биосовместимого полимера включают примерно 20000 Да, примерно 40000 Да, примерно 60000 Да и примерно 80000 Да. Могут быть использованы разветвленные варианты биосовместимого полимера, имеющие любую вышеуказанную общую молекулярную массу.

В некоторых вариантах осуществления полимер представляет собой ΡΕΟ. ΡΕΟ представляет собой хорошо известный водорастворимый полимер, который является коммерчески доступным или может быть получен путем полимеризации с открытием цикла этиленгликоля, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области (Капй1ег апй Каго, Ρо1уте^ δγώ^δίδ, Асайепис Ρκδδ, №\у

- 31 022415

Уогк, Уо1. 3, р. 138-161). Термин РЕС используется в широком смысле, чтобы охватывать любую молекулу полиэтиленгликоля, независимо от размера или для модификации по любому концу РЕС, и может быть представлен формулой: Х-0(СН₂Сн₂0)_п-!СН₂СН₂0Н, где п равно от 20 до 2300 и Х представляет собой Н или концевую модификацию, например С1_-4алкил. РЕС может содержать дополнительные химические группы, которые являются необходимыми для реакций связывания, которые являются результатом химического синтеза молекулы или которые действуют в качестве спейсера для оптимального расстояния частей молекулы. Кроме того, такой РЕС может состоять из одной или более боковых цепей РЕС, соединенных вместе. РЕС с более чем одной РЕС цепью называются многоплечими или разветвленными РЕС. Разветвленные РЕС описаны, например, в опубликованной европейской заявке № 473084А и патенте США № 5932462.

Для осуществления ковалентного присоединения полимерной молекулы (молекул) к полипептиду, гидроксильные концевые группы полимерной молекулы должны находиться в активированной форме, т.е. с реакционными функциональными группами. Подходящим образом активированные полимерные молекулы являются коммерчески доступными, например, от №к!аг ТЬегареиЬск, Ьт, НипйуШс. А1а., ИЗА; Ро1уМАЗС РЬагтасеиЬсаЬ р1с, ИК или ЗипВю СогрогаОоп, Апуапд СЬу, Зои!Ь Когеа. Альтернативно, полимерные молекулы могут быть активированы общепринятыми способами, известными в данной области, например, как описано в \У0 90/13540. Конкретные примеры активированных полимеров РЕС включают следующие линейные РЕС: NНЗ-РВС, ЗРА-РЕС, ЗЗРА-РЕС, ЗВА-РЕС, ЗЗ-РЕС, ЗЗА-РЕС, ЗС-РЕС, ЗС-РЕС, ЗСМ-РЕС, ШК-РЕС, ВТС-РЕС, ЕР0Х-РЕС, N00^0, №С-РЕС, СШРЕС, АРБ-РЕС, ТКЕЗ-РЕС, УЗ-РЕС, 0РЗЗ-РЕС, IО^О-РВС, МАЬ-РЕС и разветвленные РЕС, такие как РЕС2^НЗ, РВС2-МА^, и те, которые описаны в патенте США № 5932462 и патенте США № 5643575, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления, в которых молекулы РЕС конъюгированы с остатками цистеина на мультимере антителоподобного белка, указанные остатки цистеина являются нативными по отношению к этому белку, тогда как в других вариантах осуществления один или более остатков цистеина являются встроенными в этот белок. Мутации могут быть введены в последовательность, кодирующую белок, для получения остатков цистеина. Это может достигаться, например, путем мутации одного или более аминокислотных остатков в цистеин. Предпочтительные аминокислоты для мутации в остаток цистеина включают серин, треонин, аланин и другие гидрофильные остатки. Предпочтительно остаток, мутируемый в цистеин, представляет собой поверхностный остаток. Алгоритмы хорошо известны из уровня техники для прогнозирования поверхностной доступности остатков, на основании первичной последовательности или белка. Альтернативно, поверхностные остатки могут прогнозироваться путем сравнения аминокислотных последовательностей связывающихся полипептидов, при условии, что кристаллическая структура каркаса, на основании которого создаются и видоизменяются связывающие полипептиды, была растворена (см. Ншапеп е! а1., №11иге. (2001), 20-27;414(6866):933-8) и, следовательно, идентифициованы поверхностные остатки. В некоторых вариантах осуществления остатки цистеина вводят в мультимеры антителоподобного белка на или рядом с N и/или С-концом или в пределах петлевых участков. Пэгилирование остков цистеина может проводиться с использованием, например, РЕС-малеимида, РЕС-винилсульфона, РЕС-йодацетамида или РЕС-ортопиридилдисульфида.

В некоторых вариантах осуществления пэгилированный мультимер антителоподобного белка содержит молекулу РЕС, ковалентно присоединенную к альфа-аминогруппе Юконцевой аминокислоты. Сайт-специфичное Юконцевое восстановительное аминирование описано у Рершкку е! а1. (2001), ТРЕТ, 297, 1059 и в патенте США № 5824784. Использование РЕС-альдегида для восстановительного аминирования белка с использованием других доступных нуклеофильных аминогрупп описано в патенте США № 4002531, у \У1еЬег е! а1. (1979), I. Вю1. СЬет. 254, 12579 и у СЬато\у е! а1. (1994), ВюсопцщаЮ СЬет. 5, 133.

В другом варианте осуществления пэгилированный мультимер антителоподобного белка содержит одну или более молекул РЕС, ковалентно присоединенных к линкеру, которые, в свою очередь, присоединены к альфа-аминогруппе аминокислотного остатка на Юконце связывающего полипептида. Такой подход описан в публикации США № 2002/0044921 и публикации заявки РСТ № \У0 94/01451.

В некоторых вариантах осуществления мультимер антителоподобного белка является пэгилированным на С-конце. Белок может быть пэгилирован на С-конце путем введения С-концевого азидометионина и последующего конъюгирования соединения метил-РЕС-триарилфосфин посредством реакции Штаудингера. Этот способ С-концевого конъюгирования описан у Са/аЬ5 е! а1., С-Тегтта1 ЗЬе-ЗресШс РЕСу1аЬоп о£ а Тгипса1еЬ ТЬготЬотойиЪп Ми1ап1 \уЬЬ Ке!епЬоп о£ Ри11 ВюасЬуЬу, Вюсопщд СЬет. 2004; 15(5):1005-1009.

Общепринятые методики разделения и очистки, известные из уровня техники, могут быть использованы для очистки пэгилированных мультимеров антителоподобного белка, такие как эксклюзионная (например, гель-фильтрационная) и ион-обменная хроматография. Продукты также могут быть разделены с помощью ЗБЗ-РАСЕ. Продукты, которые могут быть разделены, включают моно-, ди-, три-, поли- и непэгилированный связывающий полипептид, а также свободный РЕС. Процентное содержа- 32 022415 ние моно-ΡΕО конъюгатов можно контролировать путем сбора более широких фракций вокруг пика элюции для повышения процентного содержания моно-ΡΕО в композиции. Примерно 90% моно-ΡΕО конъюгатов представляет хороший баланс выхода и активности.

В некоторых вариантах осуществления пэгилированные мультимеры антителоподобного белка предпочтительно будут сохранять по меньшей мере около 25, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95 или 100% биологической активности, связанной с немодифицированным белком. В некоторых вариантах осуществления биологическая активность относится к его способности связываться с ΕОРК и ΖОРΖК, по данным К_с, к_оп или к_оТТ. В некоторых вариантах осуществления пэгилированный мультимер антителоподобного белка демонстрирует повышение связывания с ΕОРК и/или ΖОРΖК по сравнению с непэгилированным белком.

Деиммунизация связывающих полипептидов.

Аминокислотные последовательности Ε-связующих и Ε/Ζ-связующих, в частности мультимеров антителоподобного белка, например димера ΕОРК-связывающего ¹⁰Еп3 и ΖОРΖК-связывающего ¹⁰Еп3, могут быть изменены для элиминации одного или более В- или Т-клеточных эпитопов. Белок или мультимер белков может быть деиммунизирован для того, чтобы сделать его неиммуногенным или менее иммуногенным для заданных видов. Деиммунизация может достигаться посредством структурных изменений белка. Любая методика деиммунизации, известная специалистам в данной области, может быть использована, см., например, публикацию \0 00/34317, описание которой включено в настоящий документ в полном объеме.

В одном варианте осуществления последовательности Ε- и Εμ-связующих могут быть проанализированы на наличие связывающих мотивов МНС II класса. Например, сравнение может быть сделано с использованием баз данных МНС-связывающих мотивов, как, например, путем поиска базы данных мотивов на сайте 5Пе\уе1и1.\уе1й.еби.аи. Альтернативно, связывающие пептиды МНС II класса могут быть идентифицированы с использованием методов компьютерной обработки данных, таких как методы, разработанные АИиу1а е! а1. (Р Мо1. Вю1. 249, 244-250 (1995)), посредством чего следующие друг за другом перекрывающиеся пептиды из полипептида тестируют на их энергию связывания с белками МНС II класса. Компьютерные алгоритмы прогнозирования связывания включают Поре™, Τер^ΐοре, δΥЕ'ΡΕΖΤΗΖ, ΕρίΜ3ΐπχ (Ερίνηχ) и МНСргеб. Для облегчения идентификации пептидов, связывающихся с МНС II класса, может быть проведен поиск на ассоциированные особенности последовательности, которые относятся к успешно презентированным пептидам, такие как амфипатичность и мотивы Ротбарда (КоШЬатб тоШз), сайты расщепления для катепсина В и другие ферменты процессинга.

Имея идентифицированные потенциальные Т-клеточные эпитопы (например, человека), эти эпитопы затем элиминируют путем изменения одной или более аминокислот, как требуется для элиминации Т-клеточного эпитопа. Обычно это будет включать изменение одной или более аминокислот в пределах самого Т-клеточного эпитопа. Это могло включать изменение аминокислоты, смежной с эпитопом, на основании первичной структуры белка или одной, которая не является смежной в первичной структуре, но является смежной во вторичной структуре молекулы. Обычное рассматриваемое изменение будет представлять собой аминокислотную замеру, но возможно, что в некоторых обстоятельствах подойдет аминокислотное добавление или делеция. Все изменения могут быть выполнены с помощью технологии рекомбинантных ДНК, так, чтобы конечная молекула могла быть получена путем экспрессии из рекомбинантного хозяина, например, с помощью хорошо разработанных способов, но также может быть использована химия белков или любые другие способы изменения молекул.

После удаления идентифицированных Т-клеточных эпитопов деиммунизированная последовательность может быть снова проанализирована для того, чтобы убедиться, что не образовались новые Т-клеточные эпитопы, и при их наличии, этот эпитоп(ы) может быть удален.

Не все Т-клеточные эпитопы, идентифицированные путем вычислений, необходимо удалять. Специалист в данной области определит значимость эффективности или предпочтительно потенциальную иммуногенность конкретных эпитопов. Различные компьютерные способы создают количественные показатели для потенциальных эпитопов. Специалист в данной области определит, что только эпитопы с высокой оценкой в баллах может быть необходимо удалить. Специалист в данной области также определит, что существует баланс между удалением потенциальных эпитопов и сохранением связывающей аффинности белка. Следовательно, одной стратегией является последовательное введение замен в белок, а затем тестирование на связывание с антигеном и иммуногенность.

В одном аспекте деиммунизированный белок является менее иммуногенным (или, скорее, запускает ослабленный НАМА ответ), чем исходный белок у человека пациента. Исследования для определения иммуногенности находятся в компетенции специалиста. Принятые в данной области техники способы определения иммунного ответа могут быть выполнены для мониторинга НАМА ответа у конкретного пациента или во время клинических испытаний. Пациентам, которым вводили деиммунизированный белок, можно провести оценку иммуногенности в начале и на всем протяжении проведения указанной терапии. НАМА ответ измеряют, например, путем обнаружения антител к деиммунизированному белку в образцах сыворотки от пациента, используя способ, известный из уровня техники, в том числе технологию поверхностного плазмонного резонанса (ШАсоте) и/или твердофазный анализ

- 33 022415

ΕΠ8Α. Альтернативно, ίη νίίΓΟ исследование, созданное для определения событий Т-клеточной активации, также является показателем иммуногенности.

Дополнительные модификации.

В некоторых вариантах осуществления Ε-связующие и Ε/Ι-связующие, в частности мультимеры антителоподобного белка, например димер БСЕК-связывающего ¹⁰Еп3 и ΙΟΡΙΚ-связывающего ¹⁰Еп3, дополнительно могут содержать посттрансляционные модификации. Приводимая в качестве примера посттрансляционная модификация белка дополнительно может включать фосфорилирирование, ацетилирование, метилирование, АДФ-рибозилирование, убихитинилирование, гликозилирование, карбонилирование, сумоилирование, биотинилирование или добавление боковой полипептидной цепи или гидрофобной группы. В результате модифицированные Ε- и Ε/Ι-связующие могут содержать неаминокислотные элементы, такие как липиды, поли- или моносахарид, и фосфаты. Предпочтительной формой гликозилирования является сиалилирование, которое конъюгирует одну или более фрагментов сиаловой кислоты с полипептидом. Фрагменты сиаловой кислоты улучшают растворимость и период полужизни в сыворотке, при этом также снижая возможную иммуногенность белка. См., Ка_щ е! а1. ΒίοсйетМгу. 2001 1и1 31; 40(30):8868-76. Воздействие таких аминокислотных элементов на функциональную возможность Е и Ε/Ι-связующих может быть протестировано для определения их роли в качестве антагониста по отношению к сигнальной функции ΕΟΡΚ и ΙΟΡΙΚ.

В некоторых вариантах осуществления Ε- и Ε/Ι-связующие модифицируют для усиления антигензависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ЛПСС) и/или комплемент-зависимой цитотоксичности (СЭС). В некоторых вариантах осуществления Ε/Ι-связующее представляет собой димер ΕΟΡΚ-связывающего ¹⁰Еп3 и ΙΟΡΙΚ-связывающего ¹⁰Ρη3, дополнительно содержащий область Рс. В некоторых вариантах осуществления область Ес представляет собой вариант, который усиливает ЛЭСС или СЭС. Вариант области Ес может содержать последовательность области Ес человека (например, область Ес Ι^2, фСВ или ФС4 человека), содержащую аминокислотную модификацию (например, замену) в одном или нескольких положениях аминокислот, включая положения 256, 290, 298, 312, 326, 330, 333, 334, 360, 378 или 430, где нумерация остатков в области Ес представляет собой нумерацию по Ευ индексу, как у КаЪа!.

Варианты осуществления, касающиеся векторов и полинуклеотидов.

В описание настоящего изобретения также включены последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующие любой из белков, описанных в настоящем документе. Как воспринимается специалистами в данной области, вследствие вырожденности третьего основания почти каждая аминокислота может быть представлена более чем одним триплетом кодоном в кодирующей нуклеотидной последовательности. Кроме того, изменения пары минорных оснований могут приводить в результате к консервативному замещению в аминокислотной последовательности, кодируемой, но не предполагаемой для существенного изменения биологической активности генного продукта. Следовательно, нуклеотидная последовательность, кодирующая белок, описанный в настоящем документе, может быть немного модифицирована и продолжать кодировать соответствующий генный продукт.

Приводимые в качестве примера нуклеиновые кислоты, кодирующие Ε/Ι-связующие, описанные в настоящем документе, включают нуклеиновые кислоты, имеющие последовательности 8ΕΟ ГО N0: 442-465, или нуклеиновые кислоты, имеющие последовательность, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентичную любой из последовательностей 8ΕΟ ГО N0: 442-465. Выделенные нуклеиновые кислоты, которые отличаются от нуклеиновых кислот, изложенных в последовательностях 8Ε0 ГО N0: 442-465, вследствие вырожденности генетического кода также входят в объем настоящего изобретения. Также представлены Ε/Ι-связующие, содержащие Ι мономер, кодируемый нуклеотидной последовательностью, по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентичной последовательности 8Ε0 ГО N0: 328, и/или Ε/Ι-связующие, содержащие Е мономер, кодируемый нуклеотидной последовательностью, на 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентичной любой из последовательностей 8Ε0 ГО N0: 329-441 или 495. Также представлены Ε-связующие, кодируемые нуклеотидной последовательностью, на 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентичной любой из последовательностей 8Ε0 ГО N0: 329-441 или 495. В некоторых вариантах осуществления нуклеотидные последовательности, кодирующие Ε/Ι-связующие, Е мономер или Ι мономер, не содержат последовательность, кодирующую метку 6ΧΗίδ (8Ε0 ΙΌ N0: 487).

Нуклеиновые кислоты, кодирующие любой из различных белков или полипептидов, описанных в настоящем документе, могут быть синтезированы химически. Частота использования кодона может быть выбрана для улучшения экспрессии в клетке. Такая частота использования кодонов будет зависеть от выбранного типа клетки. Специализированные профили частоты использования кодонов были разработаны для Е.сой и других бактерий, а также клеток млекопитающих, клеток растений, клеток дрожжей и клеток насекомых. См., например, ЫауйеИ е! а1., Ргос. №И. Αсаά. 8ск υ8Α. 2003, 100(2):438-42; 8шс1ан· е! а1., Рто!еш Εχρτ. РштТ. 2002, (1):96-105; Соппсй N.0. Сигг. 0ρίη. ВюКсйлок 2001, (5):446-9; \1акпс1ез е! а1., Κν. 1996, 60(3):512-38 и 8йагр е! а1., Υеа5ΐ. 1991, 7(7):657-78.

Общие методики манипуляции с нуклеиновыми кислотами находятся в компетенции специалистов в данной области, а также описаны, например, у 8атЪгоок е! а1., Μο1еси1а^ Ооинщ: Α ЬаЪога!оту

- 34 022415

Мапиа1, νοίβ. 1-3, Со1б 8ргшд НагЬог ЬаЬогаФгу Ргевв, Σ⁶ еб., 1989 или Р. Αιΐδΐ^Ι е1 а1., СиггеШ РгоФсок ίη Мо1еси1аг Вю1оду Югееп РиЫЫйпд и ^ПеуЛШегвиепсе: №ν Υο^к. 1987) и в периодической новейшей информации, включенной в настоящее описание посредством ссылки. ДНК, кодирующая белок, оперативно связана с подходящими транскрипционными или трансляционными регуляторными элементами, полученными из генов млекопитающих, вирусов или насекомых. Такие регуляторные элементы включают промотор транскрипции, необязательную операторную последовательность для контроля транскрипции, последовательность, кодирующую подходящие рибосомные сайты связывания мРНК, и последовательности, которые контролируют терминацию транскрипции и трансляции. Способность к репликации в хозяине, обычно придаваемая точкой начала репликации, и выбор гена для облегчения распознавания трансформантов включены дополнительно. Подходящие регуляторные элементы хорошо известны из уровня техники.

Белки, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде слитого белка с гетерологичным полипептидом, который предпочтительно представляет собой сигнальную последовательность, или другим полипептидом, имеющим специфический сайт расщепления на Ν-конце зрелого белка или полипептида. Выбранная гетерологичная сигнальная последовательность предпочтительно представляет собой последовательность, которая распознается и процессируется (т.е. расщепляется сигнальной пептидазой) клеткой-хозяином. Для прокариотических клеток-хозяев, которые не распознают и не процессируют нативную сигнальную последовательность, сигнальную последовательность заменяют выбранной прокариотической сигнальной последовательностью, например, из группы щелочной фосфатазы, пенициллиназы, 1рр или лидерных последовательностей термостабильного энтеротоксина II. Для секреции в дрожжевых клетках нативная сигнальная последовательность может быть заменена, например, лидерной последовательностью инвертазы дрожжей, лидерными последовательностями α-фактора (в том числе лидерными последовательностями α-фактора 8ассЬаготусев и КЛиухеготусез) или лидерной последовательностью кислой фосфатазы, лидерной последовательностью глюкоамилазы С.а1Ысапз или сигнальной последовательностью, описанной в публикации РСТ \νΟ 90/13646. При экспрессии в клетках млекопитающих доступны сигнальные последовательности млекопитающих, а также вирусные секреторные лидерные последовательности, например сигнальная последовательность дЭ вируса простого герпеса. ДНК для таких областей предшественников может быть лигирована в рамке считывания с ДНК, кодирующей белок.

Векторы экспрессии, используемые в эукариотических клетках-хозяевах (например, дрожжевых, грибных, клетках насекомых, растений, животных или ядерных клетках из других многоклеточных организмов), также будут содержать последовательности, необходимые для терминации транскрипции и для стабилизации мРНК. Такие последовательности в большинстве случаев доступны с 5'- и иногда 3'-нетранслируемых областей эукариотических или вирусных ДНК или кДНК. Эти области содержат нуклеотидные сегмент, транскрибируемый в виде полиаденилированных фрагментов в нетранслируемой части мРНК, кодирующей мультивалентное антитело. Одним подходящим компонентом терминации транскрипции является область полиаденилирования гормона роста быка. См. публикацию РСТ νΟ 94/110Σ6 и вектор экспрессии, описанный в этой публикации.

Рекомбинантная ДНК также может включать любой тип последовательности белковой метки, которая может быть использована для очистки белка. Примеры белковых меток включают, но не только, гистидиновую метку, ΡΕΑΟ метку, тус метку, НА метку или Ο8Τ метку. Соответствующие клонирующие векторы и векторы экспрессии для использования с бактериальными, грибными, дрожжевыми клетками хозяевами и клетками-хозяевами млекопитающих можно найти в публикации С1отпд УесЮгз: Α ЬаЬогаФгу Мапиа1 (Ε15еν^е^, №ν Υο^к. 1985), релевантное раскрытие которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Экспрессионную конструкцию вводят в клетку-хозяина, используя способ, соответствующий клетке-хозяину, как будет очевидно специалисту в данной области. Целый ряд способов для введения нуклеиновых кислот в клетки-хозяева известен из уровня техники, в том числе, но не только, электропорация; трансфекция с использованием хлорида кальция, хлорида рубидия, фосфата кальция, ^ΕΑΕдекстрана или других веществ; бомбардировка микрочастицами; липофекция и инфекция (где вектор представляет собой инфекционный агент).

Подходящие клетки-хозяева включают прокариотические клетки, дрожжевые клетки, клетки млекопитающих или бактериальные клетки. Подходящие бактерии включают грамотрицательные или грамположительные организмы, например Е.сой или Васб1и5 врр. Дрожжи, предпочтительно из видов ЗассЬаготусев, такие как Усеге\'151ае, также могут быть использованы для получения полипептидов. Различные системы клеточных культур млекопитающих или насекомых также могут быть использованы для экспрессии рекомбинантных белков. Обзор бакуловирусных систем для продукции гетерологичных белков в клетках насекомых представлен Ьискоте и §иттегв (Вю/ТесЬпо1оду, 6:47, 1988). В некоторых случаях будет желательным получать белки в клетках позвоночных, например для гликозилирования, и размножение клеток позвоночных в культуре (культуре ткани) стало обычной процедурой. Примеры подходящих линий клеток-хозяев млекопитающих включают эндотелиальные клетки, СΟδ-7 клетки почки обезьяны, СУ-1, Ь клетки, ΟΣ7, 3Т3, ооциты китайского хомячка (СНО), эмбрио- 35 022415 нальные клетки почки человека, НеЬа, 293, 293Т и ВНК клеточные линии.

Для многих применений небольшой размер мультимеров белка, описанных в настоящем документе, сделали бы Е.соН предпочтительным способом экспрессии.

Продукция белка.

Клетки-хозяева трансформируют с использованием описанных в настоящем документе векторов экспрессии или клонирующих векторов для продукции белка и культивируют в конвенционной питательной среде, модифицированной соответствующим образом для индукции промоторов, отбора трансформантов или амплификации генов, кодирующих желаемые последовательности.

Клетки-хозяева, используемые для получения белков по настоящему изобретению, могут быть культивированы в различных средах. Коммерчески доступные среды, такие как Нат'8 Р10 (81дта), минимальная поддерживающая среда ((МЕМ), 81дта), КРМР1640 (81дта) и модифицированная по Дульбекко среда Игла ((ИМЕМ), 81дта), подходят для культивирования клеток-хозяев. Кроме того, любая среда, описанная у Нат е! а1., Ме!Ь. Ξιν. 58:44 (1979), Вате8 е! а1., Апа1. ВюсЬет. 102:255 (1980), в патентах США № 4767704; 4657866; 4927762; 4560655 или 5122469; \ΥΟ 90/03430; \ΥΟ 87/00195 или патенте США № Ке. 30985, может быть использована в качестве культуральной среды для клеток-хозяев. Любая из этих сред может быть дополнена, при необходимости, гормонами и/или другими факторами роста (такими как инсулин, трансферрин или эпидермальный фактор роста), солями (такими как хлорид натрия, кальция, магния и фосфат), буферами (такими как НЕРЕ8), нуклеотидами (такими как аденозин и тимидин), антибиотиками (такими как лекарственное средство ОЕNТАМΥСIN™), следовыми элементами (определяемыми как неорганические соединения обычно присутствующие в конечных концентрациях в микромолярном диапазоне) и глюкозой или эквивалентным источником энергии. Любые другие необходимые добавки также могут быть включены в соответствующих концентрациях, которые были бы известны специалистам в данной области. Условия культивирования, такие как температура, рН и подобное, являются теми, которые использовались ранее с клеткой-хозяином, выбранной для экспрессии, и будут очевидны для специалиста.

Белки, описанные в настоящем документе, также могут быть получены с использованием клеточных систем трансляции. Для таких целей нуклеиновые кислоты, кодирующие белки, должны быть модифицированы для возможности осуществления трансляции ш уНго для получения мРНК и для возможности осуществления бесклеточной трансляции мРНК в конкретной используемой бесклеточной системе. Приводимые в качестве примера эукариотические бесклеточные системы трансляции включают, например, бесклеточные системы трансляции млекопитающих или дрожжей, и приводимые в качестве примера прокариотические бесклеточные системы трансляции включают, например, бесклеточные системы трансляции бактерий.

Белки, описанные в настоящем документе, также могут быть получены путем химического синтеза (например, способами, описанными в публикации 8оНб РЬа8е РерНбе 8уп!Ье818, 2^пб еб., 1984, ТЬе Р1егсе СЬетюа1 Со., КоскГогб, Ш). Модификации белка также могут быть произведены путем химического синтеза.

Белки, описанные в настоящем документе, могут быть очищены способами выделения/очистки белков, хорошо известными в области белковой химии. Неограничивающие примеры включают экстракцию, рекристаллизацию, высаливание (например, сульфатом аммония или сульфатом натрия), центрифугирование, диализ, ультрафильтрацию, адсорбционную хроматографию, ионобменную хроматографию, гидрофобную хроматографию, хроматографию с нормальной фазой, хроматографию с обращенной фазой, гель-фильтрацию, гель-проникающую хроматографию, аффинную хроматографию, электрофорез, противоточное распределение или любые их сочетания. После очистки белки могут быть переброшены в другие буферы и/или концентрированы любым из разнообразных способов, известных из уровня техники, в том числе фильтрацией и диализом, но не только ими.

Очищенные белки предпочтительно являются чистыми по меньшей мере на 85%, более предпочтительно являются чистыми по меньшей мере на 95% и наиболее предпочтительно являются чистыми по меньшей мере на 98%. Независимо от точного числового значения чистоты белки являются, по существу, чистыми для применения в качестве фармацевтического продукта. Визуализация, диагностика и другие применения Е-связующих, описанные в настоящем документе, могут быть детектируемо мечены и использованы для контактирования с клетками, экспрессирующими ЕОРК, для визуализации или диагностических применений. ЕД-связующие, описанные в настоящем документе, могут быть детектируемо мечены и использованы для контактирования с клетками, экспрессирующими ЕОРК и/или ЮРГО. для визуализации или диагностических применений. Может быть использован любой способ, известный из уровня техники, для конъюгирования белка с детектируемой группой, в том числе способы, описанные у Нип!ег, е! а1., №!иге 144:945 (1962); ОаЛб, е! а1., ВюсЬет18!гу 13:1014 (1974); Рат, е! а1., I. Iттипο1. Ме!Ь. 40:219 (1981); Ждгеп, I. Н18!осЬет. апб Су!осЬет. 30:407 (1982).

В некоторых вариантах осуществления Е-связующие и ЕЛ-связующие, описанные в настоящем документе, дополнительно присоединяются к метке, которая может быть обнаружена (например, метка может быть радиоизотопом, флуоресцентным соединением, ферментом или кофактором фермента). Метка может представлять собой радиоактивный агент, такой как радиоактивные тяжелые металлы,

- 36 022415 такие как хелаты железа, радиоактивные хелаты гадолиния или марганца, позитронные эмиттеры кислорода, азота, железа, углерода или галлия, ⁴³К, ⁵²Ре, ⁵⁷Со, ⁶⁷Си, ⁶⁷Оа, ⁶⁸Оа, ¹²³Ι, ¹²⁵Ι, ¹³¹Ι, ¹³²Ι или ⁹9Тс. Е- или Е/Рсвязующее, присоединенное к такой группе, может быть использовано в качестве визуализирующего агента и его можно вводить в количестве, эффективном для диагностического применения у млекопитающего, такого как человек, и затем использовать для определения локализации и накопления визуализирующего агента. Локализация и накопление визуализирующего агента могут быть обнаружены с помощью радиосцинтиграфии, ядерно-магнитного резонанса, компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии. Как будет очевидно для специалиста, количество вводимого радиоизотопа зависит от радиоизотопа. Специалисты в данной области без труда определят количество вводимого визуализирующего агента исходя из специфической активности и энергии заданного радионуклеида, используемого в качестве активной части молекулы.

Е- и Е/Рсвязующие также применимы в качестве агентов для аффинной очистки. В этом процессе, белки иммобилизуют на подходящей подложке, такой как смола 8ерИаЛех или фильтровальная бумага, используя способы, хорошо известные из уровня техники. Эти белки могут быть использованы в любом известном способе исследования, например в анализе конкурентного связывания, прямом и непрямом сэндвич-анализах и анализах иммунопреципитации (Ζο1;·ι, Мопос1опа1 АпРЬоФек: А Мапиа1 о£ ТесИпщиек, р. 147-158 (СКС Ргекк, Фс., 1987)).

Е-связующие применяются в способах для обнаружения ЕОРК в образце. Е/Рсвязующие также применяются в способах для обнаружения ЕОРК и/или ЮРГО. в образце. Этот образец зачастую будет представлять собой биологический образец, например биопсию и, в частности, биопсию опухоли, предполагаемой опухоли. Этот образец может быть от человека или другого млекопитающего. Е- или Е/Рсвязующее может быть мечено метящей группой, такой как радиоактивная группа, флуоресцентная группа, хромогенная группа, хемилюминесцентная группа или гаптеновая группа; и может быть иммобилизовано на твердой подложке. Обнаружение может быть выполнено с использованием любой методики, известной из уровня техники, такой как, например, радиография, иммунологическое исследование, флуоресцентное обнаружение, масс-спектроскопия или поверхностный плазмонный резонанс.

Терапевтические/ш νίνο применения.

Е-связующие, описанные в настоящем документе, также применяются в способах для лечения состояний, которые чувствительны к ингибированию биологической активности ЕОРК. Е/Рсвязующие, описанные в настоящем документе, также применяются в способах лечения состояний, которые чувствительны к ингибированию ЕОРК и/или ЮРГО. биологической активности. ЕОРК и ЮРГО. вовлечены либо напрямую, либо опосредованно в пути сигнальной трансдукции различных клеточных функций, в том числе пролиферации, адгезии и миграции, а также дифференцировки.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего гиперпролиферативным заболеванием, с использованием терапевтически эффективного количества Е- или Е/Рсвязующего. В частности, Е- и Е/Рсвязующие применяются для лечения и/или профилактики опухолей и/или метастаз опухолей. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления Е/Рсвязующее представляет собой мультимер антителоподобного белка, например димер ЕОРК-связывающего ¹⁰Рп3 и ЮРГО-связывающего ¹⁰Рп3.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие Е- или Е/Рсвязующие вводят пациенту, страдающему опухолью, в том числе, но не только, опухолью головного мозга, опухолью урогенитального тракта, опухолью лимфатической системы, опухолью желудка, опухолью гортани, моноцитарным лейкозом, аденокарциномой легких, мелкоклеточной карциномой легких, раком поджелудочной железы, глиобластомой и карциномой груди; или злокачественным заболеванием, в том числе, но не только, сквамозно-клеточной карциномой, злокачественной опухолью мочевого пузыря, раком желудка, раком печени, раком почек, раком толстой и прямой кишки, раком груди, раком тканей головы, раком тканей шеи, раком пищевода, злокачественным заболеванием женских половых органов, раком щитовидной железы, лимфомой, хроническим лейкозом и острым лейкозом.

Е- или Е/Рсвязующее можно вводить отдельно или в сочетании с одним или более дополнительных средств лечебного воздействия, таких как химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, хирургическое вмешательство или любым их сочетанием. Длительная терапия равновозможна, поскольку является адъювантной терапией в контексте других стратегий лечения, описанных в настоящем документе. Методики и дозы введения варьируют в зависимости от типа конкретного полипептида и конкретного патологического состояния, подвергаемого лечению, но могут быть без труда определены специалистом.

Дополнительные средства, которые могут быть использованы с Е/Рсвязующими.

Один аспект настоящего изобретения относится к сочетаниям Е- или Е/Рсвязующих и дополнительного терапевтического средства, например цитотоксического средства. В некоторых вариантах осуществления Е- или Е/Рсвязующее связано с цитотоксическим средством. Такие варианты осуществления могут быть получены с помощью Ф νί!το или Ф νίνο способов, в зависимости от конкретного случая. Ф νίίτο способы включают конъюгационную химию, хорошо известную из уровня техники,

- 37 022415 например конъюгирование с остатками цистеина или лизина. Для соединения цитотоксического средства с полипептидом используют соединяющую группу или реакционноспособную группу. Подходящие соединяющие группы хорошо известны из уровня техники и включают дисульфидные группы, тиоэфирные группы, кислотонеустойчивые группы, фотолабильные группы, пептидаза-лабильные группы и эстераза-лабильные группы. Цитотоксические средства также могут быть соединены с Е- или ЕЛ-связующими через вспомогательную молекулу-носитель, такую как сывороточный альбумин.

Приводимые в качестве примера цитотоксические агенты, которые могут быть соединены с Е- или ЕЛ-связующими, включают майтансиноиды, таксаны, аналоги СС-1065, бактериальный токсин, растительный токсин, рицин, абрин, рибонуклеазу (РНазу), ДНазу I, протеазу, стафилококковый энтеротоксин-А, противовирусный белок лаконоса, гелонин, дифтерийный токсин, экзотоксин Ркеийотопак, эндотоксин Ркеийотопак, ранпимазу (Кар), Кар (N690), метотрексат, даунорубицин, доксорубицин, винкристин, винбластин, мелфалан, митомицин С, хлорамбуцил и калихеамицин.

В других терапевтических воздействиях или композициях Е- или ЕЛ-связующие вводят совместно или вводят последовательно с одним или более дополнительных терапевтических средств. Подходящие терапевтические средства включают, но не только, цитотоксические или цитостатические средства, такие как противоопухолевые терапевтические средства.

Противоопухолевые терапевтические средства представляют собой средства, которые проводят поиск для уничтожения или ограничивают рост злокачественных клеток, оказывая минимальные воздействия на пациента. Таким образом, такие средства могут воспользоваться любым отличием в свойствах злокачественных клеток (например, метаболизм, васкуляризация или презентация антигена на клеточной поверхности) от здоровых клеток хозяина. Терапевтические средства, которые могут быть объединены с ЕЛ-связующими для повышения противоопухолевой эффективности, включают различные средства, используемые в онкологической практике (Ке£егепсе: Сапсег, Рппар1е5 & Ргасйсе о£ 0псо1оду, Ое^а, ^Τ., Не11тап, 8., КокепЬегд, 8.А., 6'¹' еййюп, Ырршсой-Кауеп, Рййайе1рЫа, 2001), такие как доксорубицин, эпирубицин, циклофосфамид, трастузумаб, капецитабин, тамоксифен, летрозол, анастрозол, фулвестрант, эксеместан, гозерелин, оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин, дексаметазон, антид, бевацизумаб, 5-фторурацил, лейковорин, левамизол, иринотекан, этопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, эстрамустин, митоксантрон, абареликс, золедронат, стрептозоцин, ритуксимаб, идарубицин, бусульфан, хлорамбуцил, флударабин, иматиниб, цитарабин, ибритумомаб, тозитумомаб, интерферон альфа-2Ь, мелфалам, бортезомиб, алтретамин, аспарагиназа, гефитиниб, эрлонитиб, антитело против рецептора ЕОР (например, цетуксимаб или панитумаб), иксабепилон, эпотилоны или их производные, соединения платины (такие как карбоплатин, оксалиплатин, цисплатин), таксаны (такие как паклитаксел, доцетаксел) и камптотецин.

Терапевтические композиции и способы введения.

В настоящем изобретении представлены способы лечения патологических состояний, которые реагируют на ингибирование биологической активности ЕОРК и/или ЮРГО. Методики и дозы введения варьируют в зависимости от типа конкретного полипептида и конкретного состояния, подвергаемого лечению, но легко могут быть определены специалистом. В основном контролирующие органы требуют, чтобы белковый реагент, используемый в качестве терапевтического средства, был составлен в композицию так, чтобы он имел приемлемые низкие уровни пирогенов. Соответственно, терапевтические составы в основном будут отличаться от других составов тем, что они являются, по существу, апирогенными или, по меньшей мере, не содержат больше приемлемых уровней пирогена, как определено соответствующим контролирующим органом (например, РОА).

В некоторых вариантах осуществления Е- и ЕЛ-связующие являются фармацевтически приемлемыми для млекопитающего, в частности для человека. Фармацевтически приемлемый полипептид относится к полипептиду, который вводят животному без значительных неблагоприятных медицинских последствий. Примеры фармацевтически приемлемых Е- и ЕЛ-связующих включают ¹⁰Рп3 домены, которые лишены интегрин-связывающего домена (КСЭ), и ¹⁰Рп3 домены, которые, по существу, являются свободными от эндотоксина или имеют очень низкие уровни эндотоксина.

Терапевтические композиции можно вводить с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или эксципиентом в единичной лекарственной форме. Введение может быть парентеральным (например, внутривенным, подкожным), пероральным или местным в качестве неограничивающих примеров. Кроме того, могут быть использованы методики генной терапии с использованием нуклеиновых кислот, кодирующих Е- или ЕЛ-связующие, например доставка обнаженной ДНК, рекомбинантные гены и векторы, клеточная доставка, в том числе ех У1уо манипуляция клетками пациента, и подобные.

Композиция может быть в форме пилюли, таблетки, капсулы, жидкости или таблетки замедленного высвобождения для перорального введения, жидкости для внутривенного, подкожного или парентерального введения или геля, лосьона, мази, крема или полимера или другого носителя замедленного высвобождения для местного применения.

Способы, хорошо известные в уровне техники для получения композиций, описаны, например, в КетшдФп: Пю 8с1епсе и Ргасйсе о£ Рйагтасу (20* ей., ей. А.К. Оеппаго, 2000, Ырршсой \νί11ί;·ιιη8 &

- 38 022415 νί^ί^, РЫ1айе1рЫа, РА). Композиции для парентерального введения могут, например, содержать эксципиенты, стерильную воду, солевой раствор, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрогенизированные нафталины. Биосовместимый, биоразлагаемый, лактидный полимер, сополимер лактид/гликолид или сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен могут быть использованы для контролирования высвобождения соединений. Композиции в виде наночастиц (например, биоразлагаемые наночастицы, твердые липидные наночастицы, липосомы) могут быть использованы для контролирования биораспределения соединений. Другие потенциально применимые парентеральные системы доставки включают частицы сополимера этиленвинилацетат, осмотические насосы, имплантируемые системы инфузии, и липосомы. Концентрация соединения в композиции варьирует в зависимости от ряда факторов, в том числе дозы вводимого лекарственного средства и пути введения.

Полипептид необязательно можно вводить в виде фармацевтически приемлемой соли, например нетоксичных кислотно-аддитивных солей или комплексов металлов, которые обычно используют в фармацевтической промышленности. Примеры указанных кислотно-аддитивных солей включают органические кислоты, такие как уксусная, молочная, памовая, малеиновая, аскорбиновая, янтарная, бензойная, пальмитиновая, субериновая, салициловая, винная, метансульфоновая, толуолсульфоновая или трифторуксусная кислоты или подобные; полимерные кислоты, такие как дубильная кислота, карбоксиметилцеллюлоза или подобные; и неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или подобные. Комплексы металлов включают цинк, железо и подобное. В одном примере полипептид составлен в композицию в присутствии ацетата натрия для повышения термостабильности.

Композиции для перорального применения включают таблетки, содержащие активный ингредиент(ы) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители или наполнители (например, сахарозу и сорбит), смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, и вещества, препятствующие слипанию (например, стеарат магния, стеарат цинка, стеариновая кислота, двуокись кремния, гидрогенизированные растительные масла или тальк).

Композиции для перорального применения могут быть предоставлены в виде жевательных таблеток или в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой.

Терапевтически эффективная доза относится к дозе, которая дает терапевтические эффекты, ради которых ее вводят. Точная доза будет зависеть от нарушения, подвергаемого лечению, и может быть определена специалистом в данной области с использованием известных методик. В основном Е- или ЕЛ-связующее вводят примерно в дозе от 0,01 мкг/кг до примерно 50 мг/кг в день, предпочтительно от 0,01 до примерно 30 мг/кг в день, наиболее предпочтительно от 0,1 до примерно 20 мг/кг в день. Указанный полипептид можно вводить ежедневно (например, однократно, дважды, три раза или четыре раза в день) или реже (например, через день, один раз или дважды в неделю или в месяц). Кроме того, как известно из уровня техники, могут быть необходимы поправки на возраст, а также массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, взаимодействие лекарственных средств и тяжесть заболевания и будут определены путем проведения рутинных экспериментов специалистами в данной области.

Примеры

Теперь настоящее изобретение, описанное в общем виде, будет более понятным со ссылкой на следующие примеры, которые включены главным образом для целей иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.

Краткое изложение последовательностей

Многие последовательности, на которые имеется ссылка в настоящем документе, суммированы в приведенной ниже таблице. Если не указано иное, Юконцевые удлинения указаны одним подчеркиванием, С-концевые хвосты указаны двойным подчеркиванием и линкерные последовательности указаны жирным шрифтом.

- 39 022415

8ЕЦ П> ΝΟ:	Описание	Последовательность
1	10РпЗ домен дикого типа (ЛУТ) человека	УЗОУРКОРЕУУААТРТЗРЫЗУГОАРАУТ νΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8ΡνρΕΡΤνΡΟ8ΚδΤ ΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΚΟΟδΡΑδ δΚΡΙδΙΝΥΚΤ
2	Вариант 10РпЗ человека с удаленным интегрин- связывающим мотивом (ΚΟϋ изменен на ЗОЕ; изменения от δΕζ) ГО N0: 1 подчеркнуты)	УЗОУРРГОРЕУУААТРТЗШЗ\УОАРАУТ νΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8ΡνρΕΡΤνΡΟ3Κ8Τ ΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟδΟΕδΡΑδδ ΚΡΙδΙΝΥΚΤ
3	11 ΙΟΡ-ΙΚ мономер с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста	УЗОУРРОЕЕУУААТРТЗШЗ\УЗАК1Л<У
ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ δΙΝΥΚΤ
4	11 ΙΟΡ-ΙΚ мономер с Ν- концевым удлинением (N+10) и Зег хвостом с Ηΐδ меткой	МОУЗОУРРОЕЕУУААТРТ8ШЗ\УЗАРЕ
ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΟΡΙδΐΝΥΚΤΡΐϋΚΡδΟΗΗΗΗΗΗ
5	Е2 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста	νδϋνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνΟδΟΚΟδ
ΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡνΗΤ ΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤϋΗΚΡΗΑϋ ΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ
6	Е2 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (N+10) и Зет хвостом с Ηΐδ меткой	МОУЗОУРРОЕЕУУААТРТЗШЗ\УОЗО
ΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡ УНТАТ18ОРКРОУОУТ1ТУУАУТОНКРН ΑΟΟΡΗΊΎΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡδΟΗΗΗΗ ΗΗ
7	Е1 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста	УЗОУРРОЕЕУУААТРТЗШЗХУУАОАЕ
ΟΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΡ УТАТКОРКРОУОУТНУУАУТОММНУ ΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤ
8	Е1 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (N+10) и Зег хвостом с Ηΐδ меткой	МОУЗОУРРОЕЕУУААТРТЗШЗХУУАО
ΑΕϋΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗ ΟΡνΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜΜ ΗνΡΥΤΡΗΡΪδϊΝΥΚΤΡΐΟΚΡδΟΗΗΗΗΗΗ
9	Зег хвост	ЕГОКРЗС)
10	Ογδ хвост	ЕГОКРСС)
11	(О3)ю Линкер	ΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ
12	Линкер на основе Рп	ΡδΤδΤδΤ
13	(О3)5 Линкер	ΟδΟδΟδΟδΟδ
14	(ООООЗ)з Линкер	ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ
15	(ООООЗ)4 Линкер	ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ
16	(ООООЗ)5 Линкер	ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ
17	О48О48О38О Линкер	ΟΟΟΟδ ΟΟΟΟδ ΟΟΟδΟ
18	Линкер	ΟΡΟΡΟΡΟ
19	Линкер	ΟΡΟΡΟΡΟΡΟΡΟ

- 40 022415

20	Ι1-Ο310-Ε2: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с N-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ ю линкер (0810 представляет собой 8 Ер ГО N0: 11) с Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста)	У8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18^8АКРКУ ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ 8ШУКТЕШКС8С8С8С8С8С8С8С8С8 С8У8ОУРКОРЕУУААТРТ8РР18^О8ОК ΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡν ΗΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚΡΗΑ ϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ
21	11-0810-Е2: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 03 ю линкер (0810 представляет собой 8 ЕР ГО N0: 11) с Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Зет хвостом)	ΜΟνδΟνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδνδΑΚΡ ΚνΑΚΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ рРГОШУКТЕГОКСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗ ΟδΟδνδΟνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδνΟδ ΟΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟ ΡνΗΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚΡ ΗΑΌΟΡΗΤΥΗΡδΡϊδΐΝΥΚΤΡΙΟΚΡδΟ
22	Ι1-Ο810-Ε2: Ι/Е тандем 11 (οΝ- концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой ЗЕр ГО N0: 11) с Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Зет хвостом с ΗΪ8 меткой)	ΜΟνδΟνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδνδΑΚΡ ΚνΑΚΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ рР18ШУКТЕШКС8С8С8С8С8С8С8С8 ΟδΟδνδΟνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδνΟδ ΟΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟ ΡνΗΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚΡ ΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡδΟΗΗΗ ΗΗΗ
23	Е2-О810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой ЗЕр ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и	νδΟνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδνϋδΟΚΟδ ΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡνΗΤ ΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚΡΗΑΟ ΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΏΚΟδΟδΟδΟδΟ 8С8С8С8С8С8У8ОУРКОРЕУУААТРТ8 ΡΡΙ8\ν8ΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8Ρν ΡΕΡΤΥΡΚΝΥΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟΥΟΥΤΙΤΥΥ

- 41 022415

	Зет хвостом)	ΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡδΟ
24	Е2-ОЗ10-11: Е/Ι тандем, имеющий Е2 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой 8Е(2 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Зет хвостом)	МОУЗРУРКРРЕУУААТРТЗГПЗУГОЗО ΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡ УНТАТ18ОРКРОУРУТ1ТУУАУТРНКРН ΑΡΟΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟ3Ο3Ο3Ο ЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗУЗРУРКРРЕУУААТ ΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ 8ΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙ80ΕΚΡ0νΡΥΤΙ ТУУ ΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡδΟ
25	Е2-ОЗ10-11: Е/Ι тандем, имеющий Е2 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 03 ю линкер (0810 представляет собой ЗЕр ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Зет хвостом с ΗΪ8 меткой)	МОУ8ОУРКОРЕУУААТРТ8РР18\УР8О ΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡ νΗΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΗΚΡΗ ΑΡΟΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟ3Ο3Ο3Ο ЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗУЗРУРКРРЕУУААТ ΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ 8ΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙ80ΡΚΡ0νΡΥΤΙ ΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡδΟΗΗ ΗΗΗΗ
26	11-0810-Е 1: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой 8Е(2 ГО N0: 11) с Е1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста)	У8ОУРКРРЕУУААТРТ8РР18\У8АКРКУ ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥρΡΙ ЗШУКТЩЖСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗ С8У8ОУРКРРЕУУААТРТ8РР18\УУАО ΑΕΡΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗ ΡΡνΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΜΜ ΗνΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤ
27	Ι1-Ο810-Ε1: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой 8Е(2 ГО N0: 11) с Е1 (с	МОУ8ОУРКРЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\У8АКР ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥ <5ΡΙ δ ΙΝ Υ КТЕПЖСЗСЗС8СЗСЗСЗСЗСЗ С8С8У8РУРКРРЕУУААТРТ8РР18\УУА ΟΑΕΡΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ

- 42 022415

Ν-концевым удлинением (Ν+8) НРЕУТАТ18ОЕКРОУРУТ1ТУУАУТРМ и 8сг хвостом) ΜΗΥΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡδΟ

Ι1-Ο810-Ε1: Ι/Е тандем, имеющий II (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через ОЗю линкер (0310 представляет собой 8Ер ΙΡΝΟ: 11) с Е1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Зет хвостом с Ηϊδ меткой)

Ε1-0810-11: Ε/Ι тандем, имеющий Ε1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через ОЗю линкер (Οδ 10 представляет собой 8Ер ГО N0: 11) с II (с Νконцевым удлинением (Ν+8) и без хвоста)

Ε1-0810-11: Ε/Ι тандем, имеющий Ε1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+10) и коротким хвостом) слитый через ОЗю линкер (Οδ 10 представляет собой ЗЕ(2 ГО N0: 11) с II (с Νконцевым удлинением (Ν+8) и Зет хвостом)

Ε1-0810-11: Ε/Ι тандем, имеющий Ε1 (οΝ-концевым удлинением (Ν+10) и коротким хвостом) слитый через ОЗю линкер (Οδ 10 представляет

МОУЗРУРРРРЕУУААТРТЗШЗХУЗАКР

ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΕΚΡΥ

ΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ

С5С8У8РУРКРЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\УУА

ΟΑΕΡΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡ

ΗΡΕνΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΡΜ

ΜΗνΕΥΤΕΗΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ3ΟΗΗΗΗΗ

Η

УЗРУРРРРЕУУААТРТЗШЗХУУАСАЕ

ΡΥ0ΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8Ρνζ)ΕΡΤνΡΗΡΡ νΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΡΜΜΗν

ΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδ

С5С8С8О8УЗРУРКРЕЕУУААТРТЗЕЕ1

3\νδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3ΡνρΕ

ΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑν

ΤΚΡΒΡΥρΡΙδΙΝΥΒΤ

МОУ8РУРРРРЕУУААТРТ8Ш8\¥УАО

ΑΕΡΥ0ΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνζ)ΕΡΤνΡΗ

РЬУТАТ13ОЕКРОУРУТ1ТУУАУТРММ

НУЕУТЕНИЗШУКТЕГОКОЗОЗОЗОЗОЗ

С5С8С8С8О8УЗРУРКРЕЕУУААТРТЗ

ΕΕΙ3\ν3ΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν

ΡΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥ

ΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡδΟ

МОУЗРУРРРРЕУУААТРТЗРПЗХУУАО

ΑΕΌΥ(3ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν(3ΕΡΤνΡΗ

ΡΡνΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΜΜ

ΗνΕΥΤΕΗΡΤδΤΝΥΚΤΡΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδ

С5С8С8С8О8УЗРУРКРЕЕУУААТРТЗ

- 43 022415

	собой δΕΟ ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и 8ег хвостом с Ηΐδ меткой)	ΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν ΡΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥ ΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΕΐΟΚΡδΟΗΠΠΠ НН
32	10РпЗ каркас, где ВС, ϋΕ, и РО петляй представлены (Х)п, (Х)о, и (Х)р, соответственно, и η представляет собой целое число от 1-20, о представляет собой целое число от 1-20, и р представляет собой целое число от 1-40	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙ (Χ)ηΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤν(Χ)οΑΤΙ δΟΕΚΡθνϋΥΤΙΤνΥΑν(Χ)ρΙδΙΝΥΚΤ
33	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е1	δΥννΑΟΑΕϋΥρ
34	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е1, где X представляет собой любую аминокислоту и т и η независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ,,,νΑΟΑΕΠΥΟΧ,,
35	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего Е1	РНОБУТ
36	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего Е1, где X представляет собой любую аминокислоту и о и р независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ХоНОБУХр
37	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е1	ТОММНУЕУТЕНР

- 44 022415

38	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е1, где X представляет собой любую аминокислоту и μ и г независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ХЦММНУЕУТЕНХ,
39	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е2	δλ¥ΟδΟΚΟδΥ()
40	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е2, где X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ,ϋδΟΡΟδΥΟΧι,
41	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего Е2	РОРУНТ
42	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего Е2, где X представляет собой любую аминокислоту и ΐ и ] независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ХОРУНХ;
43	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е2	ΤϋΗΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡ
44	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е2, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ^ΗΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕΧι

- 45 022415

45	Последовательность петли ВС из ΙΟΡ-ΙΚ связующего 11	8\¥8АКЬКУАК
46	Последовательность петли ВС из ΙΟΡ-ΙΚ связующего 11, где X представляет собой любую аминокислоту и а и Ь независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Ха8АКЕКУАХь
47	Последовательности петли ЭЕ из ΙΟΡ-ΙΚ связующего 11	ΡΚΝνΥΤ
48	Последовательности петли ЭЕ из ΙΟΡ-ΙΚ связующего 11, где X представляет собой любую аминокислоту и с и ά независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ΧεΚΝνΥΧά
49	Последовательности петли РО из ΙΟΡ-ΙΚ связующего 11	ТКРКОУЦР
50	Последовательности петли РО из ΙΟΡ-ΙΚ связующего 11, где X представляет собой любую аминокислоту и е и £ независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ХеКРРОУОХ,
51	Линкер	ОРО
52	ЕЗ ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (N+10), 8ег хвостом и Ык меткой	МОУ8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18АЕРО ΚΕΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗ ΟΕΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜ ΗνΕΥδΕΥΡΤδΤΝΥΚΤΕΙΟΚΡδΟΗΗΗΗΗΗ
53	ЕЗ-Οδ 10-11: Е/Ι тандем,	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΑΕΡΟ

- 46 022415

	имеющий ЕЗ (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой 8Е0 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом с ΗΪ8 меткой)	ΚΕΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗ ϋΕΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜ ΗνΕΥδΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδ С8С8С8С8С8У8ОУР1ГОЕЕУУААТРТ8 ίΑΙδ\νδΑΒυ<νΑΒΥΥΒΙΤΥ0ΕΤ00Ν8Ρν ΡΕΕΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥ ΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΕΙΟΚΡΟΟΗΗΗΗ ΗΗ
54	П-О8Ю-ЕЗ: Ι/Е тандем, имеющий 11 с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой 8Е0 ГО N0: 11) с ЕЗ (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом с ΗΪ8 меткой)	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥνδΑΚΕ
ΚνΑΒΥΥΒΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΕΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ рР18ГОУКТЕГОКС8С8С8С8С8С8С8С8 ΟδΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΕΡ ΟΚΕΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΗΟΕΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜ ΜΗνΕΥδΕΥΡΪδΐΝΥΚΤΕΐΟΚΡΟΟΗΗΗΗΗ Η
55	Е1-0810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е1 (οΝ-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой 8Е0 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Су8 хвостом С ΗΪ8 меткой)	МОУ8ОУРРГОЕЕУУААТРТ8Ш8\УУАО
ΑΕϋΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗ ΟΕνΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜΜ ΗνΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδ С8С8С8С8С8У8ОУР1ГОЕЕУУААТРТ8 ίΑΙδ\νδΑΒυ<νΑΒΥΥΒΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8Ρν ΡΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥ ΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΕΙΟΚΡΟΟΗΗΗΗ ΗΗ
56	Е2-О810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е2 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой 8Е0 ГО N0: 11) с 11 (с Ν-	ΜΟνδΟνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥνϋδΟ
ΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡ νΗΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑ νΤϋΗΚΡΗ ΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΟΚΟδΟδΟδΟ 8С8С8С8С8С8С8У8ОУРКОЕЕУУААТ ΡΤδίΑΙδ\νδΑΒυ<νΑΒΥΥΒΙΤΥΟΕΤΟΟΝ

- 47 022415

	концевым удлинением (Ν+8) и Сук ХВОСТОМ С ΗΪ8 меткой)	δΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙ ΤνΥΑνΤΚΡΚηΥΟΡΙδΤΝΥΚΤΕΐϋΚΡΟΟΗ ннннн
57	11 -0510-Е1: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с N-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 05 ю линкер (0510 представляет собой 5Е() ГО N0: 11) с Е1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Су8 хвостом с ΗΪ8 меткой)	МОУ5ОУРКОЕЕУУААТРТ5ЕЕ15\У5АКП
ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΡΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΟ5Ο5Ο5Ο5Ο5Ο5Ο5Ο5 С5С5У5ОУРКОЕЕУУААТРТ5ЕЕ15\УУА ΟΑΕϋΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΗΟΕνΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜ ΜΗνΕΥΤΕΗΡΤδΤΝΥΚΤΕΐϋΚΡΟΟΗΗΗΗΗ Η
58	Ι1-Ο510-Ε2: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 05 ю линкер (0510 представляет собой 5Е() ГО N0: 11) с Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Су8 хвостом с ΗΪ8 меткой)	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΠ
ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΡΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΟ5Ο5Ο5Ο5Ο5Ο5Ο5Ο5 С5С5У5ОУРКОЕЕУУААТРТ5ЕЕ15\УО5 ΟΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟ РУНТАТ15ОЕКРОУОУТ1ТУУАУТОНКР ΗΑηΟΡΗΤΥΗΕδΡΤδΤΝΥΚΤΕΐϋΚΡΟΟΗΗ ΗΗΗΗ
59	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего ЕЗ	δΆΈΡΟΚΕΡΥΟ
60	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего ЕЗ, где X представляет собой любую аминокислоту и 8 и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ΧφΡΟΚΕΕΥρΧ,
61	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего ЕЗ	РНОЪКТ

- 48 022415

62	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего ЕЗ, где X представляет собой любую аминокислоту и и и \ν независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	хиноькх«
63	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего ЕЗ	ΤΝΜΜΗνΕΥδΕΥΡ
64	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего ЕЗ, где X представляет собой любую аминокислоту и у и ζ независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ΧγΝΜΜΗνΕΥδΕΥΧζ
65	11 ΙΟΡ-ΙΚ последовательность мономерного ядра: 11 без Ν- концевого удлинения или С- концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤ
66	Е1 ЕОРК последовательность мономерного ядра: Е1 без Ν- концевого удлинения или С- концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΧννΑΟΑΕΟΥρΥΥΡΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕνΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜΜΗνΕΥΤΕΗΡΙδΙΝ ΥΚΤ
67	Е2 ЕОРК последовательность мономерного ядра: Е2 без Ν- концевого удлинения или С-концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνϋδΟΚΟδΥρΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΟΡνΗΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕδ ΡΙδΙΝΥΚΤ
68	ЕЗ ЕОРК последовательность мономерного ядра: δΕ() ГО N0: 82 без Ν-концевого удлинения или С-концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλΥΕΡΟΚΕΚΥρΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕΚΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗνΕΥδΕΥΡΙδΙΝΥ ΚΤ

- 49 022415

69	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение (N+10)	ΜΟνδΟνΡΚϋΠ
70	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение	ονδονρκϋπ
71	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение (Ν+8)	νδϋνρκοπ
72	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение, где X представляет собой любую аминокислоту и η равно 0, 1 или 2, предпочтительно когда η=1, X представляет собой Ме! или О1у и когда η=2, X представляет собой Мс!-О1у	ΧηδϋνΡΚΟΠ
73	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение, где X представляет собой любую аминокислоту и η равно 0, 1 или 2, предпочтительно когда η=1, X представляет собой Ме! или О1у и когда η=2, X представляет собой Ме!-О1у	ХЮУРРОЙ
74	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение, где X представляет собой любую аминокислоту и η равно 0, 1 или 2,	ХПУРРОЙ

- 50 022415

	предпочтительно когда η=1, X представляет собой Ме! или О1у и когда η=2, X представляет собой Ме!-О1у
75	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение, где X представляет собой любую аминокислоту и η равно 0, 1 или 2, предпочтительно когда η=1, X представляет собой Ме! или О1у и когда η=2, X представляет собой Ме!-О1у	ХПРКОЬ
76	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение, где X представляет собой любую аминокислоту и η равно 0, 1 или 2, предпочтительно когда η=1, X представляет собой Ме! или О1у и когда η=2, X представляет собой Ме!-О1у	ХПКОЬ
77	Приводимое в качестве примера Ν-концевое удлинение, где X представляет собой любую аминокислоту и η равно 0, 1 или 2, предпочтительно когда η=1, X представляет собой Ме! или О1у и когда η=2, X представляет собой Ме!-О1у	ХПОЬ

- 51 022415

78	Короткий хвост	ЕГОК
79	Приводимый в качестве примера С-концевой хвост	ЕГОКР
80	Приводимый в качестве примера С-концевой хвост	ЕГОКРЗ
81	Приводимый в качестве примера С-концевой хвост	ЕГОКРС
82	ЕЗ ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста	У8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\УЕРОКЕК ΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕΚΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗνΕΥ 8ΕΥΡΙ8ΙΝΥΚΤ
87	ЕЗ-08 10-11: Е/Ι тандем, имеющий ЕЗ (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (0810 представляет собой ЗЕ(2 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Сук хвостом)	УЗОУРКОЕЕУУААТРТЗЕЕШУГОРОКЕК ΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕΚΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗνΕΥ 8ΕΥΡΙ8ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ С8С8С8У8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\У 8ΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8ΡνρΕΡΤν ΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡ ΚΌΥΟΡΙδΤΝΥΚΤΕΐϋΚΡΟΟ
88	Ι1-Ο310-Ε3: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 03 ю линкер (Οδ 10 представляет собой ЗЕ(2 ГО N0: 11) с ЕЗ (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Су8 хвостом)	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ 8ΙΧΥΚΤΗΙ1ЖС8С8С8С8С8С8С8С8О8 С8У8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\УЕРОК ΕΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕ ΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗν ΕΥδΕΥΡΤδΤΝΥΚΤΕΙΟΚΡΟΟ
89	Е1-0810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 08 ю	У8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\УУАОАЕ ΟΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕ νΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜΜΗν ΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΟΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδ

- 52 022415

	линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е<2 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом)	С8С8С8С8У8ОУРКОРЕУУААТРТ8РР1 δλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕ ΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑν ΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΡΙΟΚΡΟΟ
90	Е2-О810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через О8ю линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е<2 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом)	У8ОУРКР>ГЕУУААТРТ8ГР18УГО8ОКО8 Υ(2ΥΥΚΙΤΥ0ΕΤ00ΝδΡνρΕΡΤνΡ0ΡνΗΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚΡΗΑϋ ОРНТУНЕ8Р18ШУКТЕГОКС8С8С8С8С 8С8С8С8С8С8У8ОУРКОЬЕУУААТРТ8 ΡΡΙδλνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν ΡΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥ ΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΡΙΟΚΡΟΟ
91	Ι1-Ο810-Ε1: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е<9 ГО N0: 11) с Е1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом)	νδΟνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν(2ΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ 8ШУКТЕГОКС8С8С8С8С8С8С8С8С8 С8У8ОУРКОРЕУУААТРТ8РР18\УУАО ΑΕϋΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗ ΟΡνΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜΜ ΗνΡΥΤΡΗΡΪδϊΝΥΚΤΡΐΟΚΡΟΟ
92	Ι1-Ο810-Ε2: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 08 ю линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е<9 ГО N0: 11) с Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом)	νδΟνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν(2ΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ 8ШУКТЕГОКС8С8С8С8С8С8С8С8С8 С8У8ОУРКР>ГЕУУААТРТ8ГР18УГО8ОК ΟδΥ(2ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΡν ΗΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤϋΗΚΡΗΑ ΌΟΡΗΤΥΗΡδΡϊδΐΝΥΚΤΡΐΟΚΡΟΟ
93	РАЗ Линкер	ΡΑΡΑΡΑ
94	РА6 Линкер	ΡΑΡΑΡΑΡΑΡΑΡΑ
95	РА9 Линкер	РАРАРАРАРАРАР АРАРА

- 53 022415

96	Модифицированный Зег хвост	ΕΟδΟδ
97	Модифицированный Су§ хвост	Е080С
98	ЕЗ-(РА)п-11: Е/Ι тандем, имеющий ЕЗ (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)П представляет собой ЗЕЦ ГО N0: 488) с 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Зег или Су§ хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = 8ег или Су§	УЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЕиЗАУЕРСгКЕК. ΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕΚΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗνΕΥ δΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΕίΡΑ)„νδθνΡΚΟΕΕννΑΑ ΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟ ΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤ ΙΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΕΟδΟΧ
99	Ι1-(ΡΑ)η-Ε3: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и ап Е хвост) слитый через (РА)п линкер ((РА)п представляет собой ЗЕЦ ГО N0: 488) с ЕЗ (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным 8ег или Су§ хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = 8ег или Су§	УЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЕЫЗАУЗАКЕКУ ΑΚΥΥΜΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν(2ΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΒΥρΡΙ ЗШУКТЕГРАкУЗОУРКОЕЕУУААТРТЗЬ ΕΙδΥ¥ΕΡΟΚΕΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρ ΕΡΤνΡΗΟΕΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑ νΤΝΜΜΗνΡΥ3ΕΥΡ13ΐΝΥΚΤΕΟδΟΧ
100	Ε1-(ΡΑ)η-Ι1: Е/Ι тандем, имеющий Е1 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и ап Е хвост) слитый через (РА)п линкер ((РА)п представляет собой ЗЕЦ ГО N0: 488) с 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным 8ег или Су§ хвостом), где η = 3, 6 или 9,	УЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЕЫЗАУУАСгАЕ ΟΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕ νΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜΜΗν ΕΥΤΕΗΡΙδΙΝΥΚΤΕίΡΑ)ηνδθνΡΚΕ>ΕΕνν ΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤ ΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋ ΥΤΐΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙ3ΐΝΥΚΤΕΟ3ΟΧ

- 54 022415

	и X = δετ или Су§
101	Ε2-(ΡΑ)η-11: Е/Ι тандем, имеющий Е2 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)П представляет собой δΕΟ ГО N0: 488) с 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Зсг или Су§ хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = δετ или Су§	У5ОУРКОЕЕУУААТРТ5ЕЕ15\¥О5ОКО5 Υ()ΥΥΚΙΤΥ0ΕΤ00Ν5Ρν()ΕΡΤνΡ0ΡνΗΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚΡΗΑΟ ΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕίΡΑ)ηνδϋνΡΚΟΕ ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνΌΥΤΐΤνΥΑνΤΡΡΡΌΥΟΡΙδΐΝΥΡΤΕΟ δΟΧ
102	Ι1-(ΡΑ)η-Ε1: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)П представляет собой δΕΟ ГО N0:488) с Ε1 (οΝ- концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Зсг или Су§ хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = δετ или Су§	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥ()ΡΙ δΙΝΥΚΤΕίΡΑΕνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕ ΕΙδλννΑΟΑΕϋΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν ΡΕΡΤνΡΗΟΕνΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥ ΑνΤΌΜΜΡΓνΕΥΤΕΡΓΡΐδΐΝΥΚΤΕΟδΟΧ
103	11-(РА)п-Е2: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)л представляет собой δΕΟ ГО ΝΟ: 488) с Е2 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Зсг или Су§ хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = δετ или Су§	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥ()ΡΙ δΙΝΥΚΤΕίΡΑ)ηνδθνΡΚΣ>ΕΕννΑΑΤΡΤδΕ ΕΙδλ¥ϋδΟΚΟδΥ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν() ΕΡΤνΡΟΡνΗΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑ νΤΡΕΓΚΡΕΓΑΡΟΡΕΓΤΥΕΓΕδΡΐδΐΝΥΡΤΕΟδ ΟΧ

- 55 022415

104	ЕЗ-Οδ 10-11: Е/Ι тандем, имеющий ЕЗ (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδιο линкер (Οδ 10 представляет собой δΕρ ГО ΝΟ: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и δετ хвостом)	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλ¥ΕΡΟΚΕΚ ΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕΚΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗνΕΥ δΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδΟδΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλν δΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤν ΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡ ΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΕΐϋΚΡδΟ
105	11 -Οδ 10-ЕЗ: Ι/Е тандем, имеющий 11 с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδιο линкер (Οδ 10 представляет собой δΕρ ГО ΝΟ: 11) с ЕЗ (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и δετ хвостом)	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ δΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΕΡΟΚ ΕΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΗϋΕ ΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜΗν ΕΥδΕΥΡΤδϊΝΥΚΤΕΙϋΚΡδΟ
106	Е4 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΗΕΚΌΟδ ΚρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνΚΤ ΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΝΡΤΤΗ ΕΥΙΥρΤΤΡΙδΙΝΥΚΤ
107	Е4 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (N+10) и δετ с ΗΪ8 меткой	ΜθνδθνΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλ¥ΗΕΚ ϋΟδΚρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟ νΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΝΡ ΤΤΗΕΥΙΥΟΤΤΡΤδΐΝΥΚΤΕΐΟΚΡδΟΗΗΗΗ ΗΗ
108	Е4 ЕОРК последовательность мономерного ядра: Е4 без Ν- концевого удлинения или С- концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΗΕΚϋΟδΚρΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΝΡΤΤΗΕΥΙΥρΤΤΡ ΙδΙΝΥΚΤ
109	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е4	δλ¥ΗΕΚΡ)0δΚρ

- 56 022415

ПО	Последовательность петли ЭЕ из ЕОРК связующего Е4	ροονκτ
111	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е4	ΤϋΥΡΝΡΤΤΗΕΥΙΥ()ΤΤΡ
112	Е5 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста	У8ОУРКОРЕУУААТРТ8РР18А\¥АРЛГО ΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋν ΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑ ϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ
113	Е5 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (N+10) и модифицированным 8сг или Сук хвостом, где X = 8ег или Сук; необязательно может содержать метку 6Х Ηΐδ (8Е() ГО N0: 487)	ΜΟνδΟνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΑΑΑΡ νϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚ ΟνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡ ΠΑΌΟΡΠΤΥΠΡδΡϊδΐΝΥΚΤΡΐΟΚΡΧΟ
114	Е5 ЕОРК последовательность мономерного ядра: Е5 без Ν- концевого удлинения или С- концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΑΑΑΡνΟΚΥρΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋνΥΤΑΤΙδΟΡΚ ΡΟνΌΥΤΙΤνΥΑνΤΌΥΚΡΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕ 8ΡΙ8ΙΝΥΚΤ
115	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е5	δΑΆΑΡνΟΡΥΟ
116	Последовательность петли ЭЕ из ЕОРК связующего Е5	ΡΚϋνΥΤ
117	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е5	ΤΌΥΚΡΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕδΡ
118	Е4-О810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е4 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (0810 представляет	νδΟνΡΚΌΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΑΗΕΚΏΟδ Κ(2ΥΥΚΙΤΥ0ΕΤ00ΝδΡνρΕΡΤνΡ00νΚΤ ΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΝΡΤΤΗ ΕΥΙΥρΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδ С8С8С8С8С8У8ОУРКЕ>РЕУУААТРТ8

- 57 022415

	собой δΕΟ ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста)	ΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν ΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥ ΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤ
119	Ε4-Οδ 10-11: Е/Ι тандем, имеющий Е4 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой δΕΟ ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным δετ или Су§ хвостом), где X = δετ или Су§; необязательно может содержать метку 6Х Ηΐδ (δΕ() ГО N0: 487)	νδΡνΡΚΡΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλΥΗΕΚΡΟδ ΚρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνΚΤ ΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΡΝΡΤΤΗ ΡΥΪΥΟΤΤΡΪδϊΝΥΡΤΡΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδΟδΟδΟδΟδνδΡνΡΚΡΡΕννΑΑΤΡΤδ ΡΡΙδλΥδΑΚΓΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν ΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥ ΑνΤΡΡΡΡΥΟΡΙδΐΝΥΡΤΡΐΡΚΡΧΟ
120	Ε4-Οδ 10-11: Е/Ι тандем, имеющий Е4 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой δΕΟ ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Су§ хвостом) с меткой Ы§	ΜθνδθνΡΚΡ>ΓΕννΑΑΤΡΤδΓΓΙδλΥΗΕΚ ΡΟδΚΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΟΟ νΚΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΝΡ ΤΤΗΡΥΪΥΟΤΤΡΪδϊΝΥΡΤΡΙΡΚΟδΟδΟδΟ δΟδΟδΟδΟδΟδΟδνδΡνΡΚΡΡΕννΑΑΤ ΡΤδΡΡΙδλΥδΑΚΓΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ δΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙ ΤνΥΑνΤΡΡΡΡΥΟΡΙδΐΝΥΡΤΡΐΡΚΡΟΟΗ ΗΗΗΗΗ
121	Ε4-(ΡΑ)η-11: Е/Ι тандем, имеющий Е4 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) С) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)П представляет собой δΕΟ ГО N0: 488) с 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным8ег или	νδΡνΡΚΡΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνΗΕΚΡΟδ Κ(2ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟθνΚΤ ΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΡΝΡΤΤΗ ΕΥΙΥΟΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΕ(ΡΑ)ηνδΡνΡΚΡΡΕ ννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟ ΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟ νΡΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚ РСОНННННН

- 58 022415

	Сук хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = δετ или Сук; необязательно может содержать метку 6Х Ηΐδ (δΕ() ГО N0: 487)
122	Ι1-Οδ10-Ε4: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой δ ЕС ΙΡΝ0: 11)сЕ4 (имеющим Ν-концевое удлинение (Ν+8) и без хвоста)	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΒΥ()ΡΙ δΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΗΕΚΟ 0δΚ()ΥΥΚΙΤΥ0ΕΤ00ΝδΡν()ΕΡΤνΡ00ν ΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΝΡΤ ΤΗΕΥΙΥρΤΤΡΙδΙΝΥΡΤ
123	Ι1-Οδ10-Ε4: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой δΕ() ГО N0: 11) с Е4 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным δετ или Сук хвостом), где X = δετ или Сук; необязательно может содержать метку 6Х Ηΐδ (δΕ() ГО N0: 487)	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡθνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ()ΡΙ δΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδνδΡνΡΡΡΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΧΥΗΕΡΡ 0δΚ()ΥΥΚΙΤΥ0ΕΤ00ΝδΡν()ΕΡΤνΡ00ν ΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΡΝΡΤ ΤΗΕΥΪΥΟΤΤΡΤδϊΝΥΚΤΕΐΡΚΡΧΟ
124	Ι1-Οδ10-Ε4: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой δΕ() ГО N0: 11) с Е4 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8)	ΜΟνδΡνΡΚΡΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλΥδΑΚΕ ΚνΑΡΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑ ντκρρργ ()ΡΙδΙΝΥΚ.ΤΕΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδΟδνδΡνΡΚΡΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΧΥΗΕ ΚΡΟδΚ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΟ ΟΥΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟΥΡΥΤΙΤΥΥΑΥΤΡΥΡΝ

- 59 022415

	и Су8 хвостом) с меткой Μδ	ΡΤΤΗΕΥΪΥΟΤΤΡΐδϊΝΥΚΤΕΐΟΚΡΟΟΗΗΗ ННН
125	Ι1-(ΡΑ)η-Ε4: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)П представляет собой 5Е0 ГО N0: 488) с Е4 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным 5ег или Су8 хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = 5ег или Су8; необязательно может содержать метку 6Х ΗΪ8 (5Е() ГО N0: 487)	У5ОУРКОЕЕУУААТРТ5ЕЫ5\У5АКЬКУ ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ 5ШУКТЕГРА)„У5ОУРКЕ>ЕЕУУААТРТ5Ь ΕΙδΧν’ΗΕΚΟΟδΕΟΥΥΕΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟ ЕРТУРООУКТАТ18ОЕКРОУОУТ1ТУУА νΤΌΥΡΝΡΤΤΗΕΥΪΥΟΤΤΡΪδΐΝΥΚΤΕΙΟΚΡ ΧΩ
126	Е5-О510-11: Е/Ι тандем, имеющий Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е() ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и без хвоста)	У8ОУРКОЪЕУУААТРТ8ЕЕ15\У\УАРУО ΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋν ΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤϋΥΚΡΗΑ ϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδ С8С8С8С8С8С8У5ОУР1ГОЕЕУУААТР ΤδΕΕΙδλνδΑΚΟΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδ ΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤ νΥΑνΤΚΡΚϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤ
127	Е5-О510-11: Е/Ι тандем, имеющий Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е() ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным 5ег или Су8 хвостом), где X = 5ег или	У8ОУРКОЪЕУУААТРТ8ЕЕ15\У\УАРУО ΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋν ΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑ ϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδ С8С8С8С8С8С8У5ОУР1ГОЕЕУУААТР ΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδ ΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤ νΥΑνΤΚΡΚηΥΟΡΙδΤΝΥΚΤΕΐϋΚΡΧΟ

- 60 022415

	Су§; необязательно может содержать метку 6Х Ηΐδ (ЗЕ() ГО N0: 487)
128	Е5-ОЗ10-11: Е/Ι тандем, имеющий Е5 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (0310 представляет собой 8Е<2 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Сув хвостом), с меткой Ηΐδ	МОУ8ОУРКОРЕУУААТРТ8ЬЫ8\У\УАР νϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚ ΟνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡ ΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδ С8С8С8С8С8С8С8У8ОУР1ГОЕЕУУАА ΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟ ΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤ ΪΤνΥΑνΤΡΡΡΌΥΟΡΙδϊΝΥΡΤΕΙΟΚΡΟΟΗ ΗΗΗΗΗ
129	Ε5-(ΡΑ)η-Ι1: Е/Ι тандем, имеющий Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)П представляет собой ЗЕ!) ГО N0: 488) с 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Зег или Сув хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = 8ег или Сув; необязательно может содержать метку 6Х Ηΐδ (ЗЕ() ГО N0: 487)	УЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗАУАУАРУО ΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋν ΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑ ΟΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕ(ΡΑ)ηνδθνΡΚϋ ΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙ ΌΚΡΧΟ
130	Ι1-Ο310-Ε5: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через 0810 линкер (0810 представляет собой 8Е<2 ГО N0: 11) с Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8)	У5ОУРКОЬЕУУААТРТ5РР15\У5АКРКУ ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥρΡΙ δΙΝΥΚΤΕΙΌΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ СЗУЗОУРРОЕЕУУААТРТЗШЗ\У\УАР νϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚ ОУУТАТ18ОРКРОУОУТ1ТУУАУТОУКР

- 61 022415

	и без хвоста)	ΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ
131	П-О8Ю-Е5: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (0810 представляет собой ЗЕО ГО N0: 11) с Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Зет или Сук хвостом), где X = Зег или Сук; необязательно может содержать метку 6Х Ηϊδ (ЗЕ<3 ГО N0: 487)	νδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥνδΑΚΕΚν ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥ ΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙ δΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ СЗУЗОУРКОЕЕУУААТРТЗЕЫЗУАУАР νϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚ ΟνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡ ΗΑΌΟΡΗΤΥΗΡδΡΤδΤΝΥΡΤΡΙΟΚΡΧΟ
132	Ι1-Ο310-Ε5: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через 0810 линкер (0810 представляет собой 8ЕС ГО N0: 11) с Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Сук хвостом) с меткой Ηϊδ	МОУ8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\У8АКЕ ΚνΑΡΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥνΥν ΑΡνϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚϋνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥ ΚΡΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕδΡΤδΤΝΥΡΤΕΐΟΚΡΟΟΗ ΗΗΗΗΗ
133	Ι1-(ΡΑ)η-Ε5: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) слитый через (РА)П линкер ((РА)П представляет собой 8 ЕС ГО N0: 488) с Е5 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Зег или Сук хвостом), где η = 3, 6 или 9, и X = Зег или Сук;	МОУ8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\У8АКЕ ΚνΑΡΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΟΡΙ3ΙΝΥΚΤΕίΡΑ)ην3θνΡΚΕ>ΕΕννΑΑΤΡ ΤδΕΕΙδΥνλνΑΡνϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ 8РУрЕРТУР1ГОУУТАТ18ОЕКРОУОУТ1Т νΥΑνΤΟΥΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ РГОКРХО

- 62 022415

	необязательно может содержать метку 6Х Ηΐδ (δΕ() ГО N0: 487)
134	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е4, где X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ХцНЕКООЗВОХ,,
135	Последовательность петли ЭЕ из ЕОРК связующего Е4, где X представляет собой любую аминокислоту и ΐ и) независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ХООУРХ,
136	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е4, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ^ΥΡΝΡΤΤΗΕΥΙΥΡΤΤΧ!
137	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е5, где X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ,ΑΆΡνΟΡΥΟΧι,
138	Последовательность петли ЭЕ из ЕОРК связующего Е5, где X представляет собой любую аминокислоту и ΐ и)	ΧΚΟνΥΧ,

- 63 022415

	независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот
139	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е5, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ^ΥΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΧι
140	Е85 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (N+10) и Зег хвостом с Ηϊδ меткой	МОУЗОУРКОРЕУУААТРТЗРР18^ТРО 3ΤΗΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3ΡνρΕΡΤνΡΟ ΜνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡ ΌΚ3ΤΗΡΥΚΥΚΤΤΡ13ΐΝΥΚΤΡΐΟΚΡ8ΟΗΗ ΗΗΗΗ
141	Е85 ЕОРК мономерное ядро: Е85 мономер без Ν-концевого удлинения или С-концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδντρΟδΤΗΥρΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝ3ΡνρΕΡΤνΡΟΜνΥΤΑΤΙ3ΟΕΚΡ ΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΟΚδΤΗΕΥΚΥΚΤΤ ΡΙ3ΙΝΥΚΤ
142	Е85 ЕОРКмономер, где Χι выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО N0: 69-77 и Х2 выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО N0: 9, 10 или 78-81; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой ЗЕр ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой ЗЕр ГО N0: 9 или 10; необязательно	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδντρΟδΤΗΥρΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝ3ΡνρΕΡΤνΡΟΜνΥΤΑΤΙ3ΟΡ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΟΚδΤΗΕΥΚΥΚ ΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 64 022415

	может содержать метку Ы§
143	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е85	ЗУ/ТрОЗТНУр
144	Последовательность петли РЕ из ЕОРК связующего Е85	РОМУУТ
145	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е85	ΤΡΥΡΡΚ8ΤΗΕΥΚΥΚΤΤΡ
146	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е85, где X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Х8Т(ЗОЗТНУрХь
147	Последовательность петли РЕ из ЕОРК связующего Е85, где X представляет собой любую аминокислоту и ΐ и 3 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ΧίΟΜνΥΧ;
148	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е85, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χι,ΡΥΡΡΚδΤΗΕΥΚΥΚΤΤΧι
149	Е85-О810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е85 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (ОЗ 10 представляет собой δ Ер ΙΡ N0: 11) с 11 (с Ν-	МОУ8РУРКРЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\УТ0О
8ΤΗΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8ΡνρΕΡΤνΡΟ ΜνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΡ ΡΚδΤΗΕΥΚΥΚΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟδΟδΟ ЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗУЗРУРКРЕЕУУА АТРТЗШЗ\¥ЗАКи<УАКУУК1ТУОЕТО

- 65 022415

	концевым удлинением (Ν+8) и Су8 хвостом) с меткой 6Х Ηΐδ (5Е(2 ГО N0: 487)	ΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥ ΤΤΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΤΝΥΚΤΕΐΟΚΡΕΟ НННННН
150	Ε85-Ο310-Ι1 ядро, где Х£ является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8 Е() ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8 Е(Д ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х£ представляет собой ЗЕ() ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой ЗЕ() ГО N0: 9 или 10	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλΥΤρΟδΤΗΥρΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝ8ΡνρΕΡΤνΡΟΜνΥΤΑΤΙ8ΟΕ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΟΚδΤΗΕΥΚΥΚ ТТР18ЮТКТЕГОКСЗСЗС8СЗСЗСЗСЗС 8С8С8У8ОУРКЕ)ЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\У8 ΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚ ϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
151	Е85-(РА)п-11 ядро, где Х£ является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е() ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е() ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6	ΧιΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3\ΥΤ()Ο3ΤΗΥ()ΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΜνΥΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΟΚδΤΗΕΥΚΥΚ ТТР13ШУКТЕ(РА)ПУЗОУРКОЕЕУУААТ ΡΤδΕΕΙδλΥδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ 8РУрЕРТУРКЪГУУТАТ18ОЕКРСАГОУТ1 ΤνΥΑΥΤΚΡΚϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 66 022415

	или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х4 представляет собой 8Е0 ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой 8Е0 ГО N0: 9 или 10
152	Ι1-Ο310-Ε85: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой 8Ер ГО N0: 11) с Е85 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом) с меткой 6Х ΗΪ8 (5Е(5 ГО N0: 487)	МОУ8ОУРКР>ГЕУУААТРТЗГГ18\У8АКГ ΚνΑΕΥΥΕΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΕΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ СЗСЗУ8ОУРКР>ГЕУУААТРТЗРГ18\УТ0 ΟδΤΗΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΟ ΜνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡ ΌΚδΤΗΡΥΚΥΚΤΤΡΪδΐΝΥΚΤΡΐΟΚΡΟΟΗΗ ΗΗΗΗ
153	Ι1-Ο310-Ε85 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕО ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕО ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х4 представляет собой ЗЕО ГО N0: 69 или 71 и Х2	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΥνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙ ОКС8С8С8С8С8С8С8С8С8С8УЗОУР ΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλντρΟδΤΗΥρΥΥ ΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΜνΥΤΑΤΙδ ΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡΟΚδΤΗΕΥΚ ΥΚΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 67 022415 представляет собой δΕΟ ГО N0: 9 или 10

154

11-(РА)_п-Е85 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО N0: 69-77, Х₂ является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, X] представляет собой δΕΟ ГО N0: 69 или 71 и Х₂ представляет собой δΕΟ ГО

ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΑδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤ

ΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚ

ΡθνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΕ(

ΡΑ)_ηνδΡνΡΚΡΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΑΤΟΟ δΤΗΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΟ

ΜνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡ ϋΚδΤΗΕΥΚΥΚΤΤΡΙδΙΝΥΚΤ^

N0: 9 или 10

155

156

157

Ε90 ΕΟΡΚ мономер с Νконцевым удлинением (Ν+10) и δετ хвостом с Ηΐδ меткой

Ε90 ΕΟΡΚ мономерное ядро: Ε90 мономер без Ν-концевого удлинения или С-концевого хвоста

Ε90 ΕΟΡΚ мономер, где Χι выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ΙΡ

ΜΟνδΡνΡΚΡΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΑΥΑΕ

ΟΡΡΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚϋ νΝΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΥΝ

ΡΡΤΗΡΥΪΥΗΤΪΡΪδϊΝΥΚΤΡΙΡΚΡδΟΗΗΗΗ

ΗΗ

ΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΑΥΑΕΟΡΡΥρΥΥΚΙΤΥ

ΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΡνΝΤΑΤΙδΟΡΚΡ

ΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΥΝΡΡΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡ

ΙδΙΝΥΚΤ

ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΑΥΑΕΟΡΡΥρΥΥΚΙ

ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΡνΝΤΑΤΙδΟΡ

ΚΡΟΥΡΥΤΙΤΥΥΑνΤΡΑΥΝΡΡΤΗΕΥΙΥΗ

- 68 022415

	ΝΟ: 69-77 и Χ2 выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е0 ГО N0: 9, 10 или 78-81; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х3 представляет собой 8Е0 ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой 8Е0 ГО ΝΟ: 9 или 10; необязательно может содержать метку ИР	ΤΙΡΙ3ΙΝΥΚΤΧ2
158	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е90	δ\¥Υ\¥ΕΟΕΡΥ0
159	Последовательность петли РЕ из ЕОРК связующего Е90	ΡΚϋνΝΤ
160	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е90	ΤϋλνΥΝΡϋΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡ
161	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е90, где X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ΧΗΥ\νΈΟΡΡΥ0Χ|,
162	Последовательность петли РЕ из ЕОРК связующего Е90, где X представляет собой любую аминокислоту и ΐ и ΐ независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ΧίΡΡνΝΧ,
163	Последовательность петли РО	Χ^λνΥΝΡΡΤΗΕΥΙΥΗΤΙΧι

- 69 022415

	из ЕОРК связующего Е90, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот
164	Е90-О810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е90 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е0 ГО N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом) с меткой 6Х Шз (8Е<2 ГО ΝΟ: 487)	МОУ8ОУРКОРЕУУААТРТ8РР18\У¥\УЕ ΟΡΡΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋ νΝΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟλνΥΝ ΡϋΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΟΚΟδΟδΟδΟ 8С8С8С8С8С8С8У8ОУРКОРЕУУААТ ΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ δΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙ ΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδϊΝΥΚΤΡΐϋΚΡΟΟΗ ΗΗΗΗΗ
165	Е90-О810-11 ядро, где Х3 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Εζ) ГО ΝΟ: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е() ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х3 представляет собой 8Е0 ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой 8Е0 ГО N0: 9 или 10	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνΥλνΕΟΡΡΥρΥΥΚΙ ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋνΝΤΑΤΙδΟΡ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤϋλνΥΝΡΟΤΗΕΥΙΥΗ ΤΙΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟ 8С8С8У8ОУРКОРЕУУААТРТ8РР18\У8 ΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚ ϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 70 022415

166	Ε90-(ΡΑ)η-Ι1 ядро, где XI является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕ() ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕ() ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, X, представляет собой ЗЕ() ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой ЗЕ() ГО N0: 9 или 10	Χ,ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3λ¥Υλ¥ΕΟΕΡΥ()ΥΥΚΙ ΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρν()ΕΡΤνΡΚθνΝΤΑΤΙ3ΟΕ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟλνΥΝΡΟΤΗΕΥΙΥΗ ΤΙΡΙ3ΙΝΥΚΤΕ(ΡΑ)„ν3θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡ Τ3ΕΕΙ3λν3ΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3 Ρν()ΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡθνθΥΤΙΤ νΥΑνΤΚΡΚΌΥρΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
167	11 -Οδ 10-Е90: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (0810 представляет собой ЗЕЦ ГО N0: 11) с Е90 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Су§ хвостом) с меткой 6Х Ηΐδ (ЗЕЦ ГО N0: 487)	МОУ8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\У8АКЕ ΚνΑΡΥΥΡΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΥ \ΥΕΟΕΡΥ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤν ΡΚΟνΝΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟ λνΥΝΡΠΤΗΕΥΤΥΗΤΤΡΤδΐΝΥΚΤΕΙΟΚΡΟΟ ΗΗΗΗΗΗ
168	Ι1-0310-Ε90 ядро, где X, является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕ() ГО	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝ3Ρνς)ΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΊΊ3ΟΕΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙ ΟΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδνδϋνΡ КЮЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\У ΥλΥΕΟΕΡΥ()ΥΥ

- 71 022415

	ΝΟ: 69-77, Χ2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х3 представляет собой δΕΟ ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой δΕΟ ГО N0: 9 или 10	ΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚϋνΝΤΑΤΙδ ΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟλνΥΝΡΟΤΗΕΥΙ ΥΗΤΙΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
169	11-(РА)п-Е90 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕρ ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х3 представляет собой δΕρ ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой δΕρ ГО N0: 9 или 10	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚ ΡθνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕ( ΡΑ]ηνδθνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδ\νΥ\ν ΕΟΡΡΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚ ΟνΝΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟλνΥ ΝΡϋΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
170	Е96 ЕОРК мономер с Ν-	ΜΟνδϋνΡΚΟΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνΑδΝ

- 72 022415

	концевым удлинением (N+10) и Зег хвостом с Ηΐδ меткой	ΚΟΤΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟ ΟνδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΑΡΝ ΡΤΤΠΡΥΝΥΡΤΤΡ13ϊΝΥΚΤΡΐΟΚΡ8ΟΠΠΠ ННН
171	Е96 ЕОРК мономерное ядро: Е96 мономер без Ν-концевого удлинения или С-концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥ¥ΑδΝΚΟΤΥ()ΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνδΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΟΑΡΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡΤΤΡ ΙδΙΝΥΚΤ
172	Е96 ЕОРКмономер, где Χι выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО N0: 69-77 и Х2 выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО N0: 9, 10 или 78-81; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х3 представляет собой ЗЕр ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой ЗЕр ГО N0: 9 или 10; необязательно может содержать метку Ηΐδ	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥ¥Α8ΝΚΟΤΥ()ΥΥΚΙ ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνδΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΟΑΡΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡ ΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
173	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е96	δΑ’ΑδΝΚΟΤΥΟ
174	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего Е96	ροονδτ
175	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е96	ΤϋΑΡΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡΤΤΡ
176	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е96, где	Χ^ΑδΝΚΟΤΥρΧφ

- 73 022415

	X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот
177	Последовательность петли РЕ из ЕОРК связующего Е96, где X представляет собой любую аминокислоту и ΐ и 3 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Х;ООУЗХ3-
178	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е96, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ^ΑΡΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡΤΤΧι
179	Е96-О810-11: Е/Ι тандем, имеющий Е96 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через ОЗ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой ЗЕ(2 ΙΡ N0: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Сук хвостом) с меткой 6Х Ηΐδ (ЗЕ(2 ΙΡ N0: 487)	Μθν8ΡνΡΚΡΕΕννΑΑΤΡΤ8ΕΕΙ8\νΑ8Ν ΚΟΤΥ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8Ρν()ΕΡΤνΡΟ ΟνδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΡΝ ΡΤΤΗΕΥΝΥΡΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟδΟδΟδ СЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗУЗРУРКРГЕУУАА ΤΡΤ8ΡΡΙ8\ν8ΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟ ΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤ ΙΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδϊΝΥΚΤΡΐΡΚΡΟΟΠ ΗΗΗΗΗ
180	Е96-ОЗ10-11 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕС) ΙΡ N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда	ΧιΕννΑΑΤΡΤ8ΡΡΙ8\νΑ8ΝΚΟΤΥρΥΥΚΙ ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνδΤΑΤΙδΟΡ ΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΡΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡ ττρίδίΝΥΚΤΕίοκοδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟ ЗС8СЗУ8ОУРК0РЕУУААТРТ8РГ13\У8 ΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚΝΥΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚ

- 74 022415

	присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой ЗЕр ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой ЗЕр ГО N0: 9 или 10	ϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤ^
181	Е96-(РА)п-11 ядро, где XI является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой ЗЕр ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой ЗЕр ГО N0: 9 или 10	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΙΧΙδ ΑΑδΝΕΟΤΥρΥΥΕΙ ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνδΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΑΡΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡ ТТР18ШУКТЕГРА)ПУ8ОУРКОЬЕУУААТ ΡΤδΕΕΙδνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ δΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙ ΤνΥΑνΤΚΡΚϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤ^
182	Ι1-Ο810-Ε96: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδνδΑΚΕ ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ

- 75 022415

183 хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой δΕΟ ГО ΝΟ: 11) с Е96 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Су§ хвостом) с меткой 6Х Ηΐδ (δΕΟ ГО N0: 487)

ΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΡΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ

ΟδΟδνδΡνΡΚΡΡΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνΑδ

ΝΚΟΤΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡ

ΟΟνδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΡ

ΝΡΤΤΗΕΥΝΥΡΤΤΡΤδΤΝΥΡΤΕΙΡΚΡΟΟΗΗ

ΗΗΗΗ

Ι1-Οδ10-Ε96 ядро, где Χί является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ΙΡ N0: 69-77, Х₂ является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ΙΡ N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х₃ представляет собой δΕΟ ΙΡ N0: 69 или 71 и Х₂ представляет собой δΕΟ ΙΡ N0: 9 или 10

ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤ

ΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚ

ΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙ

ΡΚΟ8Ο8Ο8Ο8Ο5Ο8Ο8Ο8Ο8Ο8νδΡνΡ

ΚΡΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΑδΝΚΟΤΥΟΥΥ

ΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΟΟνδΤΑΤΙδΟ

ΕΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΡΝΡΤΤΗΕΥΝΥ

ΡΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΧ₂

184

Ι1-(ΡΑ)_η-Ε96 ядро, где Χί является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ΙΡ N0: 69-77, Х₂ является необязательным, и когда присутствует, выбран из

ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδλΥδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤ

ΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚ

ΡθνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΡΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΕ(

ΡΑ)_ηγδΡγΡΚΡΕΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδ\νΑδΝ

ΚΟΤΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΟ

ΟνδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΑΡΝ

ΡΤΤΗΕΥΝΥΡΤΤΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 76 022415

	группы, состоящей из последовательностей δ ЕС) ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой δ ЕС ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой δ ЕС ГО N0: 9 или 10
185	Е105 ЕОРК мономер с Ν- концевым удлинением (N+10) и δετ хвостом с Ηΐδ меткой	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΟΑΡ ΤδΚΥ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΟΟ ΕδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗ ΑΌΟΡΗΤΥΗΕδΡϊδΙΝΥΚΤΕΐϋΚΡδΟΗΗΗΗ НН
186	Е105 ЕОРК мономерное ядро: Е105мономер без Ν-концевого удлинения или С-концевого хвоста	ΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλ¥ϋΑΡΤδΚΥ()ΥΥΚΙΤΥ ΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΟΟΕδΤΑΤΙδΟΕΚΡ ΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕδ ΡΙδΙΝΥΚΤ
187	Е105 ЕОРК мономер, где Χι выбран из группы, состоящей из последовательностей δ ЕС) ГО N0: 69-77 и Х2 выбран из группы, состоящей из последовательностей δ ЕС) ГО N0: 9, 10 или 78-81; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой δ ЕС ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой δ Е(Д ГО	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνϋΑΡΤδΚΥρΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΟΟΕδΤΑΤΙδΟΕΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕ δΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 77 022415

	ΝΟ: 9 или 10; необязательно может содержать метку ИР
188	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е105	δ\¥ΟΑΡΤ8ΡΥΟ
189	Последовательность петли РЕ из ЕОРК связующего Е105	РООЬЗТ
117	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е105	ΤϋΥΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡ
190	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е105, где X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	ΧΗΡΑΡΤ8ΡΥ0Χ|,
191	Последовательность петли РЕ из ЕОРК связующего Е105, где X представляет собой любую аминокислоту и ΐ и) независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Х;ООЕЗХ,-
139	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е105, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ^ΥΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΧι
192	Ε 105-Οδ 10-11: Е/Ι тандем, имеющий Е105 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (ОЗ 10 представляет	МОУ8РУРКРЕЕУУААТРТ8ЕЕ18\УРАР
Τ3ΚΥ(2ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3ΡνρΕΡΤνΡΟΟ ΕδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗ ΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟ ЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗУЗРУРКРЕЕУУААТ

- 78 022415

	собой 8Е0 ГО ΝΟ: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Суз хвостом) с меткой 6Х ΗΪ8 (δΕΟ ГО N0: 487)	ΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ δΡνΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙ ΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδϊΝΥΚΤΕΙΟΚΡΕΟΗ ННННН
193	ЕЮ5-ОЗ10-11 ядро, где Х| является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х4 представляет собой δΕΟ ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой δΕΟ ГО N0: 9 или 10	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνϋΑΡΤδΚΥΟΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΟΟΕδΤΑΤΙδΟΕΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕ ЗРКШУКТЕГОКСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗ ΟδΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑ ГШ< V ΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ ЗРУОЕРТУРК ΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟ ΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
194	Е105-(РА)п-11 ядро, где XI является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕΟ ГО	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥνϋΑΡΤδΚΥΟΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΟΟΕδΤΑΤΙδΟΕΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕ 3ΡΙδΙΝΥΚΤΈ(ΡΑ)ηνδθνΡΚΤ)ΕΕννΑΑΤΡ Τ3ίΑΙδ\νδΑΕί4<νΑΕΥΥΕΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3 ΡνΟΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤ νΥΑΥΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 79 022415

	N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х£ представляет собой 8Е() ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой 8Е() ГО ΝΟ: 9 или 10
195	11-Οδΐ 0-Е 105: Ι/Е тандем йаут§11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е() ГО ΝΟ: 11) с Е105 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Су8 хвостом) с меткой 6Х Ηΐδ (8Е() ГО N0: 487)	МОУ8ОУР1ГОЕЕУУААТРТ8Ш8\¥8А1ГО ΚνΑΕΥΥΕΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΕΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡθνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ ΟδΟδνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΟΑ ΡΤδΚΥ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡν()ΕΡΤνΡΟ ΟΕδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡ ΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕδΡΤδΤΝΥΚΤΕΐΟΚΡΟΟΗΗ ΗΗΗΗ
196	11 -Οδ 10-Е 105 ядро, где X ι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е() ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е() ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х£ представляет собой 8Е() ГО	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλΥδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙ ОКС8С8С8С8С8С8С8С8С8С8У8ОУР ΚΏΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνϋΑΡΤδΚΥρΥΥΚ ΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟΕδΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗ ΕδΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 80 022415

ΝΟ: 69 или 71 и Χ₂ представляет собой δΕρ ГО N0: 9 или 10

197

11-(РА)_п-Е105 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕρ ГО N0: 69-77, Х₂ является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей δΕρ ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х₃ представляет собой δΕρ ГО N0: 69 или 71 и Х₂ представляет собой δΕρ ГО

ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤ

ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚ

ΡθνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕ(

РА)„У8РУРРРРЕУУААТРТ8Ш8\¥РАР

ΤδΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟ

ΕδΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚΡΗ

ΑΡΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤ^

ΝΟ: 9 или 10

198

199

200

Ε112 ЕОРК мономер с Νконцевым удлинением (Ν+10) и δετ хвостом с Ηΐδ меткой

Ε112 ЕОРК мономерное ядро: Ε112 мономер без Ν-концевого удлинения или С-концевого хвоста

Ε112 ЕОРК мономер, где Χι выбран из группы, состоящей

ΜΟνδΡΥΡΚΡΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΡΑΟ

ΑνΤΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟ

ΟνΡΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚΡ

ΗΑΡΟΡΗΤΥΡΓΕΥΡΙδϊΝΥΚΤΡΙΡΚΡδΟΡΓΡΓ

ΗΗΗΗ

ΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΧν’ΡΑΟΑνΤΥρΥΥΡΙΤΥ

ΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕΚΡ

ΟνΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕΥ

ΡΙδΙΝΥΚΤ

ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλΥΡΑΟΑνΤΥρΥΥΚΙ

ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡΥρΕΡΤΥΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕ

- 81 022415

	из последовательностей 8Е() ГО N0: 69-77 и Х2 выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕО ГО N0: 9, 10 или 78-81; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой ЗЕО ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой ЗЕО ГО N0: 9 или 10; необязательно может содержать метку Ы§	КРОУОУТНУУАУТОУКРНАООРНТУН ΕΥΡΙ3ΙΝΥΚΤΧ2
201	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е112	ЗУГОАОАУТУр
ПО	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего Е112	ροονκτ
202	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е112	ΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕΥΡ
203	Последовательность петли ВС из ЕОРК связующего Е112, где X представляет собой любую аминокислоту и § и й независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ8ϋ ΑΟΑνΤΥΟΧ,,
135	Последовательность петли ϋΕ из ЕОРК связующего Е112, где X представляет собой любую аминокислоту и ί и ] независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	χοονρχ,

- 82 022415

204	Последовательность петли РО из ЕОРК связующего Е112, где X представляет собой любую аминокислоту и к и 1 независимо выбраны от 0 до 5 аминокислот	Χ^ΥΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕΥΧ!
205	Ε112-Ο310-Ι1: Е/Ι тандем, имеющий Е112 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е(Д ГО ΝΟ: 11) с 11 (с Ν- концевым удлинением (Ν+8) и Су8 хвостом) с меткой 6Х ΗΪ8 (δΕ<3 ГО ΝΟ: 487)	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνΟΑΟ ΑνΤΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟ ΟνΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡ ΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟ 8С8С8С8С8С8С8С8У8ОУРКОЪЕУУА ΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟ ΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥ ΤΪΤνΥΑνΤΚΡΚΌΥΟΡΙδΐΝΥΚΤΕΐΟΚΡΠΟ ΗΗΗΗΗΗ
206	Е112-0810-11 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8ЕС) ГО ΝΟ: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8ЕС) ГО ΝΟ: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Х4 представляет собой 8Е() ГО ΝΟ: 69 или 71 и Х2 представляет собой 8Е() ГО	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΙΧΙδλνΟΑΟΑνΤΥρΥΥΚΙ ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗ ΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟ 8С8С8У8ОУРКОЕЕУУААТРТ8ЬЫ8\У8 ΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚ ϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 83 022415

	ΝΟ: 9 или 10
207	Ε112-(ΡΑ)η-Ι1 ядро, где XI является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО ΝΟ: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей ЗЕр ГО ΝΟ: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой δΕρ ГО ΝΟ: 69 или 71 и Х2 представляет собой δΕρ ГО N0: 9 или 10	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΥνϋΑΟΑνΤΥρΥΥΚΙ ΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕ ΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗ ЕУР18ШУКТЕ(РА)„У8ОУРКОЬЕУУААТ ΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ δΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙ ΤνΥΑνΤΚΡΚΒΥρΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
208	Ι1-Οδ 10-Е112: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (0810 представляет собой 8Ер ГО N0: 11) с Е112 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Су§ хвостом) с меткой 6Х Ηΐδ (δΕρ ГО N0: 487)	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕ ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙϋΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ СЗС8УЗОУРКГОЕЕУУААТРТЗЕЕ13УГОА ΟΑνΤΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΟΟνΚΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤϋΥ ΚΡΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕΥΡΪδΐΝΥΚΤΕΐΟΚΡΟΟ ΗΗΗΗΗΗ
209	Ι1-Ο810-Ε112 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδλνδΑΚΕΚνΑΚΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΕΚ ΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕΙ ОКСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗСЗУЗОУР

- 84 022415

	последовательностей 8Е(9 ГО ΝΟ: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е(9 ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой 8 ЕР ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой 8Е(9 ГО N0: 9 или 10	РОЙБУ νΑΑΤΡΤδίΑΙδΑΌΑΟΑνΤΥρΥΥ ΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟΟνΚΤΑΤΙδ ΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡΗΑΟΟΡΗΤ ΥΗΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΧζ
210	11-(РА)п-Е112 ядро, где Χι является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е(9 ГО N0: 69-77, Х2 является необязательным, и когда присутствует, выбран из группы, состоящей из последовательностей 8Е(9 ГО N0: 9, 10 или 78-81, и η = 3, 6 или 9; в приводимых в качестве примера вариантах осуществления, Χι представляет собой 8Е(9 ГО N0: 69 или 71 и Х2 представляет собой 8Е(9 ГО ΝΟ: 9 или 10	ΧιΕννΑΑΤΡΤδΡΡΙδΥνδΑΚΡΚνΑΚΥΥΚΙΤ ΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝνΥΤΑΤΙδΟΡΚ ΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚϋΥρΡΙδΙΝΥΚΤΕ( РАУУЗОУРКОРЕУУААТРТЗРЫЗУГОАО ΑνΤΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΟ ΟνΚΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚΡ ΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΧζ

- 85 022415

211	11-О8ОСО88-Е5: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и модифицированным коротким хвостом) слитый через О8ОСО88 линкер (О8ОСО88 представляет собой ЗЕр ГО N0: 218) ίο Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и Е хвостом) с необязательной мекой 6Х Ηϊδ (ЗЕр ГО N0: 487)	МОУЗОУРРГОЕЕУУААТРТЗШЗХУЗАРГО ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΕΚΟδΟΟΟδΟδΟδΟδΟδΟδ СЗСЗУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗШЗАУАУ ΑΡνϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚΌνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥ ΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΗΗΗΗΗΗ
212	11-0810-Е5-080С: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и модифицированным коротким хвостом) слитый через 0810 линкер (0810 представляет собой ЗЕр ГО N0: 11) с Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8) и модифицированным Су8 хвостом) с необязательной меткой 6Х Ηϊδ (8Ер ГО N0: 487)	МОУЗОУРКОЕЕУУААТРТЗШЗАУЗАКЕ ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ 0ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΕΚΟ3Ο3Ο8Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3 СЗСЗУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗШЗАУАУ ΑΡνϋΚΥρΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚΌνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥ ΚΡΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕδΡϊδΐΝΥΚΤΕΟδΟΟΗΗ ΗΗΗΗ
213	11 (8620)-0810-Е5: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10), 862С заменой (в рамке), и модифицированным коротким хвостом) слитый через 0810 линкер (0810 представляет собой ЗЕр ГО N0: 11) с Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8)	МОУЗОУРРОЕЕУУААТРТЗШЗХУЗАРЕ ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙ^ΟΕΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ 0ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΕΚΟ3Ο3Ο8Ο3Ο3Ο3Ο3Ο3 СЗСЗУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗШЗАУАУ ΑΡνϋΚΥρΥΥΚΠΎΟΕΤΟΟΝδΡνρΕΡΤνΡ ΚϋνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥ ΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΗΗΗΗΗΗ

- 86 022415

	и Е хвостом) с необязательной меткой 6Х Н1§1а§ (8Е() ГО N0: 487); положение 62 относится к аминокислоте, соответствующей положению 62 последовательности ЗЕ() ГО N0:1
214	11-О8Ю-Е5(862С): Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10) и модифицированным коротким хвостом) слитый через 0310 линкер (Οδ 10 представляет собой 8Е() ГО N0: 11) с Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8), 362С замещением (в рамке), и Е хвостом) с необязательной меткой 6Х Ηΐδ (8Е() ГО N0: 487); положение 62 относится к аминокислоте, соответствуютцй положению 62 последовательности ЗЕ() ГО N0:1	МОУ8ОУРКР>ГЕУУААТРТ8ГГ18\¥8АКГ ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΕΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΕΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ СЗСЗУ8ОУРКР>ГЕУУААТРТ8РГ18УАУ ΑΡνϋΚΥ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8Ρν()ΕΡΤνΡ ΚϋνΥΤΑΤΙ^ΟΡΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥ ΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΗΗΗΗΗΗ
215	11 (891 С)-0310-Е5: Ι/Е тандем, имеющий 11 (с Ν-концевым удлинением (N+10), заменой 891С (в рамке), и модифицированным коротким хвостом) слитый через Οδ 10 линкер (Οδ 10 представляет собой ЗЕ() ГО N0: 11) с Е5 (с Ν-концевым удлинением (Ν+8)	МОУ8ОУРКР>ГЕУУААТРТ8ГГ18\У8АКР ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΕΤνΡΚΝ νΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ ΟΡίΒίΝΥΚΤΕΙΕΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ СЗСЗУ8ОУРКР>ГЕУУААТРТ8РГ18УАУ ΑΡνϋΚΥ()ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8Ρν()ΕΡΤνΡ ΚϋνΥΤΑΤΙδΟΡΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥ ΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΙδΙΝΥΚΤΕΗΗΗΗΗΗ

- 87 022415

216	и Е хвостом) с необязательной меткой 6Х Ηΐδ (δΕΟ ГО ΝΟ: 487); положение 91 относится к аминокислоте, соответствующй положению 91 последовательности δΕΟ ГО N0:1 Ι1-Οδ10-Ε5(δ91Ο): Ι/Е тандем,	ΜΟνδϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤδΕΕΙδΑδΑΚΕ
	имеющий 11 (с Ν-концевым	ΚνΑΚΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡΚΝ
	удлинением (N+10) и	νΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑνΤΚΡΚΟΥ
	модифицированным коротким	ΟΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΕΚΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ
	хвостом) слитый через Οδ 10	ΟδΟδνδΟνΡΡΟΓΕννΑΑΤΡΤδΙΛΙδΑΆ
	линкер (Οδ 10 представляет	ΑΡνϋΚΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝδΡνΟΕΡΤνΡ
	собой δΕΟ ГО ΝΟ: 11) с Е5 (с	ΚϋνΥΤΑΤΙδΟΕΚΡΟνΟΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥ
	Ν-концевым удлинением (Ν+8),	ΚΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕδΡΐ|θ1ΐΝΥΚΤΕΗΗΗΗΗΗ
217	и заменой δ91Ο (в рамке), и Е хвостом) с необязательной меткой 6Х Ηΐδ (δΕΟ ГО ΝΟ: 487); положение 91 относится к аминокислоте, соответствующй положению 91 последовательности δΕΟ ГО N0:1 Модифицированный короткий	ΕΙΕΚ
218	хвост ΟδΟΟΟδ8 Линкер	ΟδΟΟΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδΟδ

Пример 1. Анализ !п Се11 \\^;ез1егп для скрининга на ΕΟΡΚ активность.

Ш Се11 Шез1егп аззауз были разработаны для скрининга различных одиночных клонов ¹⁰Гп3 на способность ингибировать ΕΟΡΚ активность для идентификации тех, которые могли быть соединены с ΙΟΡ1Κ ¹⁰Кп3 связующими для конструирования Ε/Ι-связующих. В анализах Н Се11 Шез1егп также были использованы для скрининга и определения относительной эффективности конкретных Е/Ι ¹⁰Кп3 связующих. Два анализа Н Се11 Шез1егп были разработаны для измерения 1) ингибирования ΕΟΡ-стимулированного фосфорилирования ΕΟΡΚ или 2) ингибирования ΕΟΡ-стимулированного фосфорилирования ΕΚΚ. Клетки высевали на покрытые поли-0-лизином 96-луночные микротитровальные планшеты (Бес1оп Бюктзоп, Ггапкйп Ьакез, N1) в концентрации 24000 клеток/лунку для клеток плоскоклеточного рака А431 или клеток карциномы ЕаОи тканей головы и шеи и давали возможность для адгезии в течение ночи. Клетки промывали однократно, а затем инкубировали в течение 24 ч в бессывороточной среде. Серийные разведения связующих на основе ¹⁰Ρη3, затем наносили на клетки и инкубировали в течение 2-3 ч перед стимуляцией с использованием 100 нг/мл ΕΟΡ в течение 10 мин. После стимуляции клетки фиксировали в течение 20 мин в ΡΒδ, содержащем 3,7% формальдегида, а затем делали проницаемыми клеточные мембраны в ΡΒδ, содержащем 0,1% Тритон-Х-100, в течение 15 мин. Клетки блокировали в течение 1 ч в ингибиторе 0йуззеу Ыоскег (Ы-Сог ВюзОепсез, Ыпсо1п, №Ъгазка) и инкубировали с антителами для обнаружения либо ΕΟΡΚ фосфорилированного по тирозину 1068 (Се11 81§па1т§, Веуег1у, ΜΑ) и β-актину ^1§та, δί. Ьошз, МО), либо рΕΚΚ ^АК киназа фосфорилированная по тирозину 202/треонину 204) и суммарной ΕΚΚ (8апа Сга/ В^есНпо1о§у, δапίа Сги7, СА). После промывания три раза в ΡΒδ, содержащем 0,1% Твин-20, добавляли вторичные антитела (ЫуДгодеп, Саг1зЪай, СА или Еоск1апй, СНЪеН^Ше, ΡΑ). Клетки промывали три раза в ΡΒδ, содержащем 0,1% Твин-20, и визуализировали с использованием системы инфракрасной визуализации Ы-Сог 0йуззеу ЫГгагей Тта§т§ δузίет (Ы-Сог Β^озс^епсез, Ьтсо1п, ХеЪгазка). Каждый клон анализировали в двух или трех повторах и величины нормировали к β-актину для исследования рΕΟΡΚ и суммарной ΕΚΚ для исследования рΕΚΚ. Величины Ιί7₀ вычисляли из анализа линейной регрессии про- 88 022415 цента ингибирования максимального сигнала минус фоновое значение.

Результаты давали различные клоны ¹⁰Еп3, которые обладали способностью ингибировать активность ЕСЕК, и показали, что некоторые специфичные ЕЛ ¹⁰Еп3 связующие обладали сходной активностью в отношении примера, показанного на фиг. 9.

Пример 2. Экспрессия связующих на основе ¹⁰Еп3.

ЕЛ-связующие были получены ковалентным связыванием ЕСЕК-связывающего ¹⁰Еп3 с IСЕIК-связывающим ¹⁰Еп3 с использованием линкера глицин-серин, получая, таким образом, димеры ¹⁰Еп3, где каждый домен ¹⁰Еп3 связывается с разными мишенями. IСЕIК-связывающий ¹⁰Еп3 (П) предварительно был описан как 8Е0 ГО N0: 226 в публикации РСТ ν0 2008/066752. Два новых ЕСЕК-связывающих ¹⁰Еп3 (Е2 и Е1) были идентифицированы путем скрининга библиотеки слитых конструкций РНК-белок, как описано в публикации РСТ ν0 2008/066752, для связующих с ЕСЕК-Ес (К&ГО §у8!ет8, М1пиеаро118, МЛ). Следующие примеры описывают результаты с использованием целого ряда Н18-меченных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 (непэгилированные): Е2-С810-Н (НЕС) ГО N0: 25), Е1-С810-Н (ИКС) ГО N0: 31), Н-С810-Е1 (ИКС) ГО N0: 28) и Н-С810-Е2 (ИКС) ГО N0: 22).

Следующие примеры также описывают результаты со следующими пэгилированными Н18меченными ЕЛ-связующими на основе ¹⁰Еп3: Е1-С810-Н (8Е0 ГО N0: 55), Е2-С810-Н (8Е0 ГО N0: 56), Е3-С810-Н (ИКС) ГО N0: 53), Н-С810-Е1 (ИКС) ГО N0: 57), Н-С810-Е2 (ИКС) ГО N0: 58), Н-С810-Е3 (ИКС) ГО N0: 54), Е4-С810-Н (ИКС) ГО N0: 120), Н-С810-Е4 (ИКС) ГО N0: 124), Е5-С810-Н (ИКС) ГО N0: 128), Н-С810-Е5 (ИКС) ГО N0: 132), Е85-С810-Н (ИКС) ГО N0: 149), Н-С810-Е85 (НК(') ГО N0: 152), Е90-С810-Н (НК(') ГО N0: 164), Е96-С810-Н (ИКС) ГО N0: 179), Е105-С810-Н (НК(') ГО N0: 192), Н-С810-Е105 (ИКС) ГО N0: 195), Е1 12-С810-Н (ИКС) ГО N0: 205), Н-С810-Е112 (НК(') ГО N0: 208), Н-С8ССС88-Е5 (ИКС) ГО N0: 211), Н-С810-Е5-С8СС (НК(') ГО N0: 212), Н(862С)-С810-Е5 (НК(') ГО N0: 213), Н-С810-Е5(862С) (НК(') ГО N0: 214), Н(891С)-С810-Е5 (НК(') ГО N0: 215) и Н-С810-Е5(891С) (ИКС) ГО N0: 216).

Эти примеры также описывают результаты с использованием Н18-меченного ЮЕЫК связующего на основе ¹⁰Еп3, Н (ИКС) ГО N0: 4) и десяти Н18-меченых ЕСЕК связующих на основе ¹⁰Еп3, Е2 (ИКС) ГО N0: 6), Е1 (ИКС) ГО N0: 8), Е3 (ИКС) ГО N0: 52), Е4 (ИКС) ГО N0: 107), Е5 (ИКС) ГО N0: 113, где X = 8ег и с Н18 меткой на С-конце), Е5 пэгилированный (8Е0 ГО N0: 113, где X = Су8 и с Н18 меткой на С-конце), Е85 (ИКС) ГО N0: 140), Е90 (ИКС) ГО N0: 155), Е96 (ИКС) ГО N0: 170), Е105 (ИКС) ГО N0: 185) и Е112 (8Е0 ГО N0: 198). В примере 32 также описан целый ряд Е мономеров, имеющих последовательности, изложенные на фиг. 45, и включающих Н18 метку на С-конце.

Различные связующие на основе ¹⁰Еп3 очищали с использованием высокопроизводительного процесса пролучения белка (НТРР). Выбранные связующие клонировали в вектор рЕТ9й для получения слияний с меткой Н18₆ (8Е0 ГО N0: 487). ДНК трасформировали в Е.соН НМ8174 (РЕ3) и клетки инокулировали в 5 мл среды ЬВ, содержащей 50 мк/мл канамицина в 24-луночном формате и выращивали при 37°С в течение ночи. Свежие 5 мл среды ЬВ (50 мкг/мл канамицина) получали для индуцибельной экспрессии путем аспирации 200 мкл из ночной культуры и распределения в соответствующую лунку. Культуры выращивали при 37°С до Аб₀₀ 0,6-0,9. После индукции с использованием 1 мМ изопропил-βтиогалактозида ЦРТС), культуру выращивали в течение еще 6 ч при 30°С и собирали центрифугированием в течение 10 мин при 3220хд при 4°С. Клеточный осадок замораживали при 80°С.

Клеточный осадок (в 24-луночном формате) лизировали путем ресуспендирования в 450 мкл лизирующего буфера (50 мМ NаН₂Р0₄, 0,5 М №С1, 1х Сотр1е!е™ Рго(еа8е [πΗίΗίΙΟΓ С.’оск1аН-Е0ТА Ггее (Коске), 1 мМ РМ8Е, 10 мМ СНАР8, 40 мМ имидазола, 1 мг/мл лизоцима, 30 мкг/мл ДНКазы, 2 мкг/мл апротинина, рН 8,0) и встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Лизаты осветляли и редекантировали в 96-луночный формат путем переноса в 96-\уе11 VЬаΐтаη СЕГО ишйИег заполненный 96-луночной, 650 мкл чашкой для улавливания и центрифугировали в течение 5 мин при 200хд. Осветленные лизаты переносили в 96-луночный №-хелатирующий планшет, который был уравновешен равновесным буфером (50 мМ NаН₂Р0₄, 0,5 М №С1, 10 мМ СНАР8, 40 мМ имидазола, рН 8,0), и инкубировали в течение 5 мин. Несвязавшийся материал удаляли под вакуумом. Смолу промывали 2х0,3 мл/лунку с использованием промывочного буфера \ν;·ΐ8ΐι Ьийег #1 (50 мМ NаН₂Р0₄, 0,5 М №С1, 5 мМ СНАР8, 40 мМ имидазола, рН 8,0) с удалением каждого промывания под вакуумом. Далее, смолу промывали с использованием РВ8 3х0,3 мл/лунку с удалением каждой стадии промывки под вакуумом. Перед элюцией каждую лунку промывали с использованием 50 мкл буфера для элюции (РВ8 + 20 мМ ЕРТА), инкубировали в течение 5 мин и промывочный раствор удаляли под вакуумом. Белок элюировали путем внесения дополнительных 100 мкл буфера для элюции в каждую лунку. Через 30 мин инкубирования при комнатной температуре планшет(ы) центрифугировали в течение 5 мин при 200хд и элюированный белок собирали в 96-луночные улавливающие чашки, содержащие 5 мкл 0,5 М МдС1₂ прикрепленного ко дну №-планшетов. Элюированный белок количественно оценивали с помощью анализа белка ВСА Рго!еш а88ау с использованием последовательности 8Е0 ГО N0: 2 в качестве белкового стандарта.

- 89 022415

НТРР давал на выходе активные связующие на основе ¹⁰Рп3, которые экспрессировались в растворимой форме и которые очищали из растворимой фракции цитозоля бактерий. На фиг. 1 представлен приводимый в качестве примера анализ ЗБЗ-РАСЕ одного из ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3. ЗЕС анализ на ЗирегЛех 200 5/150 СЬ в подвижной фазе 100 мМ NаРО₄, 100 мМ №З0₄, 150 мМ №С1, рН 6,8 (СЕ НеаЬЬсате) показал преимущественно мономерные белки (см. пример 4).

Кроме того, была проведена экспрессия и очистка среднего качества выбранных связующих на основе ¹⁰Рп3. Выбранные связующие, слитые с меткой Ηΐ8₆ (ЗЕО ГО N0: 487), клонировали в вектор рЕТ9Л или рЕТ29 и экспрессировали в Е.соЬ НМЗ174(БЕ3) или клетках ВЕ212(БЕ3) (ЕМБ Вю8аепсе8, Зап Б1едо, СА). 20 мл культуры инокулята (полученной из одной высеянной колонии) использовали для инокулирования 1 л среды ЬВ, содержащей 50 мкг/мл канамицина. Культуру выращивали при 37°С до А₆₀₀ 0,6-1,0. После индукции 1 мМ изопропил-в-тиогалактозида (ГОТС), культуру выращивали еще в течение 6 ч при 30°С. Альтернативно, экспрессию проводили при 18°С после начального роста при 37°С с использованием среды для самоиндукции (среда 0№7', ЕМБ Вю8аепсе8, Зап Б1едо, СА). Клеточный осадок собирали центрифугированием в течение 30 мин при > 10000/д при 4°С и замораживали при 80°С. Клеточный осадок ресуспендировали в 25 мл лизирующего буфера (20 мМ NаΗ₂РО₄, 0,5 М №С1, 1х Сотр1е!е™ Рго!еа§е ПййЬйог СосккЫ-ЕБТА £гее (КосЬе), рН 7,4), используя гомогенизатор иЬга-Шггах на льду. Лизис клеток достигался гомогенизированием под высоким давлением (>18000 фунтов/кв.дюйм), используя микрофлюидайзер МоЛе1 М-110З МюгоГЪйФ/ег (МюгойшФск). Растворимую фракцию отделяли центрифугированием в течение 30 мин при 23300/д при 4°С. Супернатант осветляли через фильтр 0,45 мкм. Осветленный лизат нагружали на колонку ШкТгар (СЕ), предварительно уравновешенную с использованием 20 мМ NаΗ₂РО₄, 0,5 М №С1, рН 7,4. Затем колонку промывали с использованием 25 объемов колонки 20 мМ NаΗ₂РО₄, 0,5 М №С1, рН 7,4, после этого 20 объемов колонки 20 мМ NаΗ₂РО₄, 0,5 М №С1, 25 мМ имидазола, рН 7,4 и затем 35 объемов колонки 20 мМ NаΗ₂РО₄, 0,5 М №С1, 40 мМ имидазола, рН 7,4. Белок элюировали с использованием 15 объемов колонки 20 мМ NаΗ₂РО₄, 0,5 М №С1, 500 мМ имидазола, рН 7,4, фракции собирали исходя из поглощения при А₂₈₀ и диализировали против 1/ РВЗ, 50 мМ Трис, 150 мМ №С1, рН 8,5 или 50 мМ №ГОАс, 150 мМ №С1, рН 4,5. Любой преципитат удаляли фильтрованием при 0,22 мкм.

Экспрессия и очистка среднего качества дала на выходе высокочистые и активные белки, которые экспрессировались в растворимой форме и было очищено из растворимой фракции цитозоля бактерий. ЗЕС анализ на ЗирегЛех 200 10/30Сь в подвижной фазе 100 мМ NаРО₄, 100 мМ №З0₄, 150 мМ №С1, рН 6,8 (СЕ НеаЬЬсате) показал преимущественно мономерные белки (см. пример 4).

Пример 3. Пэгилироеание ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3.

Мультивалентные каркасные белки на основе фибронектина, такие как ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 , могут быть пэгилированы с использованием ПЭГ различных типов и размеров. Для возможности осуществления пэгилирования белок обычно модифицироуют рядом с С-концом посредством одной точковой мутации аминокислоты, обычно серина, в цистеин. Пэгилирование белка по одному остатку цистеина осуществляют посредством конъюгации с различными малеимид-производными формами ПЭГ путем объединения производного-ПЭГ реагента с раствором белка и инкубирования. Развитие и подтверждение реакции пэгилирования конъюгирования можно подтвердить методами ЗБЗ-АСЕ и/или ЗЕ-НРЕС, которые отделяют не пэгилированный белок от пэгилированного белка.

Например, конструкция Е2-СЗ10-П (ЗЕО ГО N0: 25) была пэгилирована путем замены серина, который находился в положении 221, на цистеин. Полученная в результате конструкция, ЗЕО ГО N0: 56, затем была конъюгирована с малеимид-производным 40 кДа разветвленным ПЭГ Щ0Р Атепса Согрогайоп, ^ЬЪе Р1ат8, NΥ). Производный ПЭГ реагент перемешивали с белковой конструкцией в растворе и инкубировали при рН 7,40 при комнатной температуре до завершения реакции, обычно 30 мин или в течение ночи при 4°С. рН снижали до рН 4,5 или 5,0 диализом или быстрым обессоливанием с использованием эксклюзионной колоночной хроматографии в 50 мМ ЮГОАс, 150 мМ №10 буфера. Смесь продуктов и избыток реагентов из реакции пэгилирования затем нагружали на катионобменную хроматографическую колонку при пониженном рН и элюировали с использованием 150 мМ в 1 М №С1 градиент. Исследования для подтверждения пэгилирования также проводили, как описано в абзаце выше. Конъюгирования могут быть выполнены с Ηΐ8 мечеными вариантами белков или вариантами белков без Н18-метки.

В тех случаях, когда в образце необходимо истощение контаминации эндотоксином Е.соЬ, использовали два способа либо отдельно, либо в сочетании один с другим. Первым способом являлось промывание катионобменной колонки с использованием обычно 5 объемов колонки буфера №0Ас, дополненного 0,5% Тритоном Х-100, после этого 20 объемами колонки (или более) того же буфера без Тритона Х-100. Дополнительно или вместо этой процедуры, белок пропускали очень медленно через фильтр Зайогш8 ЗайоЫпЛгггг О ПЬег (Зайогш8 З1еФт Вю!есЬ ВоЬет1а, №ν Уогк).

Два ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3, В2-СЗ10-I1-су8 (с Ьт8) (ЗЕО ГО N0: 56) и В3-СЗ10-I1-Су8 (с Ьт8) (ЗЕО ГО N0: 53) были пэгилированы с использованием альтернативной процедуры. 5 мл культуры инокулята клеток ВЬ21 (БЕ3) Е.сой, содержащей полимеразу Т7, направляемую плазмидой рЕТ29, ко- 90 022415 дирующей либо Ε2-Оδ10-I1-суδ (с Ηϊδ), либо Ε3-Оδ10-Π-Суз (с Ηϊδ), получали из одной высеянной колонии и использовали для инокуляции 1 л среды для самоиндукции (среда 0№, ΕΜΌ В^оδс^еηсеδ, δап Э1е§о, СА), содержащей 50 мкг/мл канамицина. Экспрессию проводили при 18°С после начального роста при 37°С и собирали центрифугированием в течение 10 мин при ~10000хд при 4°С. Клеточный осадок замораживали при -80°С. Клеточный осадок ресуспендировали в 10 мл лизирующего буфера (20 мМ №1 ЕРО). 0,5 М №С1, 5 мМ имидазола, рН 7,4) и механически лизировали, используя гомогенизатор Аνеδί^η. Растворимую фракцию отделяли центрифугированием в течение 15 мин при 23300хд при 4°С. Супернатант декантировали и осадок растворяли в лизирующем буфере (как указано выше), дополненном 4-6 М гуанидингидрохлорида (ОбпНС1). Растворенный белок затем очищали на колонке подходящего размера №ОТА ((Дадет Ιπο.) предварительно уравновешенной ОбпНСБ, дополненным лизирующим буфером. Затем колонку промывали с использованием 5-10 объемов колонки того же буфера с последующей элюцией тем же буфером, дополненным 300 мМ имидазола. Фракции, элюированные с колонки, содержащие белок, представляющий интерес, разбавляли до 2-3 мг/мл белка, а затем объединяли с 1,2-1,5 молярным избытком твердого NΕМ-РΕО (40 кДа разветвленного или другого). Смесь оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в течение 30 мин или до завершения реакции. Весь объем реакционной смеси затем помещали в диализный мешок (величина отсечки молекулярной массы 5000 Да) и эту смесь подвергали диализному процессу переукладки. Например, этот процесс может состоять из двух 10-16-часовых 500:1 (буфер: диализат) диализных обменов против 50 мМ №0Ас, 150 мМ №С1, рН 4,5. Диализат в результате этой процедуры содержит пэгилированные вещества с правильной укладкой плюс избыток реактивов. Смесь продуктов и избыток реактивов в результате реакции пэгилирования осветляли центрифугированием или фильтрованием перед нагружением их на катионобменную хроматографическую колонку (δΡ δерйа^оδе или Кжоигсе δ, ОР НеаНйсаге). Колонка была подготовлена с использованием 150 мМ - 1 М №С1 градиента в №0Ас фоновом буфере. Исследования для подтверждения пэгилирования проводили, как описано выше.

Пример 4. Биофизическая характеристика связующих на основе ¹⁰Еп3.

Стандартную эксклюзионную хроматографию ^БС) проводили на белках, очищенных в результате НТРР и процессов среднего масштаба (0,1-1 мкг белка для НТРР и 10-50 мкг для среднего масштаба). δΕС НТРР полученного вещества проводили с использованием колонки δире^άеx 200 5/150 со1итп (ОИ НеаНйсаге) или на колонке δире^άеx 200 10/30 (ОИ НеаНйсаге) для вещества среднего качества на системе Адйеп! 1100 или 1200 НР1.С с УФ-обнаружением при А₂₁₄ нм и А₂₈₀ нм и с флуоресцентным обнаружением (возбуждение = 280 нм, эмиссия = 350 нм). Буфер 100 мМ сульфата натрия, 100 мМ фосфата натрия, 150 мМ хлорида натрия, рН 6,8 при соответствующей скорости потока используемой δΕС колонки. Стандарты гель-фильтрации (Вю-Каб ^аЬо^аίо^^еδ, Негси^, СА) использовали для калибровки молекулярной массы.

Результаты δΕС на НТРР очищенных связующих на основе ¹⁰Еп3 показали преимущественно мономерные белки и элюцию в приблизительном интервале 25 кДа относительно глобулярных стандартов для гель-фильтрации (ВюКаб).

Результаты δΕС связующих на основе ¹⁰Еп3 среднего качества очистки, показали преимущественно мономерные белки и элюцию в приблизительном интервале 25 кДа относительно глобулярных стандартов для гель-фильтрации (ВюКаб). На фиг. 2 представлены приводимые в качестве примера профили δΕС для Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Еп3 (I1-Оδ10-Ε2 на фиг. 2А и Ε2-Оδ10-I1 на фиг. 2В).

Выбранные связующие на основе ¹⁰Еп3 среднего качества очистки дополнительно были проанализированы с помощью БС-Μδ (НРБС система жидкостной хроматографии Ша1егЕ 2695 соединенная с масс-спектрометром Ша1ею Р-Т0Е АРД Ша1ею Согрогайоп, МйРогб, МА). Образцы разбавляли приблизительно до 0,5 мг/мл водой для НРБС. Приблизительно 5 мкл разбавленного образца вводили в колонку 1ирйег С18 (номер по каталогу 00О-4053-80, РНепотепех).

Буфер А: 0,02%ТЕА+0,08% муравьиная кислота в воде для НРБС.

Буфер В: 0,02% ТЕА + 0,08 % муравьиная кислота в ацетонитриле для НРБС.

Образец элюировали градиентом (табл. 1) при скорости потока 0,2 мл/мин.

Таблица 1

Время	%А	В%
0	95	5
5,00	75	25
25,00	55	45
30,00	5	95
32,00	95	5
45,00	95	5

- 91 022415

ОТЬС элюцию разделяли приблизительно до соотношения 1:1 и половину отправляли на УФ-детектор, а другую половину -на масс-спектрометр. Масс-спектрометр имел следующие настройки прибора:

напряжение на капиляре 3,5 кВ, напряжение на конусе 50, температура источника 80°С, температура осушения 250°С, расход осушающего газа 450 и напряжение на многоканальном фотодетекторе 2200.

Сырьевой спектр был снят на ΜαχΕηΙ (\Уа1ег5 СогрогаБоц).

Молекулярная масса Ι1-Ο310-Ε2 (3Ε0 ΙΌ ΝΟ: 22) по данным измерения с помощью БС-М3 составляет 24445 Да, которая находится в пределах 1 Да от молекулярной массы, вычисленной по составу аминокислот. Это указывает на то, что белок имеет правильный аминокислотный состав и процессированный Ν-концевой метионин. Другие посттрансляционные модификации этого белка отсутствуют.

Дифференциальный сканирующий калориметрический анализ (Ό3ί'.’) Ι1-Ο310-Ε2 среднего качества проводили для определения Т_пл. 1 мг/мл раствора сканировали в калориметре Ν-Ό3ί’ ΙΙ (Са1ог1те!гу 3с1ег1се5 Согр) путем линейного изменения темературы от 5 до 95°С при скорости 1°/мин под давлением 3 атм. Данные анализировали относительно контрольного пробега соответствующего буфера с использованием максимального соответствия, используя программное обеспечение Οί§ίη 3оП\\аге (ΟΓβίηΕαΙ Согр). Результаты этого исследования демонстрируют, что Ε/Ι-связующее имеет Т_пл 50,69°С (см. фиг. 3А). Используя те же способы, Т_пл Ε2-Ο310-Ι1 (с ПЭГ) была определена равной 50,72°С и Т_пл Ε2-Ο310-Ι1 (без ПЭГ) была определена равной 56,82°С (см. фиг. 3В).

Пример 5. Определение аффинности связывания.

Анализ поверхностного плазменного резонанса (ВПсоге) проводили в отношении связующих на основе ¹⁰Ρη3 в растворенной фазе для определения скоростей диссоциации и/или аффинностей связывания с использованием фиксированных ΕΟΡΚ-Тс и ΙΟΡ1Κ-Ρά. Внеклеточный домен ΙΟΡ1Κ человека (аа 1-932) клонировали в вектор экспрессии млекопитающих, содержащий шарнирную и константную области Ι§Ο1 человека. Транзиторная трасфекция плазмиды продуцировала слитый белок, ΙΟΡ1Κ-Ρά который в последствии очищали с помощью хроматографии с белком А. Рекомбинантный ЬитΕΟΡΚΡс (аминокислоты 1-645 внеклеточного домена ЬитΕΟΡΚ слитого с Ρс человека) приобретали у Κ&Ό 5у51ет5 (МшиеароНк, ΜΝ). ΙΟΡΊΚ-Ρο фиксировали на иммобилизованном белке А, тогда как ΕΟΡΚ-Ρο фиксировали на иммобилизированном антителе против антитела человека.

В типичном эксперименте антитело против Ι§Ο человека иммобилизировали на проточных кюветах 1 и 2 чипа СМ5, следуя рекомендациям производителя (ΟΕ НеаИЬсаге, Ρ^8саΐа№ау, ΝΙ). ΕΟΡΚ-Ρο (50 нМ) вводили в объеме 5 мкл в течение 2 мин в проточную кювету 2 (Бс2). Две 30-секундные инъекции 3 М МдС1₂ использовали для регенерации связанного ΕΟΡΚ-Тс с поверхности антитела против Ι§Ο человека. Белок А разбавляли до 80 мкг/мл в ацетате рН 4,5 и иммобилизировали до ~3000 Κυ на проточных кюветах 3 и 4 поверхности чипа СМ5. Приблизительно 1300 Κυ ΙΟΡ^^ фиксировалось на Ρс 4. Две 30-секундные инъекции 50 мМ глицина рН 1,5 использовали для регенерации поверхности между образцами.

Ряд концентраций от 100 до 1 нМ НТРР очищенного белка (собраны данные трех точек) или от 300 до 0,05 нМ белка средней степени очистки (собраны данные одиннадцати точек) оценивали на связывание с ΕΟΡΚ-Бс или ΙΟΡΙΚ-Бс. Сенсограммы были получены в каждой концентрации и их анализировали с использованием программного обеспечения ВПсоге Т100 Ενа1иаί^οη 3оП\\аге, Vе^8^οη 1.1.1 (ΟΕ НеаНИсаге/ВПсоге) для определения констант скорости к_а (к_о11) и ка (к_оГГ). Для НТРР оценки скорость диссоциации аппроксимировали с 3 геометрических мест точек. Аффинность К_с вычисляли по соотношению констант скорости к_оТ/к_о||.

ΕΟΡΚ связующие на основе ¹⁰Ρη3 оценивали на специфичность в аналогичном формате, используя антитело против Ι§Ο человека для захвата ΗΕΚ2-Ρα. Связующие на основе ¹⁰Ρη3 не показали какоголибо заметного связывания с захваченным ΗΕΚ2-Ρα в условиях, в которых прочное связывание было видно для ΕΟΡΚ-Бс.

Как показано в табл. 2, оба домена Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ρη3 являются функционально активными, сохраняющими свои связывающие свойства в отношении соответствующих мишеней. Скорости диссоциации, показанные в табл. 2, получены из вещества средней степени очистки и аналогичны качественным результатам, полученным с НТРР материалом.

- 92 022415

Таблица 2

Обобщенные результаты констант связывания для связующих на основе ¹⁰Еп3

Мишень	Белок	ка (1/Μδ)	Ы (1/8)	Ко (нМ)
ЕОРК-Рс	Е1	1Д9Е+05	1Д8Е-03	9,92
		1,43Е+05	1,89Е+03	13,2
	Е1-О8Ю-И	6,29Е+04	4,74Е-04	7,53
		3,82Е+04	3,89Е+04	10,17
	Ι1-Ο810-Ε1	1,26Е+05	6,03Е-04	4,8
		4ДЗЕ+04	4,25Е+04	10,28
	Е2	ЗДЗЕ+05	2,72Е-04	0,73
		3,27Е+05	3,2Е+04	0,98
	Е2-С810-11	3,93Е+05	1,75Е-04	0,45
		3,75Е+05	1,67Е+04	0,45
	И-О8Ю-Е2	6,47Е+05	1Д2Е-04	0,22
		3,90Е+05	1Д4Е+04	0,29
	ЕЗ	2,83Е+05	3,98Е+04	3,4
				1,4
	ЕЗ-С810-11	3,49Е+05	2,29Е+04	0,66
	И-ОЗЮ-ЕЗ	1Д7Е+05	2,91Е+04	2,48
ΙΟΡΙΚ-Ес	11	3,84Е+06	4,34Е-04	0,11
	Е1-ОЗЮ-И	5ДЗЕ+05	3,38Е-04	0,66
	И-ОЗЮ-Е1	1,47Е+06	3,98Е-04	0,27
	Е2-С810-11	1,24Е+06	3,95Е-04	0,32
	И-О8Ю-Е2	3,82Е+06	4,79Е-04	0,13
	ЕЗ-С810-11	1,8Е+06	2,09Е+04	0,12
	И-ОЗЮ-ЕЗ	1,37Е+06	4,54Е_05	0,03

Пример 6. Ингибирование активности ЮЕК в клетках Н292.

Способность Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Еп3 ингибировать фосфорилирование ЮЕ1К по тирозину 1131 определяли с использованием ΐη νίΐΐΌ исследования клеток Н292. Вкратце, 65х10³ Н292 клеток высевали в 96-луночные микропланшеты (Вюсоа! 96-луночный планшет покрытый поли-О-лизином, са! # 356640, Вес1ои Пюктзощ ЕптИт Ьаке§, N1) в культуральной среде ΚΡΜΙ-1640, 10 мМ Нере§ ρΗ 7,4 и 10% эмбриональной сыворотки теленка. Клетки оставляли для адгезии на 24 ч при 37°С, 5% СО₂. На следующий день клетки промывали один раз с использованием 200 мкл/лунку бессывороточной ΚΡΜΙ-1640 и инкубировали в течение ночи в 100 мкл/лунку бессывороточной ΚΡΜΙ-1640. Добавляли серийные разведения НТРР вещества, и клетки инкубировали в течение дополнительных 3 ч. Клетки стимулировали с использованием 100 нг/мл ЮЕ-1 (са! # 500-Р11, РергоТесЬ, Коску ΗΪ11, N1) в течение мин при 37°С. Среду из планшета сливали и в каждую лунку добавляли 100 мкл буфера для лизиса клеток (Се11 8щ1ш1тд са! # 9803, Веоег1у. ΜΑ). Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин для возможности осуществления лизиса и лизат переносили на фосфо-ЮЕК ΕΟ8Α (са! # 7302, Се11 8ίμηη1ίημ, Веоег1у, ΜΑ). Для проведения ΕΠ8Α следовали способу производителя.

Как показано на фиг. 4, Ηΐδ меченый 1Α-ϋ810-Ι1 ингибировал ЮЕИстимулированное фосфорилирование ЮЕ1К (Ю5₀=0,004 мкМ) со сравнимой эффективностью в отношении выделенного ЮЕ1К связующего, Ι1 (Ю₅₀=0,018 мкМ). ΕСΡΚ связующее, Е1, в отдельности оказывало очень небольшое воздействие на фосфорилирование ЮЕ1К (Ю₅₀>3,5 мкМ). Как показано на фиг. 9, дополнительные Ε/Ι-связующие демонстрировали способность ингибировать ЮЕГО-стимулированное фосфорилирование с Κ\₀ в интервале от 0,1 до 19 нМ, включая несколько пэгилированных Ε/Ι-связующих, которые были протестированы. В частности, для пэгилированных Ε/Ι-связующих 1Α-ϋ810-Ι1 и Ι1-ϋ810-1Α ингибирование рЮЕК было показано при 0,9 и 4 нМ соответственно. Для пэгилированных Ε/Ι-связующих Ε2-ϋ810-Ι1 и Ι1-ϋ810-Ε2 ингибирование рЮЕК было показано при 0,3 и 0,8 нМ соответственно.

- 93 022415

Пример 7. Ингибирование активности ЕСЕК в клетках Н292.

Способность ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 ингибировать фосфорилирование ЕСЕК по тирозину 1068 определяли с использованием ίη νίίτο анализа клеток Н292. Исследование проводили, как описано в примере 6, за исключением того, что клетки стимулировали с использованием 100 нг/мл ЕСЕ (са! # 236-ЕС-200, К&Э 8у8!еш5, Μίηηο;φο1ί5. ΜΝ) и проводили ЕЫ8А фосфо-ЕСЕК (са! # 7240, Се11 8^дηа1ίη§, Всусг1у, МА). Для проведения ЕЫ8А следовали способу производителя.

Как показано на фиг. 5, Ηίδ-меченый Е1-О810-П ингибировал ЕСЕ-стимулированное фосфорилирование ЕСЕК ЦС₅₀=0,020 мкМ) со сравнимой эффективностью относительно выделенного ЕСЕК связующего, Е1 (^5₀=0,007 мкМ). ЮЕ1К связующее, Ι1 в отдельности оказывало очень небольшой эффект на фосфорилирование ЕСЕК (^₅₀>6,21 мкМ). Как показано на фиг. 9, дополнительные Е/Ι-связующие демонстрировали способность ингибировать ЕСЕ-стимулированное фосфорилирование с Ιί\₀ в интервале от 7 до 127 нМ, включая несколько пэгилированных ЕЛ-связующих, которые были протестированы. В частности, для пэгилированных Е2-С810-П и П-С810-Е2 ингибирование рЕСЕК было показано при 32 и 47 нМ соответственно. Аналогичные данные показаны на фиг. 11 для пэгилированных ЕЛ-связующих Е2-С810ЛЬ и ΙΕ^810Έ2.

Пример 8. Ингибирование ΕСР+IСР1-индуцированной рАКТ в клетках Н292.

Способность ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 для ингибирования фосфорилирования АКТ по серину 473 определяли с помощью ίη νίίτο исследования клеток Н292. Это исследование проводили, как описано в примере 6, за исключением того, что клетки одновременно стимулировали и ЕСЕ, и ЮЕ1, как описано выше, и лизаты анализировали с использованием фосфо-АКТ ЕЫ8А (са! # 7160, Се11 81дηΗ1ΐη§, ВсустЕ; МА). Для проведения ЕЫ8А следовали способу производителя.

Сигнальная трансдукция на уровне ЕСЕК и ЮЕ1К вводит РОК-АКТ путь передачи сигнала и стимулирует фосфорилирование АКТ. Как показано на фиг. 6, Е1-С810-П ингибировал ЕСЕ и ЮЕЬстимулированное фосфорилирование АКТ в клетках Н292. ЕЛ-связующее на основе ¹⁰Еп3 было несколько более эффективным в способности блокировать активацию АКТ (^5₀=0,004 мкМ), чем ЮЕ1К связующее само по себе, Ι1 ДС₅₀=0,031 мкМ). ЕСЕК связующее, Е1, демонстрировало только умеренную активность в способности блокировать активацию АКТ под действием обоих лигандов (Ι0₅ο=1,28 мкМ). Как показано на фиг. 9, дополнительные ЕЛ-связующие демонстрировали способность ингибировать ЕСЕ и ЮЕЬстимулированое фосфорилирование АКТ с Ю₅₀ в интервале от 0,1 до 26 нМ, в том числе некоторые пэгилированные ЕЛ-связующие, которые были протестированы.

Пример 9. Ингибирование клеточной пролиферации в клетках КН41 и Н292.

ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Еп3 оценивали на антипролиферативную активность в клеточной линии Н292 немелкоклеточного рака легких, которая зависит от ЕСЕК сигнального пути для роста или клеточной линии саркомы КН41 Е^шд, который зависит от ЮЕ1К для роста. Антипролиферативную активность оценивали в монослойных культурах путем окрашивания клеточной ДНК с использованием флуоресцентного красителя СуОиайКЕ (са! # С35006, ΙηνίΙτοβατ СатйЪаЛ, СА). Вкратце, 2х10³ Н292 или 5х10³ КН41 клеток высевали в 96-луночные микропланшеты (Ую\у Р1а!е8 96Е са! # 6005225, РеткшЕ1тег, \а1!1ат, МА) в культуральной среде ΕΡΜΙ-1640, содержащей 10 мМ Нере8 рН 7,4 и 10% эмбриональной сыворотки теленка, и оставляли для адгезии на 24 ч при 37°С, 5% СО₂. Клетки подращивали в виде экспоненциально растущих монослоев и оставляли в фазе логарифмического роста в течение периода исследования без достижения конфлюэнтности в ходе исследования. Через 24 ч после высевания добавляли серийные разведения вещества средней степени очистки, и клетки инкубировали в течение дополнительных 72 ч. После инкубирования клетки обрабатывали реактивом СуРиайОТ/ красителя в клеточную ДНК в течение 1 ч при 37°С. Суммарную ДНК количественно оценивали считыванием флуоресценции при возбуждении 485 нм и эмиссии 530 нм на приборе Су^Е^т 4000 (АррПеб Вю8у8!ет8, Р^ат^ηдЬат, МА). Общее время, в течение которого клетки подвергали воздействию лекарственного средства, составляло 72 ч. Стандартные соединения включали в каждый эксперимент для подтверждения выполнения исследования и воспроизводимости. Анализ линейной регрессии процента ингибирования под действием тестируемого соединения использовали для определения значений ΙΟ₅₀.

Как показано на фиг. 7, в клетках КН41 Н18-меченый Е1-С810-П ингибировал пролиферацию со сравнимой эффективностью ДС₅₀=0,009 мкМ) для ЮЕК связующего, Ι1 (Κ₅₀=0,028 мкМ). ЕСЕК связующее, Е1, само оказывало очень небольшое воздействие на пролиферацию в этой клеточной линии (ΙΟ₅₀ > 12,5 мкМ).

Как показано на фиг. 8, в клетках Н292, Н18-меченый Е2-С810-П ингибировал пролиферацию с большей эффективностью (Κ₅₀=0,329 мкМ) чем ЮЕК связующее, Ι1 (Ι0₅ο=0,699 мкМ) или ЕСЕК связующее, Е2 (Ι0₅ο=0,553 имкМ). См. в табл. 4 значения Κ.’₅₀ для Е и Ι мономеров.

Пример 10. Анализ конкурентного связывания с ЕСЕ лигандом.

ЕЛ-связующие Е1-С810-П, П-С810-Е1, Е2-С810-П и П-С810-Е2 (НТРР вещество) тестировали в клеточном анализе конкуретного связывания ЕСЕ лиганда в клетках А431 и сравнивали с ЕСЕК связующими на основе ¹⁰Еп3, Е1 и Е2 (вещество средней степени очистки). Клетки А431 высевали в концентрации 15000 клеток/лунку в 96-луночные планшеты в ЭМЕМ + 10% ЕВ8 и инкубировали 48 ч.

- 94 022415

Клетки промывали минимальной средой (1)МНМ + 0,1% В3А) и инкубировали в минимальной среде в течение 1 ч. Минимальную среду удаляли и заменяли связующими на основе ¹⁰Рп3, которые разбавляли в минимальной среде, и клетки предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37°С, чтобы дать возможность белка связаться с рецепторами ΕΘΡ на поверхностях клеток. 10 нМ конечную концентрацию ΕΘΡ, меченного европием (Ευ) (Регкш Ε1те^, Во§1оп, МА) разбавленного в минимальной среде, добавляли к предварительно инкубированным клеткам и планшеты инкубировали в течение 3 ч при 4°С в темноте. Планшеты промывали дважды холодным РВ3 и к планшетам добавляли 50 мкл/лунку активирующего раствора (Регкш Ε1те^, Во§1оп, МА) и инкубировали 1 ч при 37°С. Планшеты считывали на Р1ех§1аРоп II (Мо1еси1аг Эеуюез). Данные наносили на график с использованием программного обеспечения Зойтах р1из и вычисляли значения Ю₅₀, т.е. концентрацию связующих на основе ¹⁰Рп3, необходимую для ингибирования 50% связывания лиганда Ευ-ΕΘΡ лиганда с рецептором ΕΘΡ на клеточных поверхностях.

Результаты для Е2 и Е1 по сравнению с Ε2-Θ310-Π, Π-Θ310-Ε2, Ε1-Θ310-Π и Π-Θ310-Ε1 суммированы в табл. 3. Эти данные указывает на то, что Ε/Есвязующие на основе ¹⁰Рп3 конкурируют за связывание и ингибируют связывание ΕΘΡ с ΕΘΡΚ рецептором на клетках А431 с эффективностью, аналогичной ΕΘΡΚ связующим на основе ¹⁰Г'п3. Значения Ю₅₀ для Е и I мономеров см. в табл. 4.

Таблица 3

Обобщение значений Ю₀ для ингибирования связывания ΕΘΡ с ΕΘΡΚ на поверхности клеток А431

Пример 11. Активация и сигнальная активность в клеточных исследованиях.

Эффекты в отношении мишеней различных Ε/Есвязующих на основе ¹⁰Ρώ, оценивали в ΌίΡί клетках карциномы толстой кишки с помощью иммуноблоттинга. Клетки высевали при плотности 4х10⁵ клеток в каждый флакон 25 см² и инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО₂. На следующий день начинали обработку и клетки дополнительно инкубировали в течение различных периодов времени от 1,5 до 120 ч. Затем клетки лизировали в ΗΝΤΘ (50 мМ Нерез, 150 мМ №С1, 0,5% тритон-Х100, 8% глицерол, 2 мМ №₃У0₄, 1,5 мМ МдС1₂, 1 мМ НОТА содержащего ингибиторы протеазы АΕΒ3Ρ, апротинин, лейпептин, бестатин, пепстатин-А и Е64) и суммарный белок количественно оценивали с помощью исследования белка ВСА (Р1егсе, ШаИНат, МА). Уровни суммарного ΕΘΡΚ, суммарного ЮПК и статус фосфорилирования ΕΘΡΚ, изоформы белка МАР киназы ΕΚΚ1/2, определяли с помощью 3^3-РАΘΕ анализа 20 мкг суммарного белка с последующим переносом белков на нитроцеллюлозу и иммуноблоттинг со специфическими антителами. Блоты также зондировали с использованием β-актина, чтобы показать равную нагрузку каждого образца.

Пэгилированные Ε/Есвязующие на основе ¹⁰Ρώ, Ε1-Θ310-Π (3Ε^ ГО N0: 55), Ε2-Θ310-Π (3Ε^ ГО N0: 56) и Ε3-Θ310-Π (3Ε^ ГО N0: 53) демонстрировали способность разрушать ΕΘΡΚ в этом исследовании. Кроме того, для Ε3-Θ310-Π (3Ε^ ГО N0: 53), также наблюдалось разрушение ЮПК Действие на разрушение ΕΘΡΚ для пэгилированного связующего Ε2-Θ310-Π показано на фиг. 10, как другие действия на сигнальные молекулы. Кроме того, непэгилированный вариант связующего Ε2-Θ310-Π показал аналогичное разрушение ΕΘΡΚ (данные не показаны). На фиг. 10 показано, что для пэгилированного связующего Π-Θ310-Ε2, не было разрушения ΕΘΡΚ. В табл. 4 суммированы различные свойства Е мономеров.

Таблица 4

Обобщение свойств Е мономеров

ЕСРК
Мономер	В1Асоге Κϋ 1С50	Нейтрализует ЕОР связывание 1С50	Ингибирование рЕОРК 1С50	Инги биров ание рЕКК 1С50	Ингибирование пролиферации Н292 1С50
Е1	14,6 нМ	0,53 нМ	18 нМ	17 нМ	18 нМ
Е2	1,4 нМ	1,46 нМ	20 нМ	40 нМ	30 нМ
ЕЗ	0,72 нМ	0,87 нМ	11 нМ	97 нМ	26 нМ

- 95 022415

Пример 12. Оценка некоторых Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Рп3 в отношении опухолевых ксенотрансплантатов Н292 у мышей пийе.

Пэгилированные Ε/Ι-связующие Ε2-Ο810-Ι1 и Ε3^810-Ι1, а также моноклональное антитело панитумумаб оценивали в модели опухолевого ксенотрансплантата Н292. Для ш νίνο моделей панитумумаб получали в виде имеющегося в продаже лекарственного средства и Ε/Ι-связующие очищали, как описано выше. Ιπ νίΐΓο активность всех Ε/Ι-связующих была подтверждена до введения животным путем тестирования функциональной активности каждого конца в ΕСΡ-стимулированном рΕСΡК и ЮР1-стимулированном рЮРК анализе в клетках Н292. Ε/Ι-связующие разбавляли в фосфатнобуферном солевом растворе (РВ8) в начале эксперимента и хранили при 2-4°С на протяжении каждого исследования. Оба соединения вводили внутрибрюшинно в общем объеме 500 мкл/инъкц./мышь и уравновешивали до комнатной температуры до введения.

Мыши и развитие опухоли.

Самок бестимусных мышей (пийе) в возрасте 5-6 недель приобретали у Наг1ап 8ргадие-Эате1еу Со. ОпШапароНк, ГЫ) и держали на карантине приблизительно в течение 3 недель до их использования для развития опухоли или тестирования эффективности лекарственного средства. Животных снабжали кормом и водой без ограничения. Уход за животными осуществляли в соответствии с руководствами АААЬАС и Вг1к!о1-Муегк 8с.]шЬЬ. Опухоли репродуцировали путем подкожной (к.с.) имплантации бестимусным мышам. Пассажи опухоли происходили приблизительно каждые две-четыре недели.

Противоопухолевое тестирование ш νίνο.

Предполагаемую массу опухоли вычисляли с помощью формулы: масса опухоли (мг) = (те² * 1)/2; где те = ширина и 1 = длина в мм. Противоопухолевую активность оценивали в значениях % ингибирования опухолевого роста (ТСГ где %ТО1 >50% считали активным. Относительный % ингибирования опухолевого роста вычисляли как %ΤΟΙ = [(С_!-Т_!)/(С_!-С₀)] х 100, где С, = средняя масса опухоли контрольных мышей в момент времени ! через несколько дней после имплантации опухоли, Т_! = средняя масса опухоли мышей, получивших лечебное воздействие в момент времени !, Со = средняя масса опухоли контрольных мышей в момент времени 0. Значение %ΤΟΙ вычисляли в различные моменты времени, начиная после времени удвоения 1,5 объма опухоли и подтврждали на протяжении времени удвоения 3 объема опухоли (ТУОТ), где это возможно. Где ТУЭТ = среднее время (дни), в течение которого контрольные опухоли достигают целевого размера, среднее время (дни) в течение которого контрольные опухоли достигают половину целевого размера. Определением вылеченной мыши была мышь, опухоль которой была неопределяемой или <35 мг, при оценке более чем 10 ТУЭТ после воздействия. Доза соединения, которая дает на выходе максимальный терапевтический эффект, обозначали оптимальной дозой (ΘΌ). Испытуемые группы (обычно 8 мышей) с более чем одной смерти, обусловленной лекарственной токсичностью, считались имеющими чрезмерно токсическую обработку и эти данные не были использованы при оценке противоопухолевой активности. Максимально переносимую дозу (МТИ) определяют как уровень дозы, непосредственно ниже той, при которой происходит чрезмерная токсичность (т.е. более одного смертельного случая). Мыши, подвергнутые воздействию, умершие до достижения опухолями целевого размера, считаются умершими вследствие лекарственной токсичности. Статистические оценки данных проводили, используя критерий Гехана, представляющий собой обобщенный Геханом критерий Уилкоксона (СеЬап, Ε.Α, А СепегаЬ/ей ХУПсохоп Тек! Юг Сотрагшд АгЪЬгагйу 8Ь§Ы1у-Сепкогей 8атр1ек, ВютеЫка, 52:203-223, 1965).

Измерение фармакодинамических конечных точек в опухолях. Опухоли брали у мышей, не подвергавшихся воздействию, и у мышей, подвергавшихся воздействию лекарственного средства, и быстро замораживали в жидком азоте. Образцы взвешивали и гомогенизировали в 10 мкл лизирующего буфера (50 мМ Нерек, 150 мМ ИаС1, 0,5% Тритон-Х-100, 8% глицерин, 2 мМ каДА 1,5 мМ М§С1₂, 1 мМ Ε^ΤА. содержащего одну полную таблетку мини ингибитора протеазы 81дта #88820 на 15 мл буфера, и смесь ингибиторов фосфатазы 8щта #Р5726) на каждый 1 мг ткани. Ткани измельчали в 100 мм чашке Петри с использованием двух скальпелей, переносили в полипропиленовые круглодонные пробирки Ра1соп # 2059 и тасега!ей с использованием рунного гомогенизатора в течение 30 с. Гомогенат переносили в 1,5 мл пробирки эппендорф и центрифугировали при 15000хд в течение 2 мин на микроцентрифуге. Осветвленный супернатант переносили в новую пробирку и общую концентрацию белка определяли с помощью анализа белка Иегсе ВСА рго!еш аккау (Иегсе Вю!есЬпо1оду). Образцы анализировали с помощью иммуноблоттинга или на аналитической системе Меко кса1е М8И 8ес1ог Пнадег 6000 ти1И кро! аккау кук!ет в соответствии с рекомендациями производителя (Меко 8са1е ^^ксονе^у, СаЬЬегкЪигд, МИ).

Пэгилированные Ε/Ι-связующие Ε2-Ο810-Ι1 и Ε3-Ο810-Ι1 были протестированы на бестимусных мышах Н292 N8^0. Опухоли имплантировали подкожно с 1 мм фрагментами опухоли Н292 в задний пах и оставляли приживаться до размера 50-150 мг до начала лечения на 6 день после имплантации опухоли. Пэгилированные Ε/Ι-связующие вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг по схеме ТПУХ3 для оценки противоопухолевой активности. Панитумумаб получали в виде продаваемого лекарственного средства и вводили внутрибрюшинно в его оптимальной дозе 1 мг/мышь и в более низкой дозе

- 96 022415

0,1 мг/мышь по схеме (931)Х5. Средние размеры опухоли вычисляли по данным группы из 8 мышей, как показано на фиг. 12А. Обе дозы панитумумаба 1 и 0,1 мг/мышь были активны по %ТО! со значениями 101 и 100% соответственно и эти значения существенно отличались от контрольных животных (р=0,0002, табл. 5). Пэгилированный Е2-О810-П также был в значительной степени активным по %ТОI со значением 96% (р=0,0005). Пэгилированный Е3-О810-П не был активным в этом исследовании со значением %ТО! 31%, которое статистически не отличалось от контрольной группы (р=0,416). Анализ после введения дозы показал, что приблизительно 2/3 пэгилированного Е3-О810-П было агрегировано (66,64% агрегация/33,36% мономер на одну партию и 72,53% агрегация/27,47% мономер на другую партию), что могло быть причиной низкой активности пэгилированного Е3-О810-П в этом исследовании. Напротив, пэгилированный Е2-О810-П показал только небольшой процент агрегации в исследованиях после введения дозы (1,79% агрегация/98,21% мономер).

Все обработки были хорошо переносимы без смертельных случаев, связанных с обработкой или чрезмерной потерей массы тела в ходе исследования. Клинические наблюдения не представили доказательств токсичности и среднее изменение массы тела в ходе исследования находилось в приемлемых пределах (фиг. 12В).

Таблица 5

Результаты исследования опухолевого ксенотрансплантата человека Н292

Группа	Соединение	Схема, путь введения	Доза (мг/кг)	Среднее изменение массы тела (г)	%ТС1	Значение р для %ТС1	Результат по данным %ТС1
1	Контроль (без обработки)	...	...	5,3	...	1,0	...
2	панитумумаб	ς3άχ5; 6 1ра	1 мг/мышь	9,6	101	0,0002	А
3	панитумумаб	ς3άχ5; 6 1ра	ОД мг/мышь	6,3	100	0,0002	А
4	Е2-О810-11 (с/ РЕО)	ΊΊλ¥χ3; 6 1ра	100	-0,1	94	0,0005	А
5	ЕЗ-0810-11 (с/ РЕО)	ΊΊλ¥χ3; 6 1ра	100	9,5	28	0,416	I

^аНосителем был фосфатно-буферный солевой раствор; ίρ, внутрибрюшинный путь введения;

%ТО!, относительный % ингибирования опухолевого роста, вычисленный как %ТО!

= [(С_!-Т_!)/(С_!-С₀)] х 100, где С_!=средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени ! через несколько дней после имплантации опухоли, передняя масса опухоли обработанных мышей в момент времени !, С₀ = средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени 0.

Значение %ТО! вычисляли в двух точках как среднее ингибирование на 12- и на 20-й день. Результат: режим обработки считали активным, если он давал статистически значимое значение %ТО! >50%;

ц3бх5;6, соединение вводили каждые три дня 5 доз, начиная с 6 дня после имплантации опухоли;

ТIΑx3;6, соединение вводили три раза в неделю в течение трех недель, начиная с шестого дня после имплантации опухоли.

Значения р вычисляли на 20-й день относительно контрольной группы в двустороннем парном анализе с 8 измерениями на группу. Результат по данным %ТО!, А = активный и I = неактивный.

Фармакодинамические конечные точки исследования опухоли Н292.

Образцы опухоли, полученные из небработанных контрольных групп, групп, обработанных панитумумабом и ЕЛ-связующим, анализировали на уровни фосфорилированных ЕОРК, ЕгЬВ2 и ЮРК, которые указывали бы на супрессию мишени. Опухоли также анализировали на уровни суммарных ЕОРК для определения, произошло ли разрушение ЕОР рецептора. На 20-й день проводили конечную обработку и опухоли удаляли у 2 животных через 1 ч после введения дозы, у 3 животных - через 4 ч после введения дозы и у 3 животных - через 24 ч после введения дозы. Все обработки показали заметную супрессию фосфорилированных ЕОРК и ЕгЬВ2, тогда как базальные уровни фосфорилированного ЮРК были слишком низкими, чтобы уловить разницу в этом исследовании (фиг. 13). Все обработки показали снижение количества суммарных ЕОРК, указывая на то, что произошло разрушение рецепторов.

- 97 022415

Пример 13. Выбор и характеристика резистентности клеток МСР7 к ингибитору ЮР1К.

Клетки МСР7 (Американская коллекция типовых культур, Са1 №. ΗΤΒ-22, Мапаккак, VΑ) культивировали в среде КРМЕ содержащей 10 мМ йерек и 10% РВ8 при 37°С в присутствии 5% СО₂. Ингибитор ЮР1К ВМ8-754807 с низкой молекулярной массой добавляли в культуральную среду и постепенно увеличивали концентрацию за период времени 10 месяцев, пока клетки демонстрировали непрерывную пролиферацию в присутствии 200 мМ ВМ8-754807. Резистентные клетки обозначали МСР7г и Ю₅₀ для ВМ8-754807 составила 1239 нМ по сравнению с 120 нМ для родительских клеток МСР7, измеренная в анализе пролиферации, выполненном, как описано ранее (СагЬош е1 а1., Сапсег Кек. 69: 161-170 (2009)). Затем лекарственное средство удаляли из культуральной среды и клетки МСР7г пересевали в полной среде в течение дополнительных 20 или 60 дней для удаления всех следов остаточного ВМ8-754807. Анализ клеток МСР7г с помощью иммуноблоттинга показал, что ЕОРК значительно гиперэкспрессировался в резистентных клетках по сравнению с родительскими клетками МСР7 (фиг. 14). Кроме того, когда клетки МСР7 и МСР7г находились в бессывороточной среде, а затем были стимулированы ЕОР в течение 7 мин, фосфорилированный ЕОРК не мог быть обнаружен в родительских клетках МСР7 (вероятно, вследствие низких уровней ЕОРК), но был сильно заметен в клетках МСР7г. В клетках в бессывороточной среде, стимулированных ЮР лигандом, фосфорилированный ЮРК наблюдался в клетках МСР7, но несмотря на несколько более высокие уровни суммарного ЮРК, присутствующие в клетках МСР7г, почти не наблюдалось рЮРК. Это показывает, что ЮРК в резистентных клетках МСР7г терял способность к активации ЮРК в ответ на ЮР1 стимуляцию (фиг. 14). Активация МАР киназного пути в ответ на ЕОР стимуляцию была сильнее в клетках МСР7г, измеренная посредством активации рЕКК.

Пример 14. Противоопухолевые исследования в ксенотрансплантатах МСР7 и МСР7г.

Клетки МСР7г размножали в Т75 флаконах и выделяли посредством центрифугирования. Количество жизнеспособных клеток измеряли путем включения трипанового синего с V^-СΕ^^ ΧΡ (Весктап СоиЙег, РиНейоп, СА), ресуспендированных в РВ8 до 5х10⁶ жизнеспособных клеток на мл, и имплантировали подкожно в задний пах бестимусным мышам в объеме 0,2 мл. В течение опухолевого роста МСР7 и МСР7г всем мышам добавляли 0,25 мг гранулы 90-дневного высвобождения 17-β -эстрадиола (Зппоуайуе Кекеагсй о£ Атепса, 8агако1а, РЬ, Са1. №. ХЕ-121). Опухоли размножались до достижения среднего размера 500-1000 мг, когда их иссекали и фрагменты 1 мм снова имплантировали в задний пах новым бестимусным мышам. Опухоли адаптировали для роста солидных опухолей посредством серийного трокального пассажа мышам на протяжении по меньшей мере четырех раундов, во время которых объем опухоли увеличивается дважды, и проводили мониторинг частоты приживаемости для каждого пассажа. Наблюдали характеристики роста для определения, проявляли ли ксенотрансплантаты приемлемые свойства, чтобы служить в качестве надежной репродуцируемой модели. Тип опухоли МСР7г демонстрировал приемлемую частоту приживаемости и время удвоения и, следовательно, удовлетворял критерию для использования в качестве модели ксенотрансплантата. Модель родительской опухоли МСР7 была сформирована ранее с использованием таких же методик. Для родительского ксенотрансплантата МСР7 1 мм³ фрагменты опухоли имплантировали подкожно в задний пах и оставляли для приживления до размера 50-150 мг до начала обработки на 13 день после имплантации опухоли. Цетуксимаб получали в виде продаваемого лекарственного средства и вводили внутрибрюшинно в оптимальной дозе 1 мг/мышь и в более низкой дозе 0,1 мг/мышь по схеме Ο3ΌΧ5 (дозы, вводимые на 13-, 16-, 19-, 22-, 25-й день). Средние размеры опухолей вычисляли по данным группы из 8 мышей, как показано на фиг. 15А. В модели ксенотранспланатата МСР7 ни доза 1 мг/мышь, ни доза 0,1 мг/мышь цетуксимаба не была активной по данным %ΤОI со значениями -9 и 3,2% соответственно и размеры опухолей статистически не отличались от контрольной группы (табл. 6).

Для ксенотрансплантата резистентных МСР7г фрагменты опухоли 1 мм имплантировали подкожно в бок задней конечности и оставляли для приживления до размера 50-150 мг перед началом обработки на 6 день после имплантации опухоли. Цетуксимаб получали в виде продаваемого лекарственного средства и вводили внутрибрюшинно в оптимальной дозе 1 мг/мышь и в более низкой дозе 0,1 мг/мышь по схеме Ο3ΌΧ5 (дозы, вводимые на 6-, 9-, 12-, 15-, 18-й день). Средние размеры опухолей, вычисленные по данным групп из 8 мышей, показаны на фиг. 15В. В модели ксенотрансплантата МСР7г дозы цетуксимаба были активны по данным %ΤОI со значениями 105 и 75% соответственно. Высокая доза цетуксимаба имела значение ΤОI свыше 100%, что указывает на то, что эта доза вызывала регрессию опухоли ниже исходного размера в начале обработки. Обе дозы в результате давали статистически значимое отличие в размере опухоли по сравнению с контрольной группой (табл. 7).

- 98 022415

Таблица 6

Результаты исследования опухолевого ксенотрансплантата карциномы груди человека МСР7

Г руппа	Соединение	Схема, путь введения	Доза (мг/кг)	Среднее изменение массы тела (г)	%ТС1	Значение р для %ТС1
1	Контроль (без обработки)	...	...	...	1,0	...
2	цетуксимаб	ς3άχ5; 13 ίρ3	1 мг/мышь	-9	0,223	I
3	цетуксимаб	ς3άχ5; 13 ίρ3	0,1 мг/мышь	3,2	0,220	I

^аНоситель представлял собой фосфатно-буферный солевой раствор; ίρ, внутрибрюшинный путь введения;

%ТОЦ относительный % ингибирования роста опухоли, вычисленный как %ТΟI=[(С_ί-Т_ί)/(С_ί-Сο)] ^х 100, где С_! = средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени ! через несколько дней после имплантации опухоли, передняя масса опухоли обработанных мышей в момент времени !, С₀ = средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени 0.

Значение %ТΟI вычисляли в двух точках как среднее ингибирование на 20-, 24и 27-1 день. Результат: режим обработки считали активным, если он давал статистически значимое значение %ТΟI >50%; ς3άχ5;13, соединение вводили каждые три дня шесть доз, начиная на 13-й день после имплантации опухоли; значения р вычисляли на 24-й день относительно контрольной группы в двустороннем парном анализе с 8 измерениями на группу.

Результат по данным %ТО!, А = активный и Ι = неактивный.

Таблица 7

Результаты исследования опухолевого ксенотрансплантата карциномы груди человека МСР7

Группа	Соединение	Схема, путь введения	Доза (мг/кг)	Среднее изменение массы тела (г)	%ТС1	Значение р для %ТС1
1	Контроль (без обработки)	...	...	...	1,0	...

цетуксимаб цетуксимаб ς3άχ5;

6· а ιρ ς3άχ5;

6· а ιρ мг/мышь <й мг/мышь

105

0,001

0,024

См. примечания к табл. 6.

Значения р вычисляли на 19-й день относительно контрольной группы в двустороннем парном анализе с 8 измерениями на группу.

Пример 15. Противоопухолевые исследования в ксенотрансплантатах ОЕ0.

Опухоли ОЕ0 приживляли путем имплантации фрагментов опухоли 1 мм подкожно в боковую поверхность задней конечности бестимусным мышам, и оставляли до достижения размера 50-150 мг до начала обработки на 18-й день после имплантации опухоли. Цетуксимаб вводили внутрибрюшинно в концентрации 0,25 мг/мышь по схеме Р3ЭХ5 (дозы, вводимые на 18-, 21-, 24-, 27-, 30-й день). Ингибиторы ЮРК киназы ВМ8-754807 вводили в концентрации 25 мг/кг по схеме РЭХ21. Средние размеры опухоли, вычисленные по данным группы из 8 мышей, показаны на фиг. 16. Цетуксимаб был активным в концентрации 0,25 мг/мышь со значением %ТΟI 67%. ВМ8-754807 был активным со значением %ТΟI

- 99 022415

80% и сочетание этих двух соединений было в значительной степени более активным, чем любой из этих средств в отдельности с %ТС! 94% (табл. 8). Все испытуемые группы статистически значимо отличались от контрольной группы на Σ6 день (табл. 8).

Таблица 8

Результаты исследования опухолевого ксенотрансплантата карциномы кишечника человека СΕΟ

^аНосителем для цетуксимаба был фосфатно-буферный солевой раствор.

Носителем для ВМ8-754807 был 50% полиэтиленгликоль 400, 50% воды. Используемые сокращения описаны в табл. 6 и синергизм определяется как статистически значимая активность, которая лучше, чем активность любого из средств в комбинации, демонстрируемая отдельно. Результат по данным %ТЙ, А = активный и I = неактивный.

Пример 16. Противоопухолевые исследования на ксенотрансплантатах ^9Σ.

Клетки ^9Σ имплантировали подкожно на боковую поверхность задней конечности бестимусным мышам в виде фрагментов 1 мм и оставляли приживляться до размера 50-150 мг до начала обработки на 1Σ день после имплантации опухоли. Цетуксимаб вводили внутрибрюшинно в концентрации 0,1 мг/мышь по схеме О3ЭХ5. МАВ391 представляет собой антитело к ЮР1К (К&Э 8уз1ет8, Мшпеаройз, МК, Са1. Ко. МΑВ391) и его вводили в дозе 40 мг/кг по схеме В^Х3. Средние размеры опухолей, вычисленные по данным групп из 8 мышей, показаны на фиг. 17. Цетуксимаб был активным в концентрации 0,1 мг/мышь со значением %ТС! 95,1% и МАВ391 был неактивным в концентрации 40 мг/кг со значением %ТС! 10,5% (табл. 9). Мыши, которым вводили дозу комбинации цетуксимаба и МАВ391, демонстрировали значение %ТС! 109,Σ%, указывая на регрессию опухоли в группе, получавшей комбинацию (табл. 9). После прекращения дозирования опухоли снова вырастали в группе, получавшей обработку цетуксимабом, быстрее, чем в группе, получившей обработку комбинацией цетуксимаба и МАВ391 (фиг. 17).

Таблица 9

Результаты исследования опухолевого ксенотрансплантата ^9Σ человека Νδί'Έί'.'

^аНосителем для цетуксимаба и МАВ391 был фосфатно-солевой буферный раствор. Используемые сокращения описаны в табл. 6 и 8.

- 100 022415

Пример 17. Исследование формирования колоний.

Для определения действия тестируемых соединений на способность ингибировать формирование колоний клеток Н292 400 клеток высевали в 24-луночные планшеты (Вес1оп-О1ск1п8оп, РгапкНп Ьакез, N1, Са1. N0. 351143) в полной среде и оставляли для адгезии в течение ночи. На следующий день среду удаляли и заменяли средой, содержащей 2% РВЗ. Тестируемое соединение разбавляли в среде, содержащей 2% РВЗ, и добавляли к клеткам в серийных разведениях. Клетки инкубировали при 37°С в течение 14 дней. Через 14 дней среду отбрасывали и лунки промывали один раз 2 мл РВЗ. Клетки окрашивали 0,5 мл раствором красителя Кумасси (Вю-Каб, Негси1е§, СА, Са1. N0. 161-0436) в течение 20 мин. Краситель аспирировали и лунки быстро промывали с использованием 1Х обесцвечивающего раствора Кумасси К-250 (Вю-Каб, Са1. N0. 161-0438). Выполняли конечное промывание с использованием 1 мл воды на лунку, и планшеты инвертировали и оставляли сушиться. Колонии, содержащие (по меньшей мере) 50 клеток или более крупные, подсчитывали на глаз под небольшим увеличением (10х-20х). Все образцы тестировали в трех повторах и значения ГС₅₀ вычисляли по линейной регрессии процента ингибирования контроля. Репрезентативные результаты для пэгилированного ЕЧ-связующего показаны на фиг. 18 и значения ГС₅₀ для различных ЕЧ-связующих на основе ¹⁰Рп3, моноспецифичного ЮР1К связующего на основе ¹⁰Рп3, и ЕОРК антитела показаны в табл. 10.

Таблица 10

Значения !С₅₀ различных ЕЧ-связующих на основе ¹⁰Рп3, моноспецифичного ЮР1К связующего на основе ¹⁰Рп3 и ЕОРК антитела , в исследовании колониеобразов ания

ОБРАЗЕЦ	1С50 (нМ)
Е4-С310-И (с ПЭГ)	5
И-С310-Е5 (с ПЭГ)	1
И-С310-Е4	6
Е2-С310-И (с ПЭГ)	560
11 мономер (с ПЭГ)	15,510
панитумумаб	140

Пример 18. Картирование эпитопов.

Анализ картирования эпитопов разрабатывали, используя коммерчески доступные антитела, в которых сайт связывания на внеклеточном домене ЕОРК ориентировочно известен в соответствии с различными литературными данными. Антитела, используемые в этом исследовании, перечислены в табл. 11, на фиг. 19А показано, как эти антитела были расположены в приближении к связывающим доменам на ЕОРК. Это исследование представляет собой вариант Οι Се11 ^ез!егп анализа, описанного ранее, и оценивает способность ЕОРК связующих на основе ¹⁰Рп3, предварительно инкубированных с А431 или другими клетками, экспрессирующими ЕОРК, блокировать связывание детектирующих антител из списка, приведенного в табл. 11. Это исследование проводили следующим образом: клетки А431 в логарифмической фазе роста собирали трипсинизацией и высевали в 96-луночный планшет с плотностью 24000 клеток/лунку в суммарном объеме 100 мкл/лунку. На следующий день среду отбрасывали и ЕОРК связующие на основе ¹⁰Рп3, разбавленные в холодной основной среде ЭМЕМ, добавляли к планшету и оставляли для связывания в течение 1 ч при 4°С для предотвращения интернализации ЕОРК. После связывания клетки промывали 0,2 мл РВЗ+0,1% Твин-20 и фиксировали в течение 20 мин в РВЗ+3,7% формальдегида при комнатной температуре. Клетки блокировали в 0,2 мл блокирующего буфера 0бу§§еу в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее, первичные антитела разбавляли в 50 мкл блокирующего раствора 0бу§§еу на лунку и инкубировали в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Первичные антитела убирали путем переворачивания планшета, и каждую лунку промывали 3Х с использованием 200 мкл РВЗ+0,1% Твин-20. Вторичные антитела были такими же, как использовано в Οι Се11 ^ез!егп анализе, и были предназначены для детектируемых видов антител. Эти вторичные антитела разбавляли (1:800) в 0бу§§еу В1оскег+0,2% Твин-20 и добавляли в объеме 50 мкл/лунку вместе с Т0РК03 (ЫуНгодеп, Саг1зЬаб, СА, са! # Т3605), разбавленными при (1:3000), к контрастно окрашенным клеткам для нормализации. Клетки инкубировали на лабораторном столе в течение 1 ч при комнатной температуре. Вторичное антитело отбрасывали и каждую лунку промывали 4Х с использованием 200 мкл РВЗ+0,1% Твин-20 в течение 5 мин при комнатной температуре. Планшеты визуализировали на приборе Ысог с разрешением 160 мкм, среде качество, фокусное расстояние 3 мм, интенсивность 5. Это исследование также проводили с продаваемыми лекарственными антителами цетуксимабом, панитумумабом и нимотузумабом для определения, препятствовали ли ЕОРК связующие на основе ¹⁰Рп3 их связыванию с ЕОРК на клетках А431. Репрезентативные результаты показаны на фиг. 19В.

- 101 022415

Таблица 11

Коммерчески доступные антитела для внеклеточного домена ΕΟΡΚ

	Клон	зиррыЕк и са(#	ВИДЫ	СВЯЗЫВАЕТ	ЭПИТОП	Связываю щий мотив
1		АЬсат аЬ38165	Кролика	ь	Пептид АА 42-58	линейный
2	Ε234	АЬсат аЬ32198	Кролика	Ь,ти,га1	Пептид АА 40-80 (Νο 1СС)	линейный
3	Ν-20	8ап1а Спк#31155	КО козы	Ь	АА 110-160	линейный
4	1СК10	АЬсат аЬ231 8ап1а С г и/ #57095	1§О2а крысы	1ι(ΙΙΝ5)	АА 124-176ь, нейтрализующее6	конф.
5	ΕΟΡΚ1	АЬсат аЬЗО СЬегшсоп	Ми 1§О1	Ь(А431)	АА 176-294, нейтрализующее13	конф.
		МАВ88910 ЕаЬу181Оп М8311			аЬ30&МАВ88910 @(1 мг/мл)
6	199.12	ЕаЬу181Оп М8- 396-Р	Ми 1дО2а	Ь	АА 124-176, ненейтрализующее13	конф.
7	ЬА22	ЕГр81а1е 05-104	Ми 1дО2а	Ь(А431)	АА 351-364, нейтрализующее1	линейный
8		АЬсат аЫ5669	Кролика	Ми,га1	Пептид АА376- 394а	линейный
9	225	Зщта Е2156 ЕаЬу181Оп М8- 269-Р	Ми 18О1	Ь(А431)	АА 294-475, нейтрализующее13’6	конф.
10	528	АЬсат аЬЗЮЗ 8ап1а Спи# 120 ЕаЬу181Оп М8- 268-Р	Ми 1дО2а	Ь(А431)	АА 294-475, нейтрализующее13’6	конф.
11	Β1Ό8	ЕаЬу181Оп М8- 666-Р	Ми 1дО2а	Ь(А431)	АА 294-47513	конф.
12	ЬА1	ЕГр81а1е 05-101	Ми 1§О 1	Ь	нейтрализующее
13	Н11	ЬаЬу181оп М8- 316-Р	Ми 18О1	Ь	АА 294-475, ненейтрализующее13	линейный
14	111.6	ЬаЬу181оп М8- 378-Р Ьпдспсх ΙΜΟ- 80179	Ми 18О1	Ь	АА 294-475, нейтрализующее13	линейный
15	29.1	Зщта Е2760 АЬсат аЫ0414	Ми 18О1	Ь(А431)	Внешний углевод не- нейтрализующее

конф.: конформационно специфичный эпитоп;

линейный: эпитоп, независящий от конформации;

^а ГОС 264 (1989), 17469 А1а351-А8р364, I. МеЛо08, 287 (2004) 147;

^сМо1. Вю1. Меа1 (1983), 511;

^ά Индуцировано в отношении пептида к мышиному ΕΟΡΚ [ΡΚΟ^3ΡΤΚΤΡΡ^^ΡΚΕ^ΕI (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 491)];

^е Ιηΐ. I. Οη^Ε 4 (1994), 277;

^Г [ΕΕΚΚVС^ΟΤ3NΚ^Τ^^ΟΤΡΕ^ΗΡ^3^^ΚΜΡNNСΕVV^ΟN^ΕIΤΥV^ΚNΥ^^3Ρ^ΚΤI^ ΕVΑΟΥV^IΑ^NΤVΕΚIΡ^ΕN^^IIΚΟNΜΥΥΕN3ΥΑ^ΑV^3NΥ (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 492)]; ^д I1е-Ο1и-Су8-Α1а-Η^8-Τу^-I1е-Α8р-Ο1у-Ρ^ο-Η^8-Су8 (3ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 493) (аминокислоты 580-591);

^Η Самег Се11, 7 (2005), 301.

- 102 022415

Используя различные подходы, авторы изобретения подтвердили, что ΕΟΡΚ мономер Е3 связывается с Ι доменом ΕΟΡΚ. Поскольку другие Е мономеры обладают сходными свойствами в различных экспериментах, считается, что другие Е мономеры также связываются с Ι доменом ΕΟΡΚ.

Пример 19. Свойства Ι мономеров.

Анализ Β^οοκ растворимых каркасных белков на основе фибронектина.

Кинетику Ι мономеров, связывающихся с мишенью, измеряли, используя биосенсоры Β^οοιβ 2000 или 3000 (ГНагтааа Β^озеηзо^). Анализ захвата разрабатывали, используя слияние ΙΟΡ-ΙΚ-Ρο. Аналогичный реагент был описан Ρо^Ьез еί а1. (ЕогЬез еί а1. 2002, Бигореап 1. Β^осЬет^зί^у, 269, 961968). Внеклеточный домен ΙΟΡ-ΙΚ человека (аминокислоты 1-932) клонировали в вектор экспрессии млекопитающих, содержащий шарнирную и константную области !дС1 человека. Транзиторная трансфекция плазмиды продуцировала слитый белок, ΙΟΡ-ΙΚ-Ρο, который впоследствии очищали с помощью хроматографии с белком А и улавливали на белке А, иммобилизированном на чипах Β^азеηзо^ СΜ5, путем аминного присоединения. Кинетический анализ включал захват ΙΟΡ-ΙΚ-Ρο на белке А с последующим введением каркасного белка на основе фибронектина в растворе и регенерацию поверхности белка А глицином рН 2,0. Сенсограммы получали в каждой концентрации и их оценивали, используя программу Β^аеνа1иаί^оη, ΒΜ Ενа1иаί^оп 2.0 ^Асою), для определения констант скорости к_а (к_оп) и к_й (к_оГГ) Константу диссоциации Κ_Β вычисляли по соотношению констант скорости к_о££/к_оп. Обычно анализировали серию концентраций (от 2 до 0 мкМ) очищенного каркасного белка на основе фибронектина на связывание с иммобилизированным на белке А слитым белком ΙΟΡ-ΙΚ-Ρο человека.

Для экспериментов, определяющих связывание с инсулиновым рецептором человека, рекомбинантный инсулиновый рецептор человека (ΙΚ) и рекомбинантный νΕΟΡ-Κ2-Ρο человека напрямую соединяли с чипом СМ5 Β^азеηзо^ посредством связывания аминогруппы, следуя стандартным процедурам, рекомендуемым Β^οοκ (Иррза1а, δλχι^ιι). Вкратце, 60 мкг/мл ΙΚ, разбавленных в ацетате 4,5, соединяли/иммобилизировали до уровня 8300 Κυ и 11,9 мкг/мл νΕΟΡ-Κ2-Ρο, разбавленного в ацетате 5,0, иммобилизировали до уровня 9700 Κυ на проточных кюветах 2 и 3. Контрольная эталонная поверхность была подготовлена на ΡС1. Специфическое связывание либо с ΙΚ, либо с νΕΟΡ-Κ2-Ρο вычисляли путем вычитания связывания, наблюдающегося со стандартной контрольной пробой проточной кюветы 1. Каркасные белки на основе фибронектина разбавляли до 10 мкМ в ΗΒδ-ΕΡ (10 мМ Нерез, 150 мМ №С1, 3 мМ БЭТА, 0,05% διπΕιοΚιπΙ Ρ20), вводили со скоростью 20 мкл/мин в течение 3 мин в проточные кюветы при 25°С и наблюдали диссоциацию на протяжении 10 мин.

Клеточное исследования блокирования рецепторов.

Аденокарциному груди человека ΜСΡ-7 (АТСС, Μаηаззаз, VΑ) помещали в 24-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток/лунку в ΚΡΜΙ 1640 (^йгодеп, Саг1зЬай, СА), содержащей 10% эмбриональную сыворотку теленка (Нус1опе, Бодаи, иТ). На следующий день клетки промывали в связывающем буфере, состоящем из ΚΡΜΙ 1640, содержащей 0,1% ΒδΑ ^дта, δί. Ьошз, МО), а затем предварительно инкубировали в течение 30 мин на льду в 200 мкл связывающего буфера, содержащего вещество, конкурентное ΙΟΡ-ΙΚ. После периода предварительного инкубирования 40 пМ [¹²⁵Ι]-ΙΟΡ-Ι (Гегкт И1тег, Ае11ез1еу, ΜΑ), эквивалентного приблизительно 60000 импульсам/мин, добавляли к каждой лунке и оставляли инкубироваться в течение дополнительных 3 ч на льду при осторожном перемешивании. Затем лунки промывали ледяным ΡΒδ, содержащим 0,1% ΒδΑ. Клетки лизировали 500 мкл буфера, состоящего из 0,1% δΌδ + 0,5 н №0Н. Радиоактивность лизатов измеряли, используя гамма счетчик Аа11ас 1470 Οатта СоиШег (Еегки1 И1тег, Ае11ез1еу, ΜΑ), и данные анализировали, используя δ^дтаΡ1оί ^узЮ; δοΠ\\Γ^, ΡοίιιΙ ΚίοΗπιοιιΕ СА).

Исследование рIΟΡΚ.

Каркасные белки на основе фибронектина, слитые с Ρο, анализировали на их способность ингибировать фосфорилирование ΙΟΡ-1Κ в клетках Κ141 рабдомиосаркомы человека. Вестерн-блот использовали для оценки способности Ι мономера ингибировать фосфорилирование ΙΟΡ-1Κ в клетках Κ141 рабдомиосаркомы человека. Клетки стимулировали ΙΟΡ-Ι, ΙΟΡ-ΙΙ, лигандами инсулина (50 нг/мл) или не стимулировали (N8), а затем обрабатывали различными концентрациями Ι мономера. Мембраны зондировали фосфоспецифичными антителами.

Клеточная пролиферация в Κ141 (рабдомиосаркома человека и множественная миелома человека Н929).

Пролиферацию оценивали по включению [³Н]-тимидина в ДНК после 72-часового воздействия реагентов. Клетки Κ141 помещали при плотности 3500 клеток/лунку в 96-луночные микротитровальные планшеты и спустя 24 ч их подвергали воздействию ряда концентраций Ι мономера. После 72 ч инкубирования при 37°С клетки подвергали воздействию импульсов 4 мкКю/мл [³Н] тимидина (Атегзйат Ρίκιπικιοίη Β^оίесЬ, υΚ) в течение 3 ч, трипсинизировали, собирали на ^^4^-96, ΟΡ/Β планшеты ^441^111^, Βозίоη, ΜΑ) и измеряли сцинтилляцию на ТорСонШ NXΤ (ГаскаЛ, СТ). Результаты выражали в виде ΙΟ₅₀, которая представляет собой концентрацию лекарственного средства, необходимую для ингибирования клеточной пролиферации на 50% относительно необработанных контрольных клеток. Данные представляют среднее значение трех лунок с показанными стандартными

- 103 022415 отклонениями.

Результаты характеристики I мономера показаны в табл. 12.

Таблица 12

Свойства I мономеров

1СРК
Мономер	В1Асоге КО 1С50	Нейтрализует связывание с ЮР, 1С50	Ингибирование рЮРК 1С50	Ингибирование пролиферации КН41ДС50
11	0,11 нМ	8 нМ	0,2 нМ	28 нМ

Пример 20. Дополнительные характеристики моноспецифичных и биспецифичных ΕΟРК и ЮРРК связующих на основе ¹⁰Р п3.

Связующие на основе ¹⁰Рп3, которые связываются либо с ΕΟРК, либо с ЮР-ГК, были идентифицированы с использованием методики биохимической селекции мРНК дисплея, в которой белок ковалентно присоединен к кодирующим его последовательностям нуклеиновой кислоты. Слитые популяции белков на основе ¹⁰Рп3 и мРНК, которые связываются либо с ЮР-РК, либо с ΕΟРК, в тех случаях, когда эти рецепторы присутствуют в концентрациях от 1 до 10 нМ, клонировали в Е.сой и экспрессировали в виде белков на основе ¹⁰Рп3. Была идентифицирована подгруппа целевых связующих, которые блокировали сигнальные пути ΕΟРК или ЮР-1К. и обладали подходящими биофизическими свойствами (табл. 13). Эти исходные клоны были оптимизированы в отношении аффинности связывания и клеточной активности с помощью дополнительной мРНК селекции во все больше и больше снижающихся целевых концентрациях и выбора более низких констант скорости диссоциации. Значения Ю50, полученные во время процессов отбора, находились в интервале от 9 до 304 нМ, иллюстрируя возможность выбора молекул из широкого ряда значений активности для конструирования биспецифичных связующих на основе ¹⁰Рп3. ΕΟРК связующие на основе ¹⁰Рп3 тестировали скрининговым анализом т-Се11 Vе8ΐет для блокады фосфорилирования ΕΟРК и ЕКК, молекулы нисходящего сигнального пути активации ΕΟРК (способы аналогичные примеру 1). Аналогичные исследования проводили в отношении оптимизированных ЮР-1К. связующих. Оптимизированные ΕΟРК-связывающие клоны (Е3, Е1, и Е2) ингибировали фосфорилирование ΕΟРК по Υ1068 и нисходящее фосфорилирование ЕКК по Υ204 р42/р44 т \-йго со значениями Ю50 в интервале от 9 до 40 нМ, активности, которые были более чем в 100 раз выше родительского клона ΕΟРК (табл. 13, способы, аналогичные примеру 1).

И связывался с IΟР-РК со значением К_о 0,11 нМ и ингибировал ЮР-Бстимулированное фосфорилирование ЮР-1К. с Ю₅₀ 0,2 нМ (табл. 13, методы, аналогичные примеру 6). Оптимизированные ЮР-ЕК и ΕΟРК, однодоменные связующие на основе ¹⁰Рп3, были >95% мономерными, исходя из данных эксклюзионной хроматографии, имели температуры плавления >56°С (табл. 13, методы, аналогичные примеру 4) и демонстрировали минимальный иммуногенный потенциал, предполагаемый в результате Ер1Ма1г1х (<7 для пяти из шести петель), основанный на матрице алгоритм для картирования Т-клеточного эпитопа (Эе Ο^οοΐ Α5, Мо1зе Б (2007). Ргебюйоп оР 1ттиподешсйу Гог Шегареийс рго1ет§: §1а1е оГ 1йе аг1. Сигг ΟρΦ Эгид ^^8сονе^у ^еνе1. 10:332-340). Связующие на основе ¹⁰Рп3, Е1, Е2 и Е3 были отобраны для дальнейшей разработки и имели ΕΟРК-связывающие константы в интервале от 0,7 до 10 нМ, как определено из анализа ВЮсоге (табл. 13, методы, аналогичные примеру 5). ΕΟРКсвязывание этих связующих на основе ¹⁰Рп3 конкурировало за связывание ΕΟР с ΕΟРК (табл. 13), как определено с помощью анализа перемещения с использованием меченного европием ΕΟР (методы, аналогичные примеру 10). Подобным образом, ЮР-1 связывание с ЮР-1К. было ингибировано под действием Н (табл. 13, методы, аналогичные примеру 19).

Биофизическая характеристика биспецифичных связующих на основе ¹⁰Рп3.

Значения Т_пл выбранных Е/Бсвязующих на основе ¹⁰Рп3 находятся в интервале от 49 до 58°С и их 8ЕС профили указывали на то, что белок был >90% мономером (табл. 14, методы, аналогичные примеру 4). Моноспецифичные связующие на основе ¹⁰Рп3 и Е/Бсвязующие на основе ¹⁰Рп3 показали сравнимые аффинности связывания, хотя значения Тпл несколько снижались, когда одиночные домены связующих на основе ¹⁰Рп3 были соединены вместе (табл. 13 и 14). Для увеличения времени полужизни в сыворотке для применений т νί\-Ό Е/Бсвязующие на основе ¹⁰Рп3 были пэгилированы с использованием 40 кДа разветвленного ПЭГ (методы, аналогичные примеру 3). Пэгилирование Е/Бсвязующих на основе ¹⁰Рп3 приводило к 10-20-кратному уменьшению аффинности связывания по сравнению с непэгилированными конструкциями вследствие сниженных констант скорости диссоциации, а не снижения Тпл. Более того, пэгилирование заметно не снижало ингибирование фосфорилирования ΕΟРК/ЮР-IК в клетках. Пэгилированная Е-! ориентация (где ΕΟРК связующее находится на Ν конце и ЮР1К находится на С-конце) демонстрировала несколько более низкие значения Ю₅₀ для ингибирования фосфорилирования ΕΟРК и IΟР-РК по данным Ε^I5Α по сравнению с БЕ ориентацией. Хотя минимальные различия в значениях К_о и биологической активности были обнаружены между пэгилированной Е-!

- 104 022415 ориентацией по сравнению с Ι-Е ориентацией, последовательной тенденции не было.

Таблица 13

Свойства моноспецифичных связующих на основе ¹⁰Еп3 относительно конструкции Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Еп3

Н292

Назван ие

ЗЕС Т_ПЛ МОНО °С мер %

ЕОР

ККО нМ

ΙΟΡΙΚ ко нМ

А431 рЕОР

К

1С₅₀, нМ

А431 рЕКК

1С₅₀, нМ

Н292 рЕОР

К

1С₅₀, нМ рЮРΙΚ

1С₅₀, нМ

Конкуренци я

ЕОРК/ЮРΙΚ

1С₅₀, нМ

Еродител 56 ΝΠ 42,5 ьский

2580 2370

1148 ± 21

ΝΠ 29 ± 12,73

ЕЗ >80 3,4 ΝΑ 15 ±8 11 ±7 22 ±1 >7000 4,75 ±1,77

N0, не сделано;

NА, не применяется;

δΕ^ эксклюзионная хроматография;

* значения ГС₅₀ для Ε-ОРК и уровни фосфорилирования ΕΚΚ в клетках А431 были определены с помощью анализа Ιπ-СеИ \Уез!егп (ЮУ). Уровни фосфорилирования Ε-ОЕК и ЮЕ-ΙΚ в клетках Н292 были определены с помощью твердофазного иммуноферментного анализа ЩЬ^А);

** конкуренция за связывание с ЮЕ-ΙΚ. Стандартные отклонения получены из 3-6 экспериментов.

Таблица 14

Свойства Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Еп3

			Н292	Н292	А431	А431	ЕОР-ЕОРК
	ЕОРК		рЕОР	рЮР-	рЕК	рЕОР	Конкуренция
Тпл		ΙΟΡ-ΙΚ
Название	Ко нМ		К	ΙΚ	К	К	1С50, нМ
°С		КонМ
			1С50,	1С50,	1С50,	1С50,
			нМ	нМ	нМ	нМ

ЕЗ-Οδΐ 0-11	52	0,7	0,1	7	6	12	14	25 ± 6,5
ЕЗ-Οδΐ ΟΙ 1-РЕО	52,5	10,4	0,74	10	6	40	42	80,5 ± 12,02
Ε1-Ο310-Ι1	48	3,8	0,8	30	1	51	36	51
Е1-ОЗЮ- 11-РЕО	49	57,9	2,4	123	4	295	297	396 ±223
Е2-О810-11	56	0,5	0,2	8	0,1	20	19	2,1 ±0,57
Е2-О8 ΙΟΙ 1-РЕО	57,5	10,1	1,17	32	0,3	78	77	56,5 ± 24,5
11-0310- Е2-РЕО	60	3,6	0,46	47	0,8	118	97	128 ±4,95

- 105 022415

Измерения Т_пл по данным термической сканирующей флуорометрии.

Значения К_о получены по данным анализов связывания ЫЛеоге с использованием рекомбинантных ΕСРΚ или ЮР4К доменов, адсорбированных на чипе. Анализы Ы-СеИ ^е§1еги (Κ'Ά) проводили для определения способности ΕI-Тандемов ингибировать фосфорилирование ΕСРΚ или ΕΚК в клетках А431. Твердофазный иммуноферментный анализ (ΕΟδΆ) использовали для определения фосфорилирования ΕСРΚ или ЮР4К в клетках Н292.

Пример 21. Виды перекрестной реактивности Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3.

Пэгилированные Ε/I-связующие на основе ¹⁰Ри3 анализировали на их аффинности связывания с ΕСРΚ мышей, крыс и обезьян, используя анализ поверхностный плазмонный резонанс (ЫЛеоге) (способы, идентичные примеру 5). Мышиный ΕСРΚ приобретали у К&1) зуз!етз (МшиеароНз, МН), крысиный ΕСРΚ получали в лаборатории и ΕСРΚ обезьян приобретали у КΕΜΡ (Ргебепек, ΜΏ).

Как показано в табл. 15, все пэгилированные Ε/I-связующие на основе ¹⁰Ри3 связывались с ΕСРΚ мыши, крысы и обезьяны с низкими наномолярными аффинностями, указывая на то, что все пэгилированные Ε/I-связующие перекрестно реагируют с ΕСРΚ человека, мыши, крысы и обезьяны.

Таблица 15

Аналит	КО (нМ) (ЕОРК мыши)	КО (нМ) (ЕОРК крысы)	КО (нМ) (ЕОРК обезьяны)
Ι1-0810-Ε105 (пэгилированный)	2,7	2,9	4,4
И-О8Ю-Е5 (пэгилированный)	3,4	3,6	5,1
И-О8Ю-Е4 (пэгилированный)	5,5	3,7	3,9
Е4-О8Ю41 (пэгилированный)	6,9	5,6	5,7
Е2-О8Ю41 (пэгилированный)	9,6	9,6	18,0
И-О8Ю-Е85	13,9	10,7	7,0

(пэгилированный)

Пример 22. Характеристика дополнительных Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3.

На фиг. 43 суммированы различные характеристики дополнительных Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3.

Пэгилированные Ε/I-связующие на основе ¹⁰Ри3 были протестированы для определения ингибирования ΕСР индуцированного фосфорилирования ΕСРΚ и ΕΚК в клетках А431, используя способы, описанные ранее в примере 1. Результаты показали, что пэгилированные Ε/I-связующие на основе ¹⁰Ри3 ингибировали ΕСР индуцированное фосфорилирование ΕСРΚ со значениями Κ\₀ в интервале от 12 до 297 нМ и фосфорилирование ΕΚК со значениями К\₀ в интервале от 12 до 295 нМ (фиг. 43, колонки а и Ь).

Способность пэгилированных Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3 ингибировать активность ЮРК и ΕСРΚ также проверяли в клетках Н292, используя способы, ранее описанные в примерах 6 и 7. Результаты показали, что пэгилированные Ε/I-связующие на основе ¹⁰Ри3 ингибировали активность ЮРК со значениями Ю₅₀ в интервале от 0,2 до 6 нМ (фиг. 43, колонка ά) и ингибировали активность ΕСРΚ со значениями Ю₅₀ в интервале от 1,3 до 123 нМ (фиг. 43, колонка с).

Пэгилированные Ε/I-связующие на основе ¹⁰Ри3 были протестированы для определения, могли ли они индуцировать разрушение ΕСРΚ и ЮРК в клетках Ώΐίί, как показано в колонках е и £ табл. 16. Клетки обрабатывали 1 мкМ пэгилированных Ε/I-связующих на основе ¹⁰Ри3 и собирали в моменты времени, начиная с 7 ч и заканчивая через 120 ч, и уровни ΕСРΚ и ЮР1К определяли Вестерн-блот анализом. Интенсивность разрушения отмечали либо как (+), указывая на то, что этот тандем разрушал тот рецептор, но разрушение не было продолжительным и экспрессия рецептора появлялась снова во время периода действия или (++), что указывает на то, что этот тандем разрушал рецептор и поддерживал разрушение на протяжении всего периода действия. Результаты (фиг. 43, колонка е и £) демонстри- 106 022415 ровали, что пэгилированные ЕЛ-связующие ¹⁰Рп3 демонстрировали различные профили разрушения ЕОРК и ЮР1К; разрушение только ЮРК, разрушение как ЕОРК, так и ЮРК или отсутствие разрушение любого рецептора. Протестированные тандемы не демонстрировали способности разрушать только ЕОРК.

Аффинность связывания пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 в отношении ЕОРК и ЮР1К оценивали с помощью анализа поверхностного плазмонного резонанса (В!Асоге), как описано ранее в примере 5. Результаты показали, что пэгилированные ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 связывались с ЕОРК с аффинностями в интервале между 3,35-57,9 нМ и связывались с ЮР1К с аффинностями в интервале между 0,37-2,43 нМ (фиг. 43, колонки д и Ь).

Пэгилированные ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 были протестированы для определения их эффективности в отношении блокирования связывания ЕОР с ЕОРК на поверхности клеток А431, используя способы, ранее описанные в примере 10. Пэгилированные ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 блокировали связывание ЕОР с клетками А431 со значениями Ю50 в интервале от 19,5 до 238 нМ (фиг. 43, колонка ί).

Пэгилированные ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 оценивали на их способность ингибировать образование колоний клеток Н292, используя способы, описанные в примере 17. Как показано на фиг. 43, колонка _), пэгилированные ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 ингибировали образование колоний со значениями Юзо в интервале от 1 до 560 нМ и три из четырех протестированных пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 были в 23-140 раз более эффективными, чем моноклональное антитело против ЕОРК панитумумаб. Четвертое пэгилированное ЕЛ-связующее на основе ¹⁰Рп3 было в 4 раза менее эффективным, чем панитумумаб. Пэгилированный И мономер был только в малой степени активен в ингибировании образования колоний в Н292 с Ю5₀>15 мкМ, и это является ожидаемым, поскольку рост клеток Н292 преимущественно направляется сигнальным путем ЕОРК, а не сигнальным путем ЮР1К.

Температуру плавления определяли для пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 с помощью О8С (как описано ранее в примере 4) или методики термического плавления красителя. Для оценки с помощью термического плавления красителя пэгилированные ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 разбавляли до 0,2 мг/мл в 50 мМ ЫаАс буфера рН 4,5. В каждый образец добавляли 1 мкл 200х 8урго Ογ;·ιι'^ в ΩΙ^Ο буфере для получения конечной концентрации красителя 0,5%. Каждый образец загружали в 96-луночный планшет и покрывали 5 мкл кремнийорганического масла. Планшет центрифугировали при 1000 об/мин и загружали в систему Вю-Каб СРХ96 и выбирали следующий способ: 25°С в течение 10 мин + Р1а!е Кеаб от 25 до 95°С и 0,5°С, повышение в течение 15 мин + Р1а!е Кеаб. Анализ данных проводили для точки перегиба кривой, с помощью программного обеспечения СРХ. Как показано на фиг. 43, колонка к, все пэгилированные ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Рп3 имели сходные измерения Т_пл, в интервале от 49 до 62,5°С. Измерения Т_пл для пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 были независимы от концентрации и оставались постоянными во всех тестируемых концентрациях. О8С анализ приводимого в качестве примера связующего, пэгилированного П-О810-Е5, измерял с диапазоном сканирования 15-95°С при концентрации белка 1 мг/мл в РВ8, в результате давал измерение Тпл 55,2°С, как показано на фиг. 20.

Эксклюзионную хроматографию (8ЕС) проводили в отношении пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3, как описано ранее в примере 4. 8ЕС анализ показал, что все из пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 были >95% мономерными, как показано на фиг. 43 (колонка 1 таблицы).

Пример 23. Биохимические и биофизические свойства ЕЛ-связующего на основе ¹⁰Рп3 пэгилированного П-О810-Е5 с выбранными аминокислотными изменениями.

Пэгилированный П-О810-Е5 конструировали без метки 6Ш8 (8ЕО ГО ΝΟ: 487), а также с различными изменениями в области линкера. Кроме того, глобальное изменение было сделано во всех конструкциях, где С-концевой хвост первого мономера имел одноточечное изменение аспарагиновой кислоты на глутаминовую кислоту (Ό на Е). Было получено несколько клонов с выбранными остатками серина, видоизмененных в цистеины (8 в С) для обеспечения альтернативных сайтов пэгилирования. Действие этих изменений на биохимические и биофизические свойства молекулы сравнили и суммировали в табл. 17. Способы измерения ингибирования рЕОРК описаны в примере 7, рЮРК в примере 6, рЕКК в примере 1, Т_пл в примере 4, ЕОРК и ЮРК КО в примере 5. Подробный анализ кинетики связывания также был выполнен в отношении этих клонов и представлен в табл. 18 и 19 (используя способы, аналогичные способам, описанным в примере 5).

- 107 022415

Таблица 17

НАЗВАНИЕ КЛОНА	рЕСРК 1С50 (нМ)	рЮР К 1С50 (нМ)	рЕК К 1С50 (нМ)	Тш (°С)	ЕСРК КО (нМ)	ЮРК ко (нМ)	8ЕС % моно
Ι1-Ο510-Ε5 пэгилированный	28	2,2	12	56	2,7	0,25	96
Ι1-Ο510-Ε5 пэгилированный(1)	30	1,2	11	56,8	Адгези ..(У) вньиг ’	0,23	94,1
11-ОЗОСО38-Е5(3)	19,8	1,4	8	54,8	4	0,29	95,2
11-0510-Е5-050С(4)	28,7	1,2	19	55	1,4	0,25	92,7
11 (862С)-Сг810- Е5(5)	21	1,9	10	55,5	8,7	0,7	97,45
Ι1-Ο810-Ε5 (362С) (б)	68,4	2,2	30	56	1,7	0,26	96,12
11 (891С)-О8Ю- Е5(7)	22,7	6,2	15	52	17	7,16	95,98
11-О310-Е5(391С)(8)	22,6	2,1	29	50,5	17,9	0,28	93,39

(1) В этой конструкции метка Ηίδ не использовалась.

(2) Глобальное изменение было сделано в отношении всех альтернативных конструкций пэгилированного Π-Ο310-Ε5, где С-концевой хвост мономера имел одноточечное изменение аспарагиновой кислоты на глутаминовую кислоту (Э на Е).

(3) Мономер И присоединен О3ОС (3Ε0 ГО N0: 489) плюс Θ38 (3Ε0 ГО N0: 494) к Е5.

(4) И присоединен Θ310 к Е5 с 030С (3Ε0 ГО N0: 489) на хвосте Е5.

(5) И присоединен Θ310 к Е5, где И имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 62.

(6) И присоединен Θ310 к Е5, где Е5 имеет одноточечное изменение серина на цистеин во положении 62.

(7) И присоединен Θ310 к Е5, где И имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 91.

(8) И присоединен Θ310 к Е5, где Е5 имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 91.

(9) Эта конструкция демонстрировала неспецифическое связывание с проточной кюветой, поэтому точное определение аффинности было невозможным в этом эксперименте.

- 108 022415

Таблица 18

В!Асоге связывание измененных пэгилированных клонов И-О810-Е5 с ЕОРК645-РС

Описание	ка (1/Мс)	ка (ΐ/с)	ка (нм)	Ака (кратно сть)	Ака (кратно сть)	дка (кратное ть)
Ι1-Ο510-Ε5 пэгилированный	2,93 ± 0,67 Е+04	7,24 ± 3,14 Е-05	2,69 ± 1,53	...	...	...
Ι1-Ο510-Ε5 пэгилированный	2,27Е+04	1,49Е-04	6,6	0,8	0,5	0,4
	Неспецис	шческое связывание с эталонной клеточной
11-О8Ю-Е5	поверхностью в более высоких	концентрациях аналита
пэгилированный(1)	(бООнМ, 200нМ не позволяло определить кинетическое
			значение)
ΑΓΤΕΚΝΑΤίνΕ ( Ι.ΟΜΑ
11-О8ОСО88-Е5(3)	2,94Е+04	1Д8Е-04	4,0	1,0	0,6	0,7
11-0810-Е5-080С(4)	3,34Е+04	4,52Е-05	1,4	1,1	1,6	2,0
Ι1(δ62Ο)-Ο810-Ε5(υ	2,28Е+04	1,99Е-04	8,7	0,8	0,4	0,3
П-Οδ 10-Е5(862С)(6)	1,78Е+04	3,04Е-05	1,7	0,6	2,4	1,6
11(891С)-О810-Е5(/)	1,96Е+04	3,34Е-04	17,0	0,7	0,2	0,2
11-Οδ 10-Е5(891С)то	1,08Е+04	1,93Е-04	17,9	0,4	0,4	0,2

(1) В этой конструкции метка Ηίδ не использовалась.

(2) Глобальное изменение было сделано в отношении всех альтернативных конструкций пэгилированного И-О810-Е5, где С-концевой хвост мономера имел одноточечное изменение аспарагиновой кислоты на глутаминовую кислоту (Э на Е).

(3) Мономер Ι1 присоединен посредством О8ОС (8Ер ГО N0: 489) плюс О88 (8Ер ГО N0: 494) к Е5.

(4) Ι1 присоединен посредством О810 к Е5 с О8ОС (8Ер ГО N0: 489) на хвосте Е5.

(5) Ι1 присоединен посредством О810 к Е5, где Ι1 имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 62.

(6) Ι1 присоединен посредством О810 к Е5, где Е5 имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 62.

(7) Ι1 присоединен посредством О810 к Е5, где Ι1 имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 91.

(8) Ι1 присоединен посредством О810 к Е5, где Е5 имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 91.

- 109 022415

Таблица 19

Ы.Асоге связывание измененных пэгилированных клонов И-СЗЮ-ЕЗ с ЮИК-Рс

Описание	ка (1/Мс)	кй (1/с)	ка (нм)	Ака (кратность)	Ака (кратность)	дка (кратность)
П-О310-Е5 пэгилированный	1,04 ± 0,04 Е+06	2,62 ± 0,21 Е-04	0,25 + 0,01	...	...	...
П-О310-Е5 пэгилированный	1Д0Е+06	2,78Е- 04	0,25	1,1	0,9	1,0
Ι1-Ο810-Ε5 ~(1) пэгилированный4 ’	1,28Е+06, 1,22Е+06	2,88Е- 04, 2,76Е- 04	0,22, 0,23	1,2	0,9	1,1
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ КЛОНЫ(2)
11-О5СгССг58-Е5(3)	8,52Е+05	2,45Е- 04	0,29	0,8	1,1	0,9
11-О510-Е5-Сг5СгС1 2 3 (4)	1,07Е+06	2,65Е- 04	0,25	1,0	1,0	1,0
11(562С)-О510-Е5(5) 6	3,34Е+05	2,34Е- 04	0,70	0,3	1,1	0,4
11-О510-Е5(562С)(б)	1,07Е+06	2,79Е- 04	0,26	1,0	0,9	1,0
11(591С)-О5Ю-Е5(7)	8,22Е+04	5,89Е- 04	7,16	0,1	0,4	0,04
11-0510-Е5(591С)(8)	9,86Е+05	2,81Е- 04	0,28	0,9	0,9	0,9

(1) В этой конструкции метка Ηΐ8 не использовалась.

(2) Глобальное изменение было сделано в отношении всех альтернативных конструкций пэгилированного П-СЗЮ-ЕЗ, где С-концевой хвост первого мономера имел одноточечное изменение аспарагиновой кислоты на глутаминовую кислоту (Ώ на Е).

(3) Мономер И присоединен посредством СЗСС (ЗЕр ГО N0: 489) плюс СЗ8 (зЕР ГО N0: 494) к Е5.

(4) И присоединен посредством СЗ10 к Е5 с СЗСС (ЗЕр ГО N0: 489) на хвосте Е5.

(5) И присоединен посредством СЗ10 к Е5, где И имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 62.

(6) И присоединен посредством СЗ10 к Е5, где Е5 имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 62.

(7) И присоединен посредством СЗ10 к Е5, где И имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 91.

(8) И присоединен посредством СЗ10 к Е5, где Е5 имеет одноточечное изменение серина на цистеин в положении 91.

Пример 24. Ингибирование общих нисходящих путей передачи сигнала ЕСРК и ЮРК.

Ингибирование нисходящих путей передачи сигнала анализировали с помощью р.АКТ ЕМЗА идентичного тем, которые описаны ранее в примере 8. Резульаты этого исследования показывают, что пэгилированный I1-0З10-В5 является более эффективным, чем один пэгилированный И при блокировании ЮР1-стимулированной АКТ активации в клетках Н292. Пэгилированный Е5, ЕСРК моноспецифичное связующее отдельно эффективно не предотвращало активацию АКТ под действием ЮР1 стимуляции (фиг. 21).

Пример 25. Ингибирование клеточной пролиферации под действием связующих на основе ¹⁰Рп3 и антитела сравнения.

Эксперименты по пролиферации клеток Н292 и КН41 проводили, как описано в примере 9. Моноспецифичное ЕСРК связующее на основе ¹⁰Рп3 пэгилированный Е5 ингибировало пролиферацию клеток Н292 со значением Ю50 0,016 мкМ. Моноспецифичное ЮРК связующее на основе ¹⁰Рп3 пэгилированный И имело значение Ю50 >8,4 мкМ, тогда как В/I-связующее на основе ¹⁰Рп3 пэгилированный

- 110 022415

П-О810-Е5 было несколько более эффективным со значением Κ\₀ 0,006 мкМ (фиг. 22). Линия клеток Н292 происходит из рака легких и чувствительна к ингибированию ЮРК и ЕОРК ((АкакЫ Υ, е1 а1. (2008), ЕпЬапсетей о£ 1йе апШитог асйуйу о£ 1оп1к1пд гаЫайоп Ьу штоШ/итаЬ, а йитаткей топос1опа1 апйЬойу Ю 1йе ерЫеткй дго\\1Н ГасЮг гесерЮг, т поп-кта11 се11 1ипд сапсег се11 Ппек о£ ЫЛсппд ерЫеткй дго\\1Н £асЮг гесерЮг кйИик. Вг. I. Сапсег 98:749-755 и Виск Е, е1 а1. (2008) РеейЬаск тесйашктк ргото1е соорегайуйу £ог кта11 то1еси1е 1пЫЬйогк о£ ер1йегта1 и ткиНп-Нке дго\у1й £асЮг гесерЮгк. Сапсег Кек. 68:8322-8332.)) Напротив, только пэгилированное связующее П-О810-Е5 и пэгилированное связующее И ингибировали пролиферацию клеток КН41 (значения Ю₅₀ составляли 0,0002 и 0,0004 мкМ соответственно, фиг. 23). Это было ожидаемым, поскольку КН41 представляет собой педиатрическую клеточную линию рабдомиосаркомы, которая, как известно, управляется преимущественно ЮРК сигнальным путем ((Ниапд Р, е1 а1. (2009). Ию тесйатктк о£ йШегепйЫ кепкЫуйу Ю ап швиИп-Нке дго\\111 £асЮг-1 гесерЮг тЫЬйог (ВМ8-536924) апй гайопа1е £ог сотЬштд \уйН ЕОРК/НЕК2 шЫЬйогк. Сапсег Кек. 69:161-170)) и, следовательно, не чувствительны к блокаде ЕОРК.

Пример 26. Ингибирование активации рецептора и нисходящего пути передачи сигнала ш уйго под действие пэгилированных и непэгилированных связующих на основе ¹⁰Рп3.

Для понимания динамики сигнального пути ЕОРК/ЮРК и его ингибирования под действием пэгилированного П-О810-Е5 клетки П1Р1, Н292 или ВхРС3 содержали в бессывороточной среде, подвергали воздействию 1 или 0,1 мкМ пэгилированного Е5, пэгилированного И или пэгилированного П-О810-Е5 или контрольного носителя в течение 2 ч, затем стимулировали либо ЕОР, ЮР-!, либо ЕОР + ЮРЛ в течение 10 мин.

Клетки культивировали ш уйго, сыворотку истощали в течение ночи, а затем подвергали воздействию связующих на основе ¹⁰Рп3 в течение 2 ч до стимуляции с использованием 100 нг/мл ЕОР или ЮР. Клеточные лизаты готовили в лизирующем буфере (1% Тритон Х-100, 5% глицерин, 0,15 М №С1, 20 мМ Трис-НС1 рН 7,6, полная смесь ингибиторов протеазы Сотр1е1е РгоЮаке ЫЫЫЮг Соск1аП ΤаЬ1еΐк [Косйе, ЫЫапароПк, Ю] и смесь ингибиторов фосфатазы РйокрйаЫке ЫЫЫЮг СосЫаП 2 [81дта-А1йпсй Согр.]). Лизаты (30 мкг) разделяли с помощью 8Э8-РАСЕ, переносили на мембраны и проводили иммуноблоттинг с антителами к фосфо-ЕОРК и общим ЕОРК (8аи1а Сгн/ В1о1есйпо1оду, Саг1кЬай, СА), фосфо-АКЛ (8ег 473), фосфо-р44/42 МАРК (Τ1ιγ202/Τ\τ204) (Се11 81дпа1шд ΤесЬпо1оду, Веуег1у, МА) или суммарный актин (Сйешкоп БИегпайопак Τетеси1а, СА) в блокирующем буфере 0йуккеу В1оскшд Ви££ег с 0,1% Твином 20 (Ы-С0К ВюкЫепсек, Ыпсо1п, ИЕ). Мембраны инкубировали с подходящими вторичными антителами. Визуализацию белка проводили с использованием инфракрасной системы визуализации Ы-С0К Вюкаепсек 0йуккеу.

Как показано на фиг. 24, базальные уровни фосфорилированных ЕОРК, ЮРЛК и АКЛ были почти неопределяемыми после удаления сыворотки. В клетках П1Р1 ни пэгилированный И-О810-Е5, ни пэгилированный Е5 (моноспецифичное ЕОРК связующее) не способны полностью супрессировать ЕОРстимулированное фосфорилирование ЕОРК. В клетках Н292 и ВхРС3 существует сильное ингибирование фосфорилирования ЕОРК под действием как пэгилированного И-О810-Е5, так и пэгилированного Е5. В клетках Ό^ί и ВхРС3, пэгилированный П-О810-Е5 блокирует ЮР стимулированное фосфорилирование ЮРК больше, чем сам пэгилированный И (моноспецифичное ЮРК связующее). В клетках Н292 ЮР-стимулирование перекрестно активирует ЕОРК только когда блокирован ЕОРК. Пэгилированный П-О810-Е5 ингибировал ЕОР-стимулированную рАКЛ в ^^Ε^; увеличивал рАКЛ в ЕОРстимулированных Н292, а в ВхРС3 ЕОР не активировал рАКЛ. В клетках П1Р1, Н292 и ВхРС3 пэгилированный П-О810-Е5 ингибировал ЮР-стимулированный рЮРК больше, чем сами пэгилированные Е5 и И по-отдельности. Пэгилированный И-О810-Е5 если оказывал, то очень небольшое действие на ЕОРстимулированную рЕКК в Н292 или ВхРС3. ЮР-стимулирование не индуцировало рЕКК в какойлибо исследованной клеточной линии.

В другом эксперименте с непэгилированными связующими на основе ¹⁰Рп3 клетки Н292 содержали в бессывороточной среде, подвергали воздействию 1 мкМ непэгилированного моноспецифичного ЕОРК связующего Е2, ЮРК связующего И или Е2-О810-П или контрольного носителя в течение 1 ч, затем стимулировали либо ЕОР, ЮРЛ, либо ЕОР + ЮРЛ в течение 10 мин. Базальные уровни фосфорилированных ЕОРК, ЮРК и АКЛ были почти неопределяемыми после удаления сыворотки (фиг. 25). Стимуляция под действием ЕОР индуцировала фосфорилирование ЕОРК, но не трансактивировала ЮРК. Фосфорилирование ЕОРК было блокировано под действием Е2, и Е2-О810Л1, но не И. Аналогично, стимуляция под действием ЮРЛ индуцировала фосфорилирование ЮРК, которое было блокировано под действием И и Е2-О810Л1, но не Е2. ЕОР стимуляция только слегка увеличивала фосфорилирование АКЛ, а ЮРЛ или ЕОР + ЮРЛ в значительной мере индуцировали фосфорилирование АКЛ, которое было супрессировано до базальных уровней под действием как И, так и Е2-О810Л1. Сочетание ЮРЛ и ЕОР индуцировало фосфорилирование АКЛ более чем любой из факторов роста в отдельности. Е2, частично уменьшал рАКЛ индуцированное сочетанием ЕОР и ЮРЛ. Однако И показал наиболее резкое уменьшение в рАКЛ, давая возможность предположить, что стимуляция под действием ЕОР + ЮРЛ приводила к сильному фосфорилированию АКЛ по всему каскаду реакций ЮРК. Неожиданно, блокада сигнального пути ЕОРК под действием Е2 с последующей стимуляцией лигандом ЕОР факти- 111 022415 чески увеличивала фосфорилирование АКТ, возможно, как результат ΕСΡК-независимой активации АКТ ((ЭоЪакЫ Υ, е! а1. (2009), ΕΟΡΚ-йереийеи! и тйерепйепГ асИуаИоп о£ Ак!/тТ0К саксайе т Ъопе апй кой йккие !итогк. Мой. Ра!йо1. (Εριώ АЬеай о£ Ргш!)). Эти результаты иллюстрируют сложное взаимное влияние между сигнальными путями ΕСΡК и ЮРК и механизмов обратной связи.

Пример 27. Исследования конкурентного связывания с Ε/Ι-связующими на основе ¹⁰Рп3.

Для экспериментов по конкуренции В^соге ΕСΡК-Ρс (3мкг/мл в №-ацетате рН 5,0) иммобилизировали на поверхности чипа В^соге СМ5 с использованием стандартной химии амидного присоединения ΕΟί^/Υ^ до плотности поверхности 300 Κϋ. ΕСΡК антитела получали в виде имеющихся в продаже лекарственных средств и конкуренцию между моноспецифичным ΕСΡΚ связующим Е2 и антителами за связывание с ΕСΡΚ-Ρс оценивали по связыванию 450 нМ Е2 (30 мкл/мин, 200 с время контакта), за которым сразу же следовало 450 нМ только Е2 или смесь 450 нМ Е2 плюс 450 нМ цетуксимаба, панитумумаба или нимотузумаба (30 мкл/мин, 200 с время контакта). Поверхность с успехом регенерировали между циклами, используя два 10-секундных импульса 50 мМ ^а0Н со скоростью потока 30 мкл/мин. Начальное введение Е2 показывает связывание с ΕСΡΚ на поверхности чипа. Второе введение Е2 в смеси с равным количеством цетуксимаба, панитумумаба или нимотузумаба показывает отсутствие конкуренции за связывание антител с ΕСΡΚ под действием Е2 (фиг. 26А).

Анализ поверхностного плазменного резонанса (В^соге) использовали для демонстрации одновременной вовлеченности захваченного ΕСΡΚ-Ρс и растворенной фазы ЮР1К Ε/Ι-связующими на основе ¹⁰Рп3. Рекомбинантный ЬитΕСΡΚ-Ρс (аминокислоты 1-645 внеклеточного домена ЬитΕСΡΚ слитого с Рс человека) приобретали у Κ&Ό кук!етк (МтпеароНк, МК). Рекомбинантный ЮР1К (аминокислоты 1-932 полипептида ЮР1К человека, протеолитически расщепленного и связанного дисульфидом) приобретали у Κ&Ό кук!етк (МтпеароНк, МХ). Для демонстрации одновременной вовлеченности антитело против ΙβΟ человека иммобилизировали на проточных кюветах 1 и 2 чипа СМ5 в соответствии с рекомендациями производителя (ΟΕ НеаННсаге, Р1кса!атеау, N1).

ΕСΡΚ-Ρс (50 нМ) иммобилизировали на проточной кювете 2 при 10 мкл/мин в течение 2 мин. Связывание Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Рп3-с ΕСΡΚ-Ρс достигалось путем введения образцов белка на основе ¹⁰Рп3 (100нМ) поверх обеих проточных кювет со скоростью 10 мкл/мин в течение 2 мин. Одновременное вовлечение ΕСΡΚ-Ρс и ЮР1К зондировали путем последовательного введения ЮР1К (0,100 нМ) поверх обеих проточных кювет 30 мкл/мин в течение 2 мин. Диссоциацию комплекса контролировали в течение 300 секунд. Два 30-секундных введения 3 М МдС1₂ использовали для регенерации связанного комплекса с поверхности антитела против ΙβΟ человека. Программное обеспечение ВЕАсоге Т100 Ενа1иа!^οи 8о£!теаге, Уегкюп 2.0.1 (ΟΕ Ηеа1!Ηса^е/ВIАсο^е) использовали для наложения сенсограмм и удаления резких максимумов. Как показано на фиг. 26В, оба домена Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Рп3 являются функционально активными и способны одновременно связываться с ΕСΡΚ-Ρс и ЮР1К.

Специфичность связывания пэгилированного Ε2-СЗ10-I1 с рецепторами НΕΚ семейства оценивали с помощью В^соге, как описано в примере 5. ΠΕΚ-2-Рс, ΠΕΚ-3-Рс и ΠΕΚ-4-Рс (Κ&Ό 8ук!етк) иммобилизировали на поверхности чипа СМ5 с антителом против ΙβΟ человека. Пэгилированный Ε2О810-П не показывал какого-либо заметного связывания с другими представителями семейства ΠΕΚ в условиях, при которых прочное связывание наблюдалось для ΕСΡΚ-Ρс (ΠΕΚ-1) (табл. 20).

Таблица 20

Аффинность связывания пэгилированного Ε2-СЗ10-I1 с внеклеточными доменами рецепторов семейства НΕΚ

Название	ЕОРК- РсКп, нМ*	НЕК- 2-Рс Ко, нМ	НЕК- З-Рс Ко, нМ	НЕК- 4-Рс Ко, нМ
пэгилированный Е2-	10.1	>1000	>1000	>1000

0810-11

Пример 28. Измерение плазменных биомаркеров.

Уровни растворимых биомаркеров ТСРа и тЮР1 измеряли в плазме мышей в конце исследований ксенотрансплантата или у мышей, не несущих опухолей в различные моменты времени после обработки. Кровь получали путем пункции верхушки сердца в пробирки, содержащие Ε^ΤА в качестве антикоагулянта. Плазму получали путем центрифугирования крови при 1300хд в течение 10 мин при 4°С и удаляли осветленный супернатант в отдельную пробирку. Уровни ТСРа измеряли в 0,1 мл плазмы, уровни тЮР1 измеряли в 0,02 мл плазмы с помощью анализа ΕΕ^Λ, как рекомендовано производителем (Κ&Ό 8ук!етк, МтпеароНк, ММ). Плазменные уровни ТСРа были повышены у мышей, получавших пэгилированный Ι1-Ο810-Ε5 или моноспецифичное ΕΟΡΚ связующее пэгилированный Е5, но

- 112 022415 не цетуксимаб (фиг. 27А-С). ТСЕа мог быть секретирован из опухоли человека или может представлять эндогенный мышиный ТСЕа. Вследствие высокой гомологии между ТСЕа человека и мыши (93% аминокислотная идентичность) ЕЫ8А может перекрестно взаимодействовать с ТСЕа мыши. Более того, ТСЕа человека, секретируемый имплантированной опухолью, может связываться с ЕСЕК мыши. Поскольку пэгилированный П-С810-Е5 и пэгилированный Е5саη связываются как с ЕСЕК человека, так и с ЕСЕК мыши, все сайты связывания с ЕСЕК организма хозяина и опухоли блокированы этими связующими на основе ¹⁰Еп3, тогда как цетуксимаб не связывается с ЕСЕК мыши. Для определения, вызывают ли эти связующие на основе ¹⁰Еп3 повышения эндогенного ТСЕа мышей и взаимодействует ли перекрестно ЕЫ8А с ТСЕа мыши, бестимусным мышам, не несущим опухоль, вводили дозу 100 мг/кг пэгилированного П-С810-Е5 и образцы плазмы получали в 4, 24, 48, 72 ч после введения дозы. В действительности наблюдалось, что повышение ТСЕа продолжало существовать после 72 ч (фиг. 28А). Образцы плазмы, полученные от мышей без опухолей, также были протестированы на тЮТЛ с использованием специфичного мышиного ЕЫ8А, а также наблюдались повышения этого лиганда (фиг. 28В).

Пример 29. Результаты ίη νίνο исследований опухолевого ксенотрансплантата для различных ЕЛсвязующих на основе ¹⁰Еп3.

Некоторые ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Еп3 оценивали в прямом Н292 ЖСЪС исследовании (способы, описанные в примере 12) в более низкой дозе, чем использовали ранее, чтобы можно было оценить различия в относительной активности. Сравнивали эффективность ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 пэгилированного Е2-С810-П, пэгилированного Е4-С810-П, пэгилированного П-С810-Е5, пэгилированного П-С810-Е85, пэгилированного П-С810-Е4, пэгилированного П-С8 10-Е105 в однократной дозе 0,625 мг/мышь и панитумумаба в двух дозах (1 и 0,1 мг/мышь).

Обе дозы панитумумаба и все ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Еп3, анализируемые в этом исследовании, были активными к конечной точке ингибирования опухолевого роста (ТСЦ. Во время фазы дозирования пэгилированный Е4-С810-П, пэгилированный П-С810-Е5, пэгилированный П-С810-Е4 и панитумумаб, все, вызывали регрессию опухоли (табл. 21, значения ТОТ больше 100%), тогда как пэгилированный Е2-С810-П, пэгилированный П-С810-Е85 и пэгилированный П-С810-Е105 вызывали ингибирование роста опухоли (табл. 21, значение ТОТ вплоть до 100%). Различия в активности были статистически значимыми при сравнении с контрольной группой. Все воздействия хорошо переносились без смертельных случаев, связанных с воздействием или чрезмерной потери массы тела в ходе исследования. Сравнение эффективности ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 и панитумумаба представлены в табл. 21 и на фиг. 29. На фиг. 29А, измерения до 43 дня показывают профиль восстановления роста после прекращения введения. На фиг. 29В показаны измерения до 27 и у-ось удлинена для иллюстрации относительных различий в активности среди испытуемых групп.

- 113 022415

Таблица 21

1п у1уо противоопухолевая активность в Н292 ХЗС1.С исследовании

Групп я	Соединение	Схема введени я, путь введени я	Доза (мг/кг)	Среднее изменени е массы тела (г)	%ТС1	Значе ние р для %ТС1	Результа т по данным %ТС1
1	Контроль	...	...	3,36	...	1,о	...

	(без обработки)
2	панитумумаб	ц34х5; г · а 6 ιρ	1 мг/мыш ь	5,19	107	0,0023	А
3	панитумумаб	ς3άχ5; г · а 6 ιρ	ОД мг/мыш ь	5,9	105	0,0029	А
4	Е2-ОЗ10-11 пэгилирован ный	ТНУХЗ; 6 ιρ	0,625 мг/мыш ь	-1,4	93	0,0067	А
5	Е4-ОЗ10-11 пэгилирован ный	ТНУХЗ; 6 ιρ	0,625 мг/мыш ь	-0,23	105	0,0023	А
6	П-О8Ю-Е5 пэгилирован ный	ТНУХЗ; 6 ιρ	0,625 мг/мыш ь	-2,92	103	0,0033	А
7	П-О310-Е85 пэгилирован ный	ТНУХЗ; 6 ιρ	0,625 мг/мыш ь	1,08	86	0,0114	А
8	П-О310-Е4 пэгилирован ный	ТНУХЗ; 6 ιρ	0,625 мг/мыш ь	-1,21	103	0,0034	А
9	11-0810- Е105 пэгилирован ный	ТНУХЗ; 6 1ра	0,625 мг/мыш ь	-1,54	95	0,0035	А

^а Носитель представлял собой фосфатно-буферный солевой раствор;

ίρ, внутрибрюшинный путь введения;

%ТО1, относительный % ингибирования роста опухоли, вычисленный как %ТО1=[(С_!-Т_!)/(С_!-С₀)] х 100, где С₍ = средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени ί через несколько дней после имплантации опухоли, Т₍ = средняя масса опухоли обработанных мышей в момент времени ί, С₀= средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени 0.

Значение %ТО1 вычисляли в двух точках как среднее ингибирование на 20-, 24- и 27-й день. Результат, режим обработки считали активным, если он давал статистически значимое значение %ТО1 >50%; ς3άχ5;6, соединение вводили каждые три дня по шесть доз, начиная с шестого дня после имплантации опухоли; 6 оп/1 о£Т; 6, соединение вводили однократно в течение 6 дней, затем обработку не проводили в течение 1 дня и этот режим начинали на шестой день после имплантации опухоли.

Значения р вычисляли на 20-й день относительно контрольной группы в двустороннем парном анализе с 8 измерениями на группу.

- 114 022415

Дополнительно ш νί\Ό исследования проводили с выбранными ЕЛ-связующими на основе ¹⁰Еп3, приведенными ниже, в различных моделях ксенотрансплантата, используя способы, описанные в примере 12. Описание различных моделей ксенотрансплантата представляет собой следующее: Н292 представляет собой немелкоклеточную карциному легких (^СЬС) и описывается более подробно в примере 12; карцинома груди МСЕ7г описана в примере 14 и карцинома кишечника СЕ0 описана в примере 15. Карцинома кишечника человека ΡίΕί экспрессирует высокие уровни активированного ЕСЕК, а также экспрессирует ЮЕК; КН41 представляет собой педиатрическую клеточную линию рабдомиосаркомы, которая, как известно, направляется преимущественно сигнальным путем ЮЕК (Ниапд Е., е1 а1. ((2009)), Тке тескат8т8 оГ ЛГГегепка1 8еп8ЙМ1у 1о ап Ш8и1ш-Ике дго\\1к Гас1ог-1 гесерЮг шЫЬког (ВМ§536924) апб гакопа1е Гог сотЬштд \\кк ЕСЕК/НЕК2 1пк1Ьког8. Сапсег Ке8. 69:161-170), и, следовательно, не чуствительна к блокаде ЕСЕК; Са127 представляет собой карциному тканей головы и шеи, экспрессирующую высокие уровни ЕСЕК и умеренные уровни ЮЕК; ВхРС3 представляет собой карциному поджелудочной железы человека и Н441 представляет собой ^СЬС.

Сравнение эффективности выбранных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 представлены в табл. 22. В этих исследованиях эффективности все из ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 показали активность, эквивалентную панитумумаб, и все воздействия были способны регрессировать Н292 опухоли ниже их начального размера, как показано значениями %ТС! свыше 100%. В исследовании ΩίΕί панитумумаб регрессировал опухоли в дозе 1 мг/мышь и был активным в дозе 0,1 мг/мышь, тогда как все из ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 были неактивными, хотя пэгилированный П-С810-Е5 показал некоторое ингибирование опухолевого роста (ТС = 43,8%). В исследовании КН41 панитумумаб не был активен в какой-либо дозе, пэгилированная конструкция Е2 не была активной, тогда как ЕЛ-связующие на основе ¹⁰Еп3 и пэгилированная конструкция П все были активными. На фиг. 32 показана противоопухолевая эффективность в модели КН41 для репрезентативной конструкции пэгилированного Е2-С810П (данные также показаны в табл. 23). В исследовании Са127 панитумумаб регрессировал опухоли в дозе 1 мг/мышь и был активным в дозе 0,1 мг/мышь, но среди ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 только пэгилированная П-С810-Е5 ЕЛ ¹⁰Еп3 конструкция была активной.

Результаты исследований опухолевого ксенотрансплантата человека с пэгилированным П-С810Е5 и отдельными компонентами П и Е5, предназначенные для оценки синергизма, представлены в табл. 23. Эти исследования комбинации (синергизма) были построены так, чтобы отдельные части ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Еп3 (т.е. ЮЕК и ЕСЕК моноспецифичные пэгилированные варианты) были включены таким образом, чтобы можно было различить противоопухолевые эффекты за пределами вклада выделенных концов. В исследовании МСЕ7г пэгилированный П не был активен, тогда как пэгилированные Е5 (пэгилированный Е5 + пэгилированный П) и пэгилированные П-С810-Е5 клоны все были активны и демонстрировали сходную активность, означая, что любая противоопухолевая активность вероятно исходит из ингибирования ЕСЕК, и блокировка каскада реакций ЮЕК не обеспечивала какого-либо усиления действия. Цетуксимаб регрессировал опухоли в дозе 1 мг/мышь и не был активен в дозе 0,1 мг/мышь. ВМ8-754807 также не был активен, демонстрируя, что блокировка каскада реакций ЮЕК ингибитором низкой молекулярной массы в результате не приводила к эффективности в этой модели.

В исследовании ВхРС, пэгилированный П не был активен, тогда как пэгилированные Е5 и (пэгилированный Е5 + пэгилированный П) клоны были активными (ТС = 61,2 и 68,8% соответственно). Пэгилированный клон П-С810-Е5 был более активным (ТС = 78%), чем отдельные части, из которых он состоит, и различие было статистически значимым по данным двустороннего парного ΐ-теста, демонстрируя, что он обладает синергитической активностью в этой модели. Цетуксимаб был активен во всех исследуемых дозах, но добавление к ингибированию ЮЕК путем объединения его с пэгилированным П в результате не приводило к синергии.

В исследовании СЕ0 пэгилированный П не был активным, тогда как пэгилированные Е5 и (пэгилированный Е5 + пэгилированный П) и пэгилированные П-С810-Е5 клоны были активными (ТС = 83,5, 92,1 и 92,1% соответственно). Хотя может иметь место некоторое усиление действия, обеспечиваемое объединением вместе ингибирования ЕСЕК и ЮЕК в этой модели, различие не было существенно лучше, чем самим пэгилированным Е5. Цетуксимаб был активным в обеих исследуемых дозах, но добавление к ингибированию ЮЕК путем объединения с пэгилированным П в результате не приводило к синергизму.

В исследовании Н441 пэгилированный П и пэгилированный Е5 не были активными сами по себе, но (пэгилированный Е5 + пэгилированный П) был активным (ТС = 54,5%). Пэгилированный клон ПС810-Е5 был более активным (ТС = 69,2%), чем отдельные части, из которых он состоит, но различия не были статистически значимыми, демонстрируя, что он обеспечивает повышенную активность, но не синергизм в этой модели. Цетуксимаб был активным в дозе 1 мг/мышь и не был активным в дозе 0,1 мг/мышь. Добавление в ингибирование ЮЕК путем объединения его с пэгилированным П в результате не приводило к какому-либо усилению в этой модели.

- 115 022415

Таблица 22

Ιη νί+о результаты выбранных Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Еп3

Группа	Соединение	Схема введения	Доза (мг/кг)а	Среднее изменение массы тела (г)	%ТС1	Значение р для %ТС1	Результат по данным %ТС1
Противоопухолевая активность ΐη νίνο в исследовании Н292
1	Контроль(без обработки)	...	...	5,7	...	1,0	...
2	панитумумаб	()3с1х5;6 ΐρ3	1 мг/мышь	5,0	104	0,0006	А
3	панитумумаб	()3с1х5;6 ΐρ3	0,1 мг/мышь	1,5	102	0,0005	А
4	Е4-О510-11 пэгилированный	Т1\УХЗ;6	2 мг/мышь	-4,86	105	0,0004	А
5	Ι1-Ο810-Ε5 пэгилированный	Т1\УХЗ;6	2 мг/мышь	-10,0	102	0,0006	А
6	Ι1-Ο310-Ε4 пэгилированный	Т1\УХЗ;6	2 мг/мышь	-1,41	105	0,0005	А
Противоопухолевая активность ΐη νίνο в исследовании ϋΐΓΐ
1	Контроль(без обработки)	...	...	-0,5	...	1,0	...
2	панитумумаб	()3с1х5;6 ΐρ3	1 мг/мышь	5,3	109,7	0,006	А

3	панитумумаб	<53άχ5;6 ΐρ2	0,1 мг/мышь	2,6	99,9	0,005
4	Е4-О510-11 пэгилированный	ΤΙλΥΧ3;6	3 мг/мышь	-10,8	-1,1	0,815
5	Ι1-Ο510-Ε5 пэгилированный	ΤΙ\ΥΧ3;6	3 мг/мышь	-16,4	43,8	0,310
6	И-ОЗЮ-Е4 пэгилированный	Т1\УХЗ;6	3 мг/мышь	-8,5	1,4	0,977

Противоопухолевая активность ίη νίνο в исследовании КН41

1	Контроль (без обработки)	...	...	7.2	...	1.0
2	панитумумаб	цЗ(1х5;6 ϊρ2	1 мг/мышь	10,7	16,5	0,721
3	панитумумаб	ς3άχ5;6 ΐρ2	0,1 мг/мышь	8,6	38,4	0,563
4	Е4-ОЗ10-11 пэгилированный	Т1\УХЗ;6	2,5 мг/мышь	-5,3	72,7	0,02
5	Ι1-Ο310-Ε5 пэгилированный	ТГ\УХЗ;6	2,5 мг/мышь	-7,8	68	0,019
6	П-ОЗЮ-Е4	Т1\УХЗ;6	2,5 мг/мышь	-2,9	64,5	0,018

- 116 022415

	пэгилированный
7	Контроль(без обработки)	...	...	12,3	...	1,0
8	Е2-О510-11 пэгилированный	Т1\УХЗ;18	2,5 мг/мышь	-1,8	58,6	0,044
9	Е2-пэгилированный	ТГ\УХЗ;18	1,25 мг/мышь	5,9	20,2	0,530
10	11 пэгилированный	ΤΙλνΧ3;18	1,25 мг/мышь	7,1	58,6	0,025

Противоопухолевая активность ΐη νίνο в исследовании Са127

1	Контроль(без обработки)	...	...	9.4	...	1.0
2	Панитумумаб	ц34х5;6 ίρ3	1 мг/мышь	6,1	109,8	0,0006
3	панитумумаб	ς3άχ5;6 ϊρ3	0,1 мг/мышь	5,8	72,9	0,003
4	Е4-О510-11 пэгилированный	ТГ\УХЗ;6	2 мг/мышь	-1,2	-11,4	0,587
5	П-ОЗЮ-Е5 пэгилированный	ТПУХЗ;6	2 мг/мышь	-11,6	57,6	0,037
6	11-О5Ю-Е4	ТПУХЗ;6	2 мг/мышь	-2,2	-9,2	0,177
	пэгилированный

^а Носитель представлял собой фосфатно-буферный солевой раствор Гог а11 кгеакшепкз; 1р, внутрибрюшинный путь введения; ро, пероральный путь введения;

%ТО!, относительный % ингибирования роста опухоли, вычисленный как %ТО!=[(С₄-Т₁)/(С₄-С₀)] х 100, где С{ = средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени ΐ через несколько дней после имплантации опухоли, Т_г = средняя масса опухоли обработанных мышей в момент времени ΐ, С0= средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени 0.

Значение %ТО! вычисляли в двух точках как среднее ингибирование на 19- и 23-й день для Н292, на 39- и 41-й день для ОхР), на 34- и 37-й день для КН41 для групп 1-6 и на 35-, 36- и 39-й день для групп 7-10, на 18- и 20-й день для Са127.

Результат, режим обработки считали активным, если он давал статистически значимое значение %ТО! >50%; ц3бх5;6, соединение вводили каждые три дня по шесть доз начиная на 6-й день после имплантации опухоли; ΊΤ^Χ3;6, соединение вводили три раза в неделю в течение 3 недель и этот режим начинали на 6-й день после имплантации опухоли, значения р вычисляли относительно контрольной группы в двустороннем парном анализе с 8 измерениями на группу на 23-й день для Н292, на 39-й день для на 37-й день для КН41 для групп 1-6, на 39-й день для групп 7-10 и 20-й день для

Са127.

- 117 022415

Таблица 23

Краткое описание экспериментов ΐη νίνο со связующими на основе ¹⁰Еп3 и веществ сравнения

Группа	Соединение	Схема введения	Доза (мг/кг)8	Среднее изменени е массы тела (г)	%ТС1	Значение р для %ТС1	Результат по данным %ТС1
Противоопухолевая активность ΐη νίνο в исследовании МСГ7г
1	Контроль (без обработки)	...	...	6,1	...	1,0	...
2	11 пэгилированный11	Т1\¥ХЗ;7	50 мг/кг, ΐρ	17,1	-40,8	0,195	I
3	Е5 пэгилированный11	Т1\¥ХЗ;7	50 мг/кг, ΐρ	5,1	75,8	0,007	А
4	Е5 пэгилированный11 + 11 пэгилированный11	Т1\¥ХЗ;7	50 мг/кг, ΐρ	-3,0	81,8	<0,0001	А
5	11-О8Ю-Е5 пэгилированный а	Т1\¥ХЗ;7	100 мг/кг, ΐρ	-4,5	78	0,009	А
6	цетуксимаб8	()ЗОХ5;7	1 мг/мышь, ΐρ	11,7	105,4	0,0009	А
7	цетуксимаб8	()ЗОХ5;7	0,1 мг/мышь, ΐρ	7,5	34,3	0,031	I
8	ВМ8-754807ь	()ОХ14;7	50мг/кг, ро	-4,0	44,5	0,146	I
Противоопухолевая активность ΐη νίνο в исследовании ВхРСЗ

1	Контроль (без обработки)	...	...	3,1	...	ι,ο
2	11 пэгилированный	Т1\УХЗ;9	50 мг/кг, ΐρ	4,3	14,3	0,315
3	Е5 пэгилированный	ΊΊ\ΥΧ3;9	50 мг/кг, ΐρ	-5,3	61,2	0,0003
4	Е5 пэгилированный 4- И пэгилированный	ΤΙΨΧ3;9	50 мг/кг, ΐρ	-4,9	68,8	0,0019
5	Ι1-Ο310-Ε5 пэгилированный	ТПУХЗ;9	100 мг/кг, ΐρ	-14,0	78,0	0,0002
6	цетуксимаб	()3ϋΧ5;9	1 мг/мышь, ΐρ	5,2	62,6	0,0026
7	цетуксимаб	()3ΌΧ5;9	0,25 мг/мышь, ΐρ	2,5	62,8	0,0005
8	Цетуксимаб +11 пэгилированный	ζ)3ϋΧ5;9 Т1\УХЗ;9	1 мг/мышь, ΐρ 50мг/кг, ΐρ	3,6	62,1	0,0005

Противоопухолевая активность ΐη νίνο в исследовании СЕО

1	Контроль (без обработки)	...	...	7,5	—	ι,ο
2	11 пэгилированный	ТПУХЗ;9	50 мг/кг, ΐρ	-7,2	26,8	0,594
3	Е5 пэгилированный	ТПУХЗ;9	50 мг/кг, ΐρ	9,7	83,5	0,0028
4	Е5 пэгилированный +11 пэгилированный	ΤΙ\ΥΧ3;9	50 мг/кг, ΐρ	5,4	92,1	0,0005

- 118 022415

5	11 -ОЗ 10-Е5 пэгилированный	ΤΐνΧ3;9	100 мг/кг, ϊρ	-7,3	92,1	0,0006
6	цетуксимаб	Ο3ϋΧ5;9	1 мг/мышь, ϊρ	7,7	91,8	0,0008
7	цетуксимаб	Ο3ΌΧ5;9	0,25 мг/мышь, ΐρ	7,8	92,0	0,0007
8	Цетуксимаб + 11 пэгилированный	Ο3ϋΧ5;9 ΤΐνΧ3;9	1 мг/мышь, ϊρ 50 мг/кг, ΐρ	7,1	91,3	0,0006

Противоопухолевая активность ίη νίνο в исследовании Н441

1	Контроль(без обработки)	...	...	12,4	...	1,0
2	11 пэгилированный	ТГ\УХЗ;9	50 мг/кг, ϊρ	11,5	30,8	0,701
3	Е5 пэгилированный	Т1\УХЗ;9	50 мг/кг, ΐρ	-8,8	43,1	0,292
4	Е5 пэгилированный + 11 пэгилированный	ТГ\УХЗ;9	50 мг/кг, ϊρ	-0,8	54,5	0,011
5	П-ОЗЮ-Е5 пэгилированный	ΤΐνΧ3;9	100 мг/кг, ϊρ	-3,9	69,2	0,022
6	цетуксимаб	()ЗОХ5;9	1 мг/мышь, ϊρ	12,6	65,2	0,002
Ί	цетуксимаб	(23ϋΧ5;9	0,25 мг/мышь, ΐρ	13,7	43,9	0,110
8	цетуксимаб	<23ϋΧ5;9	1 мг/мышь, ϊρ	10,2	66,7	0,060
	+11 пэгилированный	ΤΐνΧ3;9	50 мг/кг, ϊρ

^а Носитель представлял собой фосфатно-буферный солевой раствор для всех режимов; ίρ, внутрибрюшинный путь введения; ро, пероральный путь введения;

%ТС1, относительный % ингибирования роста опухоли, вычисленный как %ТС1=[(С₁-Т₁)/(С₁-Со)] х 100, где О = средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени ί через несколько дней после имплантации опухоли, передняя масса опухоли обработанных мышей в момент времени ί, С₀ = средняя масса опухоли у контрольных мышей в момент времени 0.

Значение %ТС1 вычисляли в двух точках как среднее ингибирование на 22- и 26-й день для МСР7г, на

23- и 27-й день для ВхРС3, на 29- и 31-й день для СР0 и на 17-й день для Н441. Результат, режим обработки считали активным, если он давал статистически значимое значение %ТС1 >50%; ς3άχ5;6, соединение вводили каждые три дня по шесть доз, начиная на шестой день после имплантации опухоли; Т1ЛХ3;6, соединение вводили три раза в неделю в течение 3 недель и этот режим начинали на 6-й день после имплантации опухоли, значения р вычисляли относительно контрольной группы в двустороннем парном анализе с 8 измерениями на группу на 26-й день для МСР7г, на 27-й день для ВхРС3, на 29-й день для СР0 и на 17-й день для Н441.

Пример 30. Фармакокинетический профиль различных Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ри3 у мышей.

Фармакокинетические профили пэгилированного Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ри3, Ε2-Οδ10-I1, оценивали у мышей посредством внутрибрюшинного введения. Трем бестимусным мышам на группу дозирования вводили дозу Ε2-Οδ10-I1, составленного в композицию в ΡΒδ, в дозе 10 и 100 мг/кг, внутрибрюшинно (ΐρ) и образцы плазмы собирали в раствор цитрат-фосфат декстрозы перед введением дозы, в 0,5, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 144 и 168 ч после введения дозы. Образцы плазмы анализировали на уровни пэгилированного связующего Ε2-Οδ10-I1 на основе ¹⁰Ри3 с помощью количественного электрохемилюминесцентного (ΕС^) анализа, разработанного для обнаружения и количественной оценки пэгилированного Ε/Ι-связующего на основе ¹⁰Ри3 в образцах плазмы. В этом исследовании мышиное моноклональное антитело со специфичностью в отношении ΕΟРΚ-связывающей области адсорбировали на планшеты Мезо δοαΑ ГЕзсоуегу в течение ночи при 4°С для возможности захвата пэгилированных Ε/Ι-связующих на основе ¹⁰Ри3 в образцах плазмы. Образцы плазмы добавляли к планшетам и инкубировали при 22°С в течение 1 ч. Захваченное пэгилированное Ε/Ι-связующее на основе ¹⁰Ри3 обнаруживали с использованием кроличьего поликлонального антитела, специфичного к каркасной области Е/Ι с связующего на основе Ри3, смешанного с антителом козы против антитела кролика, присоединенным посредством δυ^РΟ-ТАΟ. После промывания для удаления несвязанного δυ^РΟ-ТАΟ реагента добавляли буфер считывания и использовали ΕС^ детекцию. Уровень пэгилированного Ε2-Οδ10-I1 в образцах плазмы вычисляли, исходя из сравнения с 4-параметрической аппроксимацией стандартной кривой пэгилированного связующего Ε2-Οδ10-I1 на основе ¹⁰Ри3.

У мышей, которым вводили 10 или 100 мг/кг внутрибрюшинно (ΐρ) пэгилированного Ε2-Οδ10-I1, в результате были показаны пиковые уровни приблизительно 200 и 1700 мкг/мл соответственно, указывая на фармакокинетические параметры, пропорциональные дозе (фиг. 30). Фармакокинетические параметры для фиг. 30 вычисляли способом, аналогичным способам, описанным в приведенном ниже абзаце (следует отметить, что Т 1/2 используется взаимозаменяемо с НЬ_1атЬ0а_7 и АиС исполь- 119 022415 зуется взаимозаменяемо с ΑυСINР_οЬβ. Период полужизни пэгилированного Ε2-Ο810-I1 у мышей составил 15,75±1,52 ч (фиг. 30). Исходя из этих фармакокинетических параметров, введение 100 мг/кг три раза в неделю (ΠΨ) в исследовании опухолевого ксенотрансплантата человека было способно поддерживать уровни лекарственных средства от 10 до 100 раз выше, чем значение ш \Лго ТС₅₀.

Дополнительные фармакокинетические эксперименты проводили на нескольких пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3, в которых мышам вводили 10 или 100 мг/кг внутрибрюшинно (ίρ), и для пэгилированного I1-Οδ10-Ε5, 10 или 64 мг/кг подкожно (вс), плазму собирали и анализировали, как описано выше для измерения уровней пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3. Фармакокинетические параметры этих различных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 были получены с помощью некомпартменального анализа концентраций в плазме (сыворотке) в зависимости от временных данных. Программное обеспечение АтШпПп (версия 5.1, РНагадШ Согр, МоипЛип У1е\у СΑ) было использовано для вычисления конечного периода полужизни (НЕ_1атЬба_/), максимальной наблюдаемой концентрации (Стах) и площади под кривой от нулевого момента времени, экстраполированного до бесконечности (ΑυΟΝΤο^), клиренс (С_Ь_РоЬв), объем распределения исходя из терминальной фазы (У/_Е_оЬв) и среднего времени удерживания, экстраполированного на бесконечность (МКТЮТоЬв). Результаты показали, что период полужизни для пэгилированных ЕЛ-связующих на основе ¹⁰Рп3 составил от 12,1 до 20,9 ч, как показано на фиг. 44 и 31.

Пример 31. Фармакодинамика.

Образцы получали из моделей ксенотрансплантата Н292 и ΌίΓί, описанных в табл. 22, в конце исследования и обрабатывали, как изложено под заголовком Измерения фармакодинамических конечных точек в опухолях в примере 12 для анализа суммарных уровней ΕΟРК и ЮРК белка и фосфорилированных ΕΟРК и ЮРК. Целевые эффекты пэгилированного I1-Οδ10-Ε5 и панитумумаба оценивали с помощью иммуноблоттинга, как описано в примере 11. На фиг. 33А уровни суммарных ΕΟРК, ρΕΟРК и суммарных ЮРК были ниже в опухолях, обработанных пэгилированным I1-Οδ10-Ε5, чем в необработанных опухолях в конце исследования в модели ксенотрансплантата ΌίΓί. На фиг. 33В уровни ρΕΟРК были ниже в опухолях, обработанных панитумумабом и пэгилированным I1-Οδ10-Ε5. Уровни суммарных ΕΟРК были ниже только в опухолях, обработанных пэгилированным I1-Οδ10-Ε5, но не в опухолях, обработанных панитумумабом. Уровни суммарных ЮРК были ниже как в опухолях, обработанных пэгилированным I1-Οδ10-Ε5, так и в опухоли, обработанной панитумумаб, но не в других. Количество рЮРК в этих моделях было слишком низким для обнаружения различий после обработки. Иммуноблоты зондировали с использованием ΟΑΡΌΗ для демонстрации равной нагрузки белка.

Пример 32. Оптимизация и анализ консенсусной последовательности ΕΟРК связующих на основе ¹⁰Рп3.

Связующее на основе ¹⁰Рп3 679Р09 (как описано РСТ νΟ 2009/102421) (фиг. 34) было идентифицировано как связующее со слитым белком ΕΟРК эктодомен-Рс (Ρ&Ό 8ув1етв). Активность связывания была выбрана с использованием бус, покрытых ΕΟРК-Рс и связующих на основе ¹⁰Рп3, соединенных с кодирующей их последовательностью нуклеиновой кислоты (см., например, Хи е! а1., Э|гес1еб ЕтокЛюп оГ Н^дΗ-ΛГΠη^ιу Αηΐ^Ьοάу Мишсв ивш§ МКNΑ 0|вр1ау, СНет., Вю1., 9: 933-942 (2002)). Также были идентифицированы более эффективные варианты исходного связующего ΕΟРК 679Р09, имеющие изменения в аминокислотных последовательностях в петлях ВС, ОЕ и ΕΟ.

Анализ последовательности I: все связующие на основе ¹⁰Рп3, выбранные для высокоаффинного связывания с ΕΟРК.

Для получения профилей последовательности, которые определяли высокую аффинность в отношении ΕΟРК, все уникальные ΕΟРК-связывающие последовательности (1044) были проанализированы с использованием нескольких способов. Сначала последовательности были проанализированы по частоте встречаемости аминокислот в каждом положении в петлях (фиг. 35-38). Были проанализированы только уникальные последовательности для каждой петли.

В результате указанного выше анализа последовательностей был определен следующий широкий мотив последовательности.

Мотив последовательности #1.

(a) ВС петля: ΥΟ в положениях 7-8 (т.е. соответствующие положениям 29 и 30 последовательности §Е0 ГО ΝΟ: 1);

(b) ОЕ петля: алифатический остаток (УЛ/Ь/М/Α) в положении 3 (т.е. соответствующие положению 54 последовательности 8Е0 ГО ΝΟ: 1);

(c) ΕΟ петля: Ό/Ν в положении 1 (т.е. соответствующие положению 77 последовательности 8ЕО ГО ΝΟ:1).

Все 1044 проанализированные последовательности, за исключением одной, следуют профилю (с) последовательности петли ΕΟ. Из всех уникальных проанализированных последовательностей 90% следуют профилю (а) для петли ВС и 95% следуют профилю (Ь) для петли ОЕ. Все проанализированные последовательности, за исключением четырех, следуют по меньшей мере двум из трех профилям, приведенным выше. Кроме того, петля ΕΟ длиной 15 аминокислот является заслуживающей внимания характеристикой последовательности.

- 120 022415

Помимо широкого мотива последовательности #1, определенного выше, данные на фиг. 35-38 были использованы для определения второго мотива последовательности, исходя из остатков, преобладающих в каждом положении. Остатки были включены в этот мотив, если сумма верхних 3 наиболее часто встречающихся аминокислот имела более чем 50% частоту встречаемости.

Мотив последовательности #2.

(a) ВС петля:

ХХХХХХУР (такая же, как мотив #1), где X представляет собой любую аминокислоту;

(b) ΌΕ петля:

(О/У/НХО/М/ОХУ/Ь/ДХ, где X представляет собой любую аминокислоту;

(c) ЕО петля длиной 10 аминокислот:

(Ε)/Ν)(Υ/Μ)(Υ/Α/Μ)(Υ/Η/Ρ)(Κ/ρ/ν)(Ε/Ρ/Κ)(Υ/Τ/Κ)Χ(ΕΖΥ/(:))(Υ/Ο/Η), χ представляет собой любую аминокислоту;

(б) ЕО петля длиной 15 аминокислот: Ο(Υ/ΡΑν)(¥/Ρ/Κ)(Ν/Ο/Ρ)(Ρ/Η/Ε)(Α/Τ/ν)(Τ/Ο/8)(Η/Υ/Ο)(Ε/Ρ/ν)(Υ/Η)(Τ/Κ /ιχγ/ρχΗ/Ν/ρχτ/ς/Εχτ/3/ΐ)

Способы анализа, используемые для определения мотивов последовательностей #1 и #2, оценивали каждое положение остатка в петле в отдельности. Для обнаружения каких-либо мотивов последовательности, перекрывающей многочисленные остатки в пределах петли, связующие на основе Еп3 подвергали дополнительному анализу. В этом анализе последовательности петель выравнивали, используя С1из1а1 У (Тйотрзоп .1.1). е1 а1., Π.ΕδΤΛΙ. У: тргоутд 1йе зепзШуОу о£ ргодгез§1уе ти1пр1е зециепсе аПуптеЩ ИлоидИ зециепсе уадИнпд, розШоп-зресПк дар репаШез и \уе1д1ч та1п\ сйоке, \ис1е1с Ащбз Кезеагсй, 22: 4673-4680, 1994). В результате этого выравнивания семейства последовательностей были сгруппированы с помощью проверки вручную. Для петель ВС и ΌΕ наблюдались профили последовательностей, сходные с мотивами последовательностей #1 и #2. Однако дополнительные мотивы последовательностей могли быть определены для ЕО петель длиной 10 и 15 аминокислот.

Мотив последовательности #3.

(a) ЕО петля длиной 10 аминокислот:

(1) ^Υ(А/Υ)ОΚΡΥXΕΥ (δΕΡ ΙΌ N0: 473), где X представляет собой любую аминокислоту;

(2) ^Υ(А/Υ)Υ(Κ/К/^/Τ)ΡΥXΕΥ (δΕΡ ΙΌ N0: 474), где Х представляет собой любую аминокислоту;

(3) (^/N)Υ(А/Υ)(Υ/Е)(Κ/К/^/Τ)ΕΥXΕ(Υ/Н) (δΕρ ΙΌ N0: 475), где Х представляет собой любую аминокислоту;

(4) ^ΥΥ(Н/Υ)X(К/Κ)X(Ε/Τ)ΥX (δΗΟ ΙΌ N0: 476), где X представляет собой любую аминокислоту;

(5) ^ΥΥ(Н/Υ)(Κ/Н/^)(К/κ)τ(Ε/Τ)Υ(О/Ρ) (δΕρ ΙΌ N0: 477);

(6) (^/N)ММНV(Ε/^)ΥXΕΥ (δΕΡ ΙΌ N0: 478), где Х представляет собой любую аминокислоту;

(7) ^ΥМНXXΥXΕΥ (δΕΡ ΙΌ N0: 479) (наподобие ЕО петли 679Е09), где X представляет собой любую аминокислоту;

(8) ^(М/Υ)ΥНX(Κ/К)X(V/I/^/М)ΥО (δΕΡ ΙΌ N0: 480), где X представляет собой любую аминокислоту;

(b) ЕО петля длиной 15 аминокислот:

(1) ^(Υ/Е)(Υ/Е)NΡXΤНΕΥXΥXXX (δΕΡ ΙΌ N0: 481), где X представляет собой любую аминокислоту;

(2) ^(Υ/Е)(Υ/Е)^(Ρ/^)X(Τ/δ)НXΥXΥXXX (δΕρ ΙΌ N0 : 482), где X представляет собой любую аминокислоту;

(3) ^(Υ/Е)(Κ/К)ΡНX^ОΡН(Τ/I)ΥXΕ(δ/Υ) (δΕρ ΙΌ N0: 483), где X представляет собой любую аминокислоту.

Анализ последовательностей ΙΙ: связующие на основе ¹⁰Еп3, демонстрирующие более эффективное ингибирование фосфорилирования ЮЕК.

Другой полный анализ последовательности проводили в отношении подгруппы связующих на основе ¹⁰Еп3, которые демонстрировали наиболее высокую активность в клеточном исследовании (в отличие от анализа последовательностей Ι, который проводили в отношении всех связующих, выбранных по высокой аффинности связывания с ЮЕК на протяжении множества). Поскольку многие из связующих прошли только одноточечные клеточные анализы, связующие, которые демонстрировали более чем 75% ингибирование фосфорилирования ЮЕК в фиксированной концентрации 100 нМ, были включены в исследование. Процент ингибирования в заданной концентрации относится к Ι^₀ посредством: % ингибирования = 100 х концентрация/(концентрация + Κ\₀).

Как правило, Κ'\₀ вычисляют путем аппроксимации данных для % ингибирования в различных концентрациях. Однако с учетом того, что для каждого связующего доступна только одна экспериментальная точка, нецелесообразно использовать эту одну экспериментальную точку для вычисления К\₀. Следовательно, процент ингибирования сигнального пути ЮЕК в точке одной концентрации использовали в качестве аппроксимации эффективности связующего. Хотя связующее может демонстриро- 121 022415 вать 75% ингибирование в концентрации 100 нМ, повышение этой концентрации позволит этому клону демонстрировать 100% ингибирование в более высокой концентрации. % ингибирования обратно пропорционален ГС₅₀; т.е. чем выше % ингибирования, тем ниже ГС₅₀ и более эффективно связующее. Если связующее демонстрировало 75% ингибирование в концентрации 100 нМ, авторы изобретения считают, что это эффективное связующее для целей анализа последовательностей ΙΙ. Однако связующие, которые демонстрировали менее чем 75% ингибирование в концентрации 100 нМ, в большей части все же связываются с ΕΟΡΚ и все еще оказывают действие на сигнальный путь ΕΟΡΚ. Например, антиΕΟΡΚ моноклональное антитело нимотузумаб ^^^пбек Ε еί а1., ΕΦΒ-άί^θ£ά нитипоЛегару: апЦЬой1ез ш сиггеЛ ргасйсе апй ргот1зшд пе\у адеЛз, Тттипо1. ЕеК., 116:126-140, 2008) в настоящее время находится в разработке в качестве лекарственного средства, но оно демонстрирует <5% ингибирования в концентрации 100 нМ в анализе фосфорилирования ΕΟΡΚ (данные не показаны). Последовательности всех исследованных эффективных связующих и их % ингибирования фосфорилирования ΕΟΡΚ в концентрации 100 нМ показаны на фиг. 45.

Общее число уникальных связующих на основе ^Ρώ, которые демонстрировали >75% ингибирование в концентрации 100 нМ,. составило 111. Как и ранее, последовательности сначала анализировали по частоте встречаемости аминокислот в каждом положении в петлях (фиг. 39-42). Поскольку эти связующие представляют собой подгруппу всех связующих, выбранных по высокой аффинности связывания с ΕΟΡΚ на протяжении множества, они также следуют мотиву последовательности #1 (см. выше). Все проанализированные эффективные последовательности следуют профилю последовательности петли ΡΟ (Э/Ы в положении 1). Из всех уникальных проанализированных эффективных последовательностей 93% следуют профилю петли ВС (Υ0 в положениях 7-8) и 98% следуют профилю петли ΏΕ (алифатический остаток (ν/Ι/Ε/Μ/А) в положении 3). Все проанализированные эффективные последовательности следуют по меньшей мере двум из трех профилям мотива последовательностей #1.

Примечательно, петля ΡΟ длиной 15 аминокислот также, по-видимому, в высокой степени представлена в большинстве эффективных связующих. Хотя петли ΡΟ длиной 15 аминокислот представляют только 55% из всех связующих, выбранных по высокой аффинности связывания с ΕΟΡΚ (анализ последовательностей Ι), петли ΡΟ из 15 аминокислот представляют 86% связующих с >50% ингибированием фосфорилирования ΕΟΡΚ в концентрации 100 нМ и 91% связующих с >75% ингибированием (эффективные связующие в анализе последовательностей ΙΙ). Следовательно, более длинные петли ΡΟ из 15 аминокислот, по-видимому, представляют собой профиль последовательности с большей эффективностью.

Из 111 проанализированных эффективных последовательностей только 10 содержат петли ΡΟ длиной 10 аминокислот, и 6 из них являются уникальными. Следовательно, мотив единичной последовательности может охватывать каждую последовательность эффективной петли ΡΟ из 10 аминокислот. Мотив последовательности #4 был определен на основании этих 6 последовательностей.

Мотив последовательности #4.

ΡΟ петля длиной 10 аминокислот, эффективные связующие:

(^/N)(Μ/Υ)(Μ/Α/Α)(Η/Ρ/Υ)(V/Κ)ΕΥ(Α/^/Κ/δ/Τ)Ε(Υ/Η/^).

Анализ последовательностей эффективных связующих с петлями ΡΟ из 15 аминокислот также дополнительно осветил, какие положения остатков были наиболее консервативными, позволяя определить мотив последовательности #5. X в этом мотиве последовательности обозначает положения, в которых отсутствуют три доминирующе аминокислоты.

Мотив последовательности #5.

ΡΟ петля длиной 15 аминокислот, эффективные связующие:

Ο(Ύ/Ρ/\ν)(Ύ/Ρ/Κ)('Ν/Ρ/Ο)('Ρ/Η/Ρ)Χ('Τ/Ο/δ)(Ή/Ο/Υ)(Έ^/Ρ/Υ)(Ύ/Η)ΧΥΧΧΧ, _ν где X представляет собой любую аминокислоту.

Все ΕΟΡΚ связующие, которые были проанализированы, представляют собой потомство родительского 679Ρ09 и составляют семейство последовательностей, т.е. они все являются родственными в последовательности в соответствии с указанными выше мотивами последовательностей. Различные представители семейства связующих 679Ρ09 могут переносить Т5П мутацию каркаса и сохранять активность связывания. Следовательно, мутация каркаса Т5П могла быть объединена с любым из указанных выше мотивов последовательностей, чтобы также получить на выходе связующее с высокой аффинностью связывания с ΕΟΡΚ.

Наконец, следует отметить, что аминокислоты со сходными свойствами зачастую могут быть замещены в белковых последовательностях с незначительным воздействием или без воздействия на структуру или функцию. Действительно, в случае связующих на основе ^Ρώ также, где консервативные аминокислотные замены в любой петле или каркасной области могут все же приводить к получению связующих, которые связываются с ΕΟΡΚ. Например, замена Υ на Н во втором положении петли ΡΟ связующего Е98 дает на выходе связующее Е99, и оба связующих демонстрируют сходную эффективность в ингибировании фосфорилирования ΕΟΡΚ (фиг. 45).

- 122 022415

Перечень последовательностей <110> БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ <120> БИСПЕЦИФИЧНЫЕ МОЛЕКУЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЕСРК/1СР1К <130> СОТН-526-МЭ1 <140>

<141>

<150> 61/227,330 <151> 2009-07-21 <150> 61/178,279 <151> 2009-05-14 <150> 61/212,966 <151> 2009-04-17 <150> 61/200,282 <151> 2008-11-26 <150> 61/200,164 <151> 2008-11-24 <160> 495 <170> РайегШп уегзп'оп 3.5 <210> 1 <211> 94 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 1

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТКг

Рго

тКг

1

5

10

15

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

Азр

А1а

Рго

А1а

Уа1

тКг

Уа1

Агд

Туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тКг 35

Туг

С1у

С1и

ТКг

С1у 40

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1 45

с!п

С1и

РНе

тйг

Уа1

РГО

С1у

Бег

ьуз

Бег

ТКг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

|_еи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у Уа1 Азр Туг тКг 11е тйг Уа1 туг А1а УаТ тКг сТу Агд б1у Азр 65 70 75 80

Бег Рго А1а Бег Бег ьуз Рго 11е Бег 11е Азп туг Агд ТЬг 85 90 <210> 2 <211> 94 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность

- 123 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 2

Уа1 1

Бег

Азр Уа1

Рго 5

Агд Азр ьеи

С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг Рго тКг

10

15

Бег

Ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

АЗР

А1а

РГО

А1а

Уа1

ТКг

Уа1

Агд

туг

Туг

20

25

30

Агд

Не

ТКг

Туг

С1у

С1и

ТКг

01 у С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РКе

35

40

45

тКг

Уа1

РГО

С1у

Бег

|_уз

Бег

ТКг

А1а

тКг

Не

Бег

О1у

ьеи

ьуз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

А5р

туг

тКг

Не

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

С1 у

Бег

С1 у

С1и

65

70

75

80

Бег

Рго

А1а

Бег

Бег

ьуз

Рго

Не

Бег

Не

АЗП

туг

Агд

тКг

85

90

<210> 3

<211> 90 <212> БЕЛОК

<213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 3

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

РГО

тКг

1

5

10

15

Бег

ьеи

ьеи

11 е 20

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд 25

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд 30

туг

туг

Агд

Не

ТКг

Туг

01 у

с1и

тКг

о1у

01у

АЗП

Бег

рго

Уа1

Οίη

С1и

РКе

35

40

45

тКг

Уа1

рго

ьуз

АЗП

Уа1

туг

ТКг

А1а

тКг

Не

Бег

С1у

Ьеи

Ьуз

РГО

50

55

60

01 у

Уа1

Азр

Туг

тКг

Не

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

рКе

Агд

Азр

65

70

75

80

Туг

Οίη

рго

Не

Бег

11 е

АЗП

Туг

Агд

ТКг

90 <210> 4 <211> 105 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

- 124 <221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 4

МеС С1у 1

Уа1

Зег

Азр 5

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи 10

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

тКг

Рго тКг

Зег

Ьеи 20

Ьеи

11 е

Зег

тгр

Зег 25

А1а

Агд

ьеи

ЬУ5

Уа1 30

А1а

Агд

туг туг

Агд

11 е

тКг

Туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

А5П

зег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и РКе 50

тКг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП 55

Уа1

туг

ТКг

А1а

тКг 60

Не

зег

С1у

ьеи

ЬуЗ РГО 65

С1у

Уа1

Азр

туг 70

тКг

Пе

тКг

Уа1

туг 75

А1а

Уа1

тКг

Агд

р|те 80

Агд Азр

туг

С1п

Рго

Пе

5ег

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

С1и

11 е

АЗр

ьуз

85

90

95

Рго Зег

С1п

НТЗ

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

100

105

<210> 5

<211> 99 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовател ьность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 5

Уа1 1

Зег

Азр

Уа1

Рго 5

Агд

Азр

ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг рго тКг

10

15

зег

ьеи

ьеи

Пе

Зег

тгр

Азр

Зег

С1у

Агд

С1у

Зег

туг

С1п

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тКг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Зег

Рго

Уа1

С1п

с1и

РКе

35

40

45

тКг

Уа1

РГО

С1у

РГО

Уа1

НТ 5

тНг

А1а

тКг

Пе

Зег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТКг

Азр

НТ 5

ьуз

РГО

65

70

75

80

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

ТКг

туг

НТ 5

С1и

Зег

РГО

Пе

Зег

Пе

АЗП

90 95

Туг Агд ТКг

- 125 022415 <210> 6 <211> 114 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 6

мег 1

С1у Уа1

Бег

Азр Уа1 5

рго Агд Азр ьеи с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг

10

15

РГО

тКг

Бег

Геи

Ьеи

Не

Бег

тгр

А5р

Бег С1у

Агд

С1у

Бег

Туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11 е

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

рКе

тКг

Уа1

рго

с1у

Рго

Уа1

Нт 5

тКг

А1а

тКг

Не

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

|_у5

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

Нт 5

65

70

75

80

|_у5

Рго

НТ 5

А1а

Азр

с1у

РГО

НТ 5

тКг

туг

НТ 5

с1и

Бег

РГО

11 е

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд 100

ТНг

С1и

11 е

Азр

ьуз 105

Рго

Бег

С1 η

НТ 5

НТ 5 110

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

<210> 7

<211> 94 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 7

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

|_еи

с1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

Рго

ТКг

1

5

10

15

Бег

|_еи

ьеи

Пе 20

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у 25

А1а

С1и

АЗр

Туг

С1п 30

туг

Туг

Агд

11 е

ТКг 35

туг

С1у

С1и

ТКг

С1у 40

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1 45

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

1_еи

Уа1

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

Геи

Ьуз

Рго

55 60

126 б1у Уа1 Азр туг тНг Пе тНг Уа1 Туг А1а Уа1 тНг Азр ме! Мег нтз 65 70 75 80

Уа1 С1и Туг тНг с1и нтз рго Пе Бег Пе Азп Туг Агд тНг 85 90 <210> 8 <211> 109 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 8

ме! с1у Уа1 1

Бег Азр Уа1 5

РГО

Агд

Азр

1_еи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Уа1

А1а С1у

А1а

С1и

Азр

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

тНг

туг

С1у

С1и 40

тНг

С1у с!у

Азп

Бег 45

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

ΗΪ 5

Азр

ьеи

Уа1

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

|_уз

рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

ме!

65

70

75

80

ме!

НТЗ

Уа1

с!и

Туг

ТНг

С1и

Нт 5

Рго

11 е

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд

тНг

85

90

95

с!и

11 е

Азр

1_уз

Рго

Бег

С1п

НТ 5

Нт 5

НТ 5

Нт 5

НТЗ

НТ 5

100

105

<210> 9 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 9 с!и IIе Азр ьуз Рго Бег с1п

5 <210> 10 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _м <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

- 127 022415 <400> 10 с1и 11е Азр ьуз рго Суз с1п 1 5 <210> 11 <211> 20 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 11

С1у Бег с1у Бег с1у Бег с1у Бег с1у Бег с1у Бег С1у Бег с1у Бег

10 15

С1у Бег с1у Бег 20 <210> 12 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 12

Рго Бег тКг Бег тНг Бег тНг

5 <210> 13 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 13

С1у Бег с!у Бег с!у Бег с1у Бег с1у Бег

5 10 <210> 14 <211> 15 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 14

С1у с!у с1у С1у Бег С1у с1у С1у с!у Бег с1у С1у с1у с1у Бег

10 15 <210> 15

- 128 022415 <211> 20 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 15

С1у С1у С1у с1у Бег С1у с1у С1у с!у Бег с1у с1у С1у с!у Бег С1у

10 15

С1у С1у С1у Бег 20 <210> 16 <211> 25 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 16

С1у С1у С1у С1у Бег С1у с1у с1у сТу Бег С1у с!у С1у с!у Бег С1у

10 15

С1у С1у С1у Бег с1у С1у С1у С1у Бег 20 25 <210> 17 <211> 15 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 17

С1у С1у С1у С1у Бег С1у С1у С1у С1у Бег С1у С1у С1у Бег С1у

10 15 <210> 18 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 18

С1у Рго С1у Рго С1у Рго С1у

5 <210> 19 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 129 022415 <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 19

С1у Рго С1у Рго с1у Рго С1у Рго С1у Рго С1у

10 <210> 20 <211> 213 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 20

Уа1 1

Бег

Азр Уа1

рго Агд Азр

ьеи

С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТНг Рго ТНг

10

15

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

ТНг

Туг

С1у

С1и

ТНг

С1у С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

35

40

45

тНг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа1

Туг

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

Агд

РНе

Агд

Азр

65

70

75

80

туг

С1п

РГО

Пе

Бег

11 е

Азп

туг

Агд

тНг

С1 и

Пе

Азр

ьуз

с!у

Бег

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1 и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

115

120

125

РГО

тНг 130

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег 135

Тгр

Азр

Бег

С1у

Агд 140

С1у

Бег

туг

С1п

Туг

Туг

Агд

Пе

ТНг

туг

С1у

с!и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1 η

145

150

155

160

С1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

С1у

РГО

Уа1

НТ 5

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

165

170

175

ьуз

рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

А5р

НТ 5

180

185

190

ьуз

рго

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ5

тНг

Туг

Нт 5

С1и

Бег

Рго

11 е

Бег

130 022415

195 200 205

11е Азп туг Агд тНг 210 <210> 21 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 21

мет 1

С1у Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи 20

ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег 25

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1 30

А1а

Агд

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тНг

\/а1

РГО

ьуз

Азп

Уа1

туг

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

ЬУ5

РГО

С1у

Уа1

А5Р

туг

ТНг

11 е

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

С1п

Рго

11 е

Бег

Не

А5П

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

85

90

95

С1у

5ег

С1у

Бег 100

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у 105

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег 110

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

ТНг 130

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи 135

Пе

Бег

Тгр

АЗР

Бег 140

С1у

Агд

С1у

Бег

туг

С1п

туг

туг

Агд

И е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

с1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

Рго

Уа1

НТ 5

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

165

170

175

С1у

Ьеи

ьуз

Рго 180

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг 185

Пе

тНг

уа1

туг

А1а 190

Уа1

тНг

Азр

НТЗ

ЬУ5

Рго

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

тНг

туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

195

200

205

Пе

Бег

11 е

АЗП

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

А5р

ьуз

РГО

Бег

С1п

- 131 022415

210

215

220 <210> 22 <213> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 22 мет с!у Уа1 Бег Азр \/а1 Рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15

Рго

тНг

Бег

Ьеи 20

ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег 25

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1 30

А1а

Агд

Туг

туг

Агд

11е

тНг

туг

с1у

с1и

тНг

С1у

е1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

ьуз

Азп

Уа1

Туг

тНг

А1а

тНг

11е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

туг

с1п

Рго

11е

Бег

11 е

А5П

туг

Агд

тНг

с1и

11 е

Азр

ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

Ьеи

ьеи

11е

Бег

тгр

Азр

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег

130

135

140

Туг

С1п

Туг

Туг

Агд

11е

тНг

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

с!у

Рго

Уа1

НТ 5

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

165

175

170

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

11 е

тНг

уа1

туг

а! а

Уа1

тНг

180

185

190

Азр

НТ 5

ьуз

Рго

Нт 5

А1а

Азр

С1у

Рго

НТ 5

тНг

туг

Нт 5

С1и

Бег

Рго

195

200

205

Не

Бег

11 е

Азп

Туг

Агд

ТНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

НТ 5

Нт 5

210

215

220

НТ 5

НТ 5

НТ 5

Нт 5

- 132

225 <210> 23 <211> 220 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 23

Уа1 1

Бег

Азр

Уа1

РГО 5

Агд Азр Ьеи С1и Уа1 10

Уа1

А1а А1а

ТНг

Рго 15

ТНг

Бег

|_еи

1_еи

Пе

Бег

Тгр

Азр

Бег

С1у

Агд

с1у

Бег

Туг

С1 η

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тНг

туг

с1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

с1и

рНе

35

40

45

тЬг

Уа1

Рго

С1у

РГО

Уа1

НТ 5

тКг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

1_еи

|_уз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

Нт 5

ьуз

РГО

65

70

75

80

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

ТЬг

Туг

НТ 5

С1и

Бег

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

85

90

95

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ЬУ5

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с!у

100

105

по

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

115

120

125

Агд

Азр

1_еи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

РГО

тНг

Бег

|_еи

1_еи

Пе

Бег

130

135

140

тгр

Бег

А1а

Агд

1_еи

ЬУ5

Уа1

А1а

Агд

Туг

туг

Агд

Пе

ТНг

Туг

с!у

145

150

155

160

С1и

тНг

с!у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

с1п

С1и

РЬе

ТЬг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

165

170

175

Уа1

Туг

тНг

А1а

ТЬг

11 е

Бег

С1у

|_еи

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТЬг

180

185

190

Не

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тЬг

Агд

рЬе

Агд

Азр

Туг

С1п

Рго

Пе

Бег

195

200

205

Пе

АЗП

Туг

Агд

ТНг

с!и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

210

215

220

<210> 24

- 133 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 24

мет 1

С1у

Уа1

Бег

АЗр 5

Уа1

рго Агд Авр ьеи с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

|_еи 20

|_еи

Пе

Бег

тгр

АЗр 25

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег 30

туг

С1п

туг

туг

Агд 35

Пе

тНг

туг

С1у

С1и 40

тНг

с! у

С1у

АВП

Бег 45

Рго

Уа!

с!п

с1 и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

Рго

Уа1

НТВ

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

с! у

1_еи

50

55

60

1_У5

Рго

с1у

Уа1

Авр

туг

тНг

Не

тНг

Уа!

туг

а! а

Уа1

тНг

Авр

нтз

65

70

75

80

ЬУ5

РГО

НТВ

А1а

Авр

С1у

РГО

НТВ

тНг

туг

НТ 5

С1и

Бег

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АВП

туг

Агд

ТНг

С1и

Не

Авр

ЬУ5

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с!у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Авр

115

120

125

Уа1

РГО

Агд

Авр

|_еи

С1 и

Уа1

Уа!

а! а

А! а

ТНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

130

135

140

Не

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа!

А1а

Агд

туг

Туг

Агд

Пе

тНг

145

150

155

160

туг

С1у

С1 и

тНг

С1у

С1у

АВП

Бег

Рго

Уа!

С1п

С1и

РНе

ТНг

Уа!

РГО

165

170

175

ЬУ5

АВП

Уа!

туг

ТНг

А1а

ТНг

11 е

Бег

С1у

|_еи

1_ув

РГО

С1у

Уа!

Авр

180

185

190

туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа!

тНг

Агд

РНе

Агд

Авр

туг

С1п

РГО

195

200

205

Не

Бег

Пе

АВП

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьув

Рго

Бег

с! η

210 215 220 <210> 25 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность

- 134 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 25

мег с1у 1

Уа1

Бег

А5р 5

Уа1

рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

ТКг

рго

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Азр

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег

Туг

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

11 е

тНг

Туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

А5П

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

о!и

рКе

ТНг

Уа1

РГО

С1у

РГО

Уа1

Нт 5

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Не

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

Нт 5

65

70

75

80

ЬУЗ

Рго

НТ 5

А1а

Азр

С1у

Рго

НТ 5

тКг

Туг

НТ 5

С1и

Бег

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

А5Р

ьуз

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

100

105

110

5ег

с1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

РГО

Агд

Αδρ

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

Рго

ТНг

Бег

Ьеи

ьеи

130

135

140

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

Туг

Туг

Агд

Пе

тКг

145

150

155

160

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

рго

165

170

175

Ьуз

АЗП

Уа1

Туг

ТКг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ЬУЗ

РГО

С1у

Уа1

Азр

180

185

190

Туг

тНг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТЬг

Агд

Рпе

Агд

АЗр

Туг

С1п

Рго

195

200

205

Пе

Бег

Пе

АЗП

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

Нт 5

Нт 5

210

215

220

НТЗ НТЗ ΗΊ 5 НТЗ 225 <210> 26 <211> 208 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 135 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 26

Уа1 1

Бег

Азр

Уа1

Рго Агд 5

Азр ьеи С1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а

тЬг

РГО 15

тЬг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

11е

тЬг

туг

С1у

С1и

тЬг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РЬе

35

40

45

тЬг

Уа1

Рго

ьуз

Азп

Уа1

туг

ТЬг

А1а

тЬг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

Туг

тЬг

11е

тЬг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тЬг

Агд

РЬе

Агд

Азр

65

70

75

80

Туг

с1п

Рго

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тЬг

С1и

11 е

Азр

ьуз

С1у

Бег

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

100

105

110

с!у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

АЗР

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тЬг

115

120

125

Рго

тЬг

Бег

Ьеи

Ьеи

11е

Бег

Тгр

Уа1

А1а

С1у

А1а

С1и

Азр

туг

С1п

130

135

140

туг

туг

Агд

11 е

тЬг

туг

С1у

с1и

тЬг

с1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

145

150

155

160

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

Рго

НТ 5

АЗр

ьеи

Уа1

тЬг

А1а

тЬг

11е

Бег

С1у

ьеи

165

170

175

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тЬг

11 е

тЬг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тЬг

Азр

мес

180

185

190

мес

НТ 5

УаТ

С1и

туг

тЬг

с! и

НТ 5

Рго

11е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тЬг

195

200

205

<210> 27 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 27 ме! С1у \/а1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи с1и Уа1 Уа1 А1а А1а тЬг

10 15

- 136 022415

Рго тНг Бег Теи

Ьеи

11е Бег тгр Бег А1а Агд Теи 25

ьуз

7а1 30

А1а

Агд

20

Туг

Туг

Агд

11 е

ТНг

Туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

ЬУ5

АЗП

Уа1

Туг

ТНг

А1а

ТНг

11 е

Бег

С1у

Теи

50

55

60

1_У5

РГО

С1 у

Уа1

А5р

туг

ТНг

Не

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

С1п

Рго

Не

Бег

Не

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Не

Азр

Туз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

\/а1

Бег

А5Р

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

а! а

115

120

125

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у

А1а

С1и

Азр

130

135

140

туг

С1п

туг

Туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

Нт 5

Азр

ьеи

Уа1

ТНг

А1а

тНг

Не

Бег

165

170

175

С1у

ьеи

1_У5

РГО

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Не

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

180

185

190

Азр

мет

мет

ΗΊ 5

Уа1

С1и

туг

тНг

С1и

НТ 5

РГО

Не

Бег

Не

АЗП

туг

195

200

205

Агд тНг С1и 11е А5р туз рго Бег С1п 210 215 <210> 28 <211> 223 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 28 мет С1у Уа1 Бег Азр Уа1 рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15

Рго тНг Бег 1_еи ьеи 11е Бег тгр Бег А1а Агд ьеи 1_уз Уа1 А1а Агд 20 25 30

- 137 022415

туг туг

Агд 11е тНг 35

Туг

С1у С1и тНг С1у С1у 40

АЗП

Бег 45

РГО

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа!

туг

ТНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

туг

а! а

Уа1

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

С1п

Рго

11 е

Бег

Не

АЗП

туг

Агд

ТНг

С1и

Не

Азр

Ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

с!у

Бег

е1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа!

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у

А1а

С1и

Азр

130

135

140

Туг

с1п

туг

туг

Агд

11 е

тНг

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

ьеи

Уа1

тНг

А1а

тНг

Не

Бег

165

170

175

с1у

Ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Не

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

180

185

190

Азр

мет

мет

ΗΪ 5

Уа1

с!и

Туг

тНг

С1и

НТ 5

Рго

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

195

200

205

Агд

тНг

С1и

11е

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

НТ 5

нт 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

Нт 5

210

215

220

<210> 29 <211> 208 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 29

Уа! 1

Бег Азр

Уа1

Рго 5

Агд

Азр ьеи с!и

Уа! 10

Уа1 А1а

А1а

ТНг

РГО 15

ТНг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у

А1а

С1и

Азр

Туг

С1п

туг

Туг

20

25

30

Агд

11 е

тНг

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

рНе

40 45

- 138 022415

тНг Уа1 50

Рго

ΗΪ5 АЗР

ьеи Уа1 55

тНг А1а тНг

Не Бег с1у 60

ьеи

Ьу5

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Не

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

мет

мет

НТ 5

65

70

75

80

Уа1

С1и

туг

тКг

С1и

НТ 5

РГО

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Не

85

90

95

Азр

Ьуз

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

115

120

125

Уа1

А1а

А1а

тКг

Рго

тНг

Бег

Ьеи

ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

130

135

140

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Не

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

145

150

155

160

Бег

Рго

Уа1

с1п

с1и

РКе

тНг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа1

туг

ТКг

А1а

ТНг

165

170

175

Не

Бег

б1у

Ьеи

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

180

185

190

Уа1

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

туг

е1п

рго

Не

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

ТНг

195

200

205

<210> 30 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 30 мет С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг

10 15

Рго тКг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр Уа1 А1а С1у А1а С1и Азр туг с1п 20 25 30

Туг туг Агд IIе тКг туг с1у С1и тКг с1у С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45

С1и РКе тНг Уа1 Рго Нт'з Азр ьеи Уа1 тКг А1а тКг Не Бег с1у ьеи 50 55 60

Ьуз Рго С1у Уа1 Азр туг тКг 11е тНг Уа1 туг А1а Уа1 тКг Азр МеТ 65 70 75 80

- 139

ме!

НТЗ

УаЗ

СЗи

Туг 85

тЬг

СЗи

НТ 5 РГО

13е Бег 13е Азп туг Агд тЬг

90

95

сЗи

Не

А5р

ьуз 100

СЗу

Бег

СЗу

Бег

$

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег 110

СЗу

Бег

С1у

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

УаЗ

Бег

Азр

УаЗ

Рго

Агд

Азр

ьеи

115

120

125

СЗи

УаЗ

УаЗ

АЗа

АЗа

ТЬг

Рго

ТЬг

Бег

Ьеи

1_еи

13е

Бег

тгр

Бег

АЗа

130

135

140

Агд

ьеи

ьуз

УаЗ

АЗа

Агд

туг

туг

Агд

13е

тЬг

туг

сЗу

СЗи

тЬг

СЗу

145

150

155

160

СЗу

АЗП

Бег

Рго

УаЗ

СЗп

СЗи

РЬе

ТЬг

УаЗ

Рго

ЬУЗ

АЗП

УаЗ

туг

тЬг

165

170

175

АЗ а

тЬг

13е

Бег

СЗу

ьеи

ьуз

Рго

сЗу

УаЗ

Азр

Туг

ТЬг

13 е

ТЬг

УаЗ

180

185

190

туг

АЗа

УаЗ

тЬг

Агд

РЬе

Агд

Азр

туг

сЗп

РГО

13 е

Бег

13 е

А5П

туг

195

200

205

Агд тЬг сЗи IIе Азр ьуз Рго Бег сЗп 210 215 <210> 31 <211> 223 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 31

ме! СЗу УаЗ 1

Бег

Азр 5

УаЗ

рго Агд

Азр Ьеи СЗи УаЗ УаЗ АЗа АЗа ТЬг

10

15

Рго

тЬг

Бег

ьеи

Ьеи

13 е

Бег

тгр

УаЗ

АЗа

СЗу

АЗа

СЗи

Азр

туг

СЗп

20

25

30

туг

туг

Агд 35

13е

тЬг

туг

СЗу

сЗи 40

ТЬг

СЗу

СЗу

Азп

Бег 45

Рго

УаЗ

СЗп

СЗи

РЬе

тЬг

УаЗ

РГО

НТ 5

Азр

ьеи

УаЗ

тЬг

АЗа

тЬг

13е

Бег

СЗу

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

СЗу

УаЗ

Азр

туг

ТЬг

13е

тЬг

УаЗ

туг

АЗа

УаЗ

тЬг

Азр

ме!

65

70

75

80

ме!

НТ 5

УаЗ

СЗи

Туг

ТЬг

СЗи

НТ 5

Рго

Не

Бег

13 е

АЗП

Туг

Агд

ТЬг

85

90

95

- 140 022415

с1и

Пе

Азр Ьу5 100

С1у Бег С1у Бег с1у Бег С1у Бег 105

С1у Бег 110

С1у Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

уа!

Рго

Агд

Азр

|_еи

115

120

125

с1и

Уа!

Уа1

А1а

А! а

тНг

Рго

тйг

Бег

|_еи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

130

135

140

Агд

1_еи

ЬУ5

Уа!

А1а

Агд

туг

Туг

Агд

11 е

тЬг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

145

150

155

160

С1у

А5П

Бег

РГО

Уа!

С1п

С1и

Рбе

тКг

Уа1

Рго

1_уз

АЗП

Уа1

туг

тйг

165

170

175

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

1_еи

ьуь

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

ТКг

уа!

180

185

190

туг

А1а

Уа! 195

ТКг

Агд

Рбе

Агд

Азр 200

туг

С1п

РГО

Пе

Бег 205

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

С1и

11 е

Азр

цуз

РГО

Бег

с!п

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

210

215

220

<210> 32 <211> 146 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (21)..(40) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (21)..(40) <223> /примечание=Эта область может включать 1-20 остатков <220>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> ¢61)..(80) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (61)..(80) <223> /примечание=Эта область может включать 1-20 остатков <22О>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (100)..(139) <223> Любая аминокислота <220>

- 141 022415 <221> смеш_признак <222> (100)..(139) <223> /примечание=Эта область может включать 1-40 остатков <400> 32

Уа1 1

Бег Азр

Уа1

рго 5

Агд

Азр

Ьеи С1и \/а1 10

Уа1

А1а

А1а

ТКг

Рго 15

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

туг

Туг

Агд

11 е

тНг

туг

с1у

С1и

35

40

45

ТКг

с1у

с1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

рНе

тНг

Уа1

Хаа

хаа

Хаа

хаа

50

55

60

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

65

70

75

80

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

А5р

туг

тКг

11е

тНг

Уа1

85

90

95

Туг

А1а

Уа1

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

100

105

110

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

115

120

125

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

11 е

Бег

11е

АЗП

туг

130

135

140

Агд ТКг 145 <210> 33 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 33

Бег Тгр Уа1 А1а С1у А1а с1и Азр туг с1п

5 10 <210> 34 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид

- 142 022415 <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 34 хаа хаа хаа хаа хаа Уа1 А1а с1у А1а 01и Азр туг с!п хаа хаа хаа 15 10 15

Хаа хаа <210> 35 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 35

Рго ΗΪ5 Азр Ьеи Уа1 тКг

5 <210> 36 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) „ <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <220>

- 143 022415 <221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 36 хаа хаа хаа хаа хаа нтз Азр ьеи Уа1 хаа хаа хаа хаа хаа 1 5 10 <210> 37 <211> 12 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 37 тНг Азр ме! ме! нтз Уа1 С1и туг тНг с1и нтз рго

5 10 <210> 38 <211> 20 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) „ <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> Μθϋ_ΚΕ5 <222> (16)..(20) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (16)..(20) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 38 хаа хаа хаа хаа хаа Азр ме! ме! нтз Уа1 С1и туг тНг с1ы нтз хаа 15 10 15 хаа хаа хаа хаа 20 <210> 39 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник

- 144 022415 <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 39

5ег Тгр Азр Бег С1у Агд С1у Бег Туг с1п

5 10 <210> 40 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 40 хаа Хаа хаа Хаа хаа Азр Бег с1у Агд С1у Бег туг С1п хаа хаа хаа 15 10 15

Хаа Хаа <210> 41 <211> б <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 41

Рго С1у Рго Уа1 ΗΪ5 ТНг

5 <210> 42 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник _ν <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический

- 145 022415 пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 42 хаа Хаа хаа хаа хаа с1у Рго \/а1 нт 5 хаа хаа хаа хаа хаа 1 5 10 <210> 43 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 43

ТКг Азр нтз ьуз рго нтз А1а Азр С1у Рго Нтз тКг Туг Нтз с1и Бег

10 15

Рго <210> 44 <211> 24 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) _п <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (20)..(24)

- 146 022415 <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (20)..(24) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 44 хаа хаа хаа хаа хаа Азр Ηΐ5 ьуз Рго нтз А1а Азр с1у рго нтз тКг 15 10 15 туг ΗΊ5 с1и хаа хаа хаа хаа хаа 20 <210> 45 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 45

Бег Тгр Бег А1а Агд ьеи 1_уз Уа1 А1а Агд

5 10 <210> 46 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <220>

<221> МОО_КЕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) „ <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (13)..(17) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (13)..(17) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 46 хаа хаа Хаа хаа хаа Бег А)а Агд ьеи ьуз Уа1 А1а хаа хаа хаа хаа 15 10 15 хаа

- 147 022415 <210> 47 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 47

Рго ьуз Азп УаТ Туг тНг

5 <210> 48 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> МОО_КЕ5 <222> ¢1)..(5) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 48 хаа хаа хаа хаа хаа ьуз Азп Уа1 туг хаа хаа хаа Хаа хаа 15 10 <210> 49 <211> 8 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 49 тНг Агд РНе Агд Азр Туг С1п Рго

5 <210> 50 <211> 16 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность

- 148 022415 <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <22О>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> ¢1)..(5) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢12)..(16) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (12)..(16) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 50 хаа хаа хаа хаа хаа Агд РНе Агд Азр туг с!п хаа хаа хаа хаа хаа 15 10 15 <210> 51 <211> 3 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид” <400> 51

С1у Рго С1у <210> 52 <211> 109 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 52

мет

С1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

А5р

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

1

5

10

15

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

Тгр

ьеи

Рго

С1у

ьуз

ьеи

Агд

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РЬе

тНг

Уа1

РГО

Нт 5

Азр

ьеи

Агд

тНг

А1а

ТНг

11е

Бег

С1у

ьеи

55 60

- 149

ЬУ5 65

РГО

с!у Уа1

Азр

туг тНг 70

11е тНг

Уа1

туг 75

А1а

Уа1

тНг

АЗП

мет 80

мет

НТ 5

Уа1

с1и

Туг

Бег

С1и

туг

РГО

Не

Бег

11е

АЗП

туг

Агд

ТНг

85

90

95

С1и

11е

Азр

ьуз

рго

Бег

С1п

НТ 5

нт 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

100 105 <210> 53 <211> 223 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 53

мет с1у 1

Уа1

Бег Азр 5

Уа1

рго Агд Азр теи 10

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

рго

тНг

Бег

теи

Теи

11е

Бег

Тгр

теи

Рго

С1у

туз

Теи

Агд

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

Теи

Агд

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

с1у

теи

50

55

60

ЬУ5

Рго

СТ у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

АЗП

мет

65

70

75

80

мет

НТ 5

Уа1

С1и

туг

Бег

С1и

Туг

рго

11 е

Бег

11е

Азп

туг

Агд

тНг

85

90

95

с1и

11е

Азр

Туз

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

Теи

115

120

125

С1 и

Уа1

УаТ

А1а

А1а

ТНг

Рго

тНг

Бег

теи

теи

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

130

135

140

Агд

Теи

Туз

Уа1

А1а

Агд

Туг

Туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

145

150

155

160

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

туз

Азп

Уа1

туг

ТНг

165

170

175

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Теи

туз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

11 е

ТНг

Уа1

180

185

190

150 022415

туг

А1а

Уа1

тЬг

Агд

РЬе

Агд

Азр

туг

с1п

Рго

Пе

Бег

11 е

АЗП Туг

195

200

205

Агд

тЬг

С1и

Не

Азр

ьуз

РГО

суз

С1п

Нт 5

Нт 5

Нт 5

НТ 5

Нт 5

НТ 5

210

215

220

<210> 54 <211> 223 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 54

мет 1

с1у Уа1

Бег

Азр Уа1 5

Рго Агд А5р ьеи с!и ν8ΐ Уа1 А1а А1а тЬг

10

15

РГО

тЬг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

Туг

туг

Агд

Пе

тЬг

Туг

С1у

С1и

ТЬг

С1у С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа1

Туг

ТЬг

А1а

тЬг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

с1у

Уа1

Азр

туг

ТЬг

Пе

ТЬг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тЬг

Агд

РЬе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

С1п

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тЬг

С1и

11 е

Азр

ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

О1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тЬг

рго

тЬг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

ьеи

Рго

С1у

ьуз

ьеи

Агд

130

135

140

туг

С1п

туг

туг

Агд

Пе

тЬг

Туг

с1у

с1и

ТЬг

с1у

с1у

АЗП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа!

С1п

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

РГО

НТ 5

Азр

ьеи

Агд

ТЬг

А1а

ТЬг

11 е

Бег

165

170

175

С1у

ьеи

Ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тЬг

Пе

тЬг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тЬг

180

185

190

Азп

Мет

мет

НТ 5

νΒΐ

С1и

туг

Бег

С1и

Туг

Рго

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

195

200

205

151 022415

Агд тНг с1и 11е Азр ьуз Рго Суз с!п нтз нтз нтз нтз нтз нтз 210 215 220 <210> 55 <211> 223 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 55

мет с1у 1

Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 10

Уа1

Αΐ а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11е

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у

а! а

С1и

Азр

Туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11е

тНг

Туг

с1у

с1и

ТНг

с1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

с1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

нт 5

Азр

Ьеи

Уа1

тНг

А1а

тНг

11е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

мет

65

70

75

80

мет

Нт 5

Уа1

С1и

туг

ТНг

С1и

НТ 5

Рго

Не

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

ТНг

85

90

95

С1и

11 е

Азр

ьуз

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

115

120

125

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

130

135

140

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

Туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

145

150

155

160

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа1

Туг

тНг

165

170

175

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

АЗР

туг

тНг

11 е

ТНг

Уа1

180

185

190

Туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

туг

С1п

Рго

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

195

200

205

Агд

тНг

С1и

11е

Азр

ьуз

РГО

Суз

С1п

НТ 5

Нт 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

210

215

220

152 <210> 56 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 56

мет 1

с1у Уа1

Бег

Азр Уа1 5

рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг

10

15

Рго

тКг

Бег

ьеи 20

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

Азр 25

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег 30

туг

С1п

туг

Туг

Агд 35

Пе

тКг

туг

С1у

С1и 40

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег 45

Рго

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

С1у

Рго

Уа1

нт'з

тКг

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

нт'з

65

70

75

80

Ьуз

РГО

НТ 5

А1а

Азр 85

С1у

РГО

нт'з

тКг

туг 90

НТ 5

С1 и

Бег

Рго

Пе 95

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

О1и

Пе

Азр

ьуз

С1у

Бег

С1у

Бег

е1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

7а1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

РГО

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

Рго

ТКг

Бег

ьеи

ьеи

130

135

140

Пе

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Пе

тКг

145

150

155

160

Туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

рКе

тКг

Уа1

Рго

165

170

175

ьуз

АЗП

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

с1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

180

185

190

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

туг

С1п

РГО

195

200

205

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тКг

с!и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Суз

С1п

нт'з

нт'з

210

215

220

НТ 5

НТЗ

НТ 5

НТ 5

225

153 <210> 57 <211> 223 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 57

мес

с1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

1

5

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг

11е

Бег

с1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

Туг

с!п

РГО

11е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

А5р

ьуз

85

90

95

с1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

с1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у

А1а

С1и

Азр

130

135

140

туг

с1п

туг

туг

Агд

11 е

ТНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

с1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

НТ 5

Азр

ьеи

Уа1

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

165

170

175

с1у

ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

180

185

190

Азр

Мес

Мес

НТ 5

Уа1

С1и

туг

тНг

С1и

НТ 5

Рго

11е

Бег

11е

Азп

туг

195

200

205

Агд

тНг

С1и

11е

Азр

ьуз

Рго

Суз

С1п

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

Нт 5

210 215 220 <210> 58 <211> 228

154 022415 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 58

Мег С1у Уа1 1

Бег Азр Уа1 5

Рго

Агд Азр

ьеи С1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

ТКг

Бег

ьеи

Ьеи

11е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

Туг

Туг

Агд

11е

тНг

туг

С1у

С1и

тЬг

С1у

С1у

Азп

Бег

рго

Уа!

с1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

Ьуз

Азп

Уа1

Туг

тНг

а! а

тКг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

ίί е

тЬг

Уа1

туг

А1а

Уа!

тНг

Агд

рКе

65

70

75

80

Агд

Азр

Туг

С1п

РГО

11е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

Ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа!

Рго

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

Ьеи

11е

Бег

тгр

Азр

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег

130

135

140

Туг

С1п

туг

Туг

Агд

11е

ТНг

Туг

С1у

С1и

тЬг

С1у С1у

АЗП

Бег

Рго

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТНг

Уа1

Рго

С1у

РГО

Уа1

НТ 5

тНг

А1а

тНг

Не

Бег

165

170

175

С1у

Ьеи

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

11е

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тЬг

180

185

190

Азр

Нт 5

ьуз

Рго

НТ 5

А1а

Азр

С1у

Рго

НТ 5

тНг

туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

195

200

205

11е

Бег

11 е

Азп

туг

Агд

тКг

С1и

11е

Азр

ьуз

РГО

Суз

С1п

НТ 5

Нт 5

210

215

220

НТ 5

НТ 5

Нт 5

НТ 5

225

<210> 59 <211> 10

- 155 022415 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 59

Бег Тгр Ьеи рго С1у Ьуз ьеи Агд Туг С1п

5 10 <210> 60 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> ΜΟΟ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 60 хаа хаа хаа хаа хаа ьеи Рго с1у ьу5 ьеи Агд туг С1п хаа хаа хаа 15 10 15

Хаа хаа <210> 61 <211> б <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 61

Рго нт з Азр ьеи Агд тЬг

5 <210> 62 <211> 14 <212> БЕЛОК

- 156 022415 <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 62 хаа хаа хаа хаа хаа нт в Азр ьеи Агд хаа хаа хаа хаа хаа 1 5 10 <210> 63 <211> 12 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 63 тНг Азп мет мет нт в Уа1 с!и туг Бег с1и туг рго

5 10 <210> 64 <211> 20 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

- 157 022415 <222> (16)..(20) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (16)..(20) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 64 хаа хаа хаа хаа хаа азп мет мет (-Из Уа1 с1и туг Бег с1и туг хаа 15 10 15 хаа хаа хаа хаа 20 <210> 65 <211> 82 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 65 С1и Уа1 Уа1

А1а

а! а

тНг

Рго

тНг

Бег

|_еи

|_еи

11 е

Бег

тгр

Бег

а! а

1

5

10

15

Агд 1_еи Ьуз

Уа! 20

а! а

Агд

туг

туг

Агд 25

11 е

тНг

туг

С! у

с! и 30

ТНг

С1у

с1у Азп Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТНг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа!

Туг

тКг

35

40

45

А1а тНг ίίе

Бег

С! у

|_еи

|_уз

РГО

с1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

ТНг

Уа!

50

55

60

Туг А1а Уа1

тНг

Агд

Рбе

Агд

Азр

туг

с! η

рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

Туг

65

70

75

80

Агд ТНг

<210> бб <211> 86 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> бб

С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг Рго ТКг Бег 1_еи 1_еи 11е Бег Тгр Уа1 А1а

10 15

С1у А1а С1и А5р Туг С1п Туг Туг Агд 11е Тйг Туг С1у С1и Тйг С1у 20 25 30

158 022415

е1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

РГО

НТ 5

Азр

|_еи

Уа1

тКг

35

40

45

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

|_еи

Ьу5

рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

50

55

60

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

мег

Мег

Нт 5

Уа1

С1и

туг

тНг

С1и

НТ 5

Рго

Пе

70 75 80

Бег 11е Азп Туг Агд тКг 85 <210> 67 <211> 91 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 67

С1и Уа1 1

Уа1

А1а А1а тКг 5

РГО

тКг Бег Ьеи Ьеи Пе Бег тгр Азр Бег

10

15

С1у

Агд

С1у

Бег

туг

с1п

туг

Туг

Агд

Пе

ТКг

туг

С1у

С1и

тКг

с1у

20

25

30

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

с1и

рКе

ТКг

Уа1

РГО

С1у

Рго

Уа1

нтз

тКг

35

40

45

А1а

ТКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

50

55

60

туг

а! а

Уа1

тКг

Азр

Нтз

ьуз

РГО

Нтз

А1а

Азр

с!у

РГО

НТ 5

тКг

Туг

65

70

75

80

Нтз

С1и

Бег

РГО

11 е

Бег

11 е

АЗП

Туг

Агд

тКг

90 <210> 68 <211> 86 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 68

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

ьеи

рго

1

5

10

15

С1у

Ьуз

ьеи

Агд

туг

С1п

туг

Туг

Агд

Пе

тКг

туг

С1у

С1и

ТКг

С1у

20

25

30

С1у

А5П

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РКе

тКг

Уа1

РГО

Нтз

Азр

ьеи

Агд

тКг

159 022415

40 45

А1а

тНг 50

11 е

Бег

с1у

ьеи ьуз 55

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг 60

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

АЗП

мес мес

НТ 5

Уа1

С1и

туг

Бег

с! и

туг

РГО

Пе

70 75 80

Бег 11е Азп Туг Агд тНг 85 <210> 69 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 69

Мег С1у Уа1 Бег Азр Уа1 рго Агд Азр Ьеи

5 10 <210> 70 <211> 9 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 70

С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи <210> 71 <211> 8 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 71

Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи <210> 72 <211> 9 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

- 160 022415 <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢1)..(2) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(2) <223> /примечание=Эта область может включать 0-2 остатков <400> 72 хаа хаа Бег Азр Уа1 Рго Агд А5р ьеи

5 <210> 73 <211> 8 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(2) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> ¢1)..(2) <223> /примечание=Эта область может включать 0-2 остатков <400> 73

Хаа Хаа Азр Уа1 Рго Агд А5р ьеи

5 <210> 74 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(2) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(2) <223> /примечание=Эта область может включать 0-2 остатков <400> 74 хаа хаа Уа1 рго Агд Азр ьеи

5 <210> 75 <211> б <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 161 022415 <22Ο>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> МОО_КЕ5 <222> (1)..(2) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(2) <223> /примечание=Эта область может включать 0-2 остатков <400> 75 хаа хаа рго Агд Азр 1_еи

5 <210> 76 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(2) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(2) <223> /примечание=Эта область может включать 0-2 остатков <400> 76 хаа хаа Агд Азр ьеи

5 <210> 77 <211> 4 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> МОО_КЕ5 <222> (1)..(2) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(2) <223> /примечание=Эта область может включать 0-2 остатков <400> 77 хаа хаа Азр 1_еи

- 162 022415 <210> 78 <211> 4 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 78

С1и IIе Азр ьуз <210> 79 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 79

С1и II е Азр 1_у5 Рго

5 <210> 80 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 80 с!и IIе Азр ьуз рго Бег

5 <210> 81 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 81 с!и IIе Азр ьуз рго суз

5 <210> 82 <211> 94 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический

- 163 022415 полипептид

<400> 82 Уа1 Бег Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

Рго

тНг

1

5

10

15

Бег ьеи Ьеи

Не

Бег

Тгр

Ьеи

РГО

с1у

ьуз

ьеи

Агд

Туг

С1п

туг

туг

20

25

30

Агд 11е тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

с1и

РНе

35

40

45

ТНг Уа1 Рго

НТ 5

Азр

Ьеи

Агд

ТНг

А1а

тНг

Не

Бег

С1у

ьеи

ьуз

Рго

50

55

60

С1у Уа1 Азр

туг

тНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азп

мег

ме!

Нт 5

65

70

75

80

Уа1 С1и Туг

Бег

С1и

Туг

РГО

11е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

85

90

<210> 83 <211> 185 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (7)..(21) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> ¢7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <220>

<221> М00_КЕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (46)..(55) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (46)..(55) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков

- 164 022415 <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢64)..(83) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (64)..(83)

<223>	/примечание=Эта область может	включать	2-20,	2-15,
	2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 56-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков	8, 6-20,	6-15,	6-10,
<220> <221>	ΜΟϋ_ΚΕ5
<222>	(89)..(98)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(89)..(98)
<223>	/примечание=Эта область может или 2-5 остатков	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<22О> <221>	МОО_КЕ5
<222>	(105)..(114)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(105)..(114)
<223>	/примечание=Эта область может или 2-5 остатков	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221>	МСЮ_КЕ5
<222>	(118)..(137)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	¢118)..(137)
<223>	/примечание=Эта область может	включать	2-20,	2-15,
	2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 56-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков'	;8, 6-20,	6-15,	6-10,
<220> <221>	МСЮ_КЕ5
<222>	(147)..(156)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(147)..(156)
<223>	/примечание=Эта область может или 2-5 остатков	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221>	ΜΟϋ КЕБ
<222>	(169)..(178)
<223>	любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(169)..(178)
<223>	/примечание=Эта область может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5

или 2-5 остатков <400> 83

С1и Уа1 УаЗ А1а А1а тЬг хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа

- 165 022415

1	5	10	15
хаа	Хаа хаа хаа хаа Бег 20	1_еи 1_еи 11е Хаа хаа 25	Хаа Хаа хаа хаа хаа 30
хаа	хаа хаа Бег тгр Уа! 35	А1а С1у А1а С1и Авр 40	Туг С1п хаа Хаа Хаа 45
Хаа	хаа хаа хаа хаа хаа 50	хаа туг туг Агд 11е 55	ТНг туг С1у С1и Хаа 60
хаа 65	хаа хаа хаа хаа хаа 70	Хаа хаа Хаа хаа Хаа 75	хаа хаа хаа хаа хаа 80
хаа	Хаа хаа С1п С1и РНе 85	тНг Уа1 хаа хаа хаа 90	хаа Хаа хаа хаа хаа 95
хаа	хаа Рго нтз Азр 1_еи 100	Уа1 тНг хаа хаа хаа 105	хаа хаа хаа хаа хаа 110
хаа	Хаа А1а тНг 11е хаа 115	хаа Хаа хаа хаа хаа 120	Хаа Хаа хаа хаа хаа 125
хаа	Хаа хаа хаа хаа хаа 130	Хаа хаа Хаа Азр Туг 135	тНг 11е тНг Уа1 туг 140
А1а 145	Уа1 хаа хаа хаа хаа 150	Хаа хаа хаа хаа хаа 155	хаа тНг Азр мет мет 160
нт в Уа1 с1и туг тНг С1и нт в Рго Хаа хаа хаа 165 170 Хаа хаа 11е Бег 11е Азп туг Агд тНг 180 185 <210> 84 <211> 190 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность	хаа хаа хаа хаа хаа 175

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (7)..(21) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <22О>

- 166 022415 <221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢26)..(35) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢46)..(55) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (46)..(55) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (64)..(83) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (64)..(83) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (89)..(98) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (89)..(98)

<223>	/примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МСЮ_КЕ5 (105)..(114) Любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (105)..(114) /примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МОЭ_КЕ5 (118)..(137) Любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (118)..(137) /примечание=Эта область	может	включать	2-20,	2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота

- 167 022415 <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> ¢174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 84

С1и 1

Уа1

Уа1

А1а А1а ТЬг хаа хаа хаа хаа хаа хаа Хаа хаа хаа хаа

5

10

15

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Бег

ьеи

ьеи

Пе

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа 35

Бег

тгр

Азр

Бег

С1у 40

Агд

С1у

Бег

туг

С1п 45

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Туг

Туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

Хаа

50

55

60

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

65

70

75

80

Хаа

хаа

хаа

С1п

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

85

90

95

хаа

хаа

Рго

С1у

РГО

Уа1

НТ 5

тЬг

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

100

105

110

хаа

хаа

А1а

ТЬг

Пе

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

115

120

125

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Азр

Туг

ТЬг

Пе

ТЬг

Уа1

туг

130

135

140

А1а

Уа1

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

ТЬг

Азр

нтз

ьуз

145

150

155

160

РГО

НТЗ

А1а

А5р

С1у

Рго

НТ 5

ТЬг

Туг

нтз

С1и

Бег

РГО

хаа

хаа

Хаа

165

170

175

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

ТЬг

180

185

190

<210> 85 <211> 185 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 168 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> МОР_КЕ5 <222> (7)..(21) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <22О>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (26)..(35) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35)

<223>	/примечание=Эта область может или 2-5 остатков	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221>	МСЮ_КЕ5
<222>	(46)..(55)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(46)..(55)
<223>	/примечание=Эта область может или 2-5 остатков	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221>	МСЮ_КЕ5
<222>	(64)..(83)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (64)..(83) /примечание=Эта область может	включать	2-20,	2-15,
	2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 56-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков'	-8, 6-20,	6-15,	6-10,
<22О> <221>	МСЮ_КЕ5
<222>	(89)..(98)
<223>	Любая аминокислота
<22О> <221>	смеш_признак
<222>	(89)..(98)
<223>	/примечание=Эта область может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5

или 2-5 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (105)..(114) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак

- 169 022415 <222> (105)..(114) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (118)..(137) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (118)..(137) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (169)..(178) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (169)..(178) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 85

С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТЬг Хаа Хаа Хаа хаа хаа Хаа Хаа хаа хаа Хаа 15 10 15

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Бег

|_еи

|_еи

11 е

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

20

25

30

Хаа

Хаа

хаа

Бег

тгр

|_еи

РГО

С1у

ьуз

1_еи

Агд

туг

С1п

Хаа

хаа

хаа

Хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа туг туг Агд 11е ТНг туг с1у С1и хаа 50 55 60

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

65

70

75

80

хаа

хаа

Хаа

С1п

С1и

РНе

тКг

Уа1

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Рго

НТ 5 100

А5р

|_еи

Агд

тЬг

хаа 105

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа 110

хаа

хаа

хаа

Хаа

А1а

ТНг

11 е

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

115

120

125

- 170 022415

хаа Хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа

хаа

Азр

туг

тНг 140

Пе

тНг

Уа!

туг

130

135

а1 а

Уа!

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

тНг

АЗП

мет

Μβΐ

145

150

155

160

НТ 5

Уа!

с! и

туг

Бег

С! и

туг

Рго

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

165 170 175 хаа хаа 11е Бег Пе азп туг Агд тЬг 180 185 <210> 86 <211> 181 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> ¢7)..(21) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> ¢7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог

1- 2 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (26)..(35) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> ¢26)..(35) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (46)..(55) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (46)..(55) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (64)..(83) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (64)..(83) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2- 10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

- 171 022415

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МОО_КЕ5 <222> (89)..(98) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (89)..(98)

<223>	/примечание=”Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5,	1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	ΜΟϋ_ΚΕ5 (105)..(114) Любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (105)..(114) /примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5,	1-10,	1-5
<22О> <221> <222> <223>	ΜΟϋ_ΚΕ5 (118)..(137) Любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (118)..(137) /примечание=Эта область	может	включать	2-20,	2-15

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (165)..(174) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (165)..(174) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 86

С1и

\/а1

Уа1

А1а

А1а

тНг

Хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

1

5

10

15

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

Бег

Ьеи

ьеи

11е

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

20

25

30

хаа

хаа

Хаа

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

хаа

хаа

Хаа

40 45

- 172 022415

хаа хаа хаа	хаа хаа хаа хаа Туг туг 55	Агд	Пе	тНг Туг 60	С1у с1и	хаа
	50
хаа	хаа хаа	Хаа хаа хаа Хаа Хаа хаа	Хаа	Хаа	Хаа хаа	хаа хаа	хаа
65		70		75			80
хаа	хаа хаа	С1п С1и РНе тНг Уа1 Хаа	хаа	хаа	хаа Хаа	хаа хаа	хаа
		85	90			95
хаа	хаа рго	туз Азп Уа1 туг тНг хаа	хаа	хаа	хаа хаа	хаа хаа	хаа
		100 105				110
хаа	хаа А1а	тНг 11е хаа хаа хаа Хаа	хаа	хаа	хаа хаа	хаа хаа	хаа
	115	120			125
хаа	хаа хаа	хаа хаа хаа хаа хаа хаа	Азр	туг	тНг Пе	ТНг Уа1	туг
	130	135			140
А1а	Уа1 хаа	хаа хаа хаа хаа хаа хаа	хаа	хаа	хаа тНг	Агд РНе	Агд
145		150		155			160
Азр	туг с!п	Рго хаа хаа хаа хаа хаа	хаа	хаа	хаа хаа	хаа 11е	Бег
		165	170			175
Пе	Азп туг	Агд ТНг 180
<210> 87
<211> 215
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 87

Уа1 1

Бег

Азр

Уа1

Рго 5

Агд

Азр

теи

С1и Уа1 10

Уа1 А1а А1а

тНг

Рго 15

ТНг

Бег

ьеи

теи

Пе

Бег

тгр

Теи

Рго С1у

туз

Теи

Агд

туг

С1п

Туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тНг 35

Туг

С1у

С1и

тНг

с1у С1у 40

АЗП

Бег

Рго

Уа1 45

С1п

С1и

РНе

ТНг

Уа1

РГО

Н15

Азр

Теи

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

теи

Туз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

АЗП

мет

мет

ΗΊ5

65

70

75

80

Уа1

С1и

туг

Бег

С1и

туг

РГО

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

с1и

Пе

85

90

95

173 022415

Азр

ьуз

С1у

Зег

С! у

Зег

С! у

зег

с! у

зег

С1у

Зег

с1у

Зег

с1у

зег

100

105

110

С1у

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

Уа!

Зег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

115

120

125

Уа1

А1а

А1а

тКг

РГО

тКг

зег

ьеи

ьеи

11е

5ег

тгр

зег

а! а

Агд

Ьеи

130

135

140

ьуз

Уа1

А1а

Агд

Туг

Туг

Агд

Не

ТКг

Туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

145

150

155

160

Зег

РГО

Уа1

С! η

с1и

рКе

тКг

Уа1

Рго

Ьуз

АЗП

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

165

170

175

11е

Зег

с1у

ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

Не

ТКг

Уа!

туг

А1а

180

185

190

уа!

тКг

Агд

рКе

Агд

Азр

туг

С1п

РГО

ΐ! е

Зег

11 е

АЗП

туг

Агд

тКг

195

200

205

С1и 11е Азр ьуз Рго Суз С1п 210 215 <210> 88 <211> 215 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 88

Уа!

Зег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТКг

РГО

ТКг

1

5

10

15

Зег

Ьеи

ьеи

11е

Зег

Тгр

5ег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

Туг

20

25

30

Агд

11 е

ТКг

Туг

С1у

С1 и

ТКг

С1у

С1у

Азп

Зег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РКе

35

40

45

тКг

Уа!

РГО

ьуз

Азп

Уа!

туг

ТКг

А1а

тКг

Не

зег

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

50

55

60

С1у 65

Уа1

Азр

Туг

ТКг

Не 70

ТКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1 75

ТКг

Агд

РКе

Агд

А5Р 80

туг

С1п

РГО

Не

Зег 85

Не

АЗП

туг

Агд

ТКг 90

С1и

11е

Азр

ьуз

С1у 95

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

С1у

Зег

100

105

110

- 174 022415

с1у Бег Уа1 115	Бег	Азр Уа1	РГО	Агд Азр 120	Ьеи С1и \/а1	Уа1 А1а 125	А1а	тКг
Рго тНг Бег	Ьеи	Ьеи 11е	Бег	тгр ьеи	Рго С1у Ьуз	ьеи Агд	туг	С1п
130			135		140
туг туг Агд	Пе	тЬг туг	с1у	с1и тНг	С1у С1у АЗП	Бег Рго	Уа1	с1п
145		150			155			160
С1и РЬе тЬг	Уа1	РГО Нт 5	Азр	ьеи Агд	ТНг А1а тКг	Пе Бег	с1у	Ьеи
		165			170		175
ьуз Рго С1у	Уа1	Азр туг	тЬг	Пе тНг	Уа1 туг А1а	Уа1 тНг	АЗП	мет
	180			185		190
мет нт з Уа1	С1и	Туг Бег	С1и	туг Рго	Пе Бег Пе	АЗП Туг	Агд	тЬг
195				200		205
С1и 11е Азр	ьуз	Рго Суз	С1п
210			215
<210> 89
<211> 215
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 89

Уа1 1

Бег

Азр Уа1

Рго 5

Агд Азр ьеи

с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг рго тЬг

10

15

Бег

Ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

А1а

с1у

А1а

С1и

АЗР

Туг

С1п

Туг

Туг

20

25

30

Агд

11 е

тКг 35

туг

С1у

С1и

тНг

С1у 40

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1 45

С1п

С1и

РЬе

ТНг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

ьеи

νΒΐ

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

ьуз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

Пе

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

мет

Мет

НТ 5

65

70

75

80

Уа1

С1и

туг

ТКг

С1и

Нт 5

РГО

Не

Бег

Пе

АЗП

Туг

Агд

ТНг

С1и

Пе

85

90

95

Азр

ьуз

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

ν3ΐ

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

115

120

125

175 022415

Уа1

А1а А1а

тКг

Рго

тКг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

130

135

140

ьуз

Уа1 А1а

Агд

Туг

Туг

Агд

Пе

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у С1у

Азп

145

150

155

160

Бег

Рго Уа1

С1п

С1и

РКе

тКг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

165

170

175

Пе

Бег С1у

ьеи 180

ьуз

рго

с!у

Уа1

Азр 185

Туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1 190

туг

А1а

Уа1

тКг Агд

РКе

Агд

А5р

туг

С1п

Рго

Пе

Бег

Пе

А5П

Туг

Агд

тКг

195

200

205

С1и

11е Азр

Ьуз

Рго

Суз

С1п

210

215

<210> 90 <211> 220 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

поеледовател ьность

<220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 90

Уа1 1

Бег Азр

Уа1

РГО 5

Агд Азр ьеи

с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг Рго тКг

10

15

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

А5Р

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег

Туг

С1п

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

ТКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РКе

35

40

45

тКг

Уа1

Рго

С1у

Рго

Уа1

НТЗ

ТКг

А1а

ТКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

11 е

ТКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТКг

Азр

нтз

ьуз

Рго

65

70

75

80

НТЗ

А1а

Азр

С1у

Рго

НТ 5

ТКг

Туг

нтз

С1и

Бег

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

85

90

95

туг

Агд

ТКг

С1и 100

Пе

Азр

Ьуз

С1у

Бег 105

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у 110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

115

120

125

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

Рго

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

130

135

140

176

тгр Бег А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Пе

ТНг

туг

С1у

145

150

155

160

С1и ТНг С1у С1у

А5П

Бег

Рго

Уа1

с1п

с1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

165

170

175

Уа1 туг тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

с1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

180

185

190

11е тНг Уа1 195

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд 200

РНе

Агд

Азр

туг

с!п 205

рго

Пе

Бег

11е Азп туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Суз

С1п

210

215

220

<210> 91 <211> 215 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 91

Уа1 1

Бег

Азр

Уа1

рго Агд Азр ьеи С1и

Уа1 Уа1 А1а А1а тНг Рго тНг

10

15

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

35

40

45

тНг

Уа1

Рго

ьуз

Азп

Уа1

Туг

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

65

70

75

80

туг

с1 η

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

С1у

Бег

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

115

120

125

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у

А1а

С1и

Азр

туг

С1п

130

135

140

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

145

150

155

160

177 022415

С! и

РНе

тНг

Уа!

рго

НТ в

Авр

Ьеи

уа!

ТНг

А! а

тНг

Пе

Бег

С1у

Теи

165

170

175

1-уз

Рго

с! у

Уа1

Авр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

а! а

Уа1

ТНг

Азр

мет

180

185

190

мет

нт в

Уа!

с! и

Туг

ТНг

с! и

Нтз

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

195

200

205

с!и

Пе

АВр

ьуз

РГО

Суз

С1п

210 215 <210> 92 <211> 220 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 92

Уа! Бег Авр Уа! рго Агд Авр 1_еи с!и Уа! Уа! а!а а!а ТНг Рго ТНг

10 15

Бег 1_еи 1_еи Пе Бег тгр Бег А!а Агд 1_еи 1_уз Уа! А1а Агд Туг Туг 20 25 30

Агд Пе тНг Туг с!у С1и тНг с1у с!у Авп Бег Рго Уа! С1п с!и РНе 35 40 45 тНг Уа! Рго Суз Авп уа! туг тНг А!а тНг Пе Бег С1у 1_еи 1_уз Рго 50 55 60

О1у Уа! Азр Туг тНг Пе ТНг Уа! туг а!а Уа! ТНг Агд РНе Агд Авр 65 70 75 80

Туг с!η Рго Пе Бег Пе Азп Туг Агд ТНг с!и Пе Азр Суз с!у Бег 85 90 95

С1у Бег С1у Бег с1у Бег е1у Бег с!у Бег С1у Бег с!у Бег с!у Бег 100 105 110 с1у Бег Уа! Бег Авр Уа! Рго Агд Авр 1_еи с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг 115 120 125

Рго тНг Бег 1_еи 1_еи Пе Бег тгр Азр Бег с!у Агд с!у Бег туг с!п 130 135 140 туг Туг Агд Пе тНг туг с!у С1и тНг с1у с!у Азп Бег Рго Уа! с!п 145 150 155 160 с!и РНе тНг Уа! Рго с!у Рго Уа! нтз тНг а!а тНг IIе Бег с!у 1_еи 165 170 175

- 178 022415

ьуз

РГО

С1у

Уа1

А5р

туг

тКг

Пе

тНг

уа1

туг

А1а

Уа1

ТКг

Азр

НТ 5

180

185

190

ьуз

РГО

НТ 5

А1а

Азр

с!у

РГО

нтз

тКг

туг

нтз

Οί и

Бег

РГО

Пе

Бег

195

200

205

Пе

АЗП

Туг

Агд

ТКг

с!и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Суз

С1п

210

215

220

<210> 93 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 93

Рго А1а Рго А1а Рго А1а

5 <210> 94 <211> 12 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 94 рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а

5 10 <210> 95 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 95

Рго А1а Рго А1а рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а

10 15

Рго А1а <210> 96 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид

- 179 022415 <400> 96

С1и С1у Бег с1у Бег 1 5 <210> 97 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 97

С1и С1у Бег с!у Суз

5 <210> 98 <211> 208 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢96)..(113) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢208)..(208) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (208)..(208) <223> /примечание=остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 98

Уа1 1

Бег

Азр Уа1

РГО 5

Агд

Азр Ьеи

с!и Уа1 10

Уа1

А1а А1а ТНг

Рго 15

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе 20

Бег

Тгр

ьеи

Рго

С1у 25

ьуз

ьеи

Агд

туг

с1п 30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

с1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

Рпе

35

40

45

ТНг

Уа1

Рго

Н15

Азр

ьеи

Агд

ТНг

А1а

ТЬг

Не

Бег

С1у

Ьеи

Ьуз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тЬг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

АЗП

мет

мес

Н15

65

70

75

80

Уа1

С1и

туг

Бег

С1и

туг

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

С1и

РГО

180 022415

85

90

95

АЗа

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

АЗа

РГО

АЗа

Рго

А1а

РГО

АЗа

Рго

100

105

но

АЗа

Уа1

Бег

Азр

УаЗ

РГО

Агд

Азр

Ьеи

с1и

УаЗ

УаЗ

АЗа

АЗа

тКг

РГО

115

120

125

тКг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

УаЗ

А1а

Агд

туг

130

135

140

туг

Агд

Не

тКг

туг

СЗу

С1и

ТКг

С1у

СЗу

АЗП

Бег

Рго

УаЗ

СЗп

СЗи

145

150

155

160

РКе

тКг

УаЗ

РГО

Ьуз

АЗП

УаЗ

Туг

тКг

А1а

тКг

Не

Бег

СЗу

ьеи

ьуз

165

170

175

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

11 е

тКг

Уа1

Туг

АЗа

УаЗ

тКг

Агд

РКе

Агд

180

185

190

Азр

туг

сЗп

Рго

Не

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тКг

СЗи

С1у

Бег

СЗу

Бег

195

200

205

<210> 99 <211> 208 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> смеш_признак <222> (92)..(109) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-АЗа повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (208)..(208) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (208)..(208) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 99

Уа1

Бег

Азр

УаЗ

Рго

Агд

Азр

ьеи

СЗи

УаЗ

Уа1

А1а

АЗа

тКг

Рго

ТКг

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Ьеи

Не

Бег

Тгр

Бег

АЗа

Агд

ьеи

ьуз

УаЗ

АЗа

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

Не

тКг

туг

СЗу

СЗи

ТКг

СЗу

СЗу

АЗП

Бег

Рго

УаЗ

СЗп

С1и

РКе

40 45

181

тНг Уа1

Рго Ьуз АЗП

Уа1

туг тНг 55

А1а тНг Пе Бег 60

С1у Ьеи Ьуз Рго

50

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

65

70

75

80

туг

с1п

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

85

90

95

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

а! а

Уа1

Бег

Азр

100

105

110

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1 и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

РГО

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

115

120

125

Пе

Бег

тгр

ьеи

Рго

С1у

ьуз

Ьеи

Агд

туг

С1п

туг

Туг

Агд

Пе

ТНг

130

13 5

140

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РНе

ТНг

Уа1

РГО

145

150

155

160

НТЗ

Азр

Ьеи

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

165

170

175

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

а1 а

Уа1

ТНг

АЗП

мет

мет

НТ 5

Уа1

С1и

Туг

180

185

190

Бег

С1и

туг

Рго

Пе

Бег

11 е

АЗП

Туг

Агд

тНг

С1и

С1у

Бег

С1у

Бег

195

200

205

<210> 100 <211> 208 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> смеш_признак <222> (96)..(113) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (208)..(208) <223> /заменить=Су5 <22О>

<221> смеш_признак <222> (208)..(208) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения

- 182 022415

<400> 100

Уа1 1

Бег Азр

Уа1

Рго Агд Азр Ьеи 5

С1и

Уа1 10

Уа1 А1а

А1а

ТНг

Рго 15

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

А1а

С1у

А1а

с1и

Азр

туг

С1п

Туг

туг

20

25

30

Агд

11 е

тНг 35

туг

С1у

с1и

ТНг

с1у 40

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1 45

С1п

С1 и

РНе

тНг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

Ьеи

Уа1

ТНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

Ьуз

Рго

50

55

60

с1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

мес

мес

НТЗ

65

70

75

80

Уа1

С1и

туг

тНг

с1и

НТ 5

Рго

Пе

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Рго

85

90

95

А1а

РГО

А1а

РГО

А1а

рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

РГО

100

105

110

А1а

Уа1

Бег

АЗР

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

РГО

115

120

125

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

130

135

140

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

145

150

155

160

РНе

ТНг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа1

Туг

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

165

170

175

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд 190

рНе

Агд

180

185

Азр

туг

С1п

РГО

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

С1у

Бег

С1у

Бег

195

200

205

<210> 101 <211> 213 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> смеш_признак <222> (101)..(118) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а повторений <22О>

- 183 022415 <221> ВАРИАНТ <222> (213)..(213) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (213)..(213) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 101

Уа1 1

Бег

Азр

Уа1

Рго Агд Азр 5

Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТКг Рго тКг

10

15

Бег

ьеи

Ьеи

Не

Бег

тгр

Азр

Бег

С1у

Агд

с1у

Бег

туг

С1п

Туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

с1и

РКе

35

40

45

тКг

Уа1

РГО

С1у

РГО

Уа1

НТ 5

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

Нтз

ЬУЗ

Рго

65

70

75

80

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

нтз

тКг

туг

НТ 5

С1и

Бег

Рго

11 е

Бег

11 е

Азп

85

90

95

туг

Агд

тНг

С1и

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

100

105

110

РГО

А1а

РГО

А1а

РГО

А1а

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

115

120

125

Уа1

А1а

А1а

тКг

РГО

тЬг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

130

135

140

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

Туг

Агд

Пе

ТКг

туг

С1у

С1 и

тКг

С1у

с1у

Азп

145

150

155

160

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

ЬУЗ

АЗП

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

165

170

175

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ЬУЗ

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

ТКг

Уа1

Туг

А1а

180

185

190

Уа1

тКг

Агд

рКе

Агд

Азр

Туг

С1п

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

Туг

Агд

тКг

195

200

205

С1и С1у Бег С1у Бег 210 <210> 102 <211> 208 <212> БЕЛОК

184 022415 <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <22О>

<221> смеш_признак <222> (92)..(109) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-д!а повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (208)..(208) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (208)..(208) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 102

Уа1 1

Бег Азр

Уа!

Рго 5

Агд

Азр ьеи

с! и

Уа! 10

Уа!

а!а А!а тКг

РГО 15

ТКг

Бег

1_еи

|_еи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

1_еи

Ьуз

Уа!

а! а

Агд

туг

Туг

20

25

30

Агд

Пе

тКг

туг

е!у

С1и

ТКг

С! у

с! у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

С1п

С1и

РКе

35

40

45

ТКг

Уа!

Рго

ьуз

АЗП

Уа!

туг

ТКг

а! а

тКг

Пе

Бег

С! у

Беи

Ьуз

РГО

50

55

60

с!у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

ТКг

Уа!

туг

А! а

Уа!

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

65

70

75

80

Туг

С1п

Рго

Пе

Бег 85

Ие

Азп

Туг

Агд

ТКг 90

С! и

РГО

а! а

Рго

А! а 95

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

а! а

РГО

А! а

Рго

А! а

РГО

А! а

РГО

А1а

Уа1

Бег

Азр

100

105

110

Уа!

Рго

Агд

Азр

|_еи

с! и

Уа1

Уа!

А! а

А1а

тКг

рго

ТКг

Бег

|_еи

|_еи

115

120

125

Пе

Бег 130

тгр

Уа!

А! а

С! у

А! а 135

с! и

Азр

Туг

с!п

Туг 140

Туг

Агд

Пе

ТКг

Туг

С! у

с! и

тКг

С! у

б!у

А5П

Бег

РГО

уа!

с!п

С! и

рКе

тКг

Уа!

РГО

145

150

155

160

ΗΪ5

Азр

|_еи

уа!

тКг

а! а

ТКг

Пе

Бег

С! у

Беи

ьуз

РГО

с! у

Уа!

АЗр

165 170 175

185 туг тНг 11е тНг Уа1 туг А1а Уа1 тНг Азр мет мет нп'з Уа1 е!и туг 180 185 190 тНг с!и ΗΪ5 Рго Пе Бег Пе Агп туг Агд тЬг с1и с1у Бег с1у Бег 195 200 205 <210> 103 <211> 213 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> смеш_признак <222> ¢92)..(109) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (213)..(213) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (213)..(213) <223> /примечание=остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения

<400> 103

Агд Азр

Теи с1и Уа1 10

Уа1

а! а

А1а

тНг

Рго 15

тКг

Уа1 1

Бег Азр Уа1

РГО 5

Бег

Теи

теи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

Теи

туз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

11 е

тКг

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РЬе

35

40

45

ТКг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа1

Туг

ТЬг

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

Теи

туз

Рго

50

55

60

с1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

65

70

75

80

Туг

с1п

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

РГО

А1а

Рго

А1а

рго

85

90

95

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

Уа1

Бег

Азр

100

105

110

Уа1

Рго

Агд

Азр

теи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

Рго

тНг

Бег

теи

теи

115

120

125

Пе

Бег

Тгр

Азр

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег

туг

С1п

туг

Туг

Агд

11 е

тКг

186 022415

130

135

140

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

А5П

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

145

150

155

160

С1у

Рго

Уа1

Нт 5

ТНг

а! а

тНг

11 е

Бег

с1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

165

170

175

Туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

А1а

\/а1

ТНг

А5р

НТ 5

Ьуз

Рго

Нт 5

А1а

Азр

180

185

190

с!у

Рго

НТ 5

ТНг

Туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

11 е

Бег

Пе

АЗП

Туг

Агд

тНг

195

200

205

С1и с1у Бег С1у Бег 210 <210> 104 <211> 215 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 104

Уа1 1

Бег Азр Уа1

рго Агд Азр ьеи 5

С1и

Уа1 10

Уа1

А1а

А1а тНг

РГО 15

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11е

Бег

тгр

ьеи

Рго с!у

ьуз

ьеи

Агд

туг

С1п

Туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тНг

Туг

С1у

с1и

тНг

с!у с!у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

35

40

45

ТНг

Уа1

РГО

НТ 5

Азр

ьеи

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

Ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азп

мет

МеТ

НТ 5

65

70

75

80

Уа1

с1и

туг

Бег

С1и

туг

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

85

90

95

Азр

ьуз

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

А5р

Уа1

Рго

Агд

А5Р

Ьеи

С1и

Уа1

115

120

125

Уа1

А1а

А1а

ТНг

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

130

135

140

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

187

145

150

155

160

Бег

РГО

уа!

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

|_уз

АЗП

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

165

170

175

Пе

Бег

с1у

|_еи

1_уз

Рго

С1у

Уа1

АЗР

туг

тКг

11 е

тКг

Уа1

туг

А1а

180

185

190

Уа1

ТКг

Агд

РКе

Агд

Азр

Туг

С1п

РГО

11 е

Бег

Пе

АЗП

Туг

Агд

ТКг

195

200

205

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

210 215 <210> 105 <211> 215 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 105 \/а1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр 1_еи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг Рго тКг

10 15

Бег Ьеи Ьеи 11е Бег Тгр Бег А1а Агд 1_еи ьуз Уа1 А1а Агд туг туг 20 25 30

Агд IIе тКг туг с1у С1и тКг С1у С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п С1и РКе 35 40 45 тКг Уа1 рго ьуз Азп Уа1 туг тКг А1а тКг 11е Бег С1у 1_еи ьуз Рго 50 55 60

С1у Уа1 Азр Туг ТКг 11е тКг Уа1 туг А1а \/а1 тКг Агд РКе Агд Азр 65 70 75 80

Туг с1п Рго 11е Бег 11е Азп туг Агд тКг с!и 11е Азр 1_уз е1у Бег 85 90 95 с1у Бег с!у Бег С1у Бег с!у Бег с1у Бег с!у Бег С1у Бег с1у Бег 100 105 110

С1у Бег Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг 115 120 125

Рго ТКг Бег 1_еи Ьеи IIе Бег тгр 1_еи Рго С1у Ьуз ьеи Агд туг С1п 130 135 140 туг туг Агд Пе тКг туг с1у с1и тКг с1у С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п 145 150 155 160

С1и РКе тКг Уа1 Рго нтз Азр ьеи Агд тКг А1а тКг Пе Бег с!у ьеи

- 188

165 170 175

туз

Рго

С1у

\/а1 180

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг 185

\/а1

Туг

А1а

Уа1

ТНг 190

Азп

мет

мет

НТ 5

уа!

С1и

Туг

Бег

С1 и

туг

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд

тНг

195 200 205

С1и 11е Азр Туз Рго Бег С1п 210 215 <210> 106 <211> 99 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 106

7а1 1	Бег	Азр	Уа1	Рго Агд Азр теи С1и 5	Уа1 10	Уа1	А1а А1а	тНг	РГО 15	тНг
Бег	теи	теи	Пе	Бег тгр Нтз С1и Агд	Азр	С1у	Бег Агд	с1п	Туг	Туг
			20	25				30
Агд	Пе	тНг	туг	С1у С1и ТНг С1у С1у	Азп	Бег	Рго \/а1	С1п	С1и	РНе
		35		40			45
тНг	Уа1	РГО	С1у	С1у Уа1 Агд ТНг А1а	тНг	Пе	Бег С1у	теи	туз	Рго
	50			55			60
С1у	Уа1	Азр	туг	тНг 11е тНг Уа1 Туг	А1а	Уа1	тНг Азр	туг	РНе	АЗП
65				70		75				80
Рго	ТНг	ТНг	НТ 5	С1и туг Пе Туг С1п	тНг	ТНг	рго Пе	Бег	11 е	АЗП
				85	90				95
туг	Агд	тНг
<210> 107
<211> 114
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 107 мет С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15

Рго ТНг Бег ьеи теи 11е Бег тгр нтз С1и Агд Азр С1у Бег Агд С1п 20 25 30

- 189 022415

туг туг Агд

Пе

ТНг

туг

с! у

С1и

ТНг

С! у

С1у

АВП

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

с1и РНе тНг

Уа1

РГО

с! у

с! у

Уа1

Агд

ТНг

А! а

ТНг

11 е

Бег

с! у

1_еи

50

55

60

ьув Рго С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

уа!

туг

А! а

Уа!

тНг

Авр

туг

65

70

75

80

РНе Авп Рго

ТНг

тНг

НТВ

с! и

Туг

Пе

туг

С1п

ТНг

ТНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11е авп туг

Агд

ТНг

с! и

Пе

Авр

1_ув

Рго

Бег

С! п

нт в

НТВ

НТВ

НТВ

100

105

110

Нтз нт в

<210> 108 <211> 91 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 108 с!и Уа! Уа!

А! а

а! а

ТНг

Рго

тНг

Бег

|_еи

|_еи

Пе

Бег

Тгр

нтз

С1и

1

5

10

15

Агд Авр С1у

Бег

Агд

С1п

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

с! у

С! и

ТНг

С1у

20

25

30

С1у АВП Бег

РГО

Уа!

с1п

с! и

РНе

тНг

Уа!

Рго

с! у

С! у

Уа!

Агд

тНг

35

40

45

А1а ТНг Пе

Бег

С1у

1_еи

ьуз

РГО

с! у

Уа1

Авр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа!

50

55

60

Туг А!а Уа!

тНг

Азр

туг

РНе

Авп

Рго

ТНг

ТНг

НТВ

С! и

Туг

Пе

Туг

65

70

75

80

С1п тНг ТНг

Рго

11 е 85

Бег

Пе

АВП

туг

Агд 90

тНг

<210> 109 <211> 10 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

- 190 022415 <400> 109

Бег Тгр Нт з С1и Агд Азр С1у Бег Агд с1п 1 5 10 <210> 110 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 110

Рго С1у С1у Уа! Агд ТКг

5 <210> 111 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 111 тКг Азр Туг РКе Азп Рго тКг тКг нт'з с!и туг 11е туг с1п тКг тКг

10 15

РГО <210> 112 <211> 99 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 112

Уа! 1

Бег

Азр

Уа!

РГО 5

Агд

Азр

ьеи С!и Уа! Уа! А!а а!а ТКг Рго ТКг

10

15

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

тгр

а! а

Рго

Уа1

Азр

Агд

туг

С! η

Туг

туг

20

25

30

Агд

Не

тКг

Туг

С! у

С! и

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

уа!

С! η

С1и

РКе

35

40

45

ТКг

Уа!

РГО

Агд

А5р

Уа1

Туг

ТКг

а! а

ТКг

Не

Бег

С! у

Ьеи

Ьуз

РГО

50

55

60

С! у

уа!

Азр

туг

ТКг

Не

тКг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тКг

Азр

туг

ьуз

Рго

65

70

75

80

НТЗ

а! а

Азр

С! у

Рго

НТ 5

тКг

туг

Нт'з

С! и

Бег

РГО

Не

Бег

Не

АЗП

- 191 022415

90 95

Туг Агд тНг <210> 113 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (107)..(107) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> ¢107)..(107) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 113

мет 1

с!у Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр

ьеи 10

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

тгр

А1а

РГО

Уа1

Азр

Агд

туг

с1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тКг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

Агд

Азр

Уа1

Туг

ТЬг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

Рго

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

тНг

Туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

туг

Агд

тКг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

с!п

100 105 <210> 114 <211> 91 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 114

С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг Рго тНг Бег ьеи Ьеи IIе Бег тгр тгр А1а

- 192 022415

1

5

10

15

Рго Уа1 Азр

Агд 20

туг

с1п

туг

туг

Агд 25

Пе

тКг

туг

с1у

С1и 30

тКг

с!у

С1у Азп Бег 35

РГО

Уа1

с1п

С1и

р|те 40

тКг

Уа1

Рго

Агд

Азр 45

Уа1

Туг

тКг

А1а ТНг Пе 50

Бег

С1у

ьеи

йг5

Рго

С1у

Уа1

А5р

Туг 60

ТКг

Пе

ТКг

Уа1

туг А1а Уа1 65

тНг

А5р

Туг 70

ьуз

РГО

нт'з

А1а

Азр 75

С1у

РГО

нтз

тКг

туг 80

нт 5 С1и Бег

РГО

Пе 85

Бег

11 е

Азп

туг

Агд 90

ТКг

<210> 115 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная

последовательность

<22Ο>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 115

Бег тгр Тгр А1а рго Уа1 А5р Агд туг с1п

5 10 <210> 116 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 116

Рго Агд Азр Уа1 туг тКг

5 <210> 117 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 117 тКг Азр туг ьуз Рго нтз А1а Азр С1у Рго нтз тКг туг нтз О1и Бег

10 15

Рго

- 193 022415 <210> 118 <211> 213 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 118

УаЗ 1

Бег Азр

УаЗ

Рго 5

Агд

Азр ьеи сЗи УаЗ УаЗ АЗа АЗа 10

тКг

Рго 15

тКг

Бег

ьеи

ьеи

13е

Бег

тгр

НТЗ

СЗи

Агд

Азр

СЗу

Бег

Агд

СЗп

Туг

туг

20

25

30

Агд

13 е

тКг

Туг

СЗу

СЗи

тКг

СЗу

СЗу

АЗП

Бег

РГО

УаЗ

СЗп

СЗи

РКе

35

40

45

ТКг

УаЗ

РГО

СЗу

СЗу

УаЗ

Агд

ТКг

АЗа

ТКг

13е

Бег

СЗу

Ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

с1у

УаЗ

Азр

Туг

ТКг

13 е

тКг

УаЗ

Туг

АЗа

УаЗ

тКг

Азр

туг

РКе

Азп

65

70

75

80

РГО

тКг

тКг

ΗΪ 5

СЗи

туг

13 е

Туг

СЗп

тКг

ТКг

РГО

13 е

Бег

13 е

АЗП

85

90

95

туг

Агд

тКг

СЗи

13е

Азр

Ьуз

сЗу

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

СЗу

100

105

110

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

СЗу

Бег

УаЗ

Бег

Азр

УаЗ

Рго

115

120

125

Агд

Азр

ьеи

СЗи

УаЗ

УаЗ

АЗа

АЗа

ТКг

РГО

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

13е

Бег

130

135

140

тгр

Бег

АЗа

Агд

ьеи

ьуз

УаЗ

АЗа

Агд

Туг

туг

Агд

13е

тКг

туг

СЗу

145

150

155

160

СЗи

тКг

СЗу

СЗу

Азп

Бег

рго

УаЗ

СЗп

СЗи

РКе

тКг

УаЗ

Рго

ьуз

Азп

165

170

175

УаЗ

туг

тКг

АЗа 180

ТКг

13е

Бег

СЗу

ьеи 185

ьуз

Рго

СЗу

УаЗ

Азр 190

Туг

ТКг

Не

тКг

УаЗ

туг

АЗа

УаЗ

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

туг

СЗп

Рго

13е

Бег

195

200

205

IIе Азп Туг Агд тКг 210 <210> 119 <211> 220 <212> БЕЛОК

- 194 022415 <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (219)..(219) <223> /заменить=су5 <220>

<221> смеш_признак <222> (219)..(219) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 119

Уа1 1

Бег

Азр

Уа1

Рго Агд 5

Азр Ьеи С1и \/а1 10

\/а1

А1а

А1а

ТНг

Рго 15

тКг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

НТ 5

С1и

Агд

Азр

С1у

Бег

Агд

С1п

Туг

туг

20

25

30

Агд

11 е

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа!

С1п

С1и

РЬе

35

40

45

тНг

Уа1

Рго

С1у

С1у

Уа1

Агд

ТНг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

ТКг

Пе

тЬг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

РЬе

АЗП

65

70

75

80

Рго

ТНг

тНг

НТ 5

с1и

Туг

11 е

туг

С1 η

тНг

тНг

РГО

11 е

Бег

Пе

АЗП

85

90

95

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

б1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

115

120

125

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

Рго

ТЬг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

130

135

140

Тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

Туг

Агд

Пе

тНг

Туг

С1у

145

150

155

160

С1и

тНг

С1у С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РЬе

ТНг

Уа1

Рго

Ьуз

АЗП

165

170

175

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

180

185

190

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

рНе

Агд

Азр

Туг

С1п

Рго

Пе

Бег

195

200

205

- 195 022415

11е Азп туг Агд тНг с!и 11е Азр ьуз рго Бег С1п 210 215 220 <210> 120 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 120

мес

с1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1 и

Уа1

Уа!

А1а

А1а

ТНг

1

5

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

НТ 5

С1и

Агд

Азр

С1у

Бег

Агд

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

с1у

Уа!

Агд

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

с!у

Уа1

А5р

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

РНе

АЗП

Рго

тНг

тНг

НТ 5

с1 и

туг

Пе

туг

С1п

тНг

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

с1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

уа!

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

130

135

140

Пе

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

ίί е

тНг

145

150

155

160

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

с!у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа!

РГО

165

170

175

Ьуз

Азп

Уа1

Туг

ТНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

Ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

180

185

190

туг

тНг

Пе 195

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1 200

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр 205

Туг

С1п

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

рго

Суз

С1п

НТ 5

НТ 5

210

215

220

196

НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТ 5 225 <210> 121 <211> 221 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> смеш_признак <222> (101)..(118) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а повторений <400> 121

Уа1 1

Бег

Азр Уа1

РГО 5

Агд

Азр

Ьеи С1и

Уа1 Уа1 А1а А1а тНг Рго тНг

10

15

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

нтз

С1и

Агд

Азр

С1у

Бег

Агд

С1п

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у С1у

АЗП

Бег

рго

Уа1

с1п

С1и

РЬе

35

40

45

тЬг

Уа1 50

Рго

С1у

с!у

Уа1

Агд 55

ТЬг

А1а

тЬг

Пе

Бег 60

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

с1у

Уа1

Азр

туг

тЬг

Пе

тЬг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тЬг

Азр

туг

РЬе

АЗП

65

70

75

80

Рго

тЬг

тНг

нтз

с1и

Туг

11 е

туг

С1п

тЬг

ТЬг

Рго

11 е

Бег

Пе

АЗП

85

90

95

туг

Агд

тЬг

С1и

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

100

105

110

РГО

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

115

120

125

Уа1

А1а

А1а

тЬг

Рго

тЬг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

130

135

140

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Пе

ТЬг

туг

С1у

С1и

ТЬг

С1у С1у

Азп

145

150

155

160

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

Рго

ьу5

АЗП

Уа1

туг

ТЬг

А1а

тЬг

165

170

175

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТЬг

11 е

тЬг

Уа1

туг

А1а

180 185 190

- 197 022415

Уа! тКг Агд	РКе Агд Азр туг с!η Рго 1!е Бег 11е Азп туг Агд тКг
	195	200	205
с! и	1!е Азр	1_уЗ Рго Суз с!п НТ 5	НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТ 5
	210	215	220

<210> 122 <211> 213 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 122

Уа!

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

|_еи

с! и

уа!

Уа!

а! а

А1а

тКг

РГО

тКг

1

5

10

15

Бег

йеи

|_еи

Пе

Бег

тгр

Бег

а! а

Агд

|_еи

1_уз

Уа1

а! а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тКг

туг

С! у

С! и

тКг

С! у

С! у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С!п

С1и

рКе

35

40

45

тКг

Уа!

Рго

|_уз

АЗП

Уа!

туг

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

с! у

ьеи

|_уз

РГО

50

55

60

с! у

Уа!

Азр

туг

тКг

Пе

ТКг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

65

70

75

80

Туг

с!п

РГО

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

С! и

Пе

Азр

ьуз

С1у

Бег

85

90

95

С! у

Бег

с! у

Бег 100

С! у

Бег

с! у

Бег

С! у 105

Бег

С! у

Бег

с! у

Бег 110

С! у

Бег

С! у

Бег

Уа!

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

|_еи

С! и

Уа!

Уа!

А1а

А! а

тКг

115

120

125

РГО

тКг

Бег

|_еи

1_еи

Пе

Бег

тгр

НТ 5

С1и

Агд

АЗр

С! у

Бег

Агд

с!п

130

135

140

туг

туг

Агд

Пе

ТКг

туг

С! у

с! и

ТКг

С! у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

с!п

145

150

155

160

С! и

РКе

ТКг

Уа1

РГО

С1 у

С! у

Уа!

Агд

ТКг

а! а

ТКг

Пе

Бег

С! у

1.еи

165

170

175

Ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

ТКг

Пе

ТКг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тКг

Азр

туг

180

185

190

рКе

АЗП

Рго

тКг

тКг

НТ 5

с! и

туг

Пе

Туг

с!п

тКг

тКг

Рго

Пе

Бег

195 200 205

- 198 022415

11е Азп туг Агд тНг 210 <210> 123 <211> 220 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢219)..(219) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (219)..(219) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 123

Уа1 1

Бег

Азр Уа1

Рго 5

Агд Азр Теи С1и Уа1 10

Уа1 А1а А1а ТНг

Рго 15

тНг

Бег

теи

теи

Пе

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

теи

туз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

с1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

с1и

рНе

35

40

45

тНг

Уа1

рго

туз

АЗП

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

теи

туз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

65

70

75

80

туг

С1п

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

туз

С1у

Бег

85

90

95

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

теи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

115

120

125

РГО

тНг

Бег

Теи

Теи

11 е

Бег

Тгр

Н15

С1и

Агд

Азр

С1у

Бег

Агд

С1п

130

135

140

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

145

150

155

160

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

теи

165

170

175

- 199 022415

ьуз

Рго

б1у

Уа1 180

Азр туг ТКг

Пе

ТКг 185

Уа1 туг А1а Уа1 тКг 190

Азр

туг

РКе

А5П

РГО

ТКг

тКг

НТЗ

б1и

Туг

Пе

Туг

с!п

тКг

ТКг

Рго

Пе

Бег

195

200

205

Не

АЗП

туг

Агд

тКг

с! и

11 е

Азр

ьуз

рго

Бег

б1п

210

215

220

<210> 124 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 124

ме! б1у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

РГО

Агд

Азр 1_еи б!и Уа1 Уа1 А1а А1а ТКг

10

15

Рго

ТКг

Бег

|_еи 20

1_еи

Пе

Бег

тгр

Бег 25

А1а

Агд

1_еи

1_уз

Уа1 30

А1а

Агд

Туг

Туг

Агд

Пе

тКг

Туг

б!у

б1и

тКг

б!у б1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

б1п

35

40

45

б1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

ьуз

Азп

Уа1

Туг

ТКг

А1а

тКг

Пе

Бег

б!у

|_еи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

АЗр

туг

61 п

Рго 85

Пе

Бег

Пе

АЗП

Туг 90

Агд

тКг

б1и

11 е

Азр 95

ьуз

С1у

Бег

С1у

Бег

б1у

Бег

С1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

1_еи

б1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

ТКг

Рго

ТКг

Бег

|_еи

ьеи

11 е

Бег

Тгр

Нтз

61 и

Агд

А5р

б1у

Бег

130

135

140

Агд

б! п

туг

Туг

Агд

11 е

ТКг

туг

б!у

б1и

тКг

б!у

б!у

АЗП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

С1п

б1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

61 у 61 у

Уа1

Агд

ТКг

А1а

ТКг

Пе

Бег

165

170

175

С1у

Ьеи

Ьуз

Рго

б!у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

180

185

190

- 200 022415

Азр

туг

РНе

АЗП

РГО

тНг

тНг

НТЗ

с1и

туг

Пе

туг

С1п

ТНг

тНг

РГО

195

200

205

Пе

Бег 210

Пе

Азп

туг

Агд

тНг 215

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго 220

Суз

С1п

НТЗ

НТ 5

НТЗ

НТ 5

НТЗ

Нт 5

225 <210> 125 <211> 215 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> смеш_признак <222> (92)..(109) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (214)..(214) <223> /заменить=суз <22О>

<221> смеш_признак <222> (214)..(214) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 125

Уа1 1

Бег Азр Уа1

Рго 5

Агд Азр

ьеи

с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг Рго тНг

10

15

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

Ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

с1и

тНг

С1у С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РНе

35

40

45

ТНг

Уа1

РГО

ьуз

Азп

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

А5р

туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

65

70

75

80

туг

С1 п

РГО

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

85

90

95

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Уа1

Бег

А5р

100

105

110

- 201 022415

Уа1 Рго

Агд 115

Азр

Теи

С1и

Уа1

Уа1 120

А1а

А1а

тНг

РГО

тНг 125

Бег

теи

теи

Пе Бег 130

тгр

НТЗ

С1и

Агд

Азр 135

С1у

Бег

Агд

с1п

туг 140

Туг

Агд

Пе

тНг

Туг с1у 145

С1и

тНг

С1у

С1у 150

АЗП

Бег

Рго

Уа1

с!п 155

С1 и

РНе

тНг

Уа1

Рго 160

С1у С1у

Уа1

Агд

ТЬг 165

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у 170

Теи

туз

РГО

с1у

Уа1 175

Азр

Туг ТНг

Пе

тНг 180

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг 185

Азр

туг

РНе

АЗП

РГО 190

ТНг

тНг

нт з с1и

Туг 195

Пе

туг

С1п

тНг

тНг 200

Рго

Пе

Бег

Пе

АЗП 205

Туг

Агд

тНг

с1и 11 е 210

Азр

туз

Рго

Бег

С1п 215

<210> 126 <211> 213 <212> БЕЛОК <213> Искусственная

последовательность

<22Ο>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 126

Уа1 Бег А5р Уа1 Рго Агд Азр 1_еи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТНг Рго ТНг

10 15

Бег теи Теи 11е Бег тгр тгр А1а Рго Уа1 Азр Агд туг с!п туг туг 20 25 30

Агд 11е тНг туг с1у С1и тНг с1у С1у Азп Бег Рго Уа1 с1п С1и РНе 35 40 45 тНг Уа1 Рго Агд Азр Уа1 туг тНг А1а тНг 11е Бег С1у теи туз Рго 50 55 60 с1у Уа1 Азр туг тНг Пе тНг 7а1 туг А1а Уа1 тНг Азр туг туз рго 65 70 75 80 нтз А1а Азр С1у Рго нтз ТНг туг Нтз С1и Бег Рго Пе Бег Пе Азп 85 90 95 туг Агд тНг С1и Пе Азр Туз С1у Бег С1у Бег С1у Бег С1у Бег с!у 100 105 110

Бег с1у Бег с1у Бег С1у Бег С1у Бег с1у Бег Уа1 Бег Азр Уа1 Рго 115 120 125

202

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

Рго

тКг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

130

135

140

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

Туг

Туг

Агд

Пе

ТКг

туг

С1у

145

150

155

160

с1и

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

165

170

175

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

180

185

190

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

РКе

Агд

Азр

туг

с!п

РГО

11 е

Бег

195 200 205

11е Азп туг Агд тКг 210 <210> 127 <211> 220 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (219)..(219) <223> /заменить=Суз <22О>

<221> смеш_признак <222> (219)..(219) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 127

Уа1 1

Бег

А5Р Уа1

Рго 5

Агд

Азр ьеи

С1и Уа1 10

Уа1

А1а А1а ТКг

РГО 15

тКг

Бег

Ьеи

ьеи

11 е 20

Бег

тгр

тгр

А1а

РГО 25

Уа1

Азр

Агд

туг

С1 п 30

туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

с1у

С1и

тКг

С1у

С1у

А5П

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1 и

РКе

35

40

45

тКг

Уа1

Рго

Агд

Азр

Уа1

туг

ТКг

А1а

ТКг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

А5р

туг

ьуз

Рго

65

70

75

80

нтз

А1а

Азр

С1у

РГО

Нтз

ТКг

туг

Нтз

С1и

Бег

РГО

Пе

Бег

Пе

АЗП

90 95

- 203 022415

туг Агд тКг с!и 11е Азр ьуз с!у Бег

С1у Бег

С1у Бег с!у 110

Бег

С1у

100

105

Бег

С! у

Бег

С1у

Бег

с! у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа!

Рго

115

120

125

Агд

АЗР

ьеи

С! и

Уа!

уа!

А1а

А! а

тКг

РГО

тКг

Бег

Ьеи

Ьеи

Не

Бег

130

135

140

Тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Не

тКг

туг

С1у

145

150

155

160

С1и

тКг

с! у

с1у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа!

РГО

ьуз

АЗП

165

170

175

Уа!

туг

тКг

А! а

тКг

11 е

Бег

С1у

ьеи

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТКг

180

185

190

Не

ТКг

Уа! 195

Туг

а! а

Уа1

тКг

Агд 200

РКе

Агд

А5р

туг

с1п 205

РГО

11 е

Бег

Не

АЗП

туг

Агд

тКг

С! и

Не

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

210

215

220

<210> 128 <211> 228 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 128

мех 1

С1у

Уа!

Бег

Азр 5

Уа!

РГО

Агд Азр

ьеи С1и Уа! Уа! А1а А1а тКг

10

15

Рго

ТКг

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

тгр

А! а

Рго

Уа!

Азр

Агд

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Не

ТКг

туг

С! у

с! и

ТКг

с! у С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1 и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

Агд

Азр

Уа!

туг

тКг

а! а

тКг

Не

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

Туг

тКг

11 е

тКг

Уа1

туг

а! а

Уа!

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

Ьуз

Рго

нт'з

А! а

Азр

С1у

Рго

Н15

тКг

Туг

Н15

С1 и

Бег

РГО

Не

Бег

85

90

95

Не

Азп

Туг

Агд

тКг

С! и

Не

Азр

Ьуз

с! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

100

105

110

- 204 022415

Бег

б!у Бег б1у Бег б1у 115

Бег

б!у Бег с!у Бег б!у Бег Уа1

Бег

Азр

120

125

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

б1и

Уа!

Уа1

А1а

А1а

тКг

рго

ТКг

Бег

Ьеи

Ьеи

130

135

140

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа!

А1а

Агд

Туг

Туг

Агд

Пе

тКг

145

150

155

160

туг

б!у

б1и

ТКг

б!у

б!у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

61 η

б1и

РКе

ТКг

Уа!

Рго

165

170

175

ьуз

АЗП

Уа!

туг

тКг

А1а

ТКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

61 у

Уа1

Азр

180

185

190

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа!

ТКг

Агд

РКе

Агд

АЗР

Туг

б!п

Рго

195

200

205

Не

Бег

11 е

АЗП

Туг

Агд

тКг

б!и

11 е

Азр

Ьуз

РГО

Суз

6ΐη

Нтз

нтз

210

215

220

НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТЗ 225 <210> 129 <211> 215 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> смеш_признак <222> (101)..(118) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (214)..(214) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (214)..(214) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 129

Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи б!и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг Рго тКг 15 10 15

Бег Ьеи ьеи 11е Бег тгр тгр А1а Рго Уа1 Азр Агд туг с!п Туг туг 20 25 30

- 205 022415

Агд Пе

тНг 35

туг с!у

С1и

тНг с1у 40

С1у

Азп Бег Рго Уа1 С1п С1и РНе 45

ТНг

Уа!

Рго

Агд

Авр

Уа1

туг

ТНг

а! а

ТНг

Пе

Бег

С! у

ьеи

1_ув

РГО

50

55

60

с! у

Уа!

Авр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А! а

Уа!

тНг

Азр

туг

1-У5

Рго

65

70

75

80

нт'в

А! а

Авр

С1у

рго

Нт в

тНг

туг

нтз

С1и

Бег

РГО

Пе

Бег

11 е

АВП

85

90

95

туг

Агд

ТНг

С1и

РГО

А! а

Рго

А! а

РГО

А! а

Рго

А! а

Рго

А1а

рго

А1а

100

105

110

Рго

а! а

Рго

а! а

Рго

А! а

Уа!

Бег

Авр

Уа!

Рго

Агд

Авр

1_еи

с! и

Уа!

115

120

125

Уа!

А! а

А! а

тНг

Рго

тНг

Бег

|_еи

1_еи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

1_еи

130

135

140

ьув

Уа!

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

С! и

ТНг

С1у

с! у

АВП

145

150

155

160

Бег

РГО

Уа!

с1п

с! и

РНе

ТНг

Уа!

РГО

ьуз

АВП

Уа1

туг

тНг

А1а

ТНг

165

170

175

Пе

Бег

с! у

ьеи

1_ув

Рго

С1у

Уа1

Авр

туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

180

185

190

Уа!

ТНг

Агд

РНе

Агд

Азр

туг

С! η

РГО

П е

Бег

Пе

Авп

туг

Агд

тНг

195

200

205

с! и 11е Авр 1_уз Рго Бег с!п 210 215 <210> 130 <211> 213 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 130

Уа!

Бег

Авр

Уа!

рго

Агд

Азр

ьеи

с! и

Уа1

Уа1

А! а

А1а

тНг

рго

тНг

1

5

10

15

Бег

|_еи

|_еи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

1_еи

1-уз

Уа!

а! а

Агд

туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

С! и

ТНг

с! у

С! у

АВП

Бег

РГО

Уа!

С1п

С! и

РНе

40 45

- 206 022415

тНг Уа1

рго ьуз

А5п Уа1 туг 55

тНг А1а тНг

Пе Бег С1у 60

ьеи

ьуз

РГО

50

с1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа!

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

65

70

75

80

Туг

С1п

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

С1у

Бег

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

е1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

115

120

125

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

тгр

А1а

Рго

Уа!

Азр

Агд

туг

С1п

130

135

140

туг

Туг

Агд

Пе

ТНг

туг

е1у

С1и

ТНг

С1у С1у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

145

150

155

160

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

165

170

175

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

Туг

180

185

190

ьуз

Рго

НТ 5

А1а

Азр

с1у

РГО

нт 5

ТНг

туг

НТ 5

с! и

Бег

РГО

Пе

Бег

195

200

205

Пе Азп туг Агд тНг 210 <210> 131 <211> 220 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (219)..(219) <223> /заменить=Суз <220>

<221> смеш_признак <222> (219)..(219) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 131

Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТНг Рго ТНг 15 10 15

- 207 022415

Бег ьеи ьеи 11е

Бег

тгр

Бег

А1а Агд Ьеи Ьуз Уа1 А1а 25

Агд 30

туг

туг

20

Агд

Пе

ТЬг

Туг

С1у

С1и

тНг

с1у

с1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РЬе

35

40

45

тЬг

Уа1

Рго

ьуз

А5П

Уа1

туг

ТЬг

А1а

тЬг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

50

55

60

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТЬг

Пе

ТЬг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТЬг

Агд

РЬе

Агд

А5р

65

70

75

80

Туг

С1п

РГО

Пе

Бег 85

Пе

АЗП

туг

Агд

тЬг 90

С1и

Пе

Азр

ьуз

е1у 95

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег 100

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у 105

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег 110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тЬг

115

120

125

РГО

тЬг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

тгр

А1а

РГО

Уа1

Азр

Агд

туг

С1п

130

135

140

туг

туг

Агд

Пе

ТЬг

туг

с1у

с1и

тНг

с1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

145

150

155

160

С1и

РЬе

ТЬг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

Туг

ТЬг

А1а

ТЬг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

165

170

175

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТЬг

11 е

ТЬг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТЬг

Азр

туг

180

185

190

ьуз

Рго

ΗΊ5

А1а

Азр

С1у

Рго

НТ 5

ТЬг

туг

нтз

С1и

Бег

РГО

Пе

Бег

195

200

205

ίί е

АЗП

туг

Агд

ТЬг

с!и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

210

215

220

<210> 132 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 132 мет С1у 7а1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тЬг

10 15

Рго тЬг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр Бег А1а Агд ьеи ьуз 7а1 А1а Агд 20 25 30

208 022415

Туг

туг Агд ίί е 35

тКг

туг с!у

С1и 40

тКг С1у С1у Азп Бег 45

Рго

Уа1

С1п

с1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

ьуз

А5П

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

СЗу

Уа1

Азр

туг

тКг

Не

ТКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

Азр

Туг

С1п

Рго 85

Не

Бег

П е

Азп

Туг 90

Агд

ТКг

С1и

Не

Азр 95

Ьуз

с1у

Бег

С1у

Бег 100

С1у

Бег

С1у

Бег

$

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег 110

С1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тКг

Рго

ТКг

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

тгр

А1а

Рго

Уа1

Азр

Агд

130

135

140

Туг

с!п

туг

туг

Агд

Не

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

145

150

155

160

Уа1

с1п

с1и

РКе

тКг

Уа1

Рго

Агд

Азр

Уа1

Туг

тКг

А1а

тКг

Не

Бег

165

170

175

С1у

ьеи

ьуз

Рго 180

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТКг 185

Не

ТКг

Уа1

туг

А1а 190

Уа1

тКг

Азр

туг

ьуз

Рго

НТЗ

А1а

Азр

С1у

РГО

Нтз

ТКг

туг

Нтз

С1и

Бег

Рго

195

200

205

Не

Бег

Не

Азп

туг

Агд

ТКг

СЗи

Не

Азр

ьуз

Рго

Суз

с!п

Нтз

НТ 5

210

215

220

НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТ 5 225 <210> 133 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> смеш_признак <222> (94)..(111) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а повторений

- 209 022415 <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢216)..(216) <223> /заменить=Суз <22О>

<221> смеш_признак <222> (216)..(216) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по отношению к остатку в примечании для указанного положения <400> 133

ме! с! у 1

Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр 1_еи с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

1_еи

1_еи

Пе

Бег

Тгр

Бег

а! а

Агд

|_еи

ьуз

Уа!

а! а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

с! и

тНг

С1у

С! у

Азп

Бег

РГО

Уа!

с!п

35

40

45

с! и

РНе

тНг

Уа!

РГО

ЬУ5

АЗП

Уа!

Туг

Т(тг

А! а

тНг

Пе

Бег

с! у

|_еи

50

55

60

ьуз

рго

С1у

Уа!

Азр

туг

ТКг

Пе

тНг

Уа!

Туг

А! а

Уа!

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

А5Р

туг

С! η

РГО 85

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг 90

Агд

тНг

С! и

РГО

А! а 95

Рго

А1а

рго

А1а

РГО

А! а

Рго

а! а

РГО

А! а

РГО

А! а

РГО

А! а

Рго

А1а

Уа!

100

105

110

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи

с! и

Уа!

Уа!

А1а

а! а

тНг

РГО

тНг

Бег

115

120

125

1_еи

|_еи

Пе

Бег

тгр

Тгр

А! а

РГО

Уа!

Α5Ρ

Агд

туг

С!п

туг

туг

Агд

130

135

140

Пе

тНг

туг

с! у

С! и

тЬг

с! у С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

с!п

С! и

РНе

ТНг

145

150

155

160

Уа!

РГО

Агд

Азр

Уа! 165

Туг

тНг

А! а

тНг

Пе 170

Бег

С! у

1_еи

ьуз

РГО 175

С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

ТНг

Уа!

туг

А! а

Уа!

ТНг

Азр

туг

ьуз

РГО

Нт 5

180

185

190

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

ТЬг

туг

НТ 5

С1и

Бег

Рго

Пе

Бег

Пе

Азп

Туг

195

200

205

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

Ьуз

Рго

Бег

с!п

210

215

<210> 134 <211> 18

- 210 022415 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 134 хаа хаа хаа хаа хаа нтз б!и Агд Азр С1у Бег Агд с1п хаа хаа хаа 15 10 15 хаа хаа <210> 135 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник „ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (10)..(14) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 135 хаа хаа хаа хаа хаа с!у с!у Уа! Агд хаа хаа хаа хаа хаа

- 211 022415

5 10 <210> 136 <211> 25 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (21)..(25) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (21)..(25) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 136 хаа хаа хаа хаа хаа Азр туг РНе Азп Рго тКг тНг нтз с1и туг 11е 15 10 15

Туг с1п тЬг тЬг хаа хаа хаа хаа хаа 20 25 <210> 137 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΡΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак

- 212 022415 <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 137 хаа хаа хаа хаа хаа тгр АТа Рго Уа1 Азр Агд туг с1п хаа хаа хаа 15 10 15

Хаа Хаа <210> 138 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> М00_КЕ5 <222> (10)..(14) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 138 хаа хаа хаа хаа хаа Агд Азр Уа! Туг Хаа хаа хаа Хаа хаа 1 5 10 <210> 139 <211> 25 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> МОО_КЕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> МОО_КЕ5

- 213 022415 <222> (21)..(25) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (21)..(25) <223> /примечание=эта область может включать 0-5 остатков <400> 139 хаа хаа хаа хаа хаа Азр туг туз Рго нтз А1а Азр С1у Рго нтз тНг 15 10 15 туг нтз с!и Бег Хаа Хаа хаа хаа хаа 20 25 <210> 140 <211> 114 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 140

мег

С1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

Теи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

1

5

10

15

Рго

ТНг

Бег

Теи

Теи

Пе

Бег

тгр

тНг

С1п

С1у

Бег

тНг

НТ 5

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с1у

С1и

тНг

С1у

с1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

с1у

мет

Уа1

Туг

ТНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

теи

50

55

60

туз

Рго

с1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

РНе

А5Р

Агд

Бег

тНг 85

НТ 5

С1и

туг

туз

туг 90

Агд

тНг

тНг

Рго

Пе 95

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

с!и

Пе

А5р

Туз

РГО

Бег

С1п

нт 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

100

105

110

НТ 5 НТ 5 <210> 141 <211> 91 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 141

- 214 022415

С1и Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТКг

Рго

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

тКг

ΟΊ η

1

5

10

15

С1у Бег

тКг

НТЗ

Туг

С1п

туг

туг

Агд

Пе

ТКг

Туг

С1у

С1и

тКг

С1у

20

25

30

с1у АЗП

Бег

Рго

Уа1

с1п

С1и

РКе

тКг

Уа1

Рго

С1у

мет

Уа1

туг

ТКг

35

40

45

А1а тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

50

55

60

туг А1а

Уа1

ТКг

Азр

туг

рКе

Азр

Агд

Бег

тКг

НТ 5

с!и

туг

ьуз

Туг

65

70

75

80

Агд ТКг

тНг

РГО

Пе 85

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд 90

ТКг

<210> 142 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е(3 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е(3 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (102)..(108) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е(2 Ю N0: 78 или БЕС! Ю N0: 79 или БЕС! Ю N0: 80 или 5Е<3 Ю N0: 81 <220>

<221> смеш_признак <222> ¢102)..(108) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 142 мет С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТКг 15 10 15 рго тКг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр тКг с1п С1у Бег тКг нтз туг С1п 20 25 30

215 022415

туг	туг	Агд Пе 35	тНг туг с1у с!и тНг 40	С1у С1у Азп Бег Рго \/а1 С1п 45
С1и	РНе	тНг Уа1	рго С1у мет Уа1 туг	тНг А1а тНг Пе Бег с1у Теи
	50		55	60
туз	РГО	с1у Уа1	Азр Туг тНг Пе тНг	Уа1 Туг А1а 7а1 ТНг Азр Туг
65			70	75 80
РНе	Азр	Агд Бег	тНг нтз с1и туг 1_уз	туг Агд тНг тНг Рго Пе Бег
			85	90 95
Пе	АЗП	туг Агд	тНг С1и 11е А5р Туз	Рго Бег С1п
		100	105
<210> 143
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<22О>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 143

Бег тгр тНг с1п с1у Бег тНг нтз туг с1п

10 <210> 144 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 144

Рго С1у Мет Уа1 туг тНг

5 <210> 145 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 145 тНг Азр туг РНе Азр Агд Бег тНг нтз С1и туг Туз Туг Агд ТНг тНг

10 15

Рго <210> 146 <211> 18

- 216 022415 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 146 хаа хаа хаа хаа хаа тНг с1п с1у Бег тНг нп'з туг с1п хаа хаа хаа 15 10 15

Хаа хаа <210> 147 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <22О>

<221> МОЩКЕБ <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> МОО_КЕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 147 хаа хаа хаа хаа хаа с!у мех Уа1 туг хаа хаа хаа хаа хаа

- 217 022415

5 10 <210> 148 <211> 25 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (21)..(25) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (21)..(25) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 148

Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Азр Туг РЬе Азр Агд Бег тЬг Нтз С1и Туг Ьуз 15 10 15 туг Агд тНг тНг хаа хаа хаа хаа хаа 20 25 <210> 149 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 149

мес

с1у

Уа1

Бег

Азр

УаТ

РГО

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тЬг

1

5

10

15

Рго

ТЬг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

тЬг

С1п

С1у

Бег

тЬг

нтз

Туг

с1п

20

25

30

Туг

туг

Агд 35

Пе

тЬг

туг

С1у

С1и 40

ТЬг

С1у

С1у

Азп

Бег 45

РГО

Уа1

С1п

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

Рго

С1у

мет

Уа1

туг

тЬг

А1а

тЬг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТЬг

Пе

тЬг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тЬг

Азр

туг

- 218

65	70	75	80
РКе	Азр Агд 5ег тНг нтз С1и туг 85	1_уз туг Агд тНг 90	ТНг рго Пе Зег 95
Пе	Азп Туг Агд тНг с1и Пе Азр 100	1_уз с!у зег с!у 105	Зег с1у 5ег с1у 110
зег	С1у Зег С1у Зег С1у Зег С1у 115 120	Зег с1у зег С1у	5ег Уа1 зег Азр 125
Уа1	Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 130 135	А1а А1а ТНг Рго 140	тНг зег 1_еи ьеи
Пе 145	Зег тгр зег А1а Агд Ьеи Ьуз 150	Уа1 А1а Агд Туг 155	туг Агд Пе тНг 160
Туг	С1у с!и тНг с!у с1у Азп Зег 165	Рго Уа1 С1п С1и 170	РНе ТНг Уа1 Рго 175
ьуз	Азп 7а1 туг тНг А1а тНг Пе 180	зег с1у ьеи Ьуз 185	Рго С1у Уа1 Азр 190
туг	тНг Пе тНг Уа1 туг А1а Уа1 195 200	тНг Агд РНе Агд	Азр туг С1п Рго 205
Пе Зег Пе Азп туг Агд ТНг С1и Пе Азр 1_уз Рго 210 215 220 НТ 5 Нтз Нтз НТ 5 225 <210> 150 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность	Суз С1п нтз нтз

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢1)..(10) <223> /заменить=5Е(3 Ю N0: 70 или ЗЕО Ю N0: 71 или 5Е<3 Ю N0:

или 5Е(} Ю N0: 73 или ЗЕО Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или ЗЕО Ю N0: 76 или ЗЕО Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222)

- 219 022415 <223> /заменить=5Е() Ю N0: 10 или 5Е<3 Ю N0: 78 или БЕС) Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е(2 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 150

мет б!у

Уа!

Бег

Азр Уа1 5

РГО

Агд

Азр ьеи б!и Уа1 Уа! А1а А1а тНг

10

15

Рго

тКг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

тНг

б!п

б1у

Бег

ТНг

нтз

туг

б1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

ТНг

туг

б1у

б1и

ТНг

б1у

б1у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

б!п

35

40

45

61 и

РКе

тНг

Уа1

Рго

б1у

мег

Уа1

Туг

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

б!у

Ьеи

50

55

60

Ьуз

Рго

с! у

Уа1

Азр

Туг

тНг

11 е

ТНг

Уа!

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

РКе

Азр

Агд

Бег

ТНг

НТЗ

б1и

туг

ьуз

туг

Агд

ТНг

тНг

РГО

11 е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТКг

С1и

11 е

Азр

ьуз

б!у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

б!у

100

105

110

Бег

б1у

Бег

С1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа!

А1а

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

Ьеи

ьеи

130

135

140

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа!

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Пе

тНг

145

150

155

160

Туг

б1у

С! и

тНг

С1у

61 у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

б!п

б1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

165

170

175

ьуз

Азп

Уа!

туг

ТНг

А1а

ТКг

11 е

Бег

б!у

ьеи

ьуз

РГО

б1у

Уа1

Азр

180

185

190

туг

ТНг

11 е

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Агд

РКе

Агд

Азр

Туг

б!п

РГО

195

200

205

Пе

Бег

11 е

АЗП

Туг

Агд

тНг

б!и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

61 п

210

215

220

<210> 151 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 220 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е<3 Ю N0: 71 или БЕЦ Ю N0:

ИЛИ 5Е0 Ю N0: 73 или БЕЦ Ю N0: 74 или БЕЦ Ю N0: 75 или БЕЦ Ю N0: 76 или БЕЦ Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> смеш_признак <222> (103)..(120) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е<3 Ю N0: 10 или 5Е0 Ю N0: 78 или БЕЦ Ю N0: 79 или БЕЦ Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 151 мет с! у Уа! Бег Авр Уа! Рго Агд Авр 1_еи С1и Уа! Уа! а!а а!а тКг 15 10 15

Рго тКг Бег 1_еи 1_еи 11е Бег Тгр ТКг с!п с!у Бег ТКг Нтз туг С1п 20 25 30 туг Туг Агд 11е тКг Туг С1у С1и тКг С1у С1у Азп Бег Рго Уа! С1п 35 40 45

С1и РКе тКг Уа! Рго С1у мет Уа! туг тКг А1а тКг Пе Бег с!у Теи 50 55 60

Ьув Рго С1у Уа! Азр Туг ТКг IIе тКг Уа1 Туг А1а Уа! ТКг Азр Туг 65 70 75 80

РКе Авр Агд Бег тКг Нтз с!и Туг 1_уз Туг Агд тКг тКг Рго IIе Бег 85 90 95

Пе Авп Туг Агд тКг с!и Рго а!а Рго А!а Рго а!а Рго а!а Рго а!а 100 105 110

Рго а!а Рго а!а Рго а!а Рго А1а Уа1 Бег Авр Уа! Рго Агд Авр 1_еи 115 120 125

221

с1и

Уа1 Уа! 130

А1а

А1а

ТНг

РГО 135

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе 140

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд 145

ьеи ьуз

Уа1

А1а

Агд 150

туг

Туг

Агд

11 е

тНг 155

туг

с1у

С1и

тНг

С1у 160

С1у

азп Бег

Рго

Уа! 165

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1 170

рго

ьуз

АЗП

Уа!

туг 175

ТНг

А1а

тНг 11е

Бег 180

С1у

ьеи

ЬУ5

РГО

С1у 185

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе 190

ТНг

Уа1

туг

А1а Уа1 195

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр 200

Туг

С1п

Рго

Пе

Бег 205

11 е

АЗП

Туг

Агд

тНг С1и 210

11е

А5р

ьуз

Рго 215

Бег

С1п

<210> 152 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 152

мег 1

С1у Уа!

Бег Азр Уа! 5

РГО

Агд

Азр Ьеи С1и Уа! Уа! А1а А1а ТНг

10

15

РГО

ТНг

Бег

ьеи 20

ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег 25

А1а Агд

Ьеи

Ьуз

Уа1 30

А1а

Агд

туг

туг

Агд 35

Пе

тНг

туг

С1у

С1и 40

ТНг

С1у с!у

АЗП

Бег 45

Рго

Уа!

С1п

с1и

РНе

тНг

уа!

рго

ьуз

АЗП

Уа1

Туг

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа!

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

А5Р

туг

С1п

РГО

11 е

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

ТНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа!

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тНг

РГО

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

тНг

С1п

С1у

Бег

тНг

НТ 5

130

135

140

222

Туг с!η 145	туг	Туг Агд	Пе 150	тНг туг с!у с!и тНг 155	с1у с1у азп Бег Рго 160
Уа! С!η	С! и	РНе ТНг	Уа!	Рго с1у мес Уа1 туг	ТНг а!а ТНг Пе Бег
		165		170	175
С1у Ьеи	ьуз	Рго С1у	Уа!	Азр Туг тНг Пе тНг	Уа! туг а!а Уа1 тНг
		180		185	190
Азр Туг	РНе	Азр Агд	Бег	тНг нтз с!и Туг Ьу5	Туг Агд ТНг тНг Рго
	195			200	205
1!е Бег	Пе	Азп туг	Агд	тНг с!и Пе Азр ьуз	РГО Суз с!η НТ 5 НТ 5
210				215	220
НТ 5 НТ 5	НТ 5	НТЗ
225
<210> 153
<211> 222
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или БЕС! Ю N0: 71 или БЕС! Ю N0:

или БЕС! Ю N0: 73 или БЕС! Ю N0: 74 или БЕС! Ю N0: 75 или БЕС! Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е0 Ю N0: 78 или БЕС! Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 153

Мес с!у Уа! Бег Азр Уа! Рго Агд Азр Ьеи с1и Уа! Уа! д!а А!а тНг 15 10 15

Рго тНг Бег ьеи Ьеи 11е Бег тгр Бег А1а Агд ьеи ьуз Уа! А1а Агд 20 25 30

223 022415

Туг Туг Агд

11е ТНг туг

01 у

01и ТНг С1у О1у 40

АЗП

Бег 45

РГО

Уа1

οίη

35

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

с1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

С1п

РГО

Пе

Бег

11 е

Азп

Туг

Агд

тНг

01 и

11 е

Азр

Ьуз

85

90

95

С1у

Бег

О1у

Бег 100

о1у

Бег

С1у

Бег

С1у 105

Бег

01 у

Бег

01 у

Бег 110

01 у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

ν3ΐ

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

ТНг

РГО

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

тНг

Οίη

С1у

Бег

тНг

НТ 5

130

135

140

туг

С1п

туг

туг

Агд

Пе

тНг

Туг

С1у

С1и

тНг

01 у С1у

Азп

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

Οίη

01и

РНе

ТНг

\/а1

РГО

с! у

мет

Уа1

Туг

тНг

А1а

тНг

ίί е

Бег

165

170

175

с!у

Ьеи

ьуз

Рго 180

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг 185

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а 190

Уа1

тНг

А5р

туг

рНе

Азр

Агд

Бег

ТНг

НТЗ

С1и

туг

ьуз

туг

Агд

тНг

тНг

РГО

195

200

205

Пе

Бег

Пе

АЗП

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

Οίη

210

215

220

<210> 154 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или БЕС) Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10)

- 224 022415 <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> смеш_признак <222> ¢94)..(111) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е(3 Ю N0: 10 или БЕС) Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или 5Е0 10 N0: 80 или 5Е(2 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> ¢211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 154

мех 1

С! у Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр Ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

Бег

а! а

Агд

ьеи

Ьуз

Уа1

А! а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

Не

тНг

туг

С1у

С! и

тНг

с! у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

с!п

35

40

45

С1 и

РНе

тНг

Уа1

Рго

ьуз

Азп

Уа!

Туг

тНг

А! а

тНг

Не

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С! у

Уа!

Азр

туг

тЬг

Не

тНг

Уа1

Туг

А! а

Уа!

тНг

Агд

рНе

65

70

75

80

Агд

Азр

Туг

с! η

РГО 85

Не

Бег

Не

Азп

туг 90

Агд

ТНг

с! и

Рго

а! а 95

Рго

а! а

Рго

А! а

Рго

А! а

РГО

А! а

РГО

А1а

РГО

А! а

Рго

А! а

РГО

а! а

Уа1

100

105

110

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи

С! и

Уа!

Уа!

А1а

А1а

тНг

РГО

тНг

Бег

115

120

125

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

тНг

с!п

С! у

Бег

тНг

Нт 5

туг

С1п

туг

Туг

Агд

130

135

140

Не

тНг

туг

с! у

С1и

ТНг

С! у с! у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

с! и

РНе

тНг

145

150

155

160

Уа!

РГО

С! у

мех

Уа!

туг

тНг

А! а

тНг

Не

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С! у

165

170

175

Уа!

А5Р

туг

тНг

Не

тНг

Уа!

Туг

а! а

Уа!

тНг

Азр

туг

РНе

АЗР

Агд

180

185

190

- 225

Бег тНг Нт з С1и туг ьуз туг Агд тНг тНг Рго 11е Бег Пе Азп туг 195 200 205

Агд тНг с1и Пе Азр Ьуз Рго Бег С1п 210 215 <210> 155 <211> 114 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 155

мет с!у 1

Уа!

Бег

Азр Уа! 5

РГО

Агд

Азр ьеи С1и 10

Уа!

Уа!

а! а

А! а 15

тКг

РГО

тКг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

туг

тгр

С! и

С! у

ьеи

Рго

туг

с! η

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

Туг

С! у

С! и

тНг

С! у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С! η

35

40

45

с! и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

Агд

А5Р

Уа!

АЗП

ТНг

а! а

тНг

Пе

Бег

С! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С! у

уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

тгр

65

70

75

80

Туг

АЗП

Рго

Азр

тНг

Нт 5

с! и

Туг

Пе

Туг

НТ 5

тНг

Пе

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТЬг

с! и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

с! η

нт 5

НТ 5

НТ 5

НТ 5

100

105

по

НТ 5 НТ 5 <210> 156 <211> 91 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 156 с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг Рго тНг Бег ьеи ьеи Пе Бег тгр туг тгр

10 15 с!и С1у Ьеи рго туг с!п туг туг Агд Пе тНг туг с!у С1и тНг с!у 20 25 30

226 022415

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РЬе

ТЬг

Уа1

РГО

Агд

А5Р

Уа1

АЗП

ТЬг

35

40

45

А1а

тЬг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

1_уз

Рго

С1у

Уа1

А5р

Туг

ТЬг

Пе

ТЬг

Уа1

50

55

60

туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

тгр

туг

АЗП

РГО

Азр

тЬг

НТ 5

С1и

туг

11 е

туг

65

70

75

80

НТ 5

тЬг

11 е

РГО

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

ТЬг

90 <210> 157 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю ΝΟ: 71 или БЕС) Ю ΝΟ:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (102)..(108) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е0 Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или БЕО Ю N0: 80 или БЕС! ю N0: 81 <220>

<221> смеш_признак <222> (102)..(108) <223> /примечание=остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 157

мет

С1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

с!и

\/а1

Уа1

А1а

А1а

тЬг

1

5

10

15

Рго

тЬг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

туг

тгр

с1и

С1у

ьеи

Рго

туг

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

Пе

тЬг

туг

С1у

С1и

ТЬг

С1у

С1у

А5П

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

Азп

тЬг

А1а

ТЬг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

- 227 022415

ьуз 65 туг

РГО АЗП

С1у Рго

7а1 Азр

туг тНг 70

Пе туг

тКг Уа1

туг А1а Уа1 75

тКг РГО

Азр Пе 95

тгр 80 Бег

Азр

тНг 85

нтз

с1и

Пе

туг 90

Нтз

тНг

11 е

11 е

Азп

туг

Агд

тНг

с!и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 158 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 158

Бег тгр туг тгр с!и с!у ьеи рго туг с1п

5 10 <210> 159 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 159

Рго Агд Азр Уа1 Азп тНг

5 <210> 160 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 160 тКг Азр тгр туг Азп рго Азр тНг нп'з с1и туг 11е туг нтз тНг 11е

10 15

РГО <210> 161 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид

- 228 022415 <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 161 хаа хаа хаа хаа хаа туг тгр с1и с!у ьеи рго туг с!п хаа хаа хаа 15 10 15

Хаа Хаа <210> 162 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 162 хаа хаа хаа хаа хаа Агд Азр Уа1 азп хаа хаа хаа хаа хаа 1 5 10 <210> 163 <211> 25 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 229 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (21)..(25) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (21)..(25) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 163

Хаа хаа хаа хаа хаа Азр тгр туг Азп Рго Азр ТНг нтз С1и Туг IIе 15 10 15

Туг Нтз тНг ίίе хаа хаа хаа хаа хаа 20 25 <210> 164 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 164

мет с!у Уа! 1

Бег А5р Уа1 5

Рго Агд

Азр 1_еи С1и 10

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

|_еи

|_еи

Не

Бег

тгр

туг

тгр

с!и

С1у

|_еи

Рго

Туг

с1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

АЗП

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

геи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

тгр

65

70

75

80

туг

Азп

РГО

Азр

тНг

НТ 5

С1и

туг

11 е

Туг

НТ 5

тНг

Пе

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11 е

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

- 230 022415

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

б!у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

Рго

Агд

Азр

|_еи

с1и

\/а1

\/а1

А1а

А1а

тНг

РГО

тНг

Бег

Ьеи

ьеи

130

135

140

11е

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

|_еи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

Туг

туг

Агд

11 е

тКг

145

150

155

160

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

Рпе

тНг

Уа1

Рго

165

170

175

ьуз

АЗП

Уа1

туг

тКг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

|_еи

1У5

Рго

б!у

Уа1

Азр

180

185

190

туг

тНг

11 е

тКг

Уа1

Туг

А1а

\/а1

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

туг

с1п

РГО

195

200

205

Пе

Бег

11е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

|_уз

РГО

Суз

С1п

нтз

нтз

210

215

220

НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТ 5 225 <210> 165 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е<3 Ю N0: 74 или 5Е<3 Ю N0: 75' или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е(3 Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения

- 231 022415 по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 165

мет с1у 1

Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр ьеи с1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

Туг

тгр

С1и

с1у

Ьеи

РГО

Туг

с1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

11 е

ТНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РЬе

тНг

Уа1

Рго

Агд

Азр

Уа1

Азп

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тЬг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

тгр

65

70

75

80

туг

АЗП

Рго

Азр

тЬг

НТ 5

С1и

Туг

Пе

туг

нтз

тНг

11 е

Рго

11 е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

Рго

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

Ьеи

ьеи

130

135

140

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

Туг

туг

Агд

Пе

ТНг

145

150

155

160

Туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

165

170

175

ьуз

Азп

Уа1

Туг

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

А5Р

180

185

190

туг

тЬг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

РНе

Агд

Азр

Туг

С1п

рго

195

200

205

Пе

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

А5р

Ьуз

РГО

Бег

С1п

210

215

220

<210> 166 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

- 232 022415 <221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

ИЛИ БЕС! Ю N0: 73 или БЕС! Ю N0; 74 или 5Е<3 Ю N0: 75 или БЕС) Ю N0: 76 или БЕС! Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> смеш_признак <222> (103)..(120) <223> /примечание=”Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=”5ЕС! Ю N0: 10 или БЕС} Ю N0: 78 или БЕС) Ю N0: 79 или БЕС) Ю N0: 80 или БЕС! Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 166

Мет 1

С1у Уа!

Бег Азр 5

Уа1

Рго

Агд Азр ьеи С1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тКг

Рго

ТКг

Бег

ьеи

ьеи

11е

Бег

Тгр

туг

тгр

с1и

С1у

ьеи

РГО

туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11е

тКг

Туг

с1у

С1и

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

рго

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РКе

ТКг

Уа1

Рго

Агд

Азр

Уа1

Азп

ТКг

А1а

тКг

11е

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

1_У5

Рго

С1у

Уа!

Азр

Туг

ТКг

11е

тКг

Уа1

Туг

А1а

уа!

тКг

Азр

тгр

65

70

75

80

Туг

А5П

Рго

Азр

ТКг

Нтз

С1и

туг

11е

Туг

НТ 5

тКг

11 е

Рго

11 е

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

Туг

Агд

ТКг

С1и

РГО

А1а

РГО

А1а

РГО

А1а

РГО

А1а

рго

А1а

100

105

110

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Уа1

Бег

АЗр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

115

120

125

С1и

Уа1

Уа!

А1а

А1а

ТКг

Рго

ТКг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

130

135

140

Агд

ьеи

Ьуз

Уа1

А1а

Агд

Туг

туг

Агд

11е

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

145

150

155

160

- 233 022415

С1у Азп Бег Рго Уа! с!п с!и РНе ТНг Уа1 Рго 1_у5 Азп Уа! туг тНг 165 170 175

А1а тНг 11е Бег с1у ьеи 1_уз Рго с!у Уа1 Азр Туг ТНг 11е тНг Уа1 180 185 190

Туг А1а Уа1 ТНг Агд РНе Агд Азр Туг С1п Рго 11е Бег 11е Азп Туг 195 200 205

Агд тНг с!и 11е Аэр 1_уз Рго Бег с1п 210 215 <210> 167 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: полипептид <400> 167

мег 1	С! у	Уа!	Бег	Азр 5	Уа1	РГО	Агд
рго	тНг	Бег	ьеи 20	|_еи	Пе	Бег	тгр
туг	туг	Агд 35	Пе	тНг	туг	С1у	с! и 40
с! и	РНе 50	ТНг	Уа!	Рго	|_уз	АЗП 55	Уа!
ьуз 65	Рго	с! у	Уа!	Азр	туг 70	тНг	Пе
Агд	Азр	туг	с! η	Рго 85	Пе	Бег	Пе
С1у	Бег	С! у	Бег 100	с!у	Бег	с! у	Бег
С!у	Бег	С! у 115	Бег	Уа!	Бег	Азр	Уа! 120
А1а	тНг 130	Рго	ТНг	Бег	|_еи	Ьеи 135	Пе
туг 145	С1п	туг	туг	Агд	Пе 150	тНг	туг
Уа!	С! η	с! и	РНе	тНг 165	Уа!	Рго	Агд

|_еи 10	С1и	Уа!	Уа1	А! а	а! а 15	тНг
а! а	Агд	1_еи	1_уз	Уа! 30	А! а	Агд
с! у с! у	АЗП	Бег 45	Рго	Уа!	С1п
тНг	а! а	ТНг 60	Пе	Бег	с! у	1_еи
Уа1	Туг 75	а! а	Уа!	ТНг	Агд	РНе 80
туг 90	Агд	ТНг	С! и	Пе	Азр 95	ьуз
Бег	с! у	Бег	С! у	Бег 110	с!у	Бег
Агд	Азр	|_еи	С! и 125	Уа1	Уа!	а! а
тгр	туг	Тгр 140	С1и	С! у	1_еи	Рго
с! и	тНг 155	с! у	С! у	Азп	Бег	Рго 160
Уа!	азп	ТНг	а! а	ТНг	Пе	Бег

170 175

- 234

С1у

ьеи

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТЬг

Пе

ТЬг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тЬг

180

185

190

Азр

тгр

Туг

А5П

Рго

Азр

тЬг

Н1 5

С1и

туг

11 е

туг

НТ 5

тЬг

11 е

РГО

195

200

205

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тЬг

С1и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Суз

с!п

нт 5

нт 5

210

215

220

НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТ 5 225 <210> 168 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или БЕЦ Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е0 Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 168 мет с1у Уа1 Бег А5р \/а1 Рго Агд Азр ьеи с1и \/а1 Уа1 А1а А1а тЬг 15 10 15 рго тЬг Бег ьеи Ьеи 11е Бег тгр Бег д1а Агд ьеи Ьуз Уа! А1а Агд 20 25 30 туг туг Агд 11е тЬг туг с!у С1и ТЬг с1у с!у Азп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45

С1и РЬе тЬг ν3ΐ Рго Ьуз Азп 7а1 Туг тЬг А1а тЬг 11е Бег С1у Ьеи 50 55 60

235 022415

Ьуз РГО 65

С1у

Уа1

Азр

туг тКг 11е 70

тКг Уа1

Туг 75

А1а

Уа1

тНг

Агд

Рпе 80

Агд

Азр

Туг

С1п

РГО

11 е

Бег

11е

АЗП

Туг

Агд

тКг

С1и

Не

Азр

ьуз

85

90

95

с1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тКг

РГО

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

Не

Бег

Тгр

туг

тгр

С1и

С1у

ьеи

РГО

130

135

140

туг

С1п

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

с1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РКе

тНг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

АЗП

тНг

А1а

ТКг

ίί е

Бег

165

170

175

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

Не

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

180

185

190

Азр

тгр

туг

АЗП

Рго

Азр

тНг

Нт 5

С1и

туг

Не

туг

нтз

ТНг

Не

РГО

195

200

205

11е

Бег

Не

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11е

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

210

215

220

<210> 169 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 2Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или БЕС! Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или БЕС! Ю N0: 76 или БЕС! Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения ~ по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> смеш_признак <222> (94)..(111) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а

- 236 022415 повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е<3 Ю N0: 10 или БЕС) Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или БЕЦ Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 169

Ме! С1у 1

Уа1

Бег

Азр 5

Уа!

Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 10

Уа!

А! а

А! а 15

ТЬг

РГО

тЬг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Бег

а! а

Агд

ьеи

ьуз

Уа!

а! а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тЬг

туг

С1у

с! и

тКг

с! у

с1у

А5П

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

с! и

рНе

тНг

Уа1

РГО

ьуз

Азп

Уа!

туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

|_уз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТЬг

Пе

тЬг

Уа!

туг

А1а

Уа!

ТЬг

Агд

РЬе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

с1п

Рго

11 е

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

ТЬг

с1и

Рго

а! а

РГО

85

90

95

А1а

рго

А1а

РГО

А1а

Рго

А! а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Рго

а! а

Уа!

100

105

110

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа!

уа!

А! а

а! а

тНг

рго

тЬг

Бег

115

120

125

Ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Туг

тгр

С! и

С1у

ьеи

Рго

туг

С1п

Туг

туг

Агд

130

135

140

11 е

тЬг

Туг

С1у

С1и

тНг

с! у

С! у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

С1и

рНе

тНг

145

150

155

160

Уа1

Рго

Агд

А5р

Уа1

АЗП

ТЬг

А! а

ТНг

Пе

Бег

С! у

Ьеи

Ьуз

Рго

С! у

165

170

175

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тНг

Азр

тгр

Туг

АЗП

РГО

180

185

190

Азр

тЬг

ΗΪ 5

С1и

туг

Пе

Туг

НТЗ

тНг

Пе

РГО

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

195

200

205

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

210

215

- 237 <210> 170 <211> 114 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 170

мет 1	С1у Уа1	Бег Авр 5	Уа!	Рго Агд Азр теи с!и Уа! Уа! а!а А1а ТНг
10	15
рго	тНг Бег	|_еи Теи	11 е	Бег тгр А1а Бег Азп Агд с!у ТНг	туг с1п
		20		25 30
Туг	Туг Агд	Пе ТНг	Туг	с!у С1и ТНг с!у с!у Авп Бег Рго	Уа! С1п
	35			40 45
С1и	РНе тНг	Уа1 Рго	с! у	С1у Уа1 Бег тНг А1а тНг Пе Бег	С1у Теи
	50			55 60
ЬУ5	Рго с!у	Уа! Азр	Туг	ТНг Пе тНг Уа! Туг А1а Уа1 тНг	Авр а!а
65			70	75	80
РНе	АВП РГО	тНг тНг	Нт в	с!и Туг Азп Туг РНе тНг тНг Рго	Пе Бег
		85		90	95
11 е	Азп туг	Агд тНг	с! и	Пе Авр туз Рго Бег С1п нтз нтз	Нтз Нтз
		100		105 110
Н1 5	НТВ
<210> 171
<211> 91
<212> БЕЛОК
<213> искусственная	последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 171

С1и

Уа!

Уа!

а! а

А! а

тНг

Рго

ТНг

Бег

Теи

Теи

Пе

Бег

тгр

а! а

Бег

1

5

10

15

АВП

Агд

С1у

ТНг

Туг

С1п

Туг

Туг

Агд

Пе

ТНг

Туг

С! у

с! и

ТНг

С! у

20

25

30

С! у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

ТНг

Уа!

Рго

е1у

с! у

Уа1

Бег

тНг

35

40

45

а! а

ТНг

Пе

Бег

С! у

теи

ЬУ5

Рго

с! у

Уа!

Авр

Туг

тНг

11 е

ТНг

уа!

55 60

- 238 022415 туг А1а Уа1 тНг Азр А1а РНе Азп Рго тНг тНг Ηΐ5 б1и туг Азп Туг 65 70 75 80

РНе тНг тНг Рго 11е Бег 11е Азп туг Агд тНг 85 90 <210> 172 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или БЕО Ю N0: 71 или БЕО Ю N0:

или БЕО Ю N0: 73 или БЕО Ю N0: 74 или БЕО 10 N0: 75' или БЕО Ю N0: 76 или БЕО Ю N0: 77 <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (102)..(108) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или БЕО Ю N0: 78 или БЕО Ю N0: 79 или БЕО Ю N0: 80 или БЕО Ю N0: 81” <220>

<221> смеш_признак <222> (102)..(108) <223> /примечание=остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 172

мет б1у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа!

рго Агд Азр

ьеи 10

б1и

Уа1

Уа!

А1а

А1а 15

ТНг

РГО

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

А1а

Бег

Азп

Агд

61 у

тНг

туг

б1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

б1у

б1и

тНг

б1у

61 у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

б1п

35

40

45

61 и

РНе

тНг

Уа1

Рго

61 у

б1у

Уа1

Бег

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

б1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

б1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

А1а

65

70

75

80

РНе

Азп

Рго

тНг

тНг

ΗΪ 5

б!и

туг

АЗП

туг

РКе

тНг

тНг

РГО

Пе

Бег

90 95

- 239 022415

Пе Азп Туг Агд тНг с!и Пе Азр ьуз Рго Бег с!п 100 105 <210> 173 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 173

Бег тгр А1а Бег азп Агд с1у тНг туг С1п

5 10 <210> 174 <211> б <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 174

Рго С1у С1у Уа! Бег ТНг

5 <210> 175 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 175 тНг Азр А1а РНе Азп Рго ТНг тНг НП'з С1и Туг Азп Туг РНе тНг тНг

10 15

Рго <210> 176 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак

- 240 022415 <222> ¢1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 176

Хаа Хаа хаа хаа Хаа А1а Бег Азп Агд с!у тНг туг С1п хаа хаа хаа 15 10 15 хаа Хаа <210> 177 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> ¢1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 177 хаа хаа хаа хаа хаа с1у с1у Уа! Бег хаа хаа хаа хаа хаа 1 5 10 <210> 178 <211> 25 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

- 241 022415 <222> (1)..(5) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (21)..(25) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (21)..(25) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 178 хаа хаа хаа хаа хаа Азр А1а РЬе азп рго тЬг тЬг нтз С1и туг азп 15 10 15

Туг РЬе тЬг тЬг хаа хаа хаа хаа хаа 20 25 <210> 179 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 179

мех 1

с! у

Уа!

Бег

Азр Уа! 5

Рго Агд Азр ьеи 10

С! и

Уа!

Уа!

А1а

а! а 15

тЬг

рго

тЬг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

а! а

Бег

АЗП

Агд

с! у

ТЬг

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тЬг

туг

С! у

с! и

тЬг

с! у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

Рго

с!у С1у

Уа!

Бег

тЬг

А1а

тЬг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТЬг

1!е

тЬг

Уа!

Туг

а! а

Уа1

ТЬг

Азр

а! а

65

70

75

80

РЬе

АЗП

Рго

тЬг

тЬг

Н1 5

С1и

туг

Азп

туг

РЬе

тЬг

ТЬг

Рго

11е

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

ТЬг

с! и

Не

Азр

ьуз

с! у

Бег

с! у

Бег

С1у

Бег

С! у

100

105

но

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа!

РГО

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа!

Уа!

а! а

А! а

тЬг

Рго

тЬг

Бег

ьеи

ьеи

- 242

130	135	140
11е Бег Тгр Бег А1а Агд	|_еи ьуз \/а1 А1а	Агд туг туг Агд 11е тКг
145 150		155 160
туг С1у С1и ТКг б1у б1у	Азп Бег Рго Уа1	С1п С1и РНе тКг Уа1 Рго
165	170	175
Ьуз Азп \/а1 туг тКг А1а	тКг 11е Бег б!у	Ьеи Ьу5 Рго С1у 7а1 Азр
180	185	190
туг тКг 11 е тКг \/а1 туг	А1а \/а1 тКг Агд	РНе Агд Азр туг с1п Рго
195	200	205
11е Бег 11е Азп туг Агд	тКг С1и 11е Азр	1_У5 РГО Су5 С1п НТЗ НТ 5
210	215	220
НТ 5 Нт 5 Нт 5 Нт 5
225
<210> 180
<211> 222
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или БЕЦ Ю N0: 71 или 5Е0 Ю ΝΟ:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или 5Е() Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или БЕС} Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е0 ю N0: 10 или 5Е<3 Ю N0: 78 или БЕО Ю N0: 79 или 5Е<3 Ю N0: 80 или БЕС} Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> ¢216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 180 мет С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд А5р Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг 15 10 15

Рго ТКг Бег ьеи Ьеи 11е Бег Тгр А1а Бег Азп Агд С1у тКг туг С1п

- 243 022415

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг 01 у

01 и

тКг

С1у С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

с!у 01 у

Уа1

Бег

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

о1у

геи

50

55

60

|_уз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

А1а

65

70

75

80

РНе

АЗП

Рго

тНг

тНг

Нтз

С1и

туг

АЗП

Туг

РНе

тНг

тНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

Туг

Агд

тНг

01 и

Пе

Азр

гуз

С1у

Бег

01 у

Бег

С1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

01 у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

РГО

Агд

Азр

|_еи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

1_еи

|_еи

130

135

140

11 е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

1_уз

Уа1

А1а

Агд

Туг

туг

Агд

Пе

тНг

145

150

155

160

туг

С1у

01 и

тНг

С1у с!у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

165

170

175

1_уз

АЗП

Уа1

туг 180

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег 185

01 у

1_еи

1_уз

РГО

01 у 190

Уа1

А5Р

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе

Агд

Азр

туг

С1п

РГО

195

200

205

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

гуз

Рго

Бег

С1п

210

215

220

<210> 181 <211> 217 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е<3 Ю N0: 70 или БЕС) Ю N0: 71 или 5ЕС1 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 10 N0: 74 или 5Е<3 Ю N0: 75 или БЕЦ Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак

- 244 022415 <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> смеш_признак <222> (103)..(120) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е<3 Ю N0: 10 или 5Е0 Ю N0: 78 или 5Е(3 ю ΝΟ: 79 или БЕС! Ю N0: 80 или БЕС} Ю N0: 81 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений

<400> 181

Уа1

Рго

Агд Азр

ьеи С1и 10

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТЬг

МеТ 1

С1у Уа1

Бег

Азр 5

Рго

тЬг

Бег

Ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

А1а

Бег

Азп

Агд

С1у

тЬг

туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11е

тЬг

Туг

С1у

С1и

тЬг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

рЬе

тЬг

Уа1

Рго

С1у

С1у

Уа1

Бег

тЬг

А1а

тЬг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТЬг

11 е

тЬг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тЬг

Азр

А1а

65

70

75

80

РЬе

АЗП

Рго

тЬг

тЬг

ΗΪ 5

С1и

Туг

Азп

туг

РЬе

тЬг

тЬг

Рго

ίί е

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

ТЬг

с!и

РГО

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

100

105

110

Рго

Αΐ а

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

Ьеи

115

120

125

с1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

РГО

тЬг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег

А1а

130

135

140

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

Туг

туг

Агд

11е

ТЬг

Туг

С1у

С1и

ТЬг

С1у

145

150

155

160

С1у

А5П

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РЬе

тЬг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа1

туг

ТЬг

165

170

175

А1а

тЬг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

Ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

Туг

тЬг

11е

ТЬг

Уа1

180

185

190

- 245 туг А1а Уа! ТКг Агд РНе Агд Азр туг С1п Рго 1!е Бег I!е Азп Туг 195 200 205

Агд тКг с!и 1!е Азр ьуз Рго Бег с1п 210 215 <210> 182 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 182

мег 1

С! у Уа!

Бег

Азр Уа! 5

Рго Агд Азр ьеи 10

С! и

уа!

Уа!

А! а

а! а 15

тКг

РГО

тКг

Бег

Ьеи

Ьеи

1!е

Бег

тгр

Бег

а! а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа!

а! а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

1!е

тНг

туг

С! у

С1и

тКг

с! у

с! у

Азп

Бег

Рго

Уа!

с!п

35

40

45

С1и

РКе

тКг

Уа!

Рго

ьуз

АЗП

Уа!

туг

тКг

а! а

тКг

Пе

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

с! у

Уа!

Азр

туг

ТКг

11е

тКг

уа!

туг

а! а

Уа!

ТКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

С1п

Рго

1!е

Бег

11е

Азп

туг

Агд

тКг

с! и

Пе

Азр

Ьуз

85

90

95

С! у

Бег

с! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

100

105

110

с! у

Бег

с! у

Бег

Уа!

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи

с! и

Уа!

Уа1

а! а

115

120

125

А1а

тКг

РГО

ТКг

Бег

Ьеи

Ьеи

11е

Бег

Тгр

а! а

Бег

АЗП

Агд

С! у

тКг

130

135

140

туг

С! η

туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

с! у

с! и

тНг

С! у С! у

АЗП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа!

С1п

с! и

РКе

тКг

Уа!

Рго

с! у

С1у

Уа!

Бег

тКг

а! а

ТКг

Пе

Бег

165

170

175

С! у

ьеи

ьуз

РГО

С! у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

Туг

а! а

Уа!

тКг

180

185

190

Азр

а! а

РКе

АЗП

РГО

ТКг

ТКг

Η-Ϊ 5

С! и

Туг

АЗП

Туг

РКе

ТКг

ТКг

Рго

195

200

205

246

11е Бег Пе азп туг Агд тНг С1и Пе Азр ьуз Рго Суз с1п нтз нлз 210 215 220

НТ 5 НТ 5 НТ 5 НТ 5 225 <210> 183 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е<2 Ю N0: 70 или БЕС! Ю N0: 71 или БЕС! Ю N0:

или БЕС! Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или БЕС) Ю N0: 75 или БЕС! Ю N0: 76 или БЕС) Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения ~ по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или БЕС) Ю N0: 78 или БЕС! Ю N0: 79 или БЕС! Ю N0: 80 или БЕС} Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 183

мег С1у Уа! 1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр

ьеи 10

С1и

Уа!

Уа!

а! а

а! а 15

тНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

а! а

Агд

20

25

30

туг

Туг

Агд

11 е

ТКг

туг

С1у

с1и

ТЬг

с1у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

с!и

рНе

тКг

Уа1

Рго

ьуз

Азп

Уа1

туг

тНг

а! а

тКг

Пе

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа!

Туг

а! а

Уа!

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

АЗР

туг

С1п

РГО

11 е

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

с! и

11 е

Азр

ьуз

90 95

247

С1у	Бег	С1у Бег С1у Бег С1у Бег с!у Бег	С1у Бег	С1у	Бег 110	С1у Бег
100	105
б1у	Бег	С1у Бег	Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд	Азр ьеи	С1и	Уа1	Уа1 А1а
		115	120		125
А1а	ТНг	Рго тНг	Бег ьеи Ьеи 11е Бег тгр	А1а Бег	АЗП	Агд	с!у тНг
	130		135	140
Туг	С1п	туг туг	Агд 11е ТНг туг С1у С1и	ТНг С1у С1у	АЗП	Бег рго
145			150	155			160
Уа1	С1п	С1и РНе	тНг Уа1 рго С1у С1у Уа1	Бег тНг	А1а	тНг	11е Бег
			165 170				175
С1у	ьеи	1_У5 РГО	С1у Уа1 Азр туг тНг 11е	ТНг Уа1	Туг	А1а	Уа1 тНг
		180	185			190
Азр	А1а	РНе Азп	Рго тНг тНг нтз С1и Туг	Азп туг	РНе	ТНг	тНг РГО
		195	200		205
11е	Бег	11е А5П	Туг Агд тНг с!и 11е Азр	ьуз РГО	Бег	С1п
	210		215	220
<210> 184
<211> 217
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е(3 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или 5ЕС2 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> смеш_признак <222> (94)..(111) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е<} Ю N0: 78 или 5Е<3 Ю N0: 79 или БЕС! Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или

- 248 022415 <220>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 184

мет 1

С1у Уа1

Бег

Азр Уа1 5

рго Агд А5р ьеи с1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

ТНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

ьуз

Азп

Уа1

туг

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз 65

Рго

с!у

Уа1

Азр

туг 70

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг 75

А1а

Уа1

тНг

Агд

РНе 80

Агд

Азр

Туг

С1п

РГО

11 е

Бег

11 е

А5П

туг

Агд

тНг

С1и

РГО

А1а

Рго

85

90

95

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

РГО

А1а

РГО

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

РГО

А1а

Уа1

100

105

110

Бег

А5р

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

с!и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

РГО

тНг

Бег

115

120

125

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

А1а

Бег

А5П

Агд

С1у

ТНг

Туг

С1п

туг

туг

Агд

130

135

140

Пе

тНг

Туг

С1у

С1и

ТНг

С1у С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

145

150

155

160

Уа1

РГО

С1у

С1у

Уа1

Бег

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

с1у

165

170

175

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

А1а

РНе

АЗП

Рго

180

185

190

тНг

ТНг

Н15

С1и

туг

Азп

туг

РНе

ТНг

тНг

Рго

11 е

Бег

11 е

АЗП

туг

195

200

205

Агд

тНг

С1и

Пе

АЗр

ьуз

РГО

Бег

С1п

210 215 <210> 185 <211> 114 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник

- 249 022415 <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 185 мет С1у Уа1 1	Бег Азр 5	Уа1	Рго Агд	Азр ьеи 10	С1и Уа1	Уа1	А1а	А1а тНг 15
рго тНг Бег	Ьеи Ьеи	11е	Бег тгр	А5р А1а	Рго тНг	Бег	Агд	Туг С1п
	20			25			30
Туг Туг Агд	11е тНг	Туг	С1у С1и	ТНг С1у	С1у Азп	Бег	Рго	Уа1 С1п
35			40			45
С1и РНе тНг	Уа! Рго	С1у	с!у ьеи	Бег ТНг	А1а тНг	11 е	Бег	С1у Ьеи
50			55		60
Ьуз Рго С1у	Уа1 Азр	Туг	тНг 11е	тНг уа1	Туг А1а	Уа1	ТНг	А5р Туг
65		70			75			80
Ьуз РГО нтз	А1а Азр	С1у	РГО нтз	тНг туг	нтз С1и	Бег	Рго	11е Бег
	85			90				95
11е Азп Туг	Агд тНг	С1и	11е Азр	ьуз Рго	Бег С1п	Нт 5	нтз	нтз нтз
	100			105			110
нтз нт5
<210> 186
<211> 91
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 186

С1и Уа! 1

Уа1

А1а А1а тНг 5

РГО

тНг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр Азр А1а

10

15

Рго

тНг

Бег

Агд

туг

С1п

туг

Туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

20

25

30

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

уа1

Рго

С1у

С1у

ьеи

Бег

тНг

35

40

45

А1а

ТНг

11е

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

С1у

уа!

Азр

туг

ТНг

11 е

ТНг

\/а1

50

55

60

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

Туг

ьуз

Рго

Нт 5

А1а

Азр

С1у

Рго

нт 5

ТНг

туг

65

70

75

80

НТ 5

С1и

Бег

РГО

11е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

ТНг

90

- 250 022415 <210> 187 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢1)..(10) <223> /заменить=5Е0 10 N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (102)..(108) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или БЕЦ Ю N0: 78 или БЕЦ Ю N0: 79 или БЕЦ Ю N0: 80 или БЕС) Ю N0: 81 <220>

<221> смеш_признак <222> (102)..(108) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 187

мег с1у 1

Уа1

Бег

Азр Уа1 5

Рго

Агд

Азр 1_еи С1и 10

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТЬг

Рго

тНг

Бег

|_еи

1_еи

11 е

Бег

тгр

Азр

А1а

Рго

тНг

Бег

Агд

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тйг

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тКг

Уа1

РГО

С1у с!у

ьеи

Бег

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тКг

Уа1

туг

Αΐ а

Уа1

ТКг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

Рго

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

тНг

туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

11 е

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

|_уз

РГО

Бег

С1п

100

105

<210> 188 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 251 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 188

Бег Тгр Авр А1а рго ТНг Бег Агд Туг с1п

10 <210> 189 <211> 6 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 189

Рго с1у С1у ьеи Бег тНг

5 <210> 190 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢1)..(5) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 190

Хаа Хаа Хаа хаа Хаа Авр А1а Рго тНг Бег Агд Туг С1п хаа Хаа хаа 15 10 15

Хаа Хаа <210> 191 <211> 14 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 252 022415 <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <22О>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (10)..(14) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(14) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 191 хаа хаа хаа хаа хаа С1у с! у ьеи Бег хаа хаа хаа Хаа хаа 1 5 10 <210> 192 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 192

Мех с! у Уа1 Бег Азр Уа! рго Агд Азр ьеи с!и Уа! Уа! а!а А1а тНг

10 15

Рго тНг Бег Ьеи ьеи 11е Бег тгр Азр А1а Рго тНг Бег Агд туг с1п 20 25 30

Туг Туг Агд 1!е ТНг Туг с!у с!и тНг С1у с!у Азп Бег Рго Уа! с!п 35 40 45

С1и РНе ТНг Уа! Рго С1у с!у Ьеи Бег тНг А1а ТНг 11е Бег с!у Ьеи 50 55 60

Ьу5 Рго с1у Уа! Азр туг тНг Не тНг Уа! туг а!а Уа! тНг Азр туг 65 70 75 80

Ьуз Рго нт з а!а Азр с!у Рго нт5 тНг туг нт'з с!и Бег Рго 11е Бег 85 90 95

11е Азп Туг Агд тНг с1и 11е Азр ьуз С1у Бег с!у Бег с1у Бег с!у 100 105 110

Бег с!у Бег с!у Бег с!у Бег с!у Бег с!у Бег с!у Бег Уа! Бег Азр

- 253

	115	120	125
Уа! Рго	Агд	Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг Рго	тКг Бег ьеи ьеи
130		135 140
11е Бег	тгр	Бег А1а Агд ьеи Ьуз Уа! А1а Агд туг	туг Агд 11е тКг
145		150 155	160
Туг С1у	С1и	ТКг с1у С1у азп Бег Рго Уа1 с!п с1и	рКе тКг Уа1 Рго
		165 170	175
Ьуз АЗП	Уа!	туг тКг А1а тКг 11е Бег С1у ьеи ьуз	Рго С1у Уа1 Азр
		180 185	190
туг тКг	11е	тКг Уа1 туг А1а Уа1 ТКг Агд РКе Агд	Азр Туг с!п Рго
	195	200	205
11е Бег	11 е	Азп туг Агд ТКг С1и 11е Азр Ьуз рго	Суз С1п НТЗ Нт5
210		215 220
НТЗ НТЗ	ΗΪ 5	НТ 5
225
<210> 193
<211> 222
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или БЕО Ю N0: 71 или БЕО Ю N0:

или БЕО Ю N0: 73 или БЕО Ю N0: 74 или БЕО Ю N0: 75' или БЕО Ю N0: 76 или БЕО Ю N0: 77 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или БЕО Ю N0: 78 или БЕО Ю N0: 79 или БЕО ю N0: 80 или БЕО Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 193

МеТ С1у Уа! Бег Азр Уа! Рго Агд Азр Ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а тКг

- 254 022415

1

5

10

15

РГО

тКг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Азр

А1а

РГО

ТКг

Бег

Агд

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тКг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

с1п

35

40

45

С1и

РКе

тКг

Уа1

РГО

С1у

С1у

ьеи

Бег

тНг

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Не

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

ЬУ5

Рго

нтз

А1а

Азр

С1у

Рго

НТ 5

тНг

туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

11 е

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

тКг

С1и

11е

Азр

ьуз

с1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

рго

ТКг

Бег

ьеи

ьеи

130

135

140

11е

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

Туг

Агд

11е

ТКг

145

150

155

160

туг

С1у

С1и

тКг

с1у

С1у

А5П

Бег

РГО

Уа1

С1п

С1и

РКе

тКг

Уа1

Рго

165

170

175

ьуз

АЗП

Уа1

туг

ТНг

А1а

тКг

11е

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

180

185

190

туг

тКг

11е

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

туг

С1п

РГО

195

200

205

11е

Бег

11е

АЗП

туг

Агд

тКг

С1и

11 е

А5р

ьуз

рго

Бег

С1п

210

215

220

<210> 194 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е<3 Ю N0: 70 или БЕО Ю N0: 71 или 5Е<Э Ю N0: 72 или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е<Э Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75

- 255 022415 или ”5Е() Ю N0: 76 или БЕС! Ю N0: 77 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> смеш_признак <222> (103)..(120) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е0 Ю ΝΟ: 10 или БЕС! Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или БЕС! Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 194

мет с1у Уа! 1

Бег

АЗр 5

Уа!

Рго Агд Азр ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а тКг

10

15

Рго

ТКг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Азр

А1а

Рго

тКг

Бег

Агд

Туг

с!п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

ТКг

туг

с! у

С1и

ТКг

с! у

с! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РКе

ТКг

Уа!

РГО

С! у С! у

Ьеи

Бег

тКг

а! а

тКг

Пе

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

Туг

тКг

Пе

тКг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тКг

АЗр

туг

65

70

75

80

Ьуз

РГО

НТЗ

А! а

АЗр

С! у

Рго

НТЗ

ТКг

туг

Нтз

с! и

Бег

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТКг

С1и

Рго

а! а

Рго

А! а

РГО

а! а

Рго

а! а

РГО

А1а

100

105

110

РГО

а! а

РГО

А! а

РГО

А1а

РГО

А! а

Уа!

Бег

Азр

уа!

Рго

Агд

Азр

ьеи

115

120

125

С1и

Уа!

Уа!

А1а

а! а

ТКг

Рго

ТКг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

Бег

А! а

130

135

140

Агд

Ьеи

Ьуз

Уа!

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

с! у

С1и

ТКг

С1у

145

150

155

160

с!у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С! η

с! и

РКе

тКг

Уа!

РГО

ьуз

Азп

Уа!

Туг

тКг

165

170

175

- 256 022415

а! а

ТКг

11 е

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО

С1у Уа!

Азр туг

тКг

11е

тКг

Уа1

180

185

190

туг

а! а

Уа!

тКг

Агд

РКе

Агд

Азр

Туг с!п

Рго 11е

Бег

Пе

АЗП

туг

195

200

205

Агд тКг С1и 11е А5р ьуз рго Бег с!п 210 215 <210> 195 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 195

Ме! с1у Уа1 Бег Азр Уа! рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А!а А1а тКг

10 15

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А! а

Агд

ьеи

ьуз

Уа!

А1а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тКг

Туг

с! у

с! и

тКг

С! у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С1п

с!и РКе тКг уа! рго ьуз азп Уа! туг тКг А1а тКг 11е Бег с1у ьеи 50 55 60

Ьуз

Рго

с! у

Уа1

Азр

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа!

Туг

А1а

Уа!

тКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

А5Р

туг

С1п

Рго

Пе

Бег

11 е

Азп

туг

Агд

тКг

с! и

ι! е

Азр

ьуз

с1у Бег с1у Бег с1у Бег с!у Бег с1у Бег с1у Бег с1у Бег с!у Бег 100 105 110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа!

Бег

Азр

Уа!

рго

Агд

Азр

ьеи

с! и

Уа!

Уа1

а! а

115

120

125

а! а

ТКг

Рго

ТКг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Азр

А! а

РГО

ТКг

Бег

Агд

130

140

135

туг

С1п

Туг

туг

Агд

11 е

тКг

Туг

С1у

С! и

ТКг

С! у

С1у

Азп

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РКе

тКг

Уа!

Рго

С1у

с! у

Ьеи

Бег

тКг

а! а

ТКг

Пе

Бег

165

170

175

с! у

Ьеи

ьуз

Рго

С! у

Уа!

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тКг

180

185

190

- 257 022415

Азр туг ьуз

Рго Нт 5

А1а Азр с1у РГО 200

НТ 5

тКг туг Нт 5 205

С1и Бег Рго

195

11 е

Бег

Не

АЗП туг

Агд

ТКг

С1и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Суз

С1п

НТЗ

НТ 5

210

215

220

Нт 5 НТ 5 НТ 5 Нт 5 225 <210> 196 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или БЕС} Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или БЕС) Ю N0: 77 или <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е0 ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или 5Е(3 Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 196

ме! С1у

Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр ьеи с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг

10

15

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

Туг

Туг

Агд

Пе

ТНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа1

туг

тНг

А1а

тЬг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Α5Ρ

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тЬг

Агд

РЬе

65

70

75

80

- 258 022415

Агд

Авр туг

с!п Рго Пе Бег Пе Азп туг

Агд тКг

С! и

Пе

Авр Ьув 95

85

90

С1у

Бег

С1у

Бег 100

С1у

Бег

С1у

Бег

с! у 105

Бег

с! у

Бег

С! у

Бег 110

С! у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа!

Рго

Агд

Азр

|_еи

С1и

уа!

Уа1

а! а

115

120

125

А! а

тЬг

Рго

тЬг

Бег

|_еи

1_еи

Пе

Бег

тгр

Азр

А1а

РГО

тЬг

Бег

Агд

130

135

140

туг

с1п

туг

туг

Агд

ΐί е

ТНг

туг

С1у

с! и

тНг

с! у

с! у

АВП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

с! у

С! у

1_еи

Бег

тНг

А! а

ТНг

Пе

Бег

165

170

175

С1у

|_еи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тКг

Уа1

Туг

а! а

Уа1

тЬг

180

185

190

Авр

туг

ьуз

РГО

нтз

А1а

Азр

С1у

Рго

НТВ

тНг

туг

нтз

С1и

Бег

РГО

195

200

205

Пе

Бег

Пе

АВП

туг

Агд

тНг

с! и

Пе

Азр

Ьуз

РГО

Бег

с! η

210

215

220

<210> 197 <211> 217 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢1)..(10) <223> /заменить=5Е<3 Ю N0: 70 или БЕЦ Ю N0: 71 или БЕЦ Ю ΝΟ:

или 5Е0 ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или БЕЦ Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢94)..(111) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ

- 259 022415 <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е(3 ю N0: 10 или БЕЦ Ю N0: 78 или БЕЦ Ю N0: 79 или БЕЦ Ю N0: 80 или БЕЦ Ю N0: 81 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений

<400> 197

Уа1

рго Агд

Азр

ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

мет 1

С! у

Уа!

Бег

Азр 5

10

15

Рго

ТНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А! а

Агд

ьеи

ьуз

Уа!

а! а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С! и

тНг

С! у

С! у

АЗП

Бег

рго

Уа!

с!п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа!

РГО

ьуз

АЗП

Уа!

туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А! а

Уа!

ТНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

Туг

С! η

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

Рго

А1а

РГО

85

90

95

А! а

РГО

А! а

РГО

А1а

Рго

а! а

Рго

А1а

Рго

а! а

Рго

А! а

Рго

а! а

Уа!

100

105

110

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

Ьеи

с! и

Уа!

Уа!

А! а

А! а

ТНг

Рго

тНг

Бег

115

120

125

ьеи

ьеи 130

Пе

Бег

тгр

Азр

А! а 135

Рго

ТНг

Бег

Агд

туг 140

С!п

туг

туг

Агд

Пе

тНг

Туг

с! у

С! и

тНг

С! у С! у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

с! и

РНе

тНг

145

150

155

160

Уа!

РГО

с! у

с! у

ьеи

Бег

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

с! у

ьеи

ьуз

Рго

с! у

165

170

175

Уа!

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

туг

ьуз

РГО

нт 5

180

185

190

а! а

Азр

С1у

Рго

ΗΪ 5

тНг

туг

НТ 5

с! и

Бег

Рго

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

195

200

205

Агд

тНг

с! и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

с!п

210

215

<210> 198 <211> 114 <212> БЕЛОК

- 260 022415 <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 198

мех 1

С1у

Уа1

Бег

А5Р 5

Уа!

РГО

Агд Азр

Ьеи С1и Уа1 Уа! а!а А1а ТНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Не

Бег

тгр

Азр

А! а

С1у

А1а

Уа!

тНг

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Не

тНг

туг

с! у

с!и

тНг

с! у

С1у

АЗП

Бег

рго

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа!

РГО

С1у

С1у

Уа1

Агд

тНг

а! а

тНг

Не

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

е1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Не

тНг

Уа1

туг

а! а

Уа!

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

рго

нтз

А1а

Азр

С1у

рго

нтз

тНг

туг

нт'з

С! и

Туг

РГО

Не

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд 100

ТНг

С1и

Не

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

Нт'з

нтз

нт'з

нтз

105

110

НТЗ нт 5 <210> 199 <211> 91 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 199

С! и

Уа!

Уа!

а! а

А1а

ТНг

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

АЗр

А1а

1

5

10

15

С1у

А1а

Уа1

ТНг

Туг

С1п

туг

туг

Агд

Не

тНг

Туг

с! у

с! и

тНг

с! у

20

25

30

с! у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

с! и

РНе

ТНг

Уа!

Рго

С1у

с! у

Уа!

Агд

ТНг

35

40

45

а! а

тНг

Не

Бег

с! у

ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

ТНг

Не

тНг

Уа!

50

55

60

туг

А! а

Уа!

ТНг

А5р

туг

Ьуз

РГО

Нтз

а! а

Азр

с! у

РГО

нтз

тНг

Туг

65

70

75

80

- 261 022415

Нтз С1и Туг Рго IIе Бег Пе Азп Туг Агд ТНг 85 90 <210> 200 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю ΝΟ: 70 или 5Е0 Ю ΝΟ: 71 или 5Е<3 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75' или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (102)..(108) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или БЕС! Ю N0: 78 или БЕС! ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е<3 Ю N0: 81 <220>

<221> смеш_признак <222> (102)..(108) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 200

мег б1у Уа1 1

Бег Азр Уа1 5

РГО

Агд

Азр

1_еи С1и Уа! Уа1 А1а А1а тНг

10

15

Рго

ТНг

Бег

|_еи

геи

Пе

Бег

тгр

Азр

А1а С1у

А1а

Уа1

тНг

туг

61 п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11 е

ТНг

туг

б1у

б1и

ТНг

61 у С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

с1у

Уа1

Агд

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

61 у

геи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

1_уз

Рго

НТ 5

А1а

А5Р

С1у

РГО

НТ 5

тНг

туг

НТ 5

61 и

туг

Рго

11 е

Бег

85

90

95

11 е

Азп

туг

Агд

ТНг

б!и

Пе

Азр

Ьуз

рго

Бег

61 п

100 105

- 262 <210> 201 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 201

Бег тгр Азр А1а С1у А1а Уа1 тНг туг С1п

5 10 <210> 202 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 202 тНг Азр туг ьуз РГО Нтз А1а Азр С1у Рго Нтз тНг туг нтз С1и туг

10 15

Рго <210> 203 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический пептид <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (14)..(18) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (14)..(18) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 203 хаа Хаа хаа хаа хаа Азр А) а С1у А1а Уа1 тНг туг с1п хаа хаа Хаа 15 10 15 хаа хаа

- 263 022415 <210> 204 <211> 25 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(5) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(5) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (21)..(25) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (21)..(25) <223> /примечание=Эта область может включать 0-5 остатков <400> 204

Хаа Хаа Хаа хаа хаа Азр туг ьуз Рго ΗΪ5 А1а Азр С1у Рго Ηΐ5 тНг 15 10 15 туг ΗΪ5 с1и туг хаа хаа хаа хаа хаа 20 25 <210> 205 <211> 228 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 205

мет

с!у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа!

Уа1

А1а

А1а

тНг

1

5

10

15

Рго

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

11е

Бег

тгр

Азр

А1а

С1у

А1а

Уа1

тКг

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

С1у

Уа!

Агд

тНг

А1а

ТНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

туг

тКг

11е

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

туг

- 264 022415

65

70

75

80

ьуз

Рго

Нт 5

а! а

Азр

с! у

Рго

Нтз

ТНг

Туг

Нтз

с1и

Туг

Рго

11 е

Бег

85

90

95

Пе

Азп

Туг

Агд

ТНг

с! и

П е

А5р

ьуз

С! у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

100

105

110

Бег

С! у

Бег

С! у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

с! у

Бег

С1у

Бег

Уа!

Бег

Азр

115

120

125

Уа!

РГО

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа!

Уа!

а! а

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

130

135

140

Пе

Бег

тгр

Бег

а! а

Агд

ьеи

ьуз

Уа!

а! а

Агд

Туг

Туг

Агд

ΐ! е

тНг

145

150

155

160

Туг

С1у

С1и

тНг

с1у

с! у

АЗП

Бег

РГО

уа!

С1п

с1и

рНе

тНг

уа!

Рго

165

170

175

ьуз

АЗП

Уа!

туг

ТНг

а! а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

ьуз

РГО

С! у

Уа!

Азр

180

185

190

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тНг

Агд

рНе

Агд

Азр

туг

С1п

Рго

195

200

205

11 е

Бег 210

11 е

Азп

туг

Агд

тНг 215

с! и

Пе

Азр

ьуз

Рго 220

Суз

с!п

нтз

нтз

НТЗ

НТ 5

нтз

НТ 5

225

<210> 206 <211> 222 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или БЕС! Ю N0: 73 или БЕС) Ю N0: 74 или 5Е() Ю N0: 75 или БЕС! Ю N0: 76 или 5Е() Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222)

- 265 022415 <223> /заменить=5Е<} ю N0: 10 или 5Е<3 Ю N0: 78 или БЕЦ Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е(3 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 206

мет С1у 1

Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

ТНг

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

Азр

А1а 01 у

А1а

Уа1

тНг

туг

01 п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

01 у

01 и

тНг

С1у С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

01 у

01 у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

с1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

рго

Нт 5

А1а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

тНг

туг

НТ 5

о1и

туг

Рго

11 е

Бег

85

90

95

Пе

Азп

Туг

Агд

ТНг

01 и

Пе

Азр

ьуз

01 у

Бег

01 у

Бег

с1у

Бег

01 у

100

105

110

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

01 у

Бег

01 у

Бег

01 у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

115

120

125

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

о1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

Рго

ТНг

Бег

Ьеи

ьеи

130

135

140

Пе

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

туг

туг

Агд

Пе

тНг

145

150

155

160

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

01 у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

01 п

с1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

165

170

175

ьуз

Азп

Уа1

туг

ТНг

А1а

тНг

11 е

Бег

01 у

Ьеи

ьуз

РГО

01 у

Уа1

Азр

180

185

190

Туг

тНг

11 е

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Агд

РНе

Агд

Азр

Туг

С1п

Рго

195

200

205

Пе

Бег

11 е

Азп

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

210

215

220

<210> 207 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 266 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Е0 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е0 Ю N0: 74 или 5Е<3 Ю N0: 75' или БЕС! Ю N0: 76 или БЕС! Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> смеш_признак <222> (103)..(120) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е(3 ю N0: 10 или 5Е<3 Ю N0: 78 или БЕС! Ю N0: 79 или БЕС! 10 N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <22О>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 207

Мет с1у Уа1 Бег Азр Уа! Рго Агд Азр ьеи с! и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг 15 10 15

Рго тЬг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр Азр А1а с1у А1а Уа1 тНг туг с1п 20 25 30 туг Туг Агд 11е тНг туг с1у с1и тНг с1у с1у Азп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45 с1и РЬе ТКг Уа1 Рго С1у С1у Уа! Агд тНг А1а ТНг Пе Бег с1у Ьеи 50 55 60

Ьуз Рго С1у Уа! Азр Туг тНг Пе тКг Уа! Туг А1а Уа! тКг Азр туг 65 70 75 80 ьуз Рго нтз А1а Азр с!у Рго Нтз тЬг туг нтз С1и туг рго Пе Бег 85 90 95

IIе Азп Туг Агд тЬг С1и Рго А1а Рго А!а Рго А1а Рго А1а Рго А1а 100 105 110

Рго А1а Рго А1а Рго А1а рго А1а Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи 115 120 125

267

С1и Уа! 130	Уа!	а! а А1а	тНг Рго 135	тНг	Бег 1_еи	|_еи	Пе Бег 140	тгр	Бег	А! а
Агд 1_еи	ьуз	Уа! а!а	Агд Туг	туг	Агд Пе	тНг	туг с!у	с! и	ТНг	С! у
145			150			155				160
С1у АЗП	Бег	Рго Уа!	С1п с!и	РНе	тНг Уа1	РГО	1_уЗ Азп	Уа!	Туг	ТНг
		165			170				175
А!а ТНг	Пе	Бег С1у	ьеи ьуз	Рго	С1у Уа!	Азр	туг тНг	Пе	ТНг	Уа1
		180			185			190
туг а!а	Уа!	тНг Агд	РНе Агд	Азр	Туг С1п	Рго	Пе Бег	Пе	Азп	туг
	195			200			205
Агд тНг	С! и	ΐ!е Азр	|_уз Рго	Бег	С1п
210			215
<210> 208
<211> 228
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 208

Μβΐ С1у Уа! Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр 1_еи с!и Уа1 Уа! а!а А1а тНг

10 15

Рго тНг Бег 1_еи 1_еи Пе Бег тгр Бег А1а Агд |_еи 1_уз Уа1 А1а Агд 20 25 30

Туг туг Агд Пе ТНг Туг С1у С1и тНг с1у С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45

С1и РНе тНг Уа1 Рго 1_уз Азп Уа1 туг тНг А1а ТНг IIе Бег С1у ьеи 50 55 60

1_уз рго с1у Уа! А5р туг тНг Пе ТНг Уа1 Туг А1а Уа! тНг Агд РНе 65 70 75 80

Агд Азр Туг с!п Рго IIе Бег Пе Азп туг Агд ТНг с1и Пе Азр 1_уз 85 90 95

С1у Бег С1у Бег с1у Бег с1у Бег с1у Бег С1у Бег С1у Бег С1у Бег 100 105 110 с!у Бег С!у Бег Уа! Бег Азр Уа! Рго Агд Азр 1_еи с! и Уа! Уа! а!а 115 120 125

А1а тНг Рго ТНг Бег 1_еи 1_еи Пе Бег тгр Азр А1а с!у А1а Уа1 тНг 130 135 140

- 268 022415

туг С1п 145	Туг Туг	Агд	11е тНг туг с1у 150	С1и ТНг С1у С1у Азп Бег Рго
155	160
Уа1 С1η	С1и РНе	ТНг	Уа1 Рго с1у с1у	Уа1 Агд тНг	А1а тНг 11е Бег
		165		170	175
с1у Ьеи	Ьуз Рго	С1у	Уа1 Азр туг тНг	11е тНг Уа1	туг А1а Уа1 тНг
	180		185		190
Азр туг	Ьуз РГО	Нт'з	А1а Азр С1у РГО	нтз ТНг туг	Нтз С1и Туг Рго
	195		200		205
11е Бег	11е Азп	Туг	Агд тНг С1и 11е	Азр Ьуз РГО	Суз с!П НТ 5 НТ 5
210			215	220
НТЗ НТЗ	Нтз Нтз
225
<210> 209
<211> 222
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или 5Ε<3 Ю N0: 71 или 5Е0 Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или 5Е<3 Ю N0: 74 или 5Е0 Ю N0: 75 или 5Е0 Ю N0: 76 или 5Е0 Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (216)..(222) <223> /заменить=5Е(3 Ю N0: 10 или 5Е<) Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (216)..(222) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 209

Мех С1у Уа1 5ег Азр Уа1 Рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг 15 10 15

Рго ТНг Бег Ьеи Ьеи IIе Бег Тгр Бег А1а Агд Ьеи Ьуз Уа1 А1а Агд 20 25 30

- 269 022415

Туг

туг

Агд 11е тНг туг 35

С1у С1и 40

тНг с!у с!у Азп

Бег 45

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

ТНг

Уа1

РГО

ьуз

АЗП

Уа!

Туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

АЗР

туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

С1п

РГО

Не

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд

ТНг

С1и

Пе

Азр

Ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

с1у

Бег

уа!

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа!

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Азр

А1а

С1у

А1а

Уа1

тНг

130

135

140

Туг

С1п

туг

Туг

Агд

Пе

тНг

Туг

с1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа!

С1п

С1и

РНе

ТНг

Уа!

РГО

С1у

С1у

Уа!

Агд

ТНг

А1а

тНг

11 е

Бег

165

170

175

С1у

ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

180

185

190

Азр

туг

ьуз

рго

НТ 5

А1а

Азр

с1у

РГО

Нтз

тНг

туг

нт 5

С1и

туг

РГО

195

200

205

Пе

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд

тНг

С! и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

210

215

220

<210> 210 <211> 217 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(10) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 70 или БЕЦ Ю ΝΟ: 71 или БЕЦ Ю N0:

или 5Е0 Ю N0: 73 или БЕО Ю N0: 74 или БЕО Ю N0: 75 или БЕО Ю N0: 76 или БЕО Ю N0: 77 или <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(10)

- 270 022415 <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> смеш_признак <222> (94)..(111) <223> /примечание=Эта область может включать 3, б, или 9 Рго-А1а повторений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (211)..(217) <223> /заменить=5Е0 Ю N0: 10 или 5Е(3 Ю N0: 78 или 5Е0 Ю N0: 79 или 5Е0 Ю N0: 80 или 5Е0 Ю N0: 81 или <220>

<221> смеш_признак <222> (211)..(217) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <400> 210

мег с!у 1

Уа!

Бег Азр 5

Уа!

рго Агд Азр Ьеи 10

б1и

Уа!

Уа!

а! а

А! а 15

ТНг

РГО

тНг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

Бег

а! а

Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А! а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

ΐ! е

тНг

Туг

с! у

61 и

ТНг

с! у

61 у

Азп

Бег

Рго

Уа!

б1п

35

40

45

б1и

РНе

ТНг

Уа!

Рго

ьуз

А5П

Уа1

Туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

б1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

с! у

Уа!

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

Туг

а! а

Уа1

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

Туг

с! η

РГО

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

б1и

Рго

А1а

Рго

85

90

95

А1а

Рго

А1а

РГО

а! а

Рго

а! а

Рго

А1а

Рго

а! а

Рго

а! а

Рго

А1а

Уа1

100

105

110

5ег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи

б1и

Уа!

Уа!

а! а

А1а

тНг

РГО

тНг

Бег

115

120

125

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

А5р

А1а

б! у

А! а

Уа!

тНг

Туг

61 п

туг

туг

Агд

130

135

140

11е

ТНг

Туг

С! у

б1и

ТНг

С! у С!у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

б!п

б!и

РНе

ТНг

145

150

155

160

Уа!

РГО

С! у

с! у

Уа!

Агд

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

б!у

ьеи

ьуз

РГО

б!у

165

170

175

уа!

Азр

Туг

тНг

Пе

ТКг

Уа!

Туг

А! а

Уа!

ТНг

Азр

туг

ьуз

Рго

НТ 5

180

185

190

- 271 022415

А1а Азр б1у Рго Нтз тКг туг Нтз с!и туг Рго 11е Бег Пе Азп туг 195 200 205

Агд тКг с1и IIе Азр ьуз Рго Бег С1п 210 215 <210> 211 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 211

мег 1

б1у

Уа1

Бег

Азр 5

\/а1

рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг

10

15

РГО

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

ТКг

туг

61 у

б!и

тКг

61 у

б!у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

61 п

35

40

45

б1и

РКе

тКг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

11 е

Бег

б1у

ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

б1у

Уа1

А5Р

туг

тКг

11 е

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

АЗР

туг

6ΐη

РГО

Пе

Бег

Пе

АЗП

Туг

Агд

тКг

61 и

Пе

б!и

Ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Суз

С1у

Бег

61 у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

б1у

Бег

100

105

110

б1у

Бег

б!у

Бег

Уа1

Бег

Азр

\/а1

РГО

Агд

Азр

ьеи

б1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тКг

Рго

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Тгр

А1а

Рго

Уа1

Азр

Агд

130

135

140

Туг

С1п

туг

Туг

Агд

Пе

тКг

туг

б!у

61 и

тКг

б!у б!у

АЗП

Бег

Рго

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

РКе

ТКг

Уа1

РГО

Агд

АБР

Х/а1

Туг

ТКг

А1а

ТКг

11 е

Бег

165

170

175

б1у

ьеи

ьуз

РГО

б1у

Уа1

Азр

Туг

ТКг

Пе

ТКг

Уа1

туг

А1а

\/а1

ТКг

180

185

190

Азр

туг

ьуз

РГО

НТ 5

А1а

АЗр

б1у

РГО

НТ 5

тКг

туг

Нтз

61 и

Бег

Рго

195 200 205

- 272 022415

Пе Бег 11е Азп туг Агд тКг С1и Нтз Нтз нт з нтз нтз Нт з 210 215 220 <210> 212 <211> 226 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 212

ме! с1у Уа1 1

Бег

Азр Уа1 5

Рго

Агд

Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А!а тКг

10

15

Рго

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а Агд

Ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

тКг

туг

с1у

с1и 40

тКг

С1у С1у

АЗП

Бег 45

Рго

Уа1

С1п

с1и

РКе

тКг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа1

туг

ТКг

А1а

тКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

АЗР

туг

С1п

Рго 85

Пе

Бег

Не

Азп

туг 90

Агд

тКг

с1и

11 е

С1и 95

ьуз

С1у

Бег

с1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

АЗр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

ТКг

РГО

тКг

Бег

Ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

тгр

А1а

Рго

Уа1

Азр

Агд

130

135

140

туг

С1п

туг

туг

Агд

Пе

тКг

Туг

С1у

С1и

ТКг

е!у с1у

АЗП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

С1 η

С1и

РКе

тКг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

Туг

тКг

А1а

тКг

Не

Бег

165

170

175

С1у

ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

Не

ТКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТКг

180

185

190

Азр

туг

ьуз

Рго

нтз

А1а

Азр

С1у

РГО

НТЗ

тКг

туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

195

200

205

Не

Бег

Не

Азп

туг

Агд

ТКг

С1и

С1у

Бег

С1у

суз

Нтз

НТ 5

нтз

нтз

210

215

220

273

Нт 5 Нт 5 225 <210> 213 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 213

ме! С1у 1

Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр

ьеи с1и 10

Уа!

Уа!

а! а

а! а 15

тКг

Рго

тЬг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег

а! а

Агд

ьеи

ьуз

Уа!

А1а

Агд

20

25

30

Туг

Туг

Агд

11 е

тКг

туг

с! у

с! и

тКг

с1у

с! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

с! и

РКе

тКг

Уа!

Рго

ьуз

АЗП

Уа!

Туг

тКг

а! а

тКг

11 е

Суз

С! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

ТКг

11 е

тЬг

Уа!

туг

а! а

Уа1

тНг

Агд

РНе

65

70

75

80

Агд

Азр

Туг

С! η

РГО

11е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

ТКг

С1и

11 е

С! и

Ьуз

85

90

95

С1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

с1у

Бег

с! у

Бег

с! у

Бег

С! у

Бег

с! у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

е1у

Бег

Уа!

Бег

Азр

Уа!

Рго

Агд

Азр

ьеи

С! и

Уа!

Уа!

А1а

115

120

125

А1а

тКг

Рго

тКг

Бег

Ьеи

ьеи

11 е

Бег

Тгр

тгр

а! а

Рго

Уа!

Азр

Агд

130

135

140

Туг

е1п

Туг

Туг

Агд

ι! е

тКг

туг

с! у

С! и

тКг

с! у

с! у

АЗП

Бег

РГО

145

150

155

160

Уа1

с!п

С1и

РКе

тКг

Уа1

рго

Агд

Азр

Уа!

Туг

тКг

а! а

тКг

11е

Бег

165

170

175

С1у

ьеи

Ьуз

Рго

С! у

Уа!

Азр

Туг

тЬг

11 е

тКг

Уа!

туг

а! а

Уа!

ТКг

180

185

190

Азр

туг

ьуз

РГО

Нт 5

а! а

Азр

с! у

Рго

НТЗ

тКг

туг

НТ 5

С! и

Бег

Рго

195

200

205

11 е

Бег

11 е

АЗП

Туг

Агд

тКг

С! и

Нт 5

Нт 5

нтз

НТ 5

Нтз

Нтз

210

215

220

274 <210> 214 <211> 222 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 214

Мет С1у 1

Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр ьеи С1и \/а1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тКг

РГО

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

Тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тНг

туг

С1у

С1и

ТКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

ьуз

АЗП

Уа1

Туг

тКг

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

с1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

с1п

Рго

11е

Бег

11 е

Азп

Туг

Агд

тНг

С1и

11е

С1и

ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

с1у

Бег

с1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

Αΐ а

115

120

125

А1а

тНг

Рго

ТЬг

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

тгр

тгр

А1а

РГО

Уа1

Азр

Агд

130

135

140

Туг

С1п

туг

Туг

Агд

11 е

ТНг

Туг

С1у

С1и

ТНг

С1 у

С1у

АЗП

Бег

Рго

145

150

155

160

Уа1

С1п

С1и

рКе

тКг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

туг

ТКг

А1а

ТКг

11 е

Суз

165

170

175

С1у

Ьеи

ьуз

рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

11е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

180

185

190

Азр

туг

Ьуз

РГО

НТ 5

А1а

Азр

С1у

Рго

Нт 5

ТНг

туг

НТ 5

С1и

Бег

РГО

195

200

205

11е

Бег

11 е

Азп

Туг

Агд

тНг

С1и

нтз

Нтз

нтз

нтз

нтз

НТ 5

210

215

220

<210> 215 <211> 222 <212> БЕЛОК

275 <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 215	Бег Азр Уа! 5	рго Агд Азр	ьеи 10	с1и Уа!	Уа1	а! а	А1а 15	тНг
мет 1	С1у Уа1
РГО	тНг Бег	ьеи ьеи 11е	Бег тгр Бег	а! а	Агд ьеи	ьуз	Уа1	а! а	Агд
		20	25				30
туг	туг Агд	Пе тНг туг	с!у с!и тНг	с! у	С1у Азп	Бег	РГО	Уа!	С1п
	35		40			45
С1и	РНе тНг	Уа1 Рго ьуз	Азп Уа1 туг	тНг	а!а тНг	11 е	Бег	С! у	Ьеи
	50		55		60
ьуз	Рго С1у	Уа1 Азр туг	тНг 11е тНг	Уа!	Туг а!а	Уа!	тНг	Агд	РНе
65		70			75				80
Агд	Азр туг	с!п рго Пе	Суз Пе Азп	туг	Агд тНг	с! и	Пе	С! и	Ьуз
		85		90				95
С1у	Бег е1у	Бег с1у Бег	с1у Бег с!у	Бег	с1у Бег	с1у	Бег	с! у	Бег
		100	105				110
С1у	Бег С1у	Бег Уа! Бег	Азр Уа! Рго	Агд	Азр Ьеи	с! и	Уа1	Уа!	а! а
	115		120			125
А! а	тНг Рго	ТНг Бег ьеи	ьеи Пе Бег	Тгр	тгр А1а	РГО	Уа!	Азр	Агд
	130		135		140
Туг	с1п туг	Туг Агд Пе	тНг туг с!у	С1и	ТНг С1у С1у	АЗП	Бег	Рго
145		150			155				160
Уа1	с1п с! и	РНе тНг Уа!	рго Агд Азр	Уа1	Туг тНг	а! а	тНг	11 е	Бег
		165		170				175
С1у	ьеи Ьу5	рго е!у Уа1	Азр Туг тНг	Пе	тНг Уа1	туг	а! а	Уа1	тНг
		180	185				190
Азр	туг Ьу5	рго нтз а! а	АЗР С1у РГО	Нт 5	тНг Туг	НТ 5	с! и	Бег	РГО
	195		200			205
11 е	Бег 11е	Азп туг Агд	ТНг С!и Нтз	Нт 5	НТ 5 НТ 5	НТ 5	Нт 5
	210		215		220
<210> 216
<211> 222
<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник

- 276 <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 216

мет с1у 1

Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд Азр ьеи с1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тКг

Рго

тКг

Бег

ьеи

ьеи

11е

Бег

тгр

Бег

А1а

Агд

ьеи

ьуз

Уа1

А1а

Агд

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

рКе

тКг

Уа!

Рго

ьуз

Азп

Уа!

туг

ТКг

А1а

ТКг

11 е

Бег

б!у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

ТКг

11е

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТКг

Агд

РКе

65

70

75

80

Агд

Азр

туг

с!п

РГО

11 е

Бег

11е

АЗП

туг

Агд

тКг

С1и

11е

с1и

ьуз

85

90

95

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

С1у

Бег

100

105

110

С1у

Бег

С1у

Бег

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

АЗр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

115

120

125

А1а

тКг

РГО

тКг

Бег

Ьеи

ьеи

11е

Бег

Тгр

тгр

А1а

РГО

Уа!

АЗр

Агд

130

135

140

Туг

С1п

туг

Туг

Агд

11е

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

145

150

155

160

Уа1

С1п

с1и

РКе

ТКг

Уа1

РГО

Агд

Азр

Уа1

туг

тКг

А1а

тКг

11е

Бег

165

170

175

С1у

Ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

11 е

тКг

Уа1

Туг

А1а

уа1

тКг

180

185

190

Азр

Туг

ьуз

РГО

Нт 5

А1а

Азр

с1у

рго

НТ 5

тКг

туг

нт'з

С1и

Бег

Рго

195

200

205

11 е

Суз

11 е

АЗП

туг

Агд

тКг

С1и

НТ 5

Нт'з

нт'з

Нт 5

НТ 5

НТ 5

210

215

220

<210> 217 <211> 4 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 217

- 277 022415 с1и 11е с1и гуз 1 <210> 218 <211> 20 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 218

С1у Бег с1у Суз С1у Бег с1у Бег С1у Бег с1у Бег с1у Бег с1у Бег

10 15

С1у Бег С1у Бег 20 <210> 219 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 219

мег 1	С1у Уа1	Бег	Азр Уа1 5	Рго Агд Азр 1_еи С1и Уа! Уа! А1а а!а тНг
10	15
рго	ТНг Бег	геи	геи Пе	Бег Тгр с1п Уа1 рго	Агд рго мег туг с1п
		20		25	30
туг	туг Агд	Пе	тНг Туг	С1у С1и тНг С1у с1у	Азп Бег Рго Уа1 с1п
	35			40	45
С1и	РНе ТНг	Уа1	Рго туг	Азр Уа1 Туг ТНг А1а	тНг Пе Бег с!у геи
	50			55	60
|_уз	Рго С1у	Уа1	Азр туг	ТНг 11е тНг Уа1 туг	А1а Уа1 тНг Азр Бег
65			70	75	80
туг	АЗП РГО	А1а	ТНГ ΗΊ5	б1и Туг 1_уз Туг нтз	С1п тНг Рго Пе Бег
			85	90	95
Пе	АЗП туг	Агд	ТНг С1и	11е Азр гуз Рго Бег	С1п
		100		105
<210> 220
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

- 278 022415

<400> 220

мет С1у 1

Уа1

Бег Авр Уа1 5

РГО

Агд Азр

|_еи 10

с! и

Уа!

Уа!

А! а

А! а 15

ТНг

РГО

тНг

Бег

|_еи

1_еи

11 е

Бег

тгр

с! η

уа!

Рго

Агд

Рго

мет

туг

с! η

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

с! и

тНг

с! у

с! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

с1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа!

РГО

Туг

АВР

Уа1

нт в

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С! у

1_еи

50

55

60

ьув 65

рго

с! у

уа!

Авр

туг 70

тНг

11 е

тНг

уа1

туг 75

а! а

Уа!

тНг

Азр

Бег 80

туг

АЗП

РГО

А! а

тНг

НТВ

с! и

туг

1_ув

туг

НТВ

С! η

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АВП

туг

Агд

тНг

с! и

11 е

АЗР

1-уз

рго

Бег

с! η

100 105 <210> 221 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 221

мет С1у Уа1 1

Бег

Авр Уа1 5

Рго Агд Азр

1_еи с!и Уа! Уа! а!а А!а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

1_еи

|_еи

Пе

Бег

Тгр

С1п

уа!

Рго

Агд

РГО

мет

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

с! и

ТНг

С! у С! у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа!

Рго

туг

Азр

|_еи

тНг

тНг

а! а

ТНг

11 е

Бег

с! у

1_еи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

ТНг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тНг

Азр

Бег

65

70

75

80

Туг

Авп

Рго

А! а

тНг

Нтв

с! и

туг

1-У5

туг

нт в

С1п

ТНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

Туг

Агд

ТНг

С! и

11 е

Авр

1-УВ

РГО

Бег

с!п

100

105

<210> 222 <211> 108

- 279 022415 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 222

мет с! у Уа1 1

Бег Азр Уа! 5

Рго Агд

Азр ьеи с!и 10

Уа!

Уа!

а! а

А! а 15

ТНг

Рго

тНг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

С! и

а! а

Азп

РГО

Бег

Агд

Туг

С! η

20

25

30

туг

Туг

Агд

Пе

тНг

Туг

с! у

С1и

тНг

с! у

с! у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

с! η

35

40

45

с!и

РНе

тНг

Уа!

РГО

НТЗ

Азр

ьеи

Азп

тНг

а! а

ТНг

Пе

Бег

С! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А! а

Уа1

тНг

Азр

Бег

65

70

75

80

Туг

АЗП

РГО

а! а

тНг

Нтз

с1и

туг

ьуз

туг

нтз

с! η

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

^9

тНг

с! и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

с! η

100 105 <210> 223 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 223

мет

с! у

Уа!

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа!

Уа1

А! а

А! а

тНг

1

5

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

туг

рго

С! у

Бег

Агд

тНг

туг

с! η

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

ТНг

туг

с! у

С! и

тНг

С1у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

с! η

35

40

45

с! и

РНе 50

ТНг

Уа!

Рго

С! у

с! у 55

Уа!

Агд

ТНг

А! а

тНг 60

Пе

Бег

с! у

Ьеи

Ьуз

РГО

С! у

Уа!

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа!

туг

А! а

Уа!

ТНг

Азр

Туг

65

70

75

80

туг

НТ 5

РГО

А! а

тНг

Туг

с! и

НТ 5

С! и

Туг

НТ 5

а! а

НТ 5

РГО

Пе

Бег

85

90

95

280

11е Азп туг Агд тНг с1и 11е Азр ьуз рго Бег с!п 100 105 <210> 224 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 224

Мет С1у Уа1

Бег

АЗр

Уа!

РГО

Агд

АЗр

ьеи

с! и

Уа!

Уа1

а! а

А1а

ТНг

1

5

10

15

Рго тНг Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

тНг

Рго

а! а

АЗП

1-У5

Бег

туг

С! η

20

25

30

Туг туг Агд

11 е

тНг

туг

С1у

с! и

тНг

с! у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С! η

35

40

45

С1и РНе тНг

Уа1

рго

Туг

Азр

О! у

тНг

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

С! у

1_еи

50

55

60

Ьуз Рго С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

туг

а! а

Уа!

тНг

Азр

НТ 5

65

70

75

80

Ьуз Рго НТ 5

а! а

Азр

С! у

РГО

НТ 5

тНг

туг

НТ 5

с1и

Туг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11е Азп туг

Агд

ТНг

С! и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С! η

100

105

<210> 225

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 225

Мег

с1у

Уа1

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

|_еи

С1и

Уа1

Уа1

а! а

А1а

ТЬг

1

5

10

15

Рго

ТЬг

Бег

!_еи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

с! η

Уа1

Рго

Агд

РГО

Мет

Туг

С1п

20

25

30

Туг

Туг

Агд

11 е

тНг

туг

с! у

с! и

тНг

с1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа!

с!п

35

40

45

С! и

РНе

ТНг

Уа!

РГО

нт 5

Азр

Уа!

туг

тНг

А! а

ТНг

11 е

Бег

С! у

ьеи

55 60

- 281

ьуз 65

РГО

С1у Уа1 Азр Туг 70

тНг

Пе

тНг

Уа! туг а!а Уа! ТНг Азр Бег

75

80

Туг

Азп

Рго

А1а

ТНг

Нтз

с1и

Туг

ьуз

Туг

НТ 5

с!п

ТНг

Рго

11 е

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

с!п

100 105 <210> 226 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 226 мет С1у Уа!

Бег

АЗр

Уа!

РГО

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа!

Уа!

а! а

а! а

ТНг

1

5

10

15

Рго тНг Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

с1п

Уа1

Рго

Агд

Рго

мет

туг

С1п

20

25

30

туг туг Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С! и

ТНг

е1у

с! у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и РНе тНг

Уа!

Рго

с! у

С1п

Уа!

Туг

тНг

а! а

ТНг

Пе

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

Ьуз Рго С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А! а

Уа!

ТНг

Азр

Бег

65

70

75

80

Туг АЗП РГО

А1а

тНг

НТ 5

С! и

туг

ьуз

туг

Нтз

С1 п

тНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11е Азп Туг

Агд 100

тНг

С! и

11 е

Азр

ьуз 105

Рго

Бег

С1п

<210> 227 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 227

мет 1

с!у Уа!

Бег

Азр 5

Уа!

рго Агд Азр ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

С1п

Уа!

Рго

Агд

РГО

Мет

туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11 е

тНг

туг

С! у

с! и

тНг

С! у

с! у

Азп

Бег

Рго

Уа!

С1п

282

35

40

45

С! и

рНе

тКг

Уа!

Рго

туг

Азр

уа!

тНг

тНг

а! а

тНг

11е

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С! у

Уа1

Азр

туг

тНг

11е

тНг

Уа1

Туг

а1 а

Уа!

тНг

Азр

Бег

65

70

75

80

Туг

АЗП

РГО

А1а

тНг

НТ 5

С1и

Туг

ьуз

туг

НТ 5

С! η

ТЬг

Рго

11е

Бег

85

90

95

11 е

А5П

туг

Агд

тНг

С! и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

С! η

100 105 <210> 228 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 228

Азр 5

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи 10

с! и

Уа!

Уа!

А1а а!а тНг 15

мех 1

с!у Уа!

Бег

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Не

Бег

тгр

С1п

Уа!

Рго

Агд

Рго

мех

туг

С1п

20

25

30

Туг

Туг

Агд

11е

тНг

туг

С1у

С! и

ТНг

С! у

с! у

Азп

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

с! и

рНе

тНг

Уа!

РГО

нт 5

Азр

ьеи

Агд

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Агр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

а! а

Уа!

тНг

Азр

Бег

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

А1а

тНг

НТ 5

с! и

туг

ьуз

Туг

НТ 5

с1п

тНг

РГО

11 е

Бег

85

90

95

11е

Азп

Туг

Агд

тНг

с! и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

с!п

100 105 <210> 229 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 229 мех С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа! А1а а!а тНг

10 15

- 283 022415

Рго ТНг

Бег

ьеи 20

ьеи 11е

Бег

тгр с1п \/а1 25

Рго

Агд

Рго мет туг 30

С1п

туг

туг

Агд

11е

тНг

Туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

Туг

Азр

ьеи

Уа1

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11е

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

Нтз

65

70

75

80

ьуз

Рго

НТ 5

А1а

Азр

С1у

РГО

нт 5

тНг

туг

НТ 5

С1и

Бег

Рго

11е

Бег

85

90

95

11е

Азп

Туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 230 <211> 104 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 230	Агд Азр Ьеи с1и \/а1 10	Уа1	А1а	А1а 15	ТНг
мет 1	С1у \/а1	Бег Азр Уа1 5	рго
Рго	тНг Бег	Ьеи ьеи 11е	Бег	тгр ьеи рго С1у ьуз	ьеи	Агд	туг	С1п
		20		25		30
Туг	Туг Агд	11е тНг туг	с1у	С1и тНг С1у С1у Азп	Бег	Рго	Уа1	С1 п
	35			40	45
с1и	РНе тНг	Уа1 Рго нтз	Азр	Ьеи Агд тНг А1а тНг	11е	Бег	с1у	Ьеи
	50		55	60
ьуз	Рго С1у	Уа1 Азр Туг	тНг	11е тНг Уа1 туг А1а	Уа1	тНг	Азп	мет
65		70		75				80
мет	нтз Уа1	С1и Туг Бег	С1и	Туг Рго 11е Бег 11е	Азп	туг	Агд	ТНг
		85		90			95
С1и	11е Азр	Ьуз Рго Бег	С1п	НТ 5
		100
<210> 231
<211> 103
<212> БЕЛОК

<213> искусственная последовательность <22О>

- 284 022415 <221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 231

мет С1у 1

Уа1

Бег Азр 5

Уа!

Рго

Агд

Азр

ьеи с1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

ТНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

11е

Бег

тгр

Уа1

А1а

с1у

А1а

С1и

Азр

Туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11е

тНг

Туг

С1у

С! и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа!

РГО

нт 5

Азр

Ьеи

Уа1

тНг

А1а

ТНг

11е

Бег

с1у

Ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

Αΐ а

Уа1

тНг

Азр

мет

65

70

75

80

мет

Н1 5

Уа!

с! и

туг

тНг

с! и

НТ 5

Рго

11 е

Бег

11 е

Азп

Туг

Агд

тНг

85

90

95

е!и IIе Азр ьуз Рго Бег с1п 100 <210> 232 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 232

мет с1у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго

Агд Азр ьеи с1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

с1п

Уа1

Рго

Агд

Рго

мет

туг

с1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

с!и

ТНг

с1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

с1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

С1у

мет

Уа1

Нт 5

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

11 е

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

нтз

65

70

75

80

Ьуз

РГО

НТЗ

А1а

Азр

С1у

Рго

Нт 5

ТНг

Туг

Нт 5

С1и

Бег

РГО

Не

Бег

85

90

95

11е

АЗП

Туг

Агд

ТНг

С1и

11 е

Азр

Ьуз

РГО

Бег

с! п

100

105

- 285 022415 <210> 233 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 233

мег б1у 1	Уа1	Бег	Азр 5	Уа!	Рго Агд	Азр Ьеи с1и 10	Уа1	Уа1	А1а	А1а 15	ТНг
Рго тНг	Бег	ьеи	Ьеи	11 е	Бег Тгр	РНе Уа1 тНг	НТ 5	Уа1	А1а	туг	С1п
		20				25			30
туг туг	Агд	Пе	тНг	туг	С1у С1и	тНг с1у С1у	АЗП	Бег	Рго	Уа1	С1п
	35				40			45
с1и РНе	тНг	Уа1	Рго	с!у с!у ьеи	Бег тНг А1а	тНг	11 е	Бег	С1у	ьеи
50					55		60
ьуз рго	С1у	Уа1	Азр	туг	тНг Пе	тНг Уа! туг	А1а	Уа1	ТНг	Азр	туг
65				70		75					80
Ьуз РГО	Нт 5	А1а	Азр	С1у	Рго Нтз	тНг туг нтз	С1и	Бег	РГО	11 е	Бег
			85			90				95
Пе Азп	туг	Агд	тНг	с!и	11е Азр	Ьуз рго Бег	С1п
		100				105
<210> 234
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 234

Μεΐ с1у Уа1 Бег Азр Уа! Рго Агд Азр Ьеи с1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15 рго тНг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр С1и тНг с1и Бег Азп А1а туг с!п 20 25 30

Туг Туг Агд IIе ТНг туг С1у С1и тНг С1у С1у Аэп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45

С1и РНе ТНг Уа1 Рго С1у С1п 11е туг ТНг А1а тНг Пе Бег С1у ьеи 50 55 60

Ьуз рго с!у Уа! Азр туг тНг Пе тНг Уа1 туг А1а Уа1 тНг Азр туг 65 70 75 80

286 гуз Рго нтз А1а Азр С1у рго нтз тНг туг нтз с!и Бег Рго 11е Бег 85 90 95

11е азп туг Агд тНг с1и 11е Азр гу5 рго Бег с!п 100 105 <210> 235 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 235

мег 1

С1у Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд

Азр

геи 10

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТНг

Рго

тНг

Бег

геи

геи

Пе

Бег

тгр

мег

тНг

Бег

РГО

Бег

Уа!

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

с1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

рНе

тНг

Уа1

Рго

с1у

РГО

Уа1

С1п

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

геи

50

55

60

гуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

Αΐ а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

гуз

С1и

НТ 5

С1п

НТЗ

А1а

Рго

нтз

С1п

туг

тНг

А1а

НТ 5

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

туг

Агд

ТНг

С1и

Пе

Азр

гуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 236 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 236

мег

С1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

геи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

ТНг

1

5

10

15

РГО

тНг

Бег

геи

геи

Пе

Бег

тгр

Азр

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с1у

с1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

с! у

РГО

Уа1

нтз

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

геи

287

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа!

туг

а! а

уа!

тНг

Азр

НТ 5

65

70

75

80

ьуз

РГО

Нт 5

А! а

Α5Ρ

С! у

Рго

НТ 5

ТНг

туг

Нт 5

С1и

Бег

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С! и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 237 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 237

мет с1у Уа1 1

Бег Азр Уа! 5

Рго

Агд

Азр

Ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а ТНг

10

15

РГО

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

ТНг

С1у

Агд

тНг

ТНг

Туг

б1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

с! и

р|те

тНг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

Ьеи

Азр

тНг

А! а

тНг

Пе

Бег

с! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

Туг

а! а

Уа!

ТНг

Азр

Бег

65

70

75

80

Туг

Азп

РГО

А! а

тНг

НТ 5

с! и

туг

ьуз

Туг

НТ 5

С1п

ТНг

Рго

11 е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

с! и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

с!п

<210> 238 <211> 103 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 238 мет с1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15

Рго тНг Бег ьеи Ьеи IIе Бег тгр С1п Уа! Рго Агд Рго мет туг С1п 20 25 30

288 022415

туг туг Агд 35

11е

тНг

туг

С1у

С1и 40

тНг

С1у

с1у

АЗП

Бег 45

Рго

Уа1

С1п

с1и РНе тНг 50

Уа1

Рго

туг

Азр 55

Уа1

11 е

тКг

А1а

тНг 60

Пе

Бег

с1у

ьеи

Ьуз РГО с!у 65

Уа1

Азр

туг 70

ТНг

11 е

тНг

Уа1

туг 75

А1а

Уа1

тКг

Азр

ме! 80

ме! нтз Уа1

С1и

Туг 85

А1а

с1и

Туг

РГО

ίί е 90

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд 95

ТНг

С1и 11е Азр

ьуз 100

РГО

Бег

с!п

<210> 239 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 239	Уа1	рго Агд Азр	ьеи с!и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг
ме! 1	С1у	Уа1	Бег	Азр 5
10	15
Рго	тКг	Бег	ьеи	Ьеи	Пе	Бег тгр с!п	Уа1	Рго Агд Рго Ме! Туг С1п
			20			25		30
туг	туг	Агд	Пе	тНг	туг	с1у С1и тНг	С1у	С1у Азп Бег Рго Уа1 с1п
		35				40		45
С1и	РНе	ТНг	Уа1	Рго	С1у	с1п Уа1 рго	тНг	А1а тНг 11е Бег С1у Ьеи
	50					55		60
Ьуз	РГО	С1у	Уа1	А5Р	туг	тНг Пе тНг	Уа1	туг А1а Уа1 тНг Азр Бег
65					70			75 80
туг	Азп	Рго	А1а	тНг	нтз	с1и туг ьуз	туг	нтз С1п тНг Рго Не Бег
				85			90	95
Пе	Азп	туг	Агд	ТНг	61 и	11е Азр ьуз	Рго	Бег с1п
			100			105
<210> 240
<211> 103
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

- 289 022415

<400> 240

Ме! С1у 1

УаТ

Бег А5р Уа1 5

рго

Агд Азр

ьеи 10

01 и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТКг

Рго

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

с1у

туг

01 η

Бег

о!у с!у

Туг

ТКг

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

ТКг

туг

с1у

С1и

тКг

С1 у

01 у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РКе

ТКг

Уа1

РГО

НТЗ

Азр

ьеи

Агд

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

01 у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

Не

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тКг

АЗр

Туг

65

70

75

80

А1а

Туг

ьуз

с!и

Туг

ΟΙ η

01 и

Нтз

РГО

ίί е

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

85

90

95

с1и 11е Азр ьуз рго Бег с1п 100 <210> 241 <211> 103 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник

<223> /примечание=Описание

искусственной последовательности: синтетический Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тКг 10 15

полипептид

РГО

<400> 241 ме! с1у Уа1 1

Бег Азр Уа1 5

Рго

тКг

Бег

Ьеи 20

ьеи

Не

Бег

Тгр

тгр 25

Пе

С1у

11 е

РГО

Уа1 30

туг

С1 п

туг

туг

Агд 35

Пе

тКг

туг

С1у

с1и 40

ТКг

С1у

С1у

АЗП

Бег 45

РГО

Уа1

С1п

С1и

РКе 50

ТКг

Уа1

Рго

туг

Азр 55

01 у

ьуз

тКг

А1а

ТКг 60

11 е

Бег

С1у

ьеи

ьуз 65

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг 70

ТКг

Пе

тКг

Уа1

туг 75

А1а

Уа1

тКг

Азр

ме! 80

ме!

НТ 5

Уа1

С1и

туг 85

А1а

01и

Туг

Рго

Пе 90

Бег

Пе

Азп

туг

Агд 95

тКг

С1и

Пе

Азр

ьуз 100

Рго

Бег

Οί η

<210> 242 <211> 108 <212> БЕЛОК

- 290 022415 <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 242

Мет С1у Уа!

Бег Азр Уа1 5

Рго

Агд

Азр

ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а ТЬг

10

15

рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

ьуз

С! у

Бег

ьуз

Бег

Туг

с! η

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С! у

С1у

Азп

Бег

РГО

уа!

С1п

35

40

45

с!и

РНе

ТНг

Уа!

РГО

Туг

Нтз

Уа!

Туг

ТНг

А! а

тНг

Пе

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

уа!

туг

а! а

Уа!

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

Азп

Рго

а! а

тНг

Туг

С1и

туг

Пе

туг

Ьеи

тНг

тНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

с! η

<210> 243 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 243

Мет с!у Уа! 1

Бег

Азр 5

Уа!

Рго Агд

Азр Ьеи С!и Уа! Уа! А!а а!а ТНг

10

15

рго

ТНг

Бег

Ьеи 20

Ьеи

Пе

Бег

тгр

АЗП 25

Рго

С1у

Бег

ьуз

Бег 30

туг

С! η

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С! у

с! и

ТНг

с!у

С! у

Азп

Бег

РГО

уа!

С1п

35

40

45

С! и

РНе

тНг

Уа!

Рго

С! у с! у

Уа!

Агд

ТНг

А1а

ТЬг

Пе

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

с! у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа!

Туг

а! а

Уа!

ТНг

Азр

РНе

65

70

75

80

Туг

АЗП

РГО

А5р

тНг

НТЗ

С! и

туг

Ьеи

туг

АЗП

С! η

туг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

291

11е Азп туг Агд ТКг С1и 11е Азр ьуз Рго Бег С1п 100 105 <210> 244 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 244

Ме! С1у 1

Уа!

Бег Азр Уа! 5

РГО

Агд Азр

ьеи 10

с! и

Уа!

Уа!

а! а

а! а 15

ТКг

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

С1п

Рго с!у

тКг

тКг

Нтз

Туг

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

с! у

С1 и

ТКг

с! у с! у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РКе

тКг

Уа1

Рго

туг

Азр

ьеи

ме!

тКг

А! а

тКг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

АЗП

тКг 85

туг

С! и

туг

Пе

Туг 90

Ьеи

тКг

тКг

Рго

11 е 95

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

ТКг

с! и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

с!п

100 105 <210> 245 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 245

ме! 1

с!у Уа!

Бег Азр 5

Уа!

РГО

Агд Азр Ьеи 10

с! и

Уа!

Уа!

А1а

А! а 15

ТКг

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

А1а

Пе

С! у

тКг

Пе

Уа!

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

с! у

С! и

тКг

с! у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РКе

тКг

Уа!

Рго

А1а

С1у

Уа1

туг

тКг

А1а

ТКг

Пе

Бег

С! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

с! у

Уа!

Азр

туг

ТКг

11 е

ТКг

Уа!

туг

А! а

Уа!

ТКг

Азр

Туг

- 292

65

70

75

80

туг

А5р

тгр

А1а

тНг

Нт'з

С1и

туг

АЗП

туг

Нт'з

тНг А1а

Рго 11е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

Туг

Агд

тНг

с!и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 246 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 246 мет С1у Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

АЗР

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

1

5

10

15

Рго тНг Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

тНг

туг

АЗП

Азр

с1у

Бег

туг

С1п

20

25

30

туг туг Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и РНе тНг

Уа1

РГО

туг

А1а

Уа1

туг

ТНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

Ьуз Рго С1у

Уа1

Азр

Туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

Туг

А1а

Уа!

ТНг

Азр

РНе

65

70

75

80

Туг АЗП РГО

А1а

тНг 85

Туг

С1и

туг

Пе

Туг 90

Нт'з

тНг

тНг

РГО

11 е 95

Бег

11е Азп туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

с!п

100

105

<210> 247 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 247

мет 1

С1у Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа! Уа1 10

А1а

А! а 15

ТНг

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

Бег

ьеи

Уа1

С1у

РНе

туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

б!п

40 45

- 293 022415

с! и

РНе 50

тНг

Уа!

Рго с!у С1у 55

Уа!

нт'з

тНг А1а ТНг 11е Бег 60

С! у

ьеи

ьуз

РГО

С! у

Уа!

Азр

Туг

ТНг

11 е

тНг

Уа!

туг

а! а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

Рго

Н15

А1а

Азр

С! у

РГО

Н15

ТНг

туг

Нт'з

С1 и

Бег

Рго

11е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С! и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

с! η

100 105 <210> 248 <211> 103 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 248

мех 1	с!у Уа!	Бег	Азр Уа! 5	Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа! Уа! а!а а!а тНг
10	15
Рго	тНг Бег	ьеи 20	ьеи 11е	Бег тгр А1а Бег Агд 25	ьуз с!и Уа1 туг с1п 30
туг	туг Агд 35	11 е	тНг туг	С1у С1и ТНг С1у С1у 40	Азп Бег Рго Уа! с!п 45
с! и	РНе тНг 50	Уа1	Рго С1у	тгр ьеи Азп тНг А1а 55	тНг 11е Бег с1у ьеи 60
ьуз 65	рго С1у	Уа!	Азр туг 70	тНг 11е тНг Уа! туг 75	А1а Уа! тНг Азр туг 80
мех Н15 Уа1 С1и туг А1а С1и туг рго Не Бег 85 90 с!и 11е Азр Ьуз Рго Бег с!п 100 <210> 249 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность	11е Азп туг Агд тНг 95

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 249 мех С1у Уа! Бег Азр Уа1 рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа! А1а А1а тНг

10 15

- 294 022415

РГО	тНг Бег Ьеи 20	Ьеи 11е Бег тгр ьеи А1а Рго РНе тгр Агд туг с!п
25	30
туг	Туг Агд 11е	тНг туг С1у С1и тНг С1у	С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п
	35	40	45
С1и	РНе тНг Уа1	Рго С1у С1у Уа1 Агд тНг	А1а тНг 11е Бег С1у ьеи
	50	55	60
ьуз	рго с! у Уа1	Азр Туг тНг 11е тНг Уа1	Туг А1а Уа1 ТНг Азр туг
65		70	75 80
ьуз	Рго нтз А1а	Азр С1у РГО нтз тНг Туг	нтз С1и Бег Рго 11е Бег
		85 90	95
11е	азп Туг Агд	тНг С1и 11е Азр Ьуз Рго	Бег С1п
	100	105
<210> 250
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<220>

<221> источник _ <223> /примечание=Олисание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 250	Агд Азр ьеи С1и Уа! 10	Уа!	А1а А!а тНг 15
мет 1	С1у Уа1	Бег Азр Уа1 5	РГО
Рго	тНг Бег	ьеи ьеи 11е	Бег	тгр тНг РГО РГО с!у	НТ 5	с!п Нтз с!п
		20		25		30
туг	туг Агд	11е тНг туг	с! у	с!и тНг с!у с1у А5п	Бег	Рго Уа! С1п
	35			40	45
с! и	РНе тНг	уа! Рго с!у	С1п	Уа! тНг тНг а!а ТНг	11е	Бег С1у ьеи
	50		55	60
ьуз	Рго С1у	Уа! Азр Туг	ТНг	ίίе тНг Уа! туг а!а	Уа1	ТНг Азр туг
65		70		75		80
Туг	Азп Рго	а!а тНг нтз	Туг	туг тНг туг Туг тНг	ТНг	Рго 11е Бег
		85		90		95
11е	АЗП Туг	Агд ТНг С!и	11 е	Азр Ьуз Рго Бег С1п
		100		105
<210> 251
<211> 108
<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник

- 295 022415 <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 251

Мет б!у Уа1 1

Бег Азр Уа! 5

РГО

Агд

Азр

ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

с! и

Бег

С! у

Бег

Агд

тНг

туг

С! η

20

25

30

Туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

С! и

ТНг

с! у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

с! η

35

40

45

б1и

РНе

тНг

Уа!

Рго

с! у с! у

Уа1

Нт 5

ТНг

А! а

тНг

11 е

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

ТНг

б1у

Уа!

А5р

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А! а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

РГО

Н1 5

а! а

Азр

С1у

РГО

Нт 5

тНг

туг

НТ 5

с! и

туг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТНг

С! и

Пе

А5р

ьуз

РГО

Бег

с! η

100 105 <210> 252 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 252

мет с1у Уа! 1

Бег

Азр 5

уа!

Рго Агд Азр ьеи с!и Уа! Уа! А1а А1а тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

б!и

Агд

тНг

Бег

тНг

НТ 5

туг

б1п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

11 е

ТНг

туг

61 у

б1и 40

тНг

61 у

61 у

Азп

Бег 45

РГО

Уа!

61 п

с! и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

Агд

Уа!

туг

ТНг

А! а

ТНг

Пе

Бег

б1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

с1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

Туг

А! а

Уа!

ТНг

Азр

Туг

65

70

75

80

Туг

АЗП

Рго

А1а

ТНг

НТ 5

61 и

туг

ьуз

Туг

НТ 5

б!п

ТНг

РГО

11 е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

Туг

Агд

тНг

с! и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

61 п

100 105

- 296 022415 <210> 253 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 253

ме! С1у Уа1

Бег Азр Уа1 5

РГО

Агд

Азр

ьеи с1и υβ! Уа1 А1а А1а тКг

10

15

РГО

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

АЗП

А1а

Агд

тКг

А5Р

А1а

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

С1у

С1и

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тКг

Уа1

Рго

Агд

Азр

Ьеи

С1и

тКг

А1а

тНг

Пе

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

Рго

НТЗ

А1а

Азр

С1у

рго

ΗΪ5

тЬг

туг

С1п

С1и

Бег

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

туг

Агд

ТКг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

01 п

100 105 <210> 254 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 254

ме! С1у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр Ьеи С1и Уа1 7а1 А1а А1а тКг

10

15

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

С1п

Уа1

Бег

А1а

РКе

Агд

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

с1у

с1и

тКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РКе

тКг

Уа1

Рго

С1у

Ме!

Уа1

Бег

тКг

А1а

ТКг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТКг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

РГО

НТЗ

А1а

Азр

С1у

Рго

нтз

тКг

туг

Бег

С1и

туг

РГО

Пе

Бег

297 022415

90 95

11е азп туг Агд тНг С1и 11е А5р ьуз рго Бег С1п 100 105 <210> 255 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 255	Уа1	рго Агд Азр	ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг
мет 1	С1у	Уа1	Бег	Азр 5
10	15
Рго	тНг	Бег	Ьеи	Ьеи	Пе	Бег тгр 7а1	ьеи	С1у Агд Агд \/а1 туг с1п
			20			25		30
туг	туг	Агд	Пе	тНг	туг	с1у с1и тНг	С1у	С1у азп Бег рго Уа1 с1п
		35				40		45
с1и	РНе	тНг	Уа1	РГО	с1у	А1а 7а1 туг	ТНг	А1а тНг 11е Бег с1у ьеи
	50					55		60
ьуз	Рго	С1у	Уа1	Азр	туг	ТНг Пе ТНг	Уа1	туг А1а Уа1 тНг Азр туг
65					70			75 80
РНе	Азп	Рго	А1а	тНг	нтз	С1и туг С1п	Туг	С1и Ьеи тНг Рго Пе Бег
				85			90	95
11 е	Азп	туг	Агд	ТЬг	с!и	11е Азр ьуз	РГО	Бег с!п
			100			105
<210> 256
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 256

мет

С1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

1

5

10

15

РГО

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

ТНг

Рго

Рго

Азп

Бег

С1у

нтз

АЗП

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

тНг

туг

С1у

С1и 40

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег 45

Рго

Уа1

С1п

с!и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

нтз

Азр

Ьеи

тНг

тНг

А1а

тЬг

11 е

Бег

С1у

ьеи

55 60

298

|_уз 65

РГО

С1у Уа!

Азр

Туг тНг 70

11е тНг

Уа1

туг 75

а! а

Уа1

тНг

Азр

туг 80

Туг

Авп

РГО

АВП

тНг

Туг

с! и

туг

тНг

Туг

С1п

РНе

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

ТНг

с! и

Пе

Азр

1-УЗ

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 257 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 257

мет 1	С1у Уа!	Бег	Азр Уа! 5	рго Агд Азр	1_еи 10	С1и Уа!	Уа!	а! а	А! а 15	тНг
рго	тНг Бег	|_еи	1_еи 11 е	Бег тгр Уа1	Уа!	РГО АВП	тгр	мет	туг	С1п
		20		25				30
туг	Туг Агд	Пе	тНг туг	с!у с1и тНг	С1у	С1у АВП	Бег	Рго	Уа1	с1п
	35			40			45
с! и	РНе тНг	Уа1	рго С1у	Мет 1_еи С1и	тНг	А1а тНг	Пе	Бег	с! у	|_еи
	50			55		60
|_уз	РГО С1у	Уа1	Азр туг	тНг Пе тНг	Уа!	Туг А1а	Уа!	тНг	Авр	туг
65			70			75				80
туг	АЗП РГО	тНг	тНг туг	с!и туг тНг	туг	РНе тНг	туг	рго	Пе	Бег
			85		90				95
11 е	Азп туг	Агд	тНг с!и	11 е Азр 1_ув	рго	Бег с!п
		100		105
<210> 258
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 258 мет С1у Уа1 Бег Авр Уа1 Рго Агд Авр 1_еи с1и Уа1 Уа1 а! а а!а тНг

10 15

Рго тНг Бег 1_еи ьеи 11е Бег Тгр Бег с!у С1у РНе мет Агд Туг С1п 20 25 30

- 299 022415

туг

туг Агд 35

Пе тНг

Туг с!у С1и тНг б1у С1у Азп Бег

Рго

Уа1

С1п

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

С1п

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

уа!

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

Рго

НТЗ

А1а

Азр

б!у

Рго

нтз

тНг

туг

Нтз

С1и

Бег

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11 е

Азп

туг

5:9

ТНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 259 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 259

мет с1у Уа1 1

Бег

Азр Уа1 5

рго Агд Азр

Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10

15

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Азр

Бег

С1и

С1у

РГО

Бег

туг

с1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11 е

тНг

Туг

б1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе 50

тНг

Уа!

Рго

Туг

А1а 55

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг 60

11 е

Бег

с1у

ьеи

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

Азп

Рго

Агд

тНг

нтз

С1и

ьеи

РНе

РНе

С1п

С1п

туг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

Туг

Агд 100

ТНг

С1и

Пе

Азр

ьуз 105

РГО

Бег

С1п

<210> 260 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 260

- 300 022415

мет с! у 1	Уа1	Бег	Азр 5	Уа!	Рго Агд	Азр ьеи с!и 10	Уа!	Уа!	А1а	а! а 15	тНг
рго тНг	Бег	ьеи	Ьеи	11 е	Бег тгр	с1п Уа! рго	Агд	Рго	мет	туг	С1п
		20				25			30
туг туг	Агд	Пе	тНг	туг	С! у С! и	ьуз с!у с1у	Азп	Бег	РГО	Уа!	С1п
	35				40			45
С1и РНе	тНг	Уа1	Рго	НТ 5	Азр Ьеи	Агд тНг а!а	тНг	Пе	Бег	С1у	теи
50					55		60
Ьуз Рго	С1у	Уа!	Азр	туг	ТНг 11е	тНг Уа1 туг	а! а	Уа!	тНг	Азр	туг
65				70		75					80
Туг Азр	РГО	тНг	Бег	АЗП	ьеи туг	Азп Туг Азп	С1 п	тНг	Рго	Пе	Бег
			85			90				95
11е Азп	туг	Агд	тНг	с! и	Пе Азр	Туз Рго Бег	С1п
		100				105
<210> 261
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовател ьность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 261	Агд Азр ьеи С1и Уа! 10	Уа1	а! а	а! а 15	тНг
МеТ 1	С!у Уа!	Бег Азр Уа! 5	РГО
Рго	тНг Бег	ьеи ьеи Пе	Бег	тгр с1п Уа1 С1у Бег	Уа1	Уа!	Туг	С1п
		20		25		30
туг	туг Агд	Пе тНг туг	с! у	С1и тНг С1у С1у Азп	Бег	РГО	Уа1	С1п
	35			40	45
С! и	РНе ТНг	Уа! Рго Агд	Азр	Уа1 ьеи тНг а!а тНг	11 е	Бег	с! у	|_еи
	50		55	60
ьуз	Рго С1у	Уа! Азр туг	тНг	11е тНг Уа! туг А1а	Уа1	тНг	Азр	туг
65		70		75				80
1_уз	РГО 1-У5	Рго А5р с!у	РГО	Нтз 11е Туг С1п а!а	Уа!	РГО	Пе	Бег
		85		90			95
Пе	Азп туг	Агд тНг с1и	Пе	Азр Ьуз Рго Бег с1п
		100		105
<210> 262
<211> 108
<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

- 301 022415 <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 262 мег с1у Уа1 1	Бег Азр 5	Уа1	РГО	Агд Азр геи С1и Уа1 10	Уа1	А1а	А1а 15	тНг
Рго тНг Бег	геи геи	11е	Бег	Тгр Азп Рго А1а Бег	гуз	Азр	Туг	С1п
	20			25		30
Туг туг Агд	ίίе тНг	туг	С1у	с!и тНг с1у с1у Азп	Бег	РГО	Уа1	С1п
35				40	45
С1и РНе ТНг	Уа1 рго	с1у	С1п	Уа1 Рго тЬг А1а тНг	Не	Бег	С1у	геи
50			55	60
гуз Рго с1у	Уа! Азр	туг	ТНг	11е тНг Уа1 туг А1а	Уа1	тНг	Азр	РНе
65		70		75				80
Туг АЗП Рго	А1а тНг	НТ 5	С1и	Туг гуз туг Азр Бег	тНг	РГО	11е	Бег
	85			90			95
11е азп туг	Агд тНг	С1и	11 е	Азр гуз рго Бег с1п
	100			105
<210> 263
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 263

мег 1

С1у Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр

геи 10

С1и

Уа!

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

геи

геи

11е

Бег

Тгр

Агд

Бег

Бег

А1а

тНг

А1а

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тЬг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

Рпе

тНг

Уа1

Рго

С1у

Агд

Уа!

Туг

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

геи

50

55

60

гуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа!

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

рНе

65

70

75

80

РНе

АЗП

тгр

А1а

тНг

НТ 5

С1и

туг

11 е

туг

НТ 5

Бег

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

ТНг

С1и

11 е

Азр

гуз

РГО

Бег

С1п

302 022415

100 105 <210> 264 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 264

Азр 5

Уа1

Рго

Агд

Азр

Ьеи 10

С1и Уа!

Уа!

А1а

А1а 15

тНг

мет 1

С1у Уа!

Бег

РГО

тНг

Бег

ьеи

|_еи

11е

Бег

тгр

Нт 5

Бег

с1у

Рго

Агд

С1и

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

С1у

С1п

Уа1

туг

ТНг

А1а

тНг

11е

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С! у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

11е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

рКе

65

70

75

80

РНе

АЗП

РГО

11е

тНг

НТ 5

туг

туг

туг

туг

С1и

Ьеи

тНг

РГО

11е

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

ТНг

б!и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 265 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 265

мет С1у 1

Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр

ьеи 10

С1и Уа!

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11е

Бег

тгр

тНг

Уа1

С1у

ьеи

Бег

Уа1

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

мет

уа!

Бег

ТЬг

А1а

ТНг

11е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

Ьуз

Рго

Бег

Уа!

Азр

туг

ТНг

11е

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

Туг

65

70

75

80

303 ьуз Рго нт5 А1а Азр С1у Рго нтз тКг туг нтз С1и туг Рго 11е Бег 85 90 95

IIе Азп туг Агд тКг о1и 11е Азр ьуз Рго Бег С1п 100 105 <210> 266 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 266 ме! С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр ьеи с1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТКг

10 15

Рго тКг Бег ьеи ьеи Пе Бег тгр С1у С1у нтз Агд А1а Уа1 туг С1п 20 25 30 туг Туг Агд Пе тКг Туг с1у С1и тКг С1у С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45 с1и РКе тКг Уа1 Рго С1у А1а Уа1 туг тКг А1а тКг Пе Бег с1у ьеи 50 55 60 ьуз рго С1у Уа1 Азр туг тКг Пе тКг Уа1 туг А1а Уа1 тКг Азр туг 65 70 75 80 туг Азп Рго Азр тКг нтз с1и туг ьуэ туг нтз с1п туг Рго IIе Бег 85 90 95

IIе А5п туг Агд тКг с1и Пе Азр ьу5 Рго Бег С1п 100 105 <210> 267 <211> 103 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 267

ме!

С1у

уа!

Бег

А5р

Уа1

Рго

Агд

Азр

Ьеи

С1и

Уа!

Уа1

Бег

А1а

тКг

1

5

10

15

Рго

тКг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

С1п

Уа!

Рго

Агд

Рго

ме!

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

ТКг

туг

с!у

С1и

ТКг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

304 022415

с1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

С1у

С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

тгр

РНе

ьуз

с1и

Агд

С1 и

Азр

Рго

Пе 90

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд 95

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

с!п

100 <210> 268 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 268

ме! С1у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд

Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТНг

10

15

Рго

тНг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

Уа1

С1у

С1у

ме!

Пе

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

ТНг

туг

с1у

С1и

тНг

с!у С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа1

РГО

С1у

ме!

Уа1

тНг

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз 65

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг 70

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг 75

А1а

Уа1

тНг

Азр

Туг 80

Туг

А5П

Рго

А1а

тНг 85

ΗΪ5

С1и

туг

ьуз

туг 90

Нтз

С1п

тНг

Рго

Пе 95

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 269 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 269 ме! С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15

- 305 022415

рго тЬг

Бег ьеи 20

Ьеи 11е

Бег тгр ьуз А1а Бег 25

туг

тНг

С! у 30

туг

АЗП

туг

туг

Агд

Пе

тЬг

туг

С1у

с! и

тЬг

С! у

С! у

АЗП

Бег

РГО

уа!

С! η

35

40

45

С1и

РКе

тНг

Уа!

Рго

Агд

Азр

Уа1

ме!

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

с1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

РЬе

65

70

75

80

туг

А5П

Рго

Азр

тКг

нтз

С! η

туг

тЬг

туг

Агд

Агд

Пе

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

с! и

ΐ! е

Азр

ьуз

Рго

Бег

с! η

100 105 <210> 270 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 270

Бег Азр Уа! 5

Рго Агд

Азр Ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а ТКг

ме! 1

с! у Уа!

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

Уа!

С! у

С! η

Уа1

РЬе

Туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11 е

тКг

Туг

С! у

с! и

ТЬг

с! у с! у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С! и

РНе

тЬг

Уа1

РГО

туг

Азр

Уа!

туг

тНг

А1а

тЬг

Пе

Бег

с! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тЬг

Уа!

туг

а! а

Уа!

тЬг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

А1а

тЬг

нтз

с! и

туг

ьуз

туг

нтз

с1п

тЬг

Рго

11 е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТЬг

с! и

Пе

АЗр

ьуз

Рго

Бег

с!п

100 105 <210> 271 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический

- 306 022415

полипептид

<400> 271

мех

с1у

Уа1

Бег

Азр

Уа!

Рго

Агд

АЗр

ьеи

С! и

Уа!

Уа1

а! а

А! а

тНг

1

5

10

15

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Не

Бег

тгр

Туг

Бег

С1у

Азр

туг

нтз

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тНг

туг

с! у

с1и

тНг

С1у

С! у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

с!п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа!

Рго

нтз

Азр

ьеи

С! и

тНг

А! а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

уа1

Туг

А! а

Уа!

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

а! а

ТНг

нтз

Туг

Туг

ьуз

туг

с! и

С1п

тНг

РГО

11 е

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

Туг

Агд 100

тНг

С! и

Пе

Азр

ьуз 105

Рго

Бег

С1п

<210> 272 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 272

мех с1у Уа! 1

Бег

Азр 5

Уа!

Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа! Уа! а!а а!а

тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Пе

уа!

с!п

с1у

С! у

Агд

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

тНг

туг

С! у

с1и 40

тНг

с! у с! у

Азп

Бег 45

РГО

Уа!

с1п

С! и

РНе

ТНг

Уа!

Рго

с1у

мех

Уа!

тНг

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа!

Туг

А1а

уа!

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

АЗП

Рго

Бег

тНг

нтз

С1и

туг

ьуз

туг

Нтз

С! п

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

Туг

Агд

тНг

с! и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 273

- 307 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 273 мет с1у Уа1

Бег

А5р

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С! и

Уа!

Уа1

А! а

А1а

тНг

1

5

10

15

рго тНг Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

А1а

Уа!

Агд

тгр

Агд

туг

с! η

20

25

30

туг туг Агд

Пе

ТНг

туг

с! у

с! и

ТНг

с! у

С1у

АЗП

Бег

РГО

уа!

С! η

35

40

45

с1и РНе тНг

Уа1

РГО

С! у

С1у

Уа!

Агд

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз рго С1у 65

Уа!

Азр

Туг 70

тНг

Пе

ТНг

Уа!

туг 75

А! а

Уа!

тНг

Азр

РНе 80

Туг АЗП РГО

Агд

тНг 85

нтз

Уа1

туг

11 е

туг 90

Азр

С! η

РНе

РГО

Пе 95

Бег

11е Азп туг

Агд

тНг

с! и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

с! η

100

105

<210> 274 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 274

мет с!у Уа! 1

Бег

Азр 5

уа!

рго Агд

Азр Ьеи С!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Агд

а! а

Агд

Агд

ьеи

с! η

туг

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С! и

тНг

с! у

с! у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

с! η

35

40

45

С! и

РНе

тНг

Уа1

РГО

С! у

мет

Уа!

ТНг

тНг

а! а

тНг

11 е

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

с! у

Уа!

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа!

туг

А1а

уа!

тНг

Азр

РНе

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

а! а

тНг

мет

С! и

туг

тНг

туг

С! η

Агд

тНг

РГО

Пе

Бег

90 95

- 308 022415

11е Азп туг Агд тНг С1и 11е Азр ьуз Рго Бег с1п 100 105 <210> 275 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 275 мет С1у Уа! 1	Бег Азр 5	Уа!	РГО	Агд Азр Ьеи С1и Уа! 10	Уа!	А! а	А1а 15	тНг
Рго тНг Бег	ьеи ьеи	Пе	Бег	тгр Ьеи С1п Рго Ьеи	тгр	Агд	туг	с! η
	20			25		30
Туг Туг Агд	1!е тНг	Туг	с! у	С1и ТНг С1у с!у Азп	Бег	Рго	Уа!	С1п
35				40	45
с!и РНе тНг	Уа! Рго	С1у	С1у	ьеи Азр тНг а!а тНг	Пе	Бег	С! у	Ьеи
50			55	60
Ьуз Рго С1у	Уа! Азр	Туг	тНг	Пе тНг Уа! туг а!а	Уа!	ТНг	Азр	Туг
65		70		75				80
Ьуз Рго нтз	Уа1 Азр	С1у	Рго	Нтз а!а туг нтз С1и	Туг	Рго	1!е	Бег
	85			90			95
1!е Азп туг	Агд тНг	С! и	Пе	Азр ьуз Рго Бег С1п
	100			105
<210> 276
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 276

мет

с! у

Уа!

Бег

Азр

Уа!

Рго

Агд

Азр

ьеи

с! и

Уа!

Уа!

а! а

А1а

тНг

1

5

10

15

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

1!е

Бег

тгр

Азр

а! а

Бег

С1п

с! у

АЗП

туг

С! η

20

25

30

Туг

Туг

Агд

Пе

тНг

туг

С! у

с! и

тНг

с! у

с! у

Азп

Бег

Рго

Уа!

о! η

35

40

45

С! и

РНе

ТНг

Уа!

Рго

С! у

а! а

Уа!

ьуз

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

с! у

ьеи

55 60

- 309

ьуз Рго С1у Уа1 65

Азр туг 70

тНг

11 е

ТЬг

Уа1

туг 75

А1а Уа!

тНг

Азр

РНе 80

РНе

Азп

Рго

А1а

ТЬг

Нт 5

61 и

туг

Пе

туг

НТ 5

тНг

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

с!п

100 105 <210> 277 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 277

мет 1	с! у Уа!	Бег	Азр Уа! 5	Рго Агд Азр	ьеи 10	с1и Уа!	Уа1	а! а	а! а 15	тКг
Рго	тНг Бег	ьеи	Ьеи Пе	Бег тгр Суз	ьеи	Азр с!у	С1п	Ьеи	Туг	С1п
		20		25				30
туг	туг Агд	Пе	тНг туг	с!у С1и ТНг	б1у	С1у АЗП	Бег	рго	Уа!	с1п
	35			40			45
6! и	Рпе тНг	Уа!	Рго с1у	Бег 11е Уа1	тНг	а!а тНг	11 е	Бег	с! у	ьеи
	50			55		60
ьуз	РГО С1у	Уа!	Азр Туг	ТНг Пе ТНг	Уа!	Туг А1а	Уа!	тЬг	Азр	Тгр
65			70			75				80
туг	Азп ьеи	а! а	тНг нтз	С1и туг А5п	туг	Агд Уа!	тНг	Рго	11 е	Бег
			85		90				95
Пе	Азп Туг	Агд	тНг с!и	11е Азр ьуз	РГО	Бег с!п
		100		105
<210> 278
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 278 мет С1у Уа1 5ег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи с1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15

Рго ТНг Бег ьеи ьеи Пе Бег тгр Азр ТНг Бег С1у А1а Бег Туг С1п 20 25 30

310 022415

туг

туг

Агд 35

Пе

тКг

Туг

С! у

С! и 40

ТКг

б1у

С1у

АЗП

Бег 45

РГО

Уа!

б1п

б1и

РНе

тКг

Уа!

Рго

туг

Бег

Уа!

туг

тКг

А1а

тКг

Пе

Бег

61 у

ьеи

50

55

60

Ьуз

Рго

б!у

Уа!

Азр

туг

тКг

11 е

тНг

уа!

туг

а! а

Уа!

тКг

А5р

Туг

65

70

75

80

Туг

Азр

РГО

Азр

Бег 85

НТЗ

туг

туг

А5П

туг 90

АЗП

мет

Уа!

Рго

Пе 95

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

б!и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

б!п

100 105 <210> 279 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 279

мет 1

б!у

Уа!

Бег

Азр Уа! 5

Рго Агд Азр ьеи б!и Уа! Уа! А1а А1а ТКг

10

15

рго

тКг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

Азр

Бег

61 у

Азп

б1у

тКг

туг

б!п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

тКг

Туг

б1у

б1и 40

тКг

б1у

б1у

Азп

Бег 45

РГО

Уа1

б1п

б1и

РКе

ТКг

уа!

РГО

туг

Агд

Уа1

туг

тКг

А! а

ТКг

Пе

Бег

б!у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

б1у

уа!

Азр

туг

ТКг

Пе

тКг

Уа!

Туг

А! а

Уа!

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

А! а

ТКг

Нтз

б!и

туг

тКг

туг

б1и

ьеи

Агд

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

тКг

б!и

11 е

АЗР

ьуз

РГО

Бег

61 п

100

105

<210> 280 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 280

Мет б!у Уа! Бег Азр Уа! Рго Агд Азр Ьеи с!и Уа! Уа! а!а тКг тКг

- 311 022415

1	5	10	15
рго тНг Бег 1_еи	|_еи 11е Бег тгр	Агд рго тНг Бег с1п Уа1	туг с1п
20		25 30
туг туг Агд 11е	ТНг Туг С1у С1и	ТНг С1у С1у Авп Бег Рго	Уа1 С1п
35	40	45
С1и РНе тНг Уа1	рго туг Авп Уа1	туг тНг А1а тНг 11е Бег	с1у 1_еи
50	55	60
ьув Рго С1у Уа1	Авр Туг тНг 11е	тНг Уа! туг А1а Уа! тНг	Азр РНе
65	70	75	80
РНе Авп туг А1а	тНг Нтв С1и Туг	11е туг Нтв тНг 11е Рго	11е Бег
	85	90	95
11е Азп Туг Агд	тНг е!и 11е Азр	|_ув рго Бег с!п
100		105
<210> 281
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 281

мет 1

С!у Уа!

Бег

Авр 5

Уа!

рго Агд

Авр

1_еи 10

с! и

Уа!

Уа!

А1а

а! а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

ί-еи

1_еи

Пе

Бег

тгр

ьуз

Бег

туг

С1у

Бег

а! а

Туг

С1п

20

25

30

Туг

Туг

Агд

Пе

ТНг

туг

С!у

С! и

ТНг

е!у

С! у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тНг

Уа!

РГО

С! у

Азр

1_еи

С1п

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

С1у

|_еи

50

55

60

ьув

Рго

с! у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

а! а

11 е

тНг

Авр

Туг

65

70

75

80

Туг

Авп

Рго

Азр

тНг

нт в

С1и

Туг

ьув

Туг

нт в

Уа!

Бег

Рго

11 е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТНг

С! и

ΐ! е

Авр

|-уз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 282 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность

- 312 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 282

Азр 5

Уа1

Рго

Агд

Азр

Ьеи С1и 10

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТНг

мет 1

с!у УаТ

Бег

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Не

Бег

Тгр

Бег

Бег

Уа1

мет

С1у

Ьеи

Туг

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

с1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

туг

Азр

Уа1

туг

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

с1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

Туг

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

Бег

тНг

Туг

С1и

Туг

ьуз

Туг

АЗП

тНг

ТНг

Рго

11е

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 283 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 283

мет 1

С1у Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр

Ьеи 10

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТНг

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

Тгр

ьуз

тНг

С1и

РГО

С1у

Агд

НТ 5

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

А5П

Бег

рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

С1у

С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тЬг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТЬг

П е

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

Тгр

65

70

75

80

туг

АЗП

Ьеи

Уа1

Бег

НТ 5

С1и

туг

Уа1

Туг

НТ 5

тНг

тНг

РГО

11е

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

ТНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105

313 022415 <210> 284 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 284 ме! с!у Уа1 1	Бег Азр 5	Уа1	РГО	Агд Азр Ьеи С1и \/а1 10	Уа1	А1а	А1а 15	тКг
рго тКг Бег	ьеи ьеи	11е	Бег	тгр нтз А1а С1у ме!	А1а	Уа1	Туг	С1п
	20			25		30
туг туг Агд	11 е тКг	туг	С1у	с1и тКг с1у С1у Азп	Бег	РГО	уа!	С1п
35				40	45
с1и РКе тКг	Уа1 Рго	с1у	Азр	\/а1 ьеи тКг А1а тКг	11 е	Бег	с1у	Ьеи
50			55	60
ьуз РГО с1у	Уа1 А5р	туг	тКг	11е тКг Уа1 Туг А1а	Уа1	тКг	Азр	РКе
65		70		75				80
РКе Азп Рго	Уа1 тКг	НТ 5	С1и	туг ме! туг нт5 тКг	11е	РГО	11 е	Бег
	85			90			95
11е Азп туг	Агд тКг	С1и	11 е	Азр Ьуз Рго Бег С1п
	100			105
<210> 285
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 285

ме!

с1у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

Рго

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тКг

1

5

10

15

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Уа1

Бег

А1а

Агд

С1у

Агд

Туг

с1п

20

25

30

Туг

Туг

Агд

11е

тКг

Туг

С1у

С1и

ТКг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РКе

ТКг

Уа1

РГО

С1у

С1у

Уа1

Агд

тКг

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

тКг

11 е

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

314 022415 туг Αδη 1_еи С1и тНг туг С1и туг нтз туг туг Агд тНг рго Пе Бег 85 90 95

Пе Азп Туг Агд тНг с!и Пе А5р ьуз рго Бег с!п 100 105 <210> 286 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 286

мет 1	С1у Уа1	Бег	Азр Уа! 5	Рго Агд Азр	теи 10	с! и Уа!	Уа!	А1а	А! а 15	тНг
РГО	тНг Бег	ьеи	ьеи Пе	Бег тгр тгр	РНе	С1у тНг	Бег	Бег	Туг	С! η
		20		25				30
туг	Туг Агд	11 е	тНг Туг	с!у с!и тНг	с! у	С1у АЗП	Бег	Рго	Уа!	С! η
	35			40			45
с! и	РНе ТНг	Уа1	Рго С!у	Азр Теи ту5	тНг	А1а тНг	Пе	Бег	с! у	Теи
	50			55		60
ЬУ5	Рго с1у	Уа!	Азр Туг	тНг Пе тНг	Уа!	туг а! а	Уа1	тНг	АЗр	Туг
65			70			75				80
РНе	АЗП Рго	Уа!	ТНг ΗΊ5	с!и Туг с!и	Туг	Н15 тНг	тНг	Рго	Пе	Бег
			85		90				95
11 е	АЗП Туг	Агд	тНг с!и	11е Азр ьуз	РГО	Бег С! η
		100		105
<210> 287
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 287

мет 1

с!у Уа!

Бег

Азр 5

Уа!

Рго Агд Азр Теи С1и Уа! 10

Уа!

А1а

А! а 15

тНг

РГО

тНг

Бег

Теи

теи

Пе

Бег

тгр

Бег

а! а

тНг

Агд

тНг

теи

туг

С! η

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

С! и

тНг

с! у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С! η

40 45

315

б1и

РКе

тКг

Уа!

Рго

туг

Азр

Уа1

НТЗ

тКг

А! а

тКг

Пе

Бег

б1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

уа!

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа!

Туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

АЗП

ме!

Уа!

тКг

туг

С! и

туг

АЗП

туг

Нтз

ьеи

тКг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

тКг

с!и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 288 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 288

ме! 1

с!у Уа!

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд

Азр

ьеи б!и Уа! Уа! Уа! А1а ТКг

10

15

РГО

тКг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

ТКг

Ьуз

ьеи

ьеи

б!у б!у

туг

б!п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тКг

туг

б1у

б1и

тКг

б1у

61 у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

61 п

35

40

45

с! и

РКе

тКг

Уа1

РГО

С1у

РГО

уа!

туг

тКг

А1а

ТКг

11 е

Бег

61 у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С! у

Уа1

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тКг

Азр

РКе

65

70

75

80

РКе

АЗП

РГО

Агд

ТКг

нтз

С1и

туг

б1п

туг

нтз

тКг

тКг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

Туг

Агд

тКг

61 и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

61 п

100 105 <210> 289 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 289 ме! С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТКг

10 15

Рго тКг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр Агд А1а Бег С1у С1у Ьеи туг с!п

- 316 022415

20

25

30

туг туг Агд

11 е

ТНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и РНе тНг

Уа1

Рго

С1у

Бег

Уа1

АЗП

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

Ьуз РГО С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

а! а

Уа1

тНг

Азр

РНе

65

70

75

80

Туг АЗП РГО

А1а

тНг 85

туг

с1и

туг

11 е

туг 90

нтз

тНг

тНг

Рго

11 е 95

Бег

11е азп туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100

105

<210> 290 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовател ьность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 290

мет С1у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр Ьеи С1и Уа! Уа! А1а А1а ТНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

А1а

А1а С! у

Агд

а! а

тНг

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

П е

тНг

туг

С1у

С1и 40

тНг

С1у С1у

А5П

Бег 45

РГО

Уа1

С1п

с!и

РНе

тНг

Уа1

Рго

туг

Азр

Уа1

тНг

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

РНе

65

70

75

80

туг

АЗП

РГО

а! а

тНг 85

нтз

С1и

Туг

туг

туг 90

С1и

тНг

тНг

Рго

Пе 95

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 291 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

- 317 022415

<400> 291

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

Ьеи 10

с!и Уа!

Уа1

а! а

А1а тНг 15

мех 1

с!у Уа!

Бег

РГО

ТНг

Бег

Ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

Туг

Бег

с!п

Рго

Ьеи

ТНг

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

Туг

С1у

с! и

тНг

С! у с! у

А5П

Бег

РГО

Уа1

с1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

нт'з

Азр

Уа!

Азп

тНг

А! а

тНг

Пе

Бег

с! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

а! а

Уа!

тНг

Азр

РНе

65

70

75

80

Туг

Азп

Рго

С1и

ТНг

Нт 5

С! и

Туг

ТНг

Туг

Нтз

Ьеи

тНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

туг

тНг

С! и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

с!п

105 <210> 292 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 292

мех с!у Уа1 1

Бег Азр Уа! 5

РГО

Агд

Азр

Ьеи С!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

Бег

А1а

тНг

Агд

Рго

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

с! и

тНг

С! у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

с! и

РНе

тНг

Уа!

РГО

с1у

с! у

Уа!

Агд

ТНг

а! а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С! у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А! а

Уа1

тНг

А5Р

РНе

65

70

75

80

РНе

АЗП

Рго

тНг

тНг

нт'з

С1и

туг

туг

туг

Нт'з

тНг

тНг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

с! и

Пе

Азр

Ьуз

РГО

Бег

с!п

100 105 <210> 293 <211> 108

- 318 022415 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 293

мег 1

С1у Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд

Азр

геи 10

с1и

Уа!

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

геи

геи

11 е

Бег

тгр

Бег

Уа1

С1и

Агд

Бег

Уа1

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

с1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа!

Рго

С1у С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

геи

50

55

60

гуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

туг

ТНг

11е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

туг

АЗП

Рго

Бег

тНг

НТ 5

С1и

туг

Азп

туг

геи

тНг

тНг

РГО

11е

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

гуз

Рго

Бег

с!п

100 105 <210> 294 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 294

мег с1у 1

Уа1

Бег Азр 5

Уа1

РГО

Агд

Азр

геи С1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тНг

Бег

геи

геи

Пе

Бег

Тгр

с1п

Азр

тНг

Бег

Бег

туг

нтз

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

С1у

С1у

Уа1

Агд

ТНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

геи

50

55

60

гуз

Рго

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

рНе

АЗП

РГО

Бег

тНг

нтз

С1и

туг

Не

туг

Агд

тНг

Пе

РГО

Пе

Бег

85

90

95

- 319 022415

11е Азп Туг Агд тНг с! и 11е Азр Ьуз Рго Бег С1п 100 105 <210> 295 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 295

Азр 5

Уа!

Рго

Агд

Азр

Ьеи 10

с! и

Уа1

Уа!

А! а

а! а 15

тНг

МеТ 1

С1у Уа1

Бег

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

Бег

Бег

Бег

Нтз

Агд

Агд

туг

с!п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

с1у

с! и

тНг

с! у

с! у

Азп

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

с! и

РНе

тНг

уа!

Рго

с! у

Бег

Уа!

А1а

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

С! у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

Туг

тНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

РНе

Азп

РГО

А5р

тНг

нтз

С! и

Туг

ьеи

туг

нтз

а! а

тНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

С! и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

с!п

100 105 <210> 296 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 296

мет

С! у

Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

с1и

Уа!

Уа!

а! а

А1а

тНг

1

5

10

15

РГО

тНг

Бег

Ьеи

ьеи

11 е

Бег

Тгр

Азр

АЗП

Азп

Бег

Азп

Бег

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

Туг

С1у

С! и

тНг

С! у

с! у

Азп

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

с! и

РНе

тНг

Уа!

РГО

Туг

Азр

Ьеи

Агд

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

с! у

Ьеи

55 60

320

Ьуз рго С1у Уа1 65

Азр туг 70

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг 75

А1а Уа!

тКг

Азр

Туг 80

ьуз

РГО

Н1 5

тНг

с!и

С1у

С1и

НТ 5

тНг

туг

нтз

с! и

Бег

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТЬг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

с! η

100 105 <210> 297 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 297

мет 1	с! у Уа!	Бег	Азр Уа1 5	Рго Агд Азр	Ьеи с!и Уа! 10	Уа!	а! а	а!а ТНг 15
Рго	тНг Бег	ьеи	Ьеи ΐ!е	Бег тгр Агд	Уа! Ьеи Уа!	А5р	мет	Туг с!η
		20		25			30
туг	Туг Агд	Пе	тНг туг	с1у с1и тНг	с1у с1у Азп	Бег	Рго	Уа! С1η
	35			40		45
С! и	РНе тНг	Уа!	рго с!у	С1у Уа1 ьеи	тНг А1а тНг	Пе	Бег	с1у ьеи
	50			55	60
ьуз	рго С!у	Уа!	Азр туг	ТЬг 11е тНг	Уа! туг а! а	Уа!	тНг	Азр туг
65			70		75			80
ьуз	РГО Нт 5	Уа!	Азр С1у	Рго Нтз тНг	Туг туг с1и	Бег	Рго	Пе Бег
			85		90			95
11 е	АЗП Туг	Агд	тНг с!и	11е Азр ьуз	рго Бег с!η
		100		105
<210> 298
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 298

мет с1у 1

Уа!

Бег

Азр 5

Уа!

Рго Агд

Азр ьеи 10

С! и

Уа1

Уа!

а! а

а! а 15

ТНг

Рго

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

мет

РНе

Уа!

с! у

мет

Бег

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

ТНг

Туг

С! у

С! и

ТНг

С! у

С! у

АЗП

Бег

РГО

Уа!

С! η

- 321 022415

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа1

Рго

туг

с! у

Уа!

нтз

тНг

а! а

ТНг

Пе

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

С! у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

РНе

АЗП

Рго

а! а

ТНг

Нтз

С1и

туг

Пе

туг

нтз

Уа1

тНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

Туг

Агд

ТНг

с! и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

с! η

100 105 <210> 299 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 299

мет с!у Уа! 1

Бег Азр Уа1 5

РГО

Агд

Азр

Ьеи С1и Уа! Уа! А1а А1а тНг

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

ТНг

Ьеи

НТ 5

Агд

ьуз

АЗП

Туг

с1п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

ТНг

туг

С1у

С1и 40

тНг

С1у С1у

Азп

Бег 45

РГО

уа!

с!п

С! и

РНе

тНг

Уа1

рго

С1у

С1у

Уа1

Уа!

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

АЗр

Туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

А! а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

Туг

Азп

Рго

а! а

ТНг

Нтз

С1и

туг

Азр

туг

Агд

ТНг

тНг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

ТНг

С1и

Пе

А5р

ьуз

Рго

Бег

С1п

100

105

<210> 300 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 300

Мет С1у Уа! Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр ьеи с!и Уа1 Уа! А1а А1а тНг

10 15

- 322 022415

Рго тНг Бег ьеи ьеи Пе Бег тгр тНг с1п с1у Бег тНг нтз туг С1п 20 25 30

Туг Туг Агд Пе тНг Туг С1у С1и ТНг б1у С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45 с1и РНе тНг Уа1 рго с1у ме! Уа1 туг тНг А1а тНг Пе Бег с1у ьеи 50 55 60

Ьуз Рго С1у Уа1 Азр Туг тНг Пе тНг Уа1 туг А1а Уа1 тНг Азр туг 65 70 75 80

РНе Азр Агд Бег тНг нтз С1 и туг ьуз туг Агд тНг тНг Рго Пе Бег 85 90 95

Пе А5п туг Агд тНг с1и Пе Азр ьуз Рго Бег С1п 100 105 <210> 301 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 301

ме! с!у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд А5р ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТНг

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Азр

Бег с!у

С1и

Азп

Азп

туг

С1 п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

ТНг

туг

С1у

С1и 40

ТНг

С1у С1у

Азп

Бег 45

Рго

Уа1

С1 п

С1и

РНе

тНг

Уа1

РГО

С1у С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа1

А5Р

Туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

Туг

АЗП

Рго

ьуз

тНг

НТ 5

С1 и

туг

А5П

туг

ьеи

тНг

Пе

Рго

11 е

Бег

85

90

95

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

рго

Бег

С1п

100 105 <210> 302 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 323 <221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 302

А5р 5

Уа!

РГО

Агд

Азр

ьеи С!и 10

Уа!

Уа1

а! а

А1а 15

ТКг

ме! 1

С1у Уа!

Бег

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

Тгр

С1у

Бег

РГО

ьеи

11е

с! и

Туг

с1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11е

тКг

туг

с! у

с1и

тКг

с! у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

с1п

35

40

45

С1и

РКе

тКг

Уа!

РГО

С! у

С1у

ьеи

Бег

тКг

а! а

тКг

11е

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

туг

тКг

11е

тКг

Уа!

Туг

а! а

Уа!

тКг

Азр

туг

65

70

75

80

РКе

А5П

Рго

А1а

тКг

НТ 5

е1и

Туг

тНг

Туг

Нт 5

Уа1

Бег

РГО

11е

Бег

85

90

95

11е

АЗП

туг

Агд

тКг

с! и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

с!п

100 105 <210> 303 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 303

ме! 1

е!у Уа!

Бег

Азр 5

Уа!

рго Агд

Азр

ьеи 10

с! и

Уа!

Уа!

А1а

а! а 15

тКг

РГО

тКг

Бег

ьеи

ьеи

11е

Бег

тгр

Бег

а! а

тКг

Азп

ьуз

тКг

Туг

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

11е

тКг

туг

С! у

С1и

тКг

С1у

С! у

АЗП

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

С! и

РКе

тКг

Уа1

РГО

с! у С! у

Уа!

Агд

тКг

А1а

тКг

11 е

Бег

С1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

С1у

Уа!

Азр

туг

тКг

Пе

тКг

Уа!

Туг

А! а

Уа!

ТКг

Азр

Туг

65

70

75

80

РКе

АЗП

Рго

тКг

тКг

НТ 5

С1и

туг

Пе

туг

С1п

тКг

тКг

РГО

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

Туг

Агд

тКг

с! и

11е

Азр

ЬУ5

Рго

Бег

с!п

100 105

324 022415 <210> 304 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 304

Агд Азр Ьеи 10

С!и Уа!

Уа!

А1а

а!а тНг 15

МеТ 1

б!у Уа!

Бег Азр 5

Уа1

Рго

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

Тгр

Азр

Азр

Рго

а! а

а! а

АЗП

Агд

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

11 е

ТНг

Туг

с! у

с! и

тКг

С1у

С! у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

РНе

ТЬг

Уа1

РГО

Туг

Азр

ьеи

Агд

тКг

а! а

тНг

Пе

Бег

с! у

Ьеи

50

55

60

Ьуз

Рго

с! у

Уа!

Азр

Туг

тНг

Пе

тКг

Уа!

Туг

А1а

Уа!

тКг

Азр

Туг

65

70

75

80

Туг

Азп

РГО

А1а

ТНг

Нтз

С1п

туг

ьуз

туг

Бег

с!п

Бег

Рго

11 е

Бег

85

90

95

11е

Азп

туг

Агд

ТЬг

С! и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 305 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 305

мет 1

С! у

Уа1

Бег

Азр Уа! 5

РГО

Агд Азр

ьеи 10

с! и

Уа!

Уа!

а! а

А1а 15

тНг

Рго

ТЬг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

Тгр

Туг

тгр

С1и

С! у

Ьеи

Рго

туг

С1п

20

25

30

Туг

Туг

Агд

Пе

тНг

Туг

б1у

С1и

ТЬг

б1у

б! у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

с! и

РЬе

ТЬг

Уа!

РГО

Агд

Азр

Уа!

АЗП

тЬг

А! а

тЬг

Пе

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

с! у

Уа!

Азр

Туг

ТЬг

Пе

ТЬг

Уа!

Туг

а! а

Уа!

тЬг

Азр

Тгр

65

70

75

80

- 325 022415

Туг Авп Рго Авр тНг нтв с1и Туг Пе туг нтв тНг IIе Рго Пе Бег 85 90 95

IIе Авп Туг Агд ТНг С1и Пе Азр 1_ув рго Бег с1п 100 105 <210> 306 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 306 мет С1у Уа1 1	Бег Азр 5	Уа1	РГО	Агд Азр ьеи С1и Уа! 10	Уа!	А! а	а! а 15	ТНг
рго тНг Бег	|_еи 1_еи	11 е	Бег	тгр Бег А1а Рго тгр	Агд	тНг	Туг	с!п
	20			25		30
Туг туг Агд	11е тНг	туг	с! у	С1и тНг С1у С1у Авп	Бег	РГО	Уа!	С1п
35				40	45
с1и РНе тНг	Уа! Рго	туг	Авр	Уа1 Туг тНг а!а тНг	11 е	Бег	С! у	ьеи
50			55	60
1.ув Рго С1у	Уа! Авр	туг	тНг	11е тНг Уа1 Туг а!а	Уа!	ТНг	Азр	Туг
65		70		75				80
|_еи Азп Рго	Азп тНг	Теи	С1и	туг тНг туг с1п Агд	Пе	РГО	Пе	Бег
	85			90			95
11е Азп туг	Агд ТНг	С! и	Пе	Авр Ьув РГО Бег С1п
	100			105
<210> 307
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 307

мет

с! у

Уа!

Бег

Азр

Уа!

Рго

Агд

Авр

ьеи

с! и

Уа1

Уа1

а! а

А1а

тНг

1

5

10

15

Рго

ТНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

С1п

а! а

А1а

Авп

Н1 в

Бег

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

С! и

ТНг

С1у

с! у

АВП

Бег

Рго

Уа1

С1п

35

40

45

с! и

РНе

тНг

Уа!

Рго

с! у

с! у

Уа!

Агд

тНг

а! а

тНг

Пе

Бег

с! у

Ьеи

- 326

50

55

60

туз

Рго

с1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

А5р

РНе

65

70

75

80

Рпе

АЗП

Рго

Уа1

тНг

НТ 5

С1и

Туг

туз

туг

Агд

тНг

11 е

РГО

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

с! и

Пе

Азр

туз

Рго

Бег

С1п

100 105 <210> 308 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 308

мет 1

С1у Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр

Теи 10

с! и

Уа!

Уа!

А! а

а! а 15

тНг

РГО

тНг

Бег

теи

Теи

Пе

Бег

тгр

Азр

Бег

с! у

Агд

с! у

Бег

туг

с1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

Туг

С! у

С! и

тНг

с! у

с! у

Азп

Бег

Рго

Уа!

с!п

35

40

45

с!и

РНе

тНг

Уа!

Рго

С!у С!у

Уа1

Агд

тНг

а! а

ТНг

11 е

Бег

С1у

Теи

50

55

60

туз

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

ТНг

Уа1

туг

А! а

Уа!

ТНг

Азр

Туг

65

70

75

80

туз

РГО

Нт 5

а! а

А5р

С! у

Рго

НТ 5

ТНг

туг

НТ 5

С! и

туг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

С! и

11 е

А5р

туз

Рго

Бег

с!п

100 105 <210> 309 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 309

МеТ С1у Уа1 Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Теи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а тНг

10 15

Рго тНг Бег теи теи 11е Бег тгр Азп Азп с1у С1у Агд Азп туг с1п 20 25 30

327 022415

туг туг Агд 35

11 е

ТНг

туг

С1у

с1и 40

тНг

С1у

С! у

Азп

Бег 45

РГО

Уа!

С1п

С1и РНе тНг 50

Уа1

Рго

туг

Азр 55

Уа!

туг

ТНг

а! а

ТНг 60

Пе

Бег

С! у

ьеи

Ьуз Рго С1у 65

Уа1

Азр

туг 70

тНг

Пе

ТНг

Уа!

туг 75

а! а

Уа!

тНг

Азр

туг 80

Ьуз РГО НТ5

а! а

Азр 85

С1у

РГО

нт 5

ТНг

туг 90

нт 5

с! и

туг

РГО

Пе 95

Бег

11е азп туг

Агд 100

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз 105

рго

Бег

с!п

<210> 310 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 310

мес 1

С! у

Уа!

Бег

Азр Уа! 5

рго Агд Азр ьеи С1и Уа1 Уа! 10

А1а

а! а 15

тНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Уа!

Уа!

РГО

С1п

с! у

мег

туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд 35

Пе

тНг

Туг

С1у

С1и 40

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег 45

Рго

Уа!

С1п

С! и

РНе

тНг

Уа1

РГО

С1у

с! у

Уа1

Бег

тНг

А! а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

Ьуз

Рго

С! у

Уа!

Азр

Туг

ТНг

11 е

тНг

Уа!

Туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

РНе

АЗП

Рго

а! а

тНг

НТ 5

с! и

туг

АЗП

Туг

НТ 5

Бег

Пе

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

туг

Агд

ТНг

с! и

Не

Азр

ьуз

рго

Бег

С1п

100

105

<210> 311 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<22О>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

- 328 022415

<400> 311

ме!

С1у

Уа1

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

АЗР

ьеи

б1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

1

5

10

15

Рго

ТНг

Бег

Ьеи 20

ьеи

П<*

Бег

Тгр

А1а 25

Бег

Азп

Агд

С1у

ТНг 30

Туг

б!п

туг

туг

Агд

Пе

тНг

Туг

С1у

б1и

тНг

б1у

б!у

АЗП

Бег

рго

Уа1

с1п

35

40

45

б1и

РНе

тНг

Уа!

РГО

С1у

с1у

Уа1

Бег

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

Рго

б1у

Уа!

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа!

Туг

А1а

Уа!

тНг

Азр

А1а

65

70

75

80

РНе

АЗП

Рго

тНг

тНг

нтз

С1и

Туг

АЗП

туг

Рпе

ТНг

ТНг

РГО

11 е

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

с! и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

б1п

100 105 <210> 312 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 312 ме! б!у Уа!

Бег

А5р 5

Уа!

Рго

Агд

Азр

ьеи 10

б1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

РГО

тНг

Бег

ьеи 20

ьеи

11 е

Бег

Тгр

ьеи 25

РГО

б1у

ьуз

ьеи

Агд 30

туг

б1п

Туг

туг

Агд 35

Пе

тНг

туг

С1у

С1и 40

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег 45

РГО

Уа1

б1п

б1и

РНе 50

тНг

Уа1

РГО

нтз

Азр 55

ьеи

Агд

тНг

А1а

ТНг 60

Пе

Бег

б1у

ьеи

Ьуз 65

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг 70

ТНг

Пе

тНг

уа!

Туг 75

А1а

Уа1

тНг

Азр

туг 80

ьуз

Рго

НТЗ

А1а

Азр 85

С1у

Рго

нтз

тНг

туг 90

НТ 5

б1и

Бег

РГО

Пе 95

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд 100

ТНг

С1и

Пе

Азр

Ьуз 105

РГО

Бег

61 п

<210> 313 <211> 108 <212> БЕЛОК

329 022415 <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 313 ме! С1у Уа1 1	Бег Азр 5	Уа1	РГО	Агд Азр ьеи с1и Уа1 10	Уа1	А1а А1а тНг 15
Рго ТНг Бег	Ьеи Ьеи	11 е	Бег	тгр Азр А1а Рго тНг	Бег	Агд Туг с1п
	20			25		30
туг туг Агд	11е тНг	Туг	С1у	С1и тКг С1у С1у Азп	Бег	рго \/а1 С1п
35				40	45
с1и РНе тНг	Уа1 Рго	С1у	С1у	Уа1 Агд тНг А1а тКг	11 е	Бег с!у ьеи
50			55	60
ьуз Рго с!у	Уа1 Азр	туг	ТНг	11е тНг Уа1 туг А1а	Уа1	тКг Азр нтз
65		70		75		80
Ьуз РГО нтз	А1а Азр	С1у	РГО	Нт5 ТКг Туг Нтз С1и	Туг	Рго 11е Бег
	85			90		95
11е азп туг	Агд ТНг	С1и	т!е	Азр ьуз рго Бег с!п
	100			105
<210> 314
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная	последовател ьность

<220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 314

ме! с1у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд Азр

ьеи 10

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТНг

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Азр

А1а

Рго

тНг

Бег

Агд

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тКг

туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО

Уа1

С1п

35

40

45

С1и

р(те

тНг

Уа1

Рго

С1у С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

Туг

65

70

75

80

ьуз

Рго

Нт 5

А1а

А5Р

С1у

РГО

НТ 5

тНг

Туг

Нтз

С1и

Туг

Рго

11е

Бег

90 95

- 330 022415

11е Азп туг Агд тНг с!и 11е Азр ьуз Рго Бег с1п 100 105 <210> 315 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 315 Мех С1у Уа1 1	Бег Азр 5	Уа1	Рго	Агд Азр ьеи С1и Уа! 10	Уа!	А1а	а! а 15	тНг
Рго тНг Бег	Ьеи Ьеи	Пе	Бег	Тгр ТНг Рго А!а А5П	ьуз	Бег	туг	С1п
	20			25		30
туг туг Агд	Пе ТНг	Туг	С1у	с!и тНг С1у С1у Азп	Бег	рго	Уа!	с! η
35				40	45
С1и РНе тНг	Уа1 Рго	нт 5	Азр	ьеи Уа! тНг а!а тНг	Пе	Бег	С1у	ьеи
50			55	60
Ьуз РГО С1у	Уа! Азр	туг	ТНг	11е тНг Уа! туг а!а	Уа1	тНг	Азр	нт'з
65		70		75				80
ьуз рго нтз	а!а Азр	с! у	Рго	нт'з тНг туг нтз С1и	туг	РГО	11 е	Бег
	85			90			95
11е Азп туг	Агд ТНг	с! и	11 е	Азр Ьуз рго Бег С!η
	100			105
<210> 316
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> искусственная	последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 316

мех 1

С!у Уа!

Бег Азр 5

Уа!

Рго

Агд Азр Ьеи 10

С1и

Уа!

Уа1

А! а

А! а 15

ТНг

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

11 е

Бег

тгр

Азр

а! а

РГО

а! а

Уа!

тНг

Туг

с!п

20

25

30

туг

Туг

Агд

Пе

ТНг

Туг

С1у

С! и

ТНг

С! у

С1у

Азп

Бег

РГО

Уа!

С1п

35

40

45

с! и

РНе

тНг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

Ьеи

Уа!

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

с! у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

е!у

Уа!

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа!

Туг

А! а

Уа!

тНг

Азр

туг

331

65	70	75	80
Ьуз РГО нтз А1а Азр с1у	РГО НТ 5 ТНг Туг НТЗ	С1и Бег Рго 11е Бег
	85	90	95
11е азп туг Агд тНг С1и	11е Азр ьуз Рго Бег	С1 η
	100	105
<210>	317
<211>	108
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 317

Азр 5

Уа1

РГО

Агд

Азр

Ьеи С1и 10

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

мет 1

С1у Уа1

Бег

РГО

тНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

тНг

РГО

А1а

АЗП

ьуз

Бег

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

с1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

с1п

35

40

45

С1и

р|те

ТНг

Уа1

Рго

НТ 5

Азр

Ьеи

Уа1

ТНг

А1а

тНг

11 е

Бег

с!у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

Нтз

65

70

75

80

ьуз

РГО

НТ 5

А1а

Азр

с1у

Рго

НТ 5

тНг

туг

Нтз

С1и

Бег

Рго

11е

Бег

85

90

95

Не

АЗП

туг

Агд

тНг

с!и

11 е

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 318 <211> 103 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 318

мет С1у 1

Уа1

Бег Азр Уа1 5

Рго

Агд

Азр

Ьеи 10

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

ТНг

Бег

ьеи

Ьеи

Пе

Бег

тгр

ТНг

РГО

А1а

А5П

ьуз

Бег

туг

С1п

20

25

30

Туг

туг

Агд

11 е

тНг

туг

с!у

С1и

ТНг

С1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

С1п

40 45

- 332

С1и

РНе 50

тНг

Уа1

Рго С1у С1у 55

Уа1

Агд

тНг А1а

тНг 60

Пе

Бег

с! у

ьеи

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

11 е

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа!

тНг

Азп

мет

65

70

75

80

мет

НТ 5

Уа!

С1и

Туг

Бег

С1и

туг

Рго

Пе

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тНг

90 95

С1и 11е Азр Ьуз Рго Бег С1п 100 <210> 319 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 319

мет с!у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа!

Рго Агд

Азр ьеи с!и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

ьеи 20

ьеи

Пе

Бег

тгр

АЗр 25

а! а

е1у

а! а

Уа1

тНг 30

туг

С1п

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

с! у

С1и

ТНг

с1у

с! у

Азп

Бег

РГО

уа!

С! η

35

40

45

с! и

рНе

тНг

Уа!

Рго

нтз

Азр

Ьеи

Уа1

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С! у

ьеи

50

55

60

РГО

с1у

Уа1

Азр

туг 70

тНг

11 е

тНг

Уа!

ТГ

а! а

Уа1

тНг

Азр

НТ 5 80

ьуз

РГО

нтз

а! а

АЗр

С! у

Рго

нтз

ТНг

туг

нтз

с! и

туг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

туг

Агд

ТНг

С! и

11 е

Азр

Ьуз

Рго

Бег

с! η

100 105 <210> 320 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 320 мет с!у Уа! Бег Азр Уа1 Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 Уа1 А1а А1а ТНг

10 15

- 333 022415

Рго тНг Бег ьеи ьеи 11е Бег тгр Азр А1а Рго тНг Бег Агд туг с1п 20 25 30 туг Туг Агд 11е тНг туг С1у С1и тНг с1у С1у Азп Бег Рго Уа1 С1п 35 40 45

С1и РНе тНг Уа! рго с1у с!у ьеи Бег тНг А1а тНг 11е Бег с1у ьеи 50 55 60 ьуз Рго С1у Уа! Азр туг тНг 11е тНг Уа1 туг А1а Уа1 тНг Азр туг 65 70 75 80

Ьуз Рго Н15 А1а Азр С1у рго Нтз тНг туг нтз С1и Бег Рго Пе Бег 85 90 95

IIе азп туг Агд тНг с1и Пе Азр ьуз Рго Бег с1п 100 105 <210> 321 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 321

мет

б1у

Уа!

Бег

Азр

Уа!

РГО

Агд

Азр

Ьеи

с1и

Уа1

Уа!

А1а

А1а

ТНг

1

5

10

15

РГО

тНг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Азр

а! а

Рго

А1а

Уа1

тНг

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд 35

Пе

ТНг

Туг

С1у

С1и 40

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег 45

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа!

Рго

Туг

Азр

Уа!

Туг

ТНг

А! а

ТНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

с! у

Уа!

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А! а

Уа1

тНг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

РГО

НТ 5

А! а

Азр

С1у

РГО

НТ 5

тНг

туг

Н15

С1и

туг

Рго

Пе

Бег

85

90

95

11 е

АЗП

Туг

Агд

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

С1п

100 105 <210> 322 <211> 104 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник

- 334 <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 322 мег с!у Уа1

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

геи

С1и

Уа!

Уа1

А1а

А1а

тНг

1

5

10

15

Рго тНг Бег

геи 20

геи

Пе

Бег

тгр

Азр 25

Бег

С1у

Агд

С1у

Бег 30

туг

С1п

туг Туг Агд

Пе

тНг

туг

с!у

С1и

тНг

с1у

с1у

АЗП

Бег

рго

Уа1

С1п

35

40

45

С1и РНе ТНг

Уа1

РГО

туг

АЗр

Уа1

туг

тНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

геи

50

55

60

гуз рго с1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

тНг

Азр

мег

65

70

75

80

мег нтз Уа1

С1и

туг

ТНг

С1и

нтз

РГО

Пе

Бег

П е

АЗП

туг

Агд

ТНг

85

90

95

С1и 11е Азр

гуз

Рго

Бег

с!п

нтз

100

<210> 323 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная

последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 323

мег с1у Уа1 1

Бег Азр Уа1 5

РГО

Агд

Азр

геи С1и Уа! Уа! а!а а!а тНг

10

15

РГО

тНг

Бег

геи

геи

11 е

Бег

тгр

Азр

А1а

РГО

А1а

Уа!

тНг

туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

тНг

с1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

с1п

35

40

45

С1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

С1у

С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе

Бег

с1у

геи

50

55

60

гуз

РГО

С1у

Уа!

Азр

Туг

ТНг

Пе

ТНг

Уа1

туг

А! а

Уа!

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

гуз

Рго

НТЗ

А1а

Азр

С1у

Рго

Нтз

ТНг

Туг

Нтз

С1и

Бег

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

Азп

Туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

гуз

Рго

Бег

С1п

- 335 022415 <210> 324 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 324

ме! 1

С1у Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

рго Агд

Азр

Ьеи 10

с1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а 15

ТНг

Рго

тЬг

Бег

ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

Азр

А1а

РГО

тНг

Бег

Агд

Туг

6ΐη

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тНг

Туг

С1у

б!и

ТНг

б1у

С1у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

с1п

35

40

45

б1и

РНе

тНг

Уа1

Рго

Н1 5

Азр

ьеи

Уа1

ТНг

А1а

тНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

50

55

60

Ьуз

РГО

б1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тЬг

Азр

туг

65

70

75

80

ьуз

рго

НТ 5

А1а

Азр

с1у

Рго

НТ 5

тЬг

Туг

НТ 5

б!и

Бег

Рго

Пе

Бег

85

90

95

Пе

АЗП

туг

Агд

ТНг

б!и

Пе

Азр

ьуз

РГО

Бег

6ΐη

100 105 <210> 325 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 325

ме! с!у Уа1 1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд

Азр ьеи б!и Уа1 Уа1 А1а А1а ТНг

10

15

Рго

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Азр

А1а

б1у

А1а

Уа1

тНг

туг

61 η

20

25

30

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

б1у

б1и

ТЬг

б!у

61 у

АЗП

Бег

Рго

Уа1

6ΐη

35

40

45

б1и

рКе

ТНг

Уа1

Рго

б1у

61 у

Уа1

Агд

ТНг

А1а

ТНг

11 е

Бег

б1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

б1у

Уа1

Азр

туг

тЬг

11 е

ТНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

Ьуз

РГО

НТ 5

А1а

Азр

61 у

РГО

НТ 5

ТНг

Туг

НТ 5

б!и

Бег

Рго

Пе

Бег

- 336 022415

90 95

11е Азп туг Агд тНг С1и Пе Азр ьуз Рго Бег с1п 100 105 <210> 326 <211> 103 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 326

мет 1	С1у Уа!	Бег	Азр Уа1 5	рго Агд Азр	ьеи 10	С1и Уа!	Уа1	А1а	А1а 15	тНг
РГО	тНг Бег	Ьеи	Ьеи 11е	Бег тгр Азр	А1а	Рго ТНг	Бег	Агд	туг	С1п
		20		25				30
туг	туг Агд	Пе	тНг туг	С1у С1и тНг	с1у	С1у АЗП	Бег	РГО	Уа1	С1п
	35			40			45
С1и	РНе тНг	Уа!	рго нтз	Азр Ьеи Уа1	тНг	а!а ТНг	Пе	Бег	С1у	ьеи
	50			55		60
ЬУ5	Рго С1у	Уа!	Азр туг	тНг ίίе тНг	Уа1	Туг А1а	Уа1	тНг	Азп	мет
65			70			75				80
мет	нт 5 Уа1	С1и	туг Бег	е!и туг Рго	11 е	Бег Пе	АЗП	туг	Агд	тНг
			85		90				95
с!и	ΐ!е Азр	ьуз	Рго Бег	С1п
		100
<210> 327
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 327

мет

С1у

Уа!

Бег

Азр

Уа1

РГО

Агд

Азр

ьеи

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

1

5

10

15

РГО

ТНг

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

Бег

Тгр

Азр

А1а

С1у

А1а

Уа1

ТНг

туг

С1п

20

25

30

туг

Туг

Агд

11 е

тНг

туг

с!у

С1и

ТНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа!

С1п

35

40

45

С1и

РНе

ТНг

Уа!

Рго

С1у

С1у

Уа!

Агд

ТНг

А1а

тНг

11 е

Бег

С1у

ьеи

55 60

- 337 022415

ьуз Рго С1у Уа1 65

Азр туг 70

тКг

11е

тНг

Уа1

туг 75

А1а Уа!

тКг

Азр

Туг 80

Ьуз

РГО

НТЗ

А1а

Азр

С1у

Рго

Нт 5

тНг

туг

НТ 5

С1и

Туг

Рго

11е

Бег

85

90

95

Не

АЗП

туг

Агд

тНг

С1и

11 е

Азр

ьуз

Рго

Бег

с! η

100 105 <210> 328 <211> 315 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 328

агдддадййй	сгдагдгдсс	дсдсдасстд	даадрддыд	сгдссасссс	сассадссгд	60
ссдатсадсг	ддгсйдсдсд	Ссгдааадгг	дсдсдаГаЫ	ассдсагсас	тгасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадСГс	асгдгдссса	аааасд111а	сасадс^асс	180
атсадсддсс	ггааасседд	сдггдагхаг	ассагсассд	сдрардсгдй	сасгаддггс	240
сдсдастасс	адссаа!С1с	саыааыас	сдсасадааа	ггдасааасс	агдссадсас	300
сассассасс	ассас					315

<210> 329 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 329

агдддадссй	сгдайдрдсс	дсдсдассйд	даадгддссд	с!дссасссс	сассадсссд	60
сгдассадсг	ддсаддггсс	дсдгссдагд	тассаагагт	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадргс	астдтдссы:	асдасдпга	сасадсгасс	180
ассадсддсс	Шааасстдд	сдггдаттас	ассагсасгд	сдтатдсгдг	сассдасгсг	240
гасаасссдд	сйасгсагда	айасааагас	сагсадасгс	саай!1ссаг	гаагхассдс	300
асадаааТТд	асааассагс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 330 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид

- 338 022415 <400> 330

атдддадггг	стдагдтдсс	дсдсдассгд	даадтддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
сгдагсадсг	ддсаддгтсс	дсдтссдатд	Тассаагагг	ассдсатсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадссстдт	ссаддадттс	асгдгдсстт	асдасдггса	тасадстасс	180
атсадсддсс	ттааасстдд	сдттдаттат	ассатсастд	тдтагдсгдт	састдасгст	240
гасаасссдд	стастсагда	агасааатас	сатсадастс	сааттгссаг	тааттассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 331 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 331

атдддадттт стдатдтдсс дсдсдасстд даадгддттд	стдссасссс сассадсстд	60
сгдагсадст ддсаддттсс дсдтссдатд гассаататт	ассдсатсас ггасддсдаа	120
асаддаддса агадсссгдт ссаддадТТс астдтдсстт	асдассгдас тасадстасс	180
атсадсддсс ггааасстдд сдттдаттат ассагсастд	сдтагдстдт сасгдастст	240
тасаасссдд сгастсатда атасааатас сатсадастс	саатттссат таагтассдс	300
асадааатгд асааассатс ссадсассаг сассассасс	ас	342

<210> 332 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 332

агдддадттг	стдагдтдсс	дсдсдасстд	даадтддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадст	дддаадсгаа	сссттстсдт	татсаататт	ассдсатсас	ТТасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадттс	асгдгдсстс	атдасстдаа	сасадстасс	180
атсадсддсс	ттааассгдд	сдпдаттат	ассагсастд	тдтагдстдт	сасгдастст	240
тасаасссдд	стасгсатда	атасааатас	сатсадастс	сааггтссат	тааттассдс	300
асадаааттд	асааассатс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 333 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический

- 339 022415 полинуклеотид <400> 333

агдддадггг	с!да!д!дсс	дсдсдасс!д	даад!дд!!д	с!дссасссс	сассадсс!д	60
с!да!садсг	ддгасссадд	а!сгсдсасс	гассаата!!	ассдсассас	тгасддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддадггс	ас!д!дсс!д	д!дд!д!1сд	тасадстасс	180
ассадсддсс	ттааассгдд	сд!!да!!а!	ассагсастд	гдгатдсгдт	сас!дас!ас	240
!асса!ссдд	сгасгсасда	аса!даа!ас	сатдсгсагс	саатссаг	гаа!!ассдс	300
асадааатгд	асааасса!с	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 334 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 334

асдддад!!!	стдагдгдсс	дсдсдасс!д	даад!дд!!д	с!дссасссс	сассадсстд	60
с!да!садс!	ддассссгдс	!аа!ааа!с!	ТассааТа!!	ассдсагсас	гтасддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддадттс	асгдгдссгг	асдасдд!ас	тасадстасс	180
ассадсддсс	!!ааасс!дд	сд!!да!!ат	асса!сас!д	!д!а!дс!д!	сасгдассаг	240
ааассдсагд	сгдасддгсс	дса!ас!!ас	са!даа!асс	саа«!сса!	!аа!!ассдс	300
асадааа«д	асааассатс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 335 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 335

агдддад!!! с!да!дтдсс	дсдсдасс!д даад!дд«д с!дссасссс сассадсс!д	60
с!да!садс! ддсадд!!сс	дсд!ссдагд гассаагатг ассдсагсас ттасддсдаа	120
асаддаддса агадсссгд!	ссаддад«с астдтдссгс а!дасд!«а сасадс!асс	180
агсадсддсс тгааасстдд	сдсгдаттас ассагсасгд гдгатдсгдг сас!дас!с!	240
гасаасссдд сгасгсасда	а!асааа!ас сагсадасгс саа«!сса! тааггассдс	300
асадаааггд асааассатс	ссадсасса! сассассасс ас	342

<210> 336 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник

- 340 022415 <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 336 агдддадгтт ссдагдгдсс дсдсдассСд даадтддггд сгдссасссс сассадсстд	60
сгдатсадсй ддсаддттсс дсдгссдатд ТассааГатт ассдсатсас ггасддсдаа	120
асаддаддса агадссстдг ссаддадттс астдсдсстд дтсаддттта сасадстасс	180
агсадсддсс ттааасстдд сдттдаттат ассаТсасТд тдтатдсгдт сасгдасгст	240
тасаасссдд стасссатда айасааагас сайсадасйс саатттссаг тааттассдс	300
асадаааггд асааассайс ссадсассас сассассасс ас	342

<210> 337 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 337 атдддадттт с!да1дтдсс дсдсдасстд даадтддттд сгдссасссс сассадссгд	60
стдатсадст ддсаддгтсс дсдСссдаХд 1ассаа1а1Т ассдсатсас ТТасддсдаа	120
асаддаддса атадсссгдг ссаддадттс астдтдссгг асдасдтгас гасадсгасс	180
агсадсддсс ТТааассТдд сдТТдаТТаТ ассатсастд тдтатдстдт сасйдастст	240
гасаасссдд сгасгсагда атасааагас сагсадастс саатгтссат тааггассдс	300
асадаааггд асааассатс ссадсассаг сассассасс ас	342

<210> 338 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 338

атдддадттт	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадс!	ддсаддггсс	дсдгссдагд	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгс	агдассгдсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ТТааассТдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгсг	240
гасаасссдд	сгасгсагда	агасааагас	сагсадасгс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадааапд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 339 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

- 341 022415 <221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 339

атдддадттг	сгдатдтдсс	дсдсдасскд	даадтддггд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадст	ддсаддтгсс	дсдтссдатд	гассаатагг	ассдсатсас	ТТасддсдаа	120
асаддаддса	атадсссгдг	ссаддадттс	асгдгдссгг	асдасстддт	ТасадсТасс	180
атсадсддсс	НааассТдд	сдгтдаттат	ассагсастд	тдгагдстдт	сасгдассат	240
ааассдсагд	сгдасддтсс	дсатасггас	сатдаатстс	саатттссат	таатгассдс	300
асадаааттд	асааассатс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 340 <211> 327 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 340

атдддадгтг	сгдатдтдсс	дсдсдассгд	даадтддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
сгдатсадст	ддгтдссддд	саадстдадд	гассаагагт	ассдсатсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадттс	астдтдсстс	аТдассТдсд	гасадстасс	180
агсадсддсс	«ааассгдд	сдттдаттат	ассатсастд	гдгагдсгдг	састаасатд	240
атдсатдттд	аагастстда	атасссаагг	гссаггаатг	ассдсасада	аагтдасааа	300
ссатсссадс	ассатсасса	ссассас				327

<210> 341 <211> 327 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 341 агдддадтгт	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	стдссасссс	сассадсстд	60
сгдатсадст	дддгддссдд	ддсддаддас	тассаататт	ассдсатсас	ТТасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадттс	астдтдссгс	агдассгддт	тасадстасс	180
атсадсддсс	гтааасстдд	сдттдаттат	ассатсасгд	тдтатдстдт	састдасагд	240
агдсагдтгд	аатасастда	асатссаатт	тссатгаатт	ассдсасада	ааТТдасааа	300
ссатсссадс	ассагсасса	ссассас				327
<210> 342 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность

- 342 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 342

агдддадт	сСдаСдСдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сСдссасссс	сассадссгд	60
сСдаСсадсг	ддсаддггсс	дсдгссдасд	гассаагагг	ассдсайсас	Пасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссСдс	ссаддадТТс	асСдйдссСд	дгагддггса	сасадсСасс	180
агсадсддсс	ТСааассТдд	сдпдаССас	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасСдассаг	240
ааассдсагд	сгдасддссс	дсасасггас	сагдаасссс	саагпссаг	саасгассдс	300
асадаааПд	асааассаСс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 343 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид

<400> 343 агдддадггг сгдагдсдсс дсдсдассгд даадтддГГд ссдссасссс сассадссгд	60
сгдагсадсг ддггсдгдас дсасдгсдсс гассаагасс ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса а!адссс1дс ссаддадттс ассдгдссгд дйддсссдсс сасадсйасс	180
агсадсддсс ггааассгдд сдттдаттат ассассассд сдсагдсгдг сассдасгаг	240
ааассдсагд сгдасддгсс дсагасггас са!даа!с1с саасссссаг тааССассдс	300
асадааапд асааассагс ссадсасса! сассассасс ас	342

<210> 344 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 344

асдддадггг	сгдагдсдсс	дсдсдассгд	даадгддгсд	сгдссасссс	сассадсссд	60
сгдагсадс!	дддадасдда	дадсаасдсд	ТассааГаМ	ассдсагсас	11асддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгсадассса	сасадсгасс	180
ассадсддсс	гсааасссдд	сд1Сда11а!	асса!сас1д	гдсасдсгдг	сассдас1ас	240
ааассдса!д	сгдасддссс	дсаГасПас	сасдаасссс	саагггссас	гаанассдс	300
асадааапд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 345 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность

- 343 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 345

ахдддадххх схдахдхдсс	дсдсдассхд даадхддххд схдссасссс сассадссхд	60
схдахсадсх ддахдасдхс	дсссхсддхд хассаахахх ассдсахсас ххасддсдаа	120
асаддаддса ахадсссхдх	ссаддадХХс асхдхдссхд дхссддххса дасадсхасс	180
ахсадсддсс ххааассхдд	сдххдаххах ассахсасхд хдхахдсхдх сасхдасхас	240
ааадаасахс адсахдсхсс	дсахсадхас асхдсхсахс саахххссах хааххассдс	300
асадаааххд асааассахс	ссадсассах сассассасс ас	342

<210> 346 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 346

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	дддаххсадд	асдаддххсс	хахсаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадХХс	асхдхдссхд	дхссддххса	хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдассах	240
ааассдсахд	схдасддхсс	дсахасххас	сахдаахсхс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 347 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 347

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	ддхсаасадд	хсдсасаасх	хахсаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадХХс	асхдхдссхс	ахдассхдда	сасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхсх	240
хасаасссдд	схасхсахда	ахасааахас	сахсадасхс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 348 <211> 327 <212> ДНК

- 344 022415 <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 348

атдддадттт	сгдатдтдсс	дсдсдасстд	даадтддттд	сгдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадст	ддсаддттсс	дсдтссдатд	тассаагагт	ассдсатсас	гтасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадттс	астдтдсстт	асдасдттат	сасадстасс	180
атсадсддсс	ТТааассТдд	сдттдаттаг	ассатсастд	тдтатдстдт	састдасатд	240
атдсатдттд	ааСасдсгда	агасссаагг	Тссагтаагг	ассдсасада	аагтдасааа	300
ссатсссадс	ассагсасса	ссассас				327

<210> 349 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 349

атдддадттт	стдатдтдсс	дсдсдасстд	даадтддгсд	сгдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадст	ддсаддтгсс	дсдтссдатд	тассаататт	ассдсатсас	тгасддсдаа	120
асаддаддса	агадссстдт	ссаддадТГс	асгдтдсстд	дтсаддттсс	аасадстасс	180
атсадсддсс	ТТааассТдд	сдттдагтаг	асса!састд	тдтатдстдт	састдасгст	240
Тасаасссдд	сТасгсаТда	атасааагас	сатсадастс	саатттссат	гааттассдс	300
асадаааггд	асааассасс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 350 <211> 327 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 350

атдддадтгг сСдагдтдсс дсдсдасстд даадтддттд стдссасссс сассадсстд	60
стдатсадст ддддстасса аадтддсддс тагасстатт ассдсатсас ггасддсдаа	120
асаддаддса асадссстдт ссаддадттс асгдтдсстс агдасстдсд Сасадсхасс	180
атсадсддсс тсааасстдд едттдатсат ассагсастд Сдтатдстдт састдассас	240
дсггасааад аасассадда асатссаатт гссасгаап ассдсасада аассдасааа	300
ссатсссадс ассатсасса ссассас	327
<210> 351
<211> 327

- 345 022415 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 351

агдддадггг	сгдагдсдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	стдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадст	ддгддатсдд	сагсссддгд	ьассаатаьь	ассдсаксас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдг	ссаддадттс	ассдтдссп	асдасддтаа	аасадстасс	180
агсадсддсс	хгааасс1дд	сдТ1да11а!	ассатсасбд	гдгагдстдг	сасбдасатд	240
агдсагдгхд	аатасдсгда	агасссааГ!	1ссаттаагг	ассдсасада	аатгдасааа	300
ссагсссадс	ассатсасса	ссассас				327

<210> 352 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 352

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассГд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадсссд	60
сгдагсадсг	ддгсгааадд	ггсаааагсг	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадттс	астдгдсстт	ассатд!11а	сасадсгасс	180
агсадсддсс	ТТааассгдд	сдттдаттаг	ассагсас!д	ГдТаТдсГд!	сасгдасгаг	240
гагаасссдд	с!асТ1асда	а!асатагас	с!1асдас1с	саагггссаг	гааггассдс	300
асадааатгд	асааассатс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 353 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 353 агдддадсгг сгдатдгдсс дсдсдассгд даадсддггд сгдссасссс сассадсстд 60 сгдагсадс! ддаатсссдд стссаааадс тассаагатт ассдсатсас гтасддсдаа 120 асаддаддса атадссстдт ссаддадТТс астдтдссьд дтддтдттсд ТасадсТасс 180 агсадсддсс ггааассгдд сдггданат ассагсасгд гдтагдс1д! сасгдасггг 240 касаакссдд агасгсагда агассгагас аагсаагагс саа!Г1ссаг гааггассдс 300 асадаааттд асааассатс ссадсассат сассассасс ас 342 <210> 354

- 346 022415 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 354

агдддад!!!	с!да!д!дсс	дсдсдасс!д	даадгддггд	с!дссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадс!	ддсаасссдд	сассасаса!	!а!саа!а!1	ассдса!сас	!!асддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддад!!с	асгдгдсс!!	асдассгда!	дасадсгасс	180
агсадсддсс	!!ааасс!дд	сд!!да!!а!	ассагсас!д	!дга!дс!д!	сас!дас!а!	240
гасаасссда	а!ас!!а!да	дгага!а!ас	!Тдасдас!с	саа«!сса!	!аа!!ассдс	300
асадаааггд	асааасса!с	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 355 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 355 агдддад!!! с!да!дгдсс дсдсдассгд даадгдд!!д сгдссасссс сассадсстд 60 сгдагсадсг дддссагсдд сассагсд!с !ассаага« ассдсагсас !!асддсдаа 120 асаддаддса агадссс!д! ссаддадпс ас!д!дсс!д с!дд!д!!!а сасадс!асс 180 агсадсддсс Т!ааасс!дд сдггдаггат асса!сас!д гд!а!дсгд! сас!дас!а! 240 гасдасгддд с!ас!сагда а!асаа!!ас сасассдсгс саатттссат !аа!!ассдс 300 асадаааггд асааасса!с ссадсассат сассассасс ас 342 <210> 356 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 356 агдддад!!! с!да!д!дсс дсдсдассгд даад!дд!!д сгдссасссс сассадссгд	60
сгдагсадс! ддас«агаа гда!ддсадс !агсаага!! ассдсагсас !!асддсдаа	120
асаддаддса а!адссс!дт ссаддадггс астдгдсс!! асдс!д!Г!а сасадсгасс	180
агсадсддсс !!ааасс!дд сд!!да!!аг асса!сас!д !дгагдс!д! сас!дас!!!	240
!асаа!ссдд сгасагагда агасагата! сасасдасас саа!!!сса! !аа!!ассдс	300
асадаааггд асааассаис ссадсассаг сассассасс ас	342

- 347 022415 <210> 357 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 357

атдддадгтг	стдагдгдсс	дсдсдасстд	даадтддттд	сгдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадст	дддгсгсссг	сдгдддсттс	йассаагагт	ассдсайсас	ттасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадГГс	астдгдссгд	дтддтдгтса	гасадстасс	180
агсадсддсс	тгааассгдд	сдшдаТТаТ	ассагсасгд	гдйатдсгдт	сассдастат	240
ааассдсагд	стдасддтсс	дсайасггас	сагдаатстс	саагггссай	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассатс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 358 <211> 327 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 358

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддтгд	стдссасссс	сассадссгд	60
стдатсадс!	дддсстсдад	дааддаддгс	ГассааТаТГ	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадтгс	астдйдсстд	дггддттдаа	сасадстасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдпдаггаг	ассатсасгд	гдгасдстдг	сасгдастас	240
атдсатдййд	аайасдсйда	агасссаагг	гссаггаай!	ассдсасада	аагтдасааа	300
ссагсссадс	ассассасса	ссассас				327

<210> 359 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид

<400> 359 агдддад!!!	с1да1дйдсс	дсдсдассгд	даадтддпд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сйдатсадст	ддггддсдсс	сггсгддсдд	гассаатап	ассдсатсас	гтасддсдаа	120
асаддаддса	атадсссгдг	ссаддадггс	астдгдсстд	дгддгдгтсд	Тасадсгасс	180
атсадсддсс	ТТааассйдд	сдТйдаТТа!	ассатсастд	гдта!дс1дт	сасгдастат	240
ааассдсагд	сгдасддтсс	дсагасттас	сагдаагстс	саагггссаг	таатгассдс	300
асадаааттд	асааассайс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

- 348 022415 <210> 360 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 360

атдддад!!!	с!да!д!дсс	дсдсдассгд	даад!дд«д	с!дссасссс	сассадссгд	60
с!да!садс!	ддасассасс	аддасагсаа	сагсаагап	ассдсассас	пасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгд!	ссаддадггс	ас!д!дсс!д	д!садд!!ас	!асадс!асс	180
агсадсддсс	ггааасстдд	сд!!да«а!	ассагсас!д	гдгагдссд!	сасгдасгаг	240
!асаасссад	с!ас!сасга	!!асас!!а!	!а!асдас!с	сааггссса!	сааПассдс	300
асадааа!!д	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 361 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 361 агдддад!!! с!да!д!дсс дсдсдассгд даад!дд!!д с!дссасссс сассадссгд 60 сгдагсадс! дддад!сддд дсссаддасд !ассаа!а« ассдса!сас !!асддсдаа 120 асаддаддса агадссс!д! ссаддадсгс ас!дгдсс!д д!ддгд!!са !асадс!асс 180 а!садсддсс паааасгдд сд!!да!!а! ассагсасгд !д!агдсгд! сас!дас!а! 240 ааассдсаСд с!дасддгсс дсагас!!ас са!даагагс саа!!!сса! !аа!!ассдс 300 асадааа!!д асааассасс ссадсасса! сассассасс ас 342 <210> 362 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 362 аГдддад!!! с!да!дгдсс дсдсдасс!д даад!дд«д с!дссасссс сассадсссд	60
с!да!садс! дддададдас с!ссасссас !ассаа!агг ассдса!сас !!асддсдаа	120
асаддаддса асадсссгд! ссаддад!!с ас!д!дсс!д дгсд!д!!!а сасадс!асс	180
а!садсддсс !!ааасс!дд сд!!да!!а! асса!сас!д !дгагдс!д! сасгдас!ас	240
!асаасссдд с!ас!сагда агасааагас са!садасгс саа!!!сса! саа!!ассдс	300
асадаааггд асааасса!с ссадсасса! сассассасс ас	342

- 349 022415 <210> 363 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 363

аТдддадТТТ	стдагдтдсс	дсдсдассгд	даадтддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадст	ддаасдстсд	сассдасдст	татсаасатт	ассдсатсас	ттасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадтгс	астдтдсстс	дгдасстдда	аасадстасс	180
атсадсддсс	ттааасстдд	сдттдаттат	ассатсастд	тдтатдстдт	састдастат	240
ааасстсатд	сддасддасс	дсатасттас	саададгсдс	саатттссаг	тааттассдс	300
асадаааттд	асааассагс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 364 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 364

атдддадттт	стдатдтдсс	дсдсдасстд	даадтддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдагсадст	ддсаддтдад	сдсдттссдд	тассаасатт	ассдсатсас	тгасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадТТс	астдтдсстд	дтатддтттс	тасадстасс	180
атсадсддсс	ттааассгдд	сдттдаттат	ассагсастд	тдгатдстдт	састдастаг	240
ааассдсатд	стдасддгсс	дсатасттас	гстдаатасс	саатттссаг	тааттассдс	300
асадаааТТд	асааассатс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 365 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 365 атдддадттт стдатдтдсс дсдсдасстд даадтддттд стдссасссс сассадссгд 60 стдатсадст дддтдстддд саддадддтд ТассааТаТТ ассдсатсас тгасддсдаа 120 асаддаддса атадссстдт ссаддадттс астдтдсстд дтдсгдттта сасадстасс 180 атсадсддсс ттааасстдд сдттдагтаг ассатсасгд тдтатдстдт састдастаг 240 ттсаасссад стасссатда атассаатас дадстгастс саатттссат таатгассдс 300

- 350 022415 асадаааггд асааассагс ссадсассаг сассассасс ас 342 <210> 366 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 366

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддасгссасс	сааггсгддг	сагааггагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадссстдг	ссаддадггс	астдгдсстс	агдассгдас	тасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
гасаасссда	агассгагда	агасасагаг	саатгсасгс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 367 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 367

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	дддтсдгссс	даасгддагд	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгагдсгдда	аасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
тагаасссда	сгасдгатда	агасасагас	гггассгагс	сааттгссаг	гаагтассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 368 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 368 агдддадггг сгдагдгдсс дсдсдассгд даадгддггд сгдссасссс сассадссгд 60 сгдатсадсг ддгссддсдд дггсагдсдд гассаагагг ассдсагсас ггасддсдаа 120 асаддаддса агадсссгдг ссаддадггс асгдгдссгд дгсаддггга сасадсгасс 180 агсадсддсс ггааассгдд сдггдаггаг ассагсасгд гдгатдсгдг сасгдасгаг 240 ааассдсагд сгдасддгсс дсагасггас сагдаагсгс саагттссаг гааггассдс 300

- 351 022415 асадаааггд асааассагс ссадсасса! сассассасс ас 342 <210> 369 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 369

агдддад!!!	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадсссд	60
с!да!садс!	ддда!!ссда	адд!сс!!с!	!а!саа!а!Г	ассдсагсас	!!асддсдаа	120
аааддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	астдтдсс!!	асдсгдггга	сасадсгасс	180
агсадсддсс	!!ааасс!дд	сдттдаттат	ассассасгд	гд!а!дс!д!	сасгдас!а!	240
гасаасссда	даасдсагда	а!!аГ!!!!С	садсаа!а!с	саагггсса!	!аа!!ассдс	300
асадааа!!д	асааассагс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 370 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид

<400> 370 а!дддад!Г! сгдагдгдсс	дсдсдассгд даадгдд!!д с!дссасссс сассадссгд	60
с!да!садс! ддсадд!!сс	дсд!ссда!д !ассаа!а!! ассдса!сас «асддсдаа	120
асаддаддса а!адссс!д!	ссаддадТТс ас!д!дсс!с а!дасс!дсд !асадс!асс	180
ассадсддсс !!ааасс!дд	сд!!да«а! асса!сас!д гдгагдсгд! сасгдасга!	240
гасдасссда сагсгаагс!	д!асаа!!ас аассадасгс саа!!!сса! гааггассдс	300
асадааа!!д асааасса!с	ссадсасса! сассассасс ас	342

<210> 371 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 371 агдддад!!! с!дагдгдсс дсдсдассгд даадтддпд ссдссасссс сассадссгд 60 с!да!садс! ддсаддгддд с!сдд!дд!д !ассаа!а!! ассдсагсас ггасддсдаа 120 асаддаддса а!адссс!д! ссаддадгтс ас!д!дсс!с д!дасд«с! дасадсгасс 180 а!садсддсс !!ааасс!дд сд«да!!а! асса!сас!д гдгагдсгд! сас!дас!а! 240

- 352 022415 ааассдаадс сгдасддйсс асагагагас саддсадйдс саассгссас саагсассдс 300 асадаааггд асааассайс ссадсассаг сассассасс ас 342 <210> 372 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 372

атдддадттт стдатдтдсс	дсдсдасстд даадтддттд стдссасссс сассадсстд	60
стдатсадсг ддаассстдс	ттстааадас татсаатагг ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса айадсссгдр	ссаддадггс асгдгдссгд дтсаддПсс дасадсгасс	180
ассадсддсс ггааассгдд	сдттдагсас ассатсасгд гдгагдсгдт сасгдасггт	240
йасаасссдд стастсагда	дсагааагаг дасгсдасгс саагййссат гааггассдс	300
асадаааггд асааассатс	ссадсасса! сассассасс ас	342

<210> 373 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 373

агдддадггг	сгдагдтдсс	дсдсдасссд	даадрддпд	сгдссасссс	сассадсссд	60
ссдатсадст	ддадагсасс	адсаассдсс	ГассааСаС!	ассдсаСсас	тгасддсдаа	120
асаддаддса	айадсссгдг	ссаддадис	асйдгдссйд	дгсдсдгтга	сасадсгасс	180
ахсадсддсс	тгааасстдд	едгсдаррат	ассагсастд	йдгатдссдс	сассдасггт	240
ййсаасгддд	ссасСсайда	драсагагас	сасгсаасгс	саагггссай	Рааггассдс	300
асадаааттд	асааассаСс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 374 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 374 атдддадпт стдатдтдсс дсдсдасстд даадТддТТд стдссасссс сассадсстд 60 сгдассадс! ддсагтссдд тссасдадаа 1а1саа1а11 ассдсатсас Рйасддсдаа 120 асаддаддса атадсссгд! ссаддадгсс асгдтдсссд дгсаддига сасадсйасс 180 агсадсддсс ггааассгдд сдПдаНа! ассатсастд 1дтатдс1д1 сасгдасттт 240

- 353 022415 ххсаасссда ххасасахха схаххасхас дадсхдасхс саахххссах хааххассдс 300 асадаааххд асааассахс ссадсассах сассассасс ас 342 <210> 375 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 375

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	ддасддхддд	ссхдадсдхд	хассаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадХХс	асхдхдссхд	дхахддхххс	Хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхад	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхах	240
ааассдсахд	схдасддхсс	дсахасххас	сахдаахахс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 376 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 376

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	ддддддддса	ссдддсддхд	хассаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадХХс	асхдхдссхд	дхдсхдххха	сасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхас	240
хасаасссдд	ахасхсахда	ахасааахас	сахсаахахс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 377 <211> 327 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 377 ахдддадххх схдахдхдсс дсдсдассхд даадхддххх схдссасссс сассадссхд 60 схдахсадсх ддсаддххсс дсдхссдахд хассаахахх ассдсахсас ххасддсдаа 120 асаддаддса ахадсссхдх ссаддадХХс асхдхдссхд дхддхдххсд хасадсхасс 180

- 354 022415 агсадсддсс ггааассгдд сдггдаггаг ассагсасгд гдгагдсгдг сасгдасгас 240 гддггсаадд аагассдгда адасссаагг гссаггаагг ассдсасада ааггдасааа 300 ссагсссадс ассагсасса ссассас 327 <210> 378 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 378

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддадсдгсдд	дддсагдагс	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгагддггас	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгас	240
гасаасссдд	сгасгсагда	агасааагас	сагсадасгс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 379 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 379 агдддадггг сгдагдгдсс дсдсдассгд даадгддггд сгдссасссс сассадссгд	60
сгдагсадсг ддгдддсссс сдгсдассдд гассаагагг ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса агадсссгдг ссаддадггс асгдгдссгс дгдасдггга сасадсгасс	180
агсадсддсс ггааассгдд сдггдаггаг ассагсасгд гдгагдсгдг сасгдасгаг	240
ааассдсагд сгдасддгсс дсагасггас сагдаагсгс саагггссаг гааггассдс	300
асадаааггд асааассагс ссадсассаг сассассасс ас	342

<210> 380 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 380 агдддадггг сгдагдгдсс дсдсдассгд даадгддггд сгдссасссс сассадссгд 60 сгдагсадсг ддгдддсссс сдгсдассдд гассаагагг ассдсагсас ггасддсдаа 120 асаддаддса агадсссгдг ссаддадггс асгдгдссгс дгдасдггга сасадсгасс 180

- 355 022415 а!садсддсс !!ааасс!дд сдпдаггаг ассагсас!д !дгагдс!д! сас!дас!а! 240 ааассдса!д стдасддгсс дса!ас!!ас сасдаагсгс саа!!!сса! !аа!!ассдс 300 асадаааггд асааасса!д ссадсассас сассассасс ас 342 <210> 381 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 381

а!дддад!!!	сгда!д!дсс	дсдсдассгд	даадгдд«д	с!дссасссс	сассадсс!д	60
ссдагсадс!	ддааадссад	сга!ассддс	гасаасга!!	ассдса!сас	ттасддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддад!!с	ас!д!дсс!с	дгдасдтга!	дасадс!асс	180
а!садсддсс	тсааасстдд	сд!!да!!а!	ассагсасгд	!д!а!дсгдг	сас!дас!!с	240
!асаагссдд	а!ас!са!са	а!асаса!ас	сдтсдса!!с	саагттсса!	!аа!!ассдс	300
асадааассд	асааассагс	ссадсассас	сассассасс	ас		342

<210> 382 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 382 а!дддад«! с!да!д!дсс дсдсдассгд даад!дд!!д с!дссасссс сассадсс!д 60 сгдагсадст дд!сддгддд ссадд!с!!с гассаата!! ассдсатсас стасддсдаа 120 асаддаддса а!адссс!д! ссаддадттс астдтдссп асдасд«!а сасадс!асс 180 атсадсддсс ттааасстдд сд!!да!!а! асса!сас!д тдга!дс!д! сасгдастас 240 гасаасссдд сгасссагда а!асааа!ас сагсадассс саатсса! гааггассдс 300 асадааа!!д асааассасс ссадсасса! сассассасс ас 342 <210> 383 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 383 а!дддад!!! с!дагд!дсс дсдсдасс!д даадгдд!!д с!дссасссс сассадсстд 60 с!да!садс! дд!ас!с!дд !да!!асса! !ассаага« ассдсагсас !!асддсдаа 120

- 356 022415

асаддаддса атадссстдт ссаддадттс асгдгдссгс атдасстдда	аасадстасс	180
атсадсддсс ттааассгдд сдттдаттат ассатсастд тдтатдстдт	састдастат	240
тасаасссдд стастсагга стасаадтас дадсадасас саагпссат	таапассдс	300
асадаааггд асааассагс ссадсассаг сассассасс ас		342

<210> 384 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 384

атдддадттт	сгдатдтдсс	дсдсдасстд	даадггдттд	стдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадст	ддатсдгсса	дддддддсдс	тассаататт	ассдсатсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадссстдт	ссаддадттс	астдтдсстд	дтатддттас	гасадсгасс	180
атсадсддсс	гтааасстдд	сдттдагтаг	ассатсастд	тдтатдстдт	сасгдасгаг	240
тасаассстт	саасгсагда	атасааатас	сагсадастс	саагггссат	гааггассдс	300
асадааатгд	асааассатс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 385 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 385

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддгсддссдг	ссдсгддсдд	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгддгдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасггг	240
гасаасссдс	дгасгсагдг	агасагагас	дагсадггсс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 386 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 386 атдддадсгт стдатдсдсс дсдсдасстд даадтддссд сХдссасссс сассадсстд 60 стдатсадс! ддадддссад дсдсттдсад тассаататт ассдсагсас ггасддсдаа 120

- 357 022415 асаддаддса атадсссгдт ссаддадпс асгдтдсскд дтатддгтас сасадстасс 180 агсадсддсс гтааассгдд сдИдапаг ассатсастд тдтатдстдг састдасттт 240 гасаасссдд сгасгасдда дтасасагаг садсддасгс саатссат гааггассдс 300 асадааагид асааассатс ссадсассат сассассасс ас 342 <210> 387 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 387

атдддадттт	стдатдтдсс	дсдсдасстд	даадгддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадсг	ддтгдсадсс	ссгстддадд	гассаататг	ассдсагсас	ттасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадттс	астдгдсстд	дтддтстдда	сасадстасс	180
атсадсддас	ГГааассТдд	сдПдаНат	ассагсастд	тдтаедстдт	сасгдастаг	240
ааассдсатд	ттдасддтсс	ссатдсттас	сатдаагатс	саантссат	ТааТТассдс	300
асадааатгд	асааассатс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 388 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 388 атдддадттт стдагдтдсс дсдсдасстд даадтддттд сгдссасссс сассадсстд	60
стдагсадс! дддасдсстс ссаддддаас гассаагаИ ассдсатсас ттасддсдаа	120
асаддаддса аТадсссТдТ ссаддадПс асТдТдссТд д!дс1дТ1аа аасадстасс	180
ассадсддсс «ааасстдд сдттдаттат ассагсастд тдтатдстдт сасгдасгтс	240
гтсаасссдд стастсатда агасататас сатасдастс саагггссат таанассдс	300
асадааатгд асааассагс ссадсассат сассассасс ас	342

<210> 389 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 389 атдддадттт сгдатдтдсс дсдсдассгд даадТддТТд сгдссасссс сассадсстд 60

- 358 022415

схдахсадсх	ддхдссхсда	сдддсадххд	хассаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхд	дххсхахсдх	хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхдд	240
хасаассхсд	сдасхсахда	ахасаасхас	сдхдхдасхс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 390 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 390

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	дддасасххс	аддхдсххса	хахсаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхх	асхсхдххха	сасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхах	240
хасдасссхд	аххсдсахха	ХХасаасХас	аахахддххс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 391 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 391

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	дддаххсхдд	хаахддхасх	хахсаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхх	ассдхдххха	сасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхах	240
хасаасссдд	схасхсасда	ахахасахас	дадсхдсдхс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 392 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 392 ахдддадххх схдахдхдсс дсдсдассхд даадхддххд схассасссс сассадссхд 60

- 359 022415

сгдассадсг	ддсддсссас	садссаддГс	тассаатап	ассдсаСсас	«асддсдаа	120
асаддаддса	аСадсссгдг	ссаддадсгс	астдгдссп	асаасдШа	сасадсгасс	180
ассадсддсс	Пааасстдд	сдгсдаггаг	ассагсассд	СдСаСдсСдС	сасгдастгт	240
тттаастатд	сгасгсасда	асасагагас	сатассаттс	саастгссаг	гааггассдс	300
асадаааттд	асааассасс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 393 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 393

аГдддадГСГ	стдагдгдсс	дсдсдасстд	даадгддггд	ссдссасссс	сассадссгд	60
ссдаюадсг	ддаадссдга	сдддгсддсс	гассаагагс	ассдсассас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	асадсссхд!	ссаддадггс	ас1д!дссСд	д!дасс!дса	дасадсСасс	180
ассадсддсс	ггааасседд	сдггдаггаг	ассаГсасСд	1д1а1дс1а1	сассдасгас	240
гасаасссдд	агасасайда	дтасааагас	сасдсдссдс	саатттссат	сааггассдс	300
асадааасгд	асааассасс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 394 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 394

а!дддадггг сйдайдгдсс дсдсдассСд даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадс!	ддгсдгсдд!	дасддддггд	гассааСаИ	ассдсагсас	Пасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссйдг	ссаддадссс	ас!дгдссгг	асдасдггга	сасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааасседд	едгсдасга!	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
тасаассстт	сСастгагда	айасааагас	аагасдассс	саатттссат	ТааТТассдс	300
асадаааттд	асааассасс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 395 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 395

- 360 022415

атдддадггг сгдагдгдсс	дсдсдасс!д даад!дд«д сгдссасссс сассадссгд	60
сгда!садс! ддсасдссдд	сагддсддгд !ассаа!а!! ассдсагсас !!асддсдаа	120
асаддаддса агадссс!д!	ссаддад!1с асгд!дсс!д д!дасд!!с! дасадсгасс	180
а!садсддсс !!ааасс!дд	сд!!да!!а! асса!сас!д гдга!дс!д! сасгдас!!!	240
!!саа!ссдд «асгсагда	а!асагд!а! са!асдаггс сааттссат !аа!!ассдс	300
асадааа!!д асааасса!с	ссадсасса! сассассасс ас	342

<210> 396 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид

<400> 396 агдддад!!! с!да!д!дсс дсдсдасс!д даадгдд«д сгдссасссс сассадсс!д	60
сгдагсадс! ддд!д!ссдс дадддддсдд гассаага!! ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса а!адссс!дг ссаддадГГс ас!дгдсс!д д!дд!д!!сд !асадс!асс	180
агсадсддсс ггааасс!дд сд!!да!!а! ассагсасгд !д!а!дс!д! сасгдас!а!	240
гасаассгад ааас!!а!да а!а!са!!ас !а!сдсасгс саа«!сса! гаа!!ассдс	300
асадаааТТд асааассагс ссадсасса! сассассасс ас	342

<210> 397 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 397

а!дддад«! с!да!дгдсс дсдсдасс!д даадгддпд	с!дссасссс сассадссгд	60
сгдагсадс! ддгдд«сдд сассгсдгсс гассаа!а!!	ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса а!адссс!д! ссаддад!!с ас!д!дсс!д	д!дассгдаа аасадсгасс	180
агсадсддсс !!ааасс!дд сд!!да!!аг ассагсасгд	!д!а!дс!д! сас!дас!а!	240
«гаассссд пас!са!да а!асдаа!аг са!асдас!с	саагггсса! !аа!!ассдс	300
асадааа!!д асааассагс ссадсасса! сассассасс	ас	342

<210> 398 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

- 361 022415 <400> 398

атдддадттт	стдатдтдсс	дсдсдассгд	даадтддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадст	ддгссдсдас	ссддасссгд	тассаататт	ассдаатсас	ттасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадттс	астдтдсстт	асдасдттса	тасадстасс	180
агсадсддсс	тгааассгдд	сдттдаттаг	ассатсастд	тдтатдстдт	састдастат	240
тасаасагдд	ттасттатда	агасаастас	сагсттастс	саатттссаг	гааттассдс	300
асадаааТТд	асааассатс	ссадсассаТ	сассассасс	ас		342

<210> 399 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 399

атдддадгтт	стдатдтдсс	дсдсдасстд	даадсддгсд	пдссасссс	сассадсстд	60
стдатсадсг	ддассаадТТ	дггдддсддд	тассаататт	ассдсатсас	ттасддсдаа	120
асаддаддса	атадсссгдт	ссаддадттс	астдтдсстд	дтссгдттта	сасадстасс	180
агсадсддсс	ттааасстдд	сдгтдаттат	ассатсастд	тдгатдстдт	састдасттт	240
тгсаассстс	дтастсагда	ататсаатат	сасасдастс	саагттссат	таагтассдс	300
асадаааттд	асааассаТс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 400 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 400

аТдддадТТТ	стдатдтдсс	дсдсдасстд	даадсддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдагсадсг	ддадддсдТс	дддсдддстд	гассаататт	ассдсатсас	тгасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадттс	астдтдсстд	дттстдттаа	сасадстасс	180
агсадсддсс	тгааассгдд	сдттдаттат	ассатсастд	гдгатдстдт	састдаст	240
гасаасссдд	стастгатда	дтасататас	сатассасгс	саатттссат	тааттассдс	300
асадаааТСд	асааассатс	ссадсассат	сассассасс	ас		342

<210> 401 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид

- 362 022415 <400> 401

атдддадттт	с1да!д!дсс	дсдсдассгд	даадгддггд	с!дссасссс	сассадссгд	60
с1да!садс!	дддсддссдд	дсдсдссасд	1ассаа1а1С	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	акадсссьд!	ссаддадггс	асгдгдсс!!	асдасдПас	гасадсгасс	180
аГсадсддсс	ггааассгдд	сдтгдаПаь	ассагсасгд	гдгагдссдг	сасгдасггг	240
гасаасссдд	с!ас1са1да	агасгасгаг	дадассасдс	саа!11ссаг	гаа!1ассдс	300
асадааа!1д	асааассагс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 402 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 402

атдддадГТТ	скдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдаксадс!	ддгасгсдса	дсссггдасд	гассаагас!	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	акадсссгдг	ссаддадггс	аскдгдссгс	агдасдггаа	сасадсгасс	180
агсадсддсс	ТкааассТдд	сдтгдатгат	ассагсастд	Гдтатдстдт	састдасгтс	240
гасаасссдд	адасасагда	асасасггас	сассгдассс	саагггссаг	гааььассдс	300
асадааа!1д	асааассагс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 403 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 403

агдддадХГ1	скдагдгдсс	дсдсдассгд	даадхддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддадггсгдс	аасаадассг	гассаага!!	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгд!	ссаддадггс	асгдгдссхд	дтддтдПсд	гасадсгасс	180
аксадсддсс	11ааасс1дд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдкагдсгдг	сасгдасггг	240
сссаасссда	с!асдсасда	агасгаггаг	сагасдасгс	сааптссат	1аа11ассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 404 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический

- 363 022415 полинуклеотид <400> 404

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддгссдгсда	даддгссдгд	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгддгдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
гасаасссдг	сгасгсагда	агасааггас	сгсасдасгс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 405 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 405

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддсаадагас	сгссадггаг	сагсаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгддгдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
ггсаасссдг	сгасссагда	агасагсгас	сдгассаггс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 406 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 406

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддгсгадсгс	гсагсдссдс	гагсаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дггсддггдс	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
ггсаасссад	асасгсагда	агассгагас	сагдссассс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 407 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник

- 364 022415 <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 407 асдддад!!! сгдагдсдсс	дсдсдассгд даадтдд«д ссдссасссс сассадссгд	60
с!да!садс! ддда!аа!аа	«с!аас!са гагсаа!а!! ассдсагсас !!асддсдаа	120
асаддаддса а!адссс!д!	ссаддадггс ас!д!дсс!! асдассгдсд !асадсгасс	180
а!садсддсс «ааассгдд	сдтсдапа! асса!сас!д !д!а!дс!д! сасгдас!а!	240
ааасс!са!а ссдадддсда	дса!ас!!а! са!даа!сдс саа!!!сса! саапассдс	300
асадаааггд асааассагс	ссадсасса! сассассасс ас	342

<210> 408 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 408

а!дддад!!!	с!да!д!дсс	дсдсдассгд	даад!дд!!д	сгдссасссс	сассадсссд	60
с!да!садс!	ддсдсдгдгг	ддгсдаса!д	!ассаага!!	ассдсагсас	!!асддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддадпс	ас!д!дсс!д	дгдд!д!!с!	дасадс!асс	180
агсадсддсс	!!ааасс!дд	сд!!да«ат	асса!сас!д	!д!а!дс!д!	сас!дасгаг	240
ааассдсагд	«дасдддсс	дсасассСас	!а!даагсгс	саагггсса!	!аа«ассдс	300
асадааа!!д	асааассасс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 409 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 409

а!дддад!!!	с!да!д!дсс	дсдсдассгд	даадгдд!!д	с!дссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	дда!д!!сд!	ддддагдгсс	!ассаа!а«	ассдсагсас	!!асддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддад!!с	асгдгдсс!!	асддсдггса	!асадс!асс	180
агсадсддсс	!!ааасс!дд	сд!!да«а!	ассагсасгд	!д!а!дсгд!	сас!дасгаг	240
ггсаасссдд	с!асдса!да	а!аса!с!ас	сасдсдасгс	саа!!!сса!	!аа!!ассдс	300
асадааа«д	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 410 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

- 365 022415 <221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 410

аТдддадТТТ сйдаТдТдсс	дсдсдасстд даадсддггд сгдссасссс сассадссгд	60
с1да!садс! ддасдсйдса	ссддаадаас йассааТаТ! ассдсайсас Пасддсдаа	120
асаддаддса агадссстдт	ссаддадттс астдидсстд дгддтдттдт тасадсгасс	180
атсадсддсс тгааассгдд	сдгхдагтаг ассагсастд тдтагдсгдг састдассаг	240
Тасаасссдд саасСсаСда	атасдасгас сдаасаасгс саасстссат гааТТассдс	300
асадаааггд асааассагс	ссадсассат сассассасс ас	342

<210> 411 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 411

аТдддадТТТ	сйдатдтдсс	дсдсдассгд	даадгддССд	сСдссасссс	сассадсстг	60
сгдатсадсг	ддасасаадд	сад!ас1сат	тассаагатг	ассдсатсас	тгасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадттс	асгдтдссгд	дгайддггга	сасадсгасс	180
атсадсддсс	ггааасстдд	сдттдаггаг	ассатсасйд	тдтагдсгдс	сасгдасгай	240
тгсдассдсг	сгасгсагда	дгайааатас	сдтасдасгс	саатссаг	таапассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассай	сассассасс	ас		342

<210> 412 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 412

агдддадтгг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадТддШд	стдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддсасдаасд	гдасддаадг	адасаагаст	ассдсагсас	гсасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдг	ссаддадссс	асгдтдссгд	дсддтдсгсд	гасадсСасс	180
ассадсддсс	ТТааассТдд	сдггдагга!	ассагсастд	тдсасдссд!	сасгдастас	240
тттаасссда	сйасасатда	атасагатаг	садасаастс	саатттссас	гааТТассдс	300
асадаааегд	асааассаис	ссадсассас	сассассасс	ас		342

<210> 413 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 366 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 413

атдддадт	с!дагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадсссд	60
сгдагсадсг	дддасгссдд	1даааасаа1	гассаагагг	ассдса!сас	ГСасддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс1д!	ссаддадтсс	ас!д1дсс1д	дСддСдССсд	1асадс1асс	180
ассадсддсс	пааассхдд	сдсгдаггаг	ассассасгд	1д1а1дсгдс	сасгдасгаг	240
гасаасссда	адасгсагда	ататааПа!	сггасгапс	саапгссаг	1аа11ассдс	300
асадаааССд	асааассагс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 414 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 414

атдддадттт	ссдагд!дсс	дсдсдасстд	даадсддгтд	сгдссасссс	сассадссгд	60
с1дассадс!	дддддадссс	сттдагсдад	1ассааСа11	ассдсассас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	асадссссдс	ссаддадТТс	асСдгдссСд	дсддиссдгс	тасадсСасс	180
агсадсддсс	Ссааассгдд	сдттдаттат	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сас1дас1а!	240
ГГсаасссдд	сгасгсагда	агасасагас	са!д!дад1с	саагггссаг	гааггассдс	300
асадааатгд	асааассаСс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 415 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 415

атдддадтгт	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
с1дагсадс!	ддгсгдсаас	ааасаааас!	Сассаагагс	ассдсахсас	11асддсдаа	120
асаддаддса	асадсссгдс	ссаддадггс	асгдсдссгд	дсддсдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдпдапаг	ассагсасхд	1д1агдсгд1	сасгдасгаг	240
тсгаасссда	с!асаса!да	агасагагаг	садасаасгс	саасггссаг	1аа11ассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

<210> 416 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 367 022415 <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 416

агдддад!!! сгдагдгдсс	дсдсдассгд даадгддггд сгдссасссс сассадссгд	60
сгдагсадс! дддагдассс	адсгдсааас сдасаагагг ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса а!адссс!д!	ссаддадггс асгдгдссгг асдассгдсд гасадсгасс	180
агсадсддсс ггааассгдд	сдггдаггаг ассагсасгд гдгагдсгдг сасгдасгаг	240
гасаасссдд сгасссагса	агасааагас гсгсададгс саагггссаг гааггассдс	300
асадаааггд асааассагс	ссадсассаг сассассасс ас	342

<210> 417 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 417

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддгасгддда	ддддсгдссс	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгс	дгдасдггаа	сасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгдд	240
гасаассссд	асасссагда	дгагагагас	сагасдаггс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 418 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 418

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддадсдсдсс	дгддсддасс	гассаагагт	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгг	асдасдггга	сасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
ггааасссга	асасдсггда	агасассгас	садсдсаггс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 419 <211> 342 <212> ДНК

- 368 022415 <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 419

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддсаддсддс	саассасгсд	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгддгдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасггг	240
ггсаагссгд	гсасгсагда	агасааагас	сдгасааггс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 420 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 420

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	дддаггсадд	асдаддггсс	гагсаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгддгдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
ааассдсасд	сгдасддгсс	дсасасггас	сагдаагагс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 421 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 421

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддааТаасдд	аддасдсааг	гагсаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгг	асдасдггга	сасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
ааассдсасд	сгдасддгсс	дсасасггас	сагдаагагс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 422 <211> 342

- 369 022415 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 422

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	дддхсдхдсс	дсаддддахд	хассаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхд	дхддхдхххс	хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхах	240
ххсаасссдд	саасссаХда	ахасааххах	саххсааххс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 423 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 423

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	дддсдадсаа	ссдддддасд	хассаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхд	дхддхдхххс	хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасдсх	240
ххсаасссаа	схасхсахда	ахасааххах	хххасаасхс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 424 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 424 ахдддадххх схдахдхдсс дсдсдассхд даадхддххд схдссасссс сассадссхд	60
схдахсадсх ддххдссддд саадсхдадд хассаахахх ассдсахсас ххасддсдаа	120
асаддаддса ахадсссхдх ссаддадххс асхдхдссхс ахдассхдсд хасадсхасс	180
ахсадсддсс ххааассхдд сдххдаххах ассахсасхд хдхахдсхдх сасхдасхах	240
ааассдсахд схдасддхсс дсахасххас сахдаахсхс саахххссах хааххассдс	300
асадаааххд асааассахс ссадсассах сассассасс ас	342
<210> 425

- 370 022415 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 425

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	дддасдсхсс	аассхсссдс	хассаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхд	дхддхдххсд	хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдассах	240
ааассдсахд	схдасддхсс	дсахасххас	сахдаахасс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааХХд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 426 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 426

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	дддасдсхсс	аассхсссдс	хассаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхд	дхддхдххсд	хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхах	240
ааассдсасд	сХдасддХсс	дсасасххас	сахдаахахс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааХХд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 427 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид

<400> 427 ахдддадххх схдахдхдсс	дсдсдассхд даадхддххд схдссасссс сассадссхд	60
схдахсадсх ддассссхдс	хаахааахсх хассаахахх ассдсахсас ххасддсдаа	120
асаддаддса ахадсссхдх	ссаддадххс асхдхдссхс ахдассхддх хасадсхасс	180
ахсадсддсс ххааассхдд	сдххдаххах ассахсасхд хдхахдсхдх сасхдассах	240
ааассдсахд схдасддхсс	дсахасххас сахдаахасс саахххссах хааххассдс	300
асадаааХХд асааассахс	ссадсассах сассассасс ас	342

- 371 022415 <210> 428 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 428

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	дддасдсгсс	ддсгдггасг	гассадгагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгс	агдассгддг	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
ааассдсагд	сгдасддгсс	дсагасггас	сагдаагсгс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 429 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 429

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддассссгдс	гаагааагсг	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгс	агдассгддг	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдассаг	240
ааассдсагд	сгдасддгсс	дсагасггас	сагдаагсгс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 430 <211> 327 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 430 агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддассссгдс	гаагааагсг	гассаагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгддгдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгаасагд	240
агдсагдггд	аагасгсгда	агасссаагг	гссаггаагг	ассдсасада	ааггдасааа	300
ссагсссадс	ассагсасса	ссассас				327

- 372 022415 <210> 431 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 431 асдддад!!!

стдассадсг асаддаддса агсадсддсс ааассдса!д асадааатгд ссдатдгдсс дддасдстдд а!адссс!д!

ггааасстдд с!дасдд!сс асааассагс дсдсдасс!д !дс!д!!ас!

ссаддад!!с сд!!да!!аг дса!ас«ас ссадсассаг даадгдд«д

Сассадгагс ас!дгдсс!с асса!сас!д сагдаасасс сассассасс с!дссасссс ассдса!сас а!дасс!дд!

гдгагдстдт саа!!!ссаг ас сассадсс!д !!асддсдаа !асадс!асс сасСдасса!

гаа!!ассдс

120

180

240

300

342 <210> 432 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 432 агдддад!!! стдагдгдсс дсдсдасс!д даадгддггд сгдссасссс сассадссгд 60 с!да!садсг дддасдсгсс аасстсссдс !ассаата!! ассдса!сас !!асддсдаа 120 асаддаддса а!адссс!д! ссаддад!!с ас!д!дсс!д дгддгсгдсс сасадс!асс 180 аисадсддсс !!ааасс!дд сд!!да«а! ассатсасгд !д!а!дс!дт састдасгаг 240 ааассдсатд с!дасдд!сс дсагас«ас сагдаа!с!с саа!1!ссаг !аа!!ассдс 300 асадааа!!д асааасса!с ссадсасса! сассассасс ас 342 <210> 433 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 433 агдддад!!!	с!дагд!дсс	дсдсдасссд	даад!дд«д	с!дссасссс	сассадсс!д	60
сгда!садс!	дддасдс!сс	ддс!д«ас!	гассадга!!	ассдса!сас	сгасддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддад!!с	ас!д!дсс«	асдасд!!!а	сасадс!асс	180
а!садсддсс	!!ааасс!дд	сд«да«а!	асса!сасгд	!д!а!дс!д!	сас!дас!а!	240
ааассдсасд	сгдасддгсс	дсасасггас	сагдаагагс	саатпссаг	!аа«ассдс	300
асадаааггд	асааассасс	ссадсасса!	сассассасс	ас		342

- 373 022415 <210> 434 <211> 327 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 434 агдддадггг сгдагдгдсс дсдсдассгд даадгддггд сгдссасссс сассадссгд	60
сгдагсадсг дддаггсадд асдаддггсс гагсаагагг ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса агадсссгдг ссаддадггс асгдгдссгг асдасдггга сасадсгасс	180
агсадсддсс ггааассгдд сдггдаггаг ассагсасгд гдгагдсгдг сасгдасагд	240
агдсагдггд аагасасгда асагссаагг гссаггаагг ассдсасада ааггдасааа	300
ссагсссадс ассагсасса ссассас	327

<210> 435 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 435

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	дддасдсгсс	ддсгдггасг	гассадгагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссгд	дгддгдггсд	гасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгдасгаг	240
ааассдсагд	сгдасддгсс	дсагасггас	сагдаагсгс	саагггссаг	гааггассдс	300
асадаааггд	асааассагс	ссадсассаг	сассассасс	ас		342

<210> 436 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 436 агдддадггг сгдагдгдсс	дсдсдассгд даадгддггд сгдссасссс сассадссгд	60
сгдагсадсг дддасдсгсс	аассгсссдс гассаагагг ассдсагсас ггасддсдаа	120
асаддаддса агадсссгдг	ссаддадггс асгдгдссгс агдассгддг гасадсгасс	180
агсадсддсс ггааассгдд	сдггдаггаг ассагсасгд гдгагдсгдг сасгдасгаг	240
ааассдсагд сгдасддгсс	дсагасггас сагдаагсгс саагггссаг гааггассдс	300

- 374 022415 асадаааТТд асааассатс ссадсассат сассассасс ас 342 <210> 437 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 437 атдддадттт стдатдтдсс дсдсдасстд даадтддггд стдссасссс сассадсстд 60 стдатсадст дддасдстдд тдстдттаст тассадтатт ассдсатсас ттасддсдаа 120 асаддаддса атадсссгдг ссаддадпс астдгдсссд дтддгдттсд гасадсгасс 180 атсадсддсс тгааасстдд сдттдагта! ассагсастд гдтагдстдт састдастаг 240 ааассдсатд стдасддтсс дсатасттас сатдаатстс сааггтссат таагтассдс 300 асадаааттд асааассатс ссадсассат сассассасс ас 342 <210> 438 <211> 327 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 438

атдддадгтт	стдатдтдсс	дсдсдассгд	даадТддТТд	стдссасссс	сассадссгд	60
стдагсадсг	дддасдсгсс	аассгсссдс	тассаататт	ассдсатсас	ттасддсдаа	120
асаддаддса	атадссстдт	ссаддадггс	астдтдсстс	атдассгддг	ТасадсТасс	180
агсадсддсс	Пааасссдд	сдттданат	ассатсастд	тдтагдстдг	састаасатд	240
агдсатдтгд	аатасгстда	агасссаагт	тссаттаатт	ассдсасада	ааггдасааа	300
ссатсссадс	ассагсасса	ссассас				327

<210> 439 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 439 атдддадттт стдатдгдсс дсдсдассТд даадтддттд стдссасссс сассадсстд 60 стдатсадст дддасдстдд тдстдпаст тассадтатт ассдсагсас ттасддсдаа 120 асаддаддса а!адссс!дг ссаддадггс астдтдссгд дтддтдттсд гасадстасс 180 атсадсддсс ттааасстдд сдттдаттат ассатсастд тдтатдстдт састдастат 240 ааассдсасд стдасддтсс дсасасттас сатдаататс саатггссат 1ааттассдс 300

- 375 022415 асадаааххд асааассахс ссадсассах сассассасс ас 342 <210> 440 <211> 327 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 440

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	ддхахссхдд	ссаассааса	хахсаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	аххдхдссхх	ассхддххха	сасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдасхас	240
дсххасааад	аахасхсхда	ахасссаахх	хссаххаахх	ассдсасада	ааххдасааа	300
ссахсссадс	ассахсасса	ссассас				327

<210> 441 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 441

ахдддадххх	схдахдхдсс	дсдсдассхд	даадхддххд	схдссасссс	сассадссхд	60
схдахсадсх	ддсааадххс	аассадссаа	хахсаахахх	ассдсахсас	ххасддсдаа	120
асаддаддса	ахадсссхдх	ссаддадххс	асхдхдссхд	дхддхдххсд	Хасадсхасс	180
ахсадсддсс	ххааассхдд	сдххдаххах	ассахсасхд	хдхахдсхдх	сасхдассах	240
ааассдсахд	схдасддхсс	дсахасххас	сахдаахсхс	саахххссах	хааххассдс	300
асадаааххд	асааассахс	ссадсассах	сассассасс	ас		342

<210> 442 <211> 669 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 442 ахдддадххх схдахдхдсс дсдсдассхд даадхддххд схдссасссс сассадссхд 60 схдахсадсх ддххдссддд саадсхдадд хассаахахх ассдсахсас ххасддсдаа 120 асаддаддса ахадсссхдх ссаддадххс асхдхдссхс ахдассхдсд хасадсхасс 180 ахсадсддсс ххааассхдд сдххдаххах ассахсасхд хдхахдсхдх сасхаасахд 240

- 376 022415

агдсагдггд аагасгсгда агасссаагг гссаггаагг ассдсасада ааггдасааа	300
ддгадсддсг сгддггссдд садсддсгсс ддсадсддсг сгддсадсдд ггсгддггсс	360
дгггсгдагд гдссдсдсда ссгддаадгд дггдсгдсса сссссассад ссгдсгдагс	420
адсгддгсгд сдсдгсгдаа адггдсдсда гаггассдса гсасггасдд сдааасадда	480
ддсаагадсс сгдгссадда дггсасгдгд ссгааааасд гггасасадс гассагсадс	540
ддссггааас сгддсдггда ггагассагс асгдгдгагд сгдгсасгад дггссдсдас	600
гассадссаа гггссаггаа ггассдсаса даааггдаса аассагдсса дсассассас	660
сассассас	669

<210> 443 <211> 669 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 443

агдддадггг	сгдагдгдсс	дсдсдассгд	даадгддггд	сгдссасссс	сассадссгд	60
сгдагсадсг	ддгсгдсдсд	гсгдааадгг	дсдсдагагг	ассдсагсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса	агадсссгдг	ссаддадггс	асгдгдссга	аааасдггга	сасадсгасс	180
агсадсддсс	ггааассгдд	сдггдаггаг	ассагсасгд	гдгагдсгдг	сасгаддггс	240
сдсдасгасс	адссаагггс	саггааггас	сдсасадааа	ггдасааадд	гадсддсгсг	300
ддггссддса	дсддсгссдд	садсддсгсг	ддсадсддгг	сгддггссдг	ггсгдагдгд	360
ссдсдсдасс	гддаадгддг	гдсгдссасс	сссассадсс	гдсгдагсад	сгддггдссд	420
ддсаадсгда	ддгассаага	ггассдсагс	асггасддсд	ааасаддадд	саагадсссг	480
дгссаддадг	гсасгдгдсс	гсагдассгд	сдгасадсга	ссагсадсдд	ссггааассг	540
ддсдггдагг	агассагсас	гдгдгагдсг	дгсасгааса	гдагдсагдг	гдаагасгсг	600
даагасссаа	гггссаггаа	ггассдсаса	даааггдаса	аассагдсса	дсассассас	660

сассассас 669 <210> 444 <211> 669 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 444 агдддадггг сгдагдгдсс дсдсдассгд даадгддггд сгдссасссс сассадссгд 60 сгдагсадсг дддгддссдд ддсддаддас гассаагагг ассдсагсас ггасддсдаа 120 асаддаддса агадсссгдг ссаддадггс асгдгдссгс агдассгддг гасадсгасс 180 агсадсддсс ггааассгдд сдггдаггаг ассагсасгд гдгагдсгдг сасгдасагд 240

- 377 022415

агдсасдттд аатасастда асагссаатт тссагтаатт ассдсасада ааТТдасааа	300
ддтадсддст сгддттссдд садсддстсс ддсадсддст стддсадсдд ттстддгтсс	360
дтттстдатд гдссдсдсда сстддаадтд дттдстдсса сссссассад сстдстдатс	420
адсгддтстд сдсдтстдаа адттдсдсда саттассдса тсасттасдд сдааасадда	480
ддсаатадсс сТдТссадда дттсасгдтд сстааааасд тттасасадс тассагсадс	540
ддссТТааас сТддсдТТда ТТаТассаТс астдтдтатд стдтсастад дттссдсдас	600
гассадссаа тттссаттаа ттассдсаса даааттдаса аассатдсса дсассассас	660
сассассас	669

<210> 445 <211> 669 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 445

атдддадттт	стдатдтдсс	дсдсдасстд	даадтддттд	стдссасссс	сассадсстд	60
стдагсадсг	ддсстдсдсд	сесдааадгт	дсдсдататг	ассдсаСсас	сгасддсдаа	120
асаддаддса	атадсссгдт	ссаддадттс	астдгдсста	аааасдтгга	сасадстасс	180
агсадсддсс	ТТааассТдд	сдттдаттат	ассагсастд	тдтатдстдт	сасгаддгтс	240
сдсдастасс	адссаатттс	саттааттас	сдсасадааа	ГГдасааадд	гадсддстст	300
ддгтссддса	дсддстссдд	садсддсгсг	ддсадсддтт	стддттссдг	ттесдатдтд	360
ссдсдсдасс	ТддаадТддТ	ТдсТдссасс	сссассадсс	гдстдатсад	стдддтддсс	420
ддддсддадд	астассаата	ТТассдсаТс	асттасддсд	ааасаддадд	саатадссст	480
дгссаддадт	тсастдтдсс	тсатдасстд	дттасадста	ссатсадсдд	ссггааасст	540
ддсдСТдаТТ	атассатсас	гдтдтагдст	дтсастдаса	гдатдсатдс	Сдаагасаст	600
даасатссаа	тгтссаттаа	ТТассдсаса	даааТТдаса	аассатдсса	дсассассас	660

сассассас 669 <210> 446 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 446 агдддадттт сТдаТдСдсс дсдсдасстд даадГддТТд стдссасссс сассадсстд 60 стдатсадст дддаттсадд асдаддгтсс гагсаататт ассдсатсас ттасддсдаа 120 асаддаддса атадссстдт ссаддадттс астдтдсстд дтссддССса тасадстасс 180

- 378 022415

агсадсддсс	ггааассгдд	сд!!да«а!	ассагсасгд	гд!а!дсгдг	сас!дасса!	240
ааассдса!д	с!дасдд!сс	дса!ас!!ас	са!даа!с!с	саа!!1сса!	!аа!!ассдс	300
асадааа!!д	асаааддгад	сддс!с!дд!	гссддсадсд	дс!ссддсад	сддсгсгддс	360
адсддггсгд	д!!ссд!!!с	!да!д!дссд	сдсдассгдд	аад!дд!!дс	гдссассссс	420
ассадссгдс	!да!садс!д	д!с!дсдсд!	сгдааад«д	сдсда!а!!а	ссдсагсасг	480
!асддсдааа	саддаддсаа	гадссс!д!с	саддад!!са	с!д!дсс!аа	ааасдгпас	540
асадсгасса	гсадсддсс!	гааассгддс	д«да!!а!а	ссагсас!д!	дгагдс!д!с	600
ас!адд!!сс	дсдасгасса	дссаа!!!сс	а!!аа!!асс	дсасадааа!	Гдасааасса	660
!дссадсасс	ассассасса	ссас				684

<210> 447 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 447

агдддад!!!	с!да!д!дсс	дсдсдассгд	даад!дд!!д	сгдссасссс	сассадсс!д	60
с!дагсадс!	дд!с!дсдсд	гсгдааадгг	дсдсдага!!	ассдсагсас	!!асддсдаа	120
асаддаддса	а!адссс!д!	ссаддад!!с	ас!д!дсс!а	аааасд!!!а	сасадссасс	180
а!садсддсс	пааассгдд	сд!!да!!а!	ассагсасгд	!д!а!дсгд!	сас!аддггс	240
сдсдасгасс	адссаагггс	са!!аа!!ас	сдсасадааа	!!дасааадд	!адсддс!с!	300
дд!!ссддса	дсддсиссдд	садсддс!с!	ддсадсдд!!	с!дд!!ссд!	!!с!дагд!д	360
ссдсдсдасс	!ддаад!дд!	!дс!дссасс	сссассадсс	!дс!да!сад	сгдддапса	420
ддасдадд!!	ссга!саага	«ассдсагс	асггасддсд	ааасаддадд	саагадссс!	480
д!ссаддад!	!сас!д!дсс	!дд!ссдд!!	са!асадс!а	ссагсадсдд	сспааасс!	540
ддсд«да!!	агассагсас	!д!д!а!дсг	д!сас!дасс	а!ааассдса	!дс!дасдд!	600
ссдсагас!!	асса!даа!с	!ссаа!!!сс	а!!аа!!асс	дсасадааа!	гдасааасса	660
!дссадсасс	ассассасса	ссас				684

<210> 448 <211> 684 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 448 а!ддд!д!!! с!да!д!!сс дсд!дагс!д дадд!!д!!д садсаасссс дассадссгд 60 с!да!«с!Г ддгдддсасс дд«дагсд! !а!сад!а!! а!сдса!сас с!а!дд!даа 120 ассддгддга а!!с!ссдд! гсаддаа!!! ассд!!сс!с дсдасд!!!а !ассдсаасс 180

- 379 022415

аххадсддхс	хдааассддд	хдххдаххас	ассаххассд	хххасдссдх	ХассдаХХаХ	240
ааассдсахд	садахддхсс	дсахассхах	сахдааадсс	сдаххадсах	хаасхахсдс	300
ассдаааххд	ахаааддхад	сддхадсддх	хсаддхадсд	дахсаддххс	ХддХХсХддХ	360
адхддхадсд	дсадсдхххс	адахдхдссх	сдсдассхдд	аадхддхддс	адссасассд	420
асххсхсхдс	хдаххадсхд	дхсхдсасдх	схдааадххд	сссдххахха	ссдхаххасх	480
хахддсдааа	саддсддааа	хадсссхдхд	саадааххха	ссдхдссдаа	ааахдхдхас	540
асадссасса	хсхсхддссх	дааассхддс	дхддасхаса	саахсасадх	ххахдсадхд	600
асссдххххс	дхдаххахса	дссдахсадс	ахсааххахс	дхасададах	сдахааассд	660
ХдссадсаХс	ассассахса	хсас				684

<210> 449 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 449

ахдддхдххх	схдахдххсс	дсдхдахсхд	даддххдххд	садсаасссс	дассадссхд	60
схдахххсхх	ддасссаддд	хадсасасах	хахсадхахх	ахсдсахсас	схахддхдаа	120
ассддхддха	аххсхссддх	хсаддааххх	ассдххссхд	дхахддххха	хассдсаасс	180
аххадсддхс	хдааассддд	хдххдаххас	ассаххассд	хххасдссдх	хассдаххах	240
ххсдахсддх	ссасссахда	ахахааахах	сддассассс	сдаххадсах	хаасхахсдс	300
ассдаааххд	ахаааддхад	сддхадсддх	хсаддхадсд	дахсаддххс	хддххсхддх	360
адхддхадсд	дсадсдхххс	адахдхдссх	сдсдассхдд	аадхддхддс	адссасассд	420
асххсхсхдс	хдаххадсхд	дхсхдсасдх	схдааадххд	сссдххахха	ссдхаххасх	480
Хахддсдааа	саддсддааа	хадсссхдхд	саадааххха	ссдхдссдаа	ааахдхдхас	540
асадссасса	хсхсхддссх	дааассхддс	дхддасхаса	саахсасадх	ххахдсадхд	600
асссдххххс	дхдаххахса	дссдахсадс	ахсааххахс	дхасададах	сдахааассд	660
ХдссадсаХс	ассассахса	хсас				684

<210> 450 <211> 684 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 450 ахдддхдххх схдахдххсс дсдхдахсхд даддххдххд садсаасссс дассадссхд 60 схдахххсхх ддсахдаасд хдахддхадс сдхсадхахх ахсдсахсас схахддхдаа 120

- 380 022415

ассддгддга	а!!с!ссдд!	гсаддаа!!!	ассд!!сс!д	дсдд!д!!сд	сассдсаасс	180
а!!адсдд!с	гдааассддд	!д!!да!!ас	ассагсассд	гггасдссд!	!ассда!!а!	240
!!саа!ссда	ссасссагда	ага!а!!!а!	садассассс	сда!!адсаг	гаасга!сдс	300
ассдааапд	а!ааадд!ад	сддгадсдд!	!садд!адсд	да!садд!!с	1дд«с!ддг	360
адгдд!адсд	дсадсдгггс	адагдгдсс!	сдсдасс!дд	аадгддгддс	адссасассд	420
ас!!сгс!дс	!да!!адссд	д!с!дсасд!	с!дааад!!д	сссдггагга	ссд!а!!ас!	480
!а!ддсдааа	саддсддааа	!адссс!д!д	саадаа!!!а	ссдгдссдаа	ааа!д!дгас	540
асадссасса	!с!с!ддсс!	дааасс!ддс	д!ддас!аса	саансасад!	!!а!дсад!д	600
асссд««с	д!да!!а!са	дссдагсадс	а!саа!!а!с	д!асадада!	сда!ааассд	660
!дссадса!с	ассассагса	тсас				684

<210> 451 <211> 684 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 451

асдддгд!!!	с!дагд!!сс дсдгда!с!д дадд!!д!!д садсаасссс дассадссгд	60
с!да!«с!!	дд!аггддда аддгсгдссд !агсад!а« а!сдса!сас сга!дд!даа	120
ассддгддса	аггсгссдд! гсаддаа!!с ассд!!сс!с дсдасдиаа !ассдсаасс	180
а«адсдд!с	гдааассддд !д«да«ас асса!!ассд !«асдссдт гассда!!дд	240
Сасаасссгд	агасссагда агагатта! са!асса!!с сдатгадса! гаасгагсдс	300
ассдааа!!д	агаааддгад сдд!адсдд! гсаддсадсд дагсадд!!с !дд!!сгддг	360
ад!ддгадсд	дсадсд«гс ада!д!дсс! сдсдассгдд аад!дд!ддс адссасассд	420
ас!!с!сгдс	!да!!адс!д дгсгдсасд! с!дааад!!д сссд!!а!!а ссд!апас!	480
!а!ддсдааа	саддсддааа гадсссгдсд саадааггга ссд!дссдаа ааа!д!д!ас	540
асадссасса	!с!с!ддсс! дааасс!ддс дсддассаса саа!сасадг !!агдсад!д	600
асссд!!!!с	дгда!гагса дссдагсадс а!саа!!а!с дгасадада! сда!ааассд	660
!дссадса!с	ассассагса !сас	684

<210> 452 <211> 684 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 452 а!дддгд!« сгда!д!!сс дсд!да!с!д дадд«д!!д садсаасссс дассадсс!д 60 с!да!!!с!! дддсаадсаа гсдгддсасс гагсадса!! агсдсагсас с!а!дд!даа 120

- 381 022415

ассддСддга	агсссссддс	тсаддааттт	ассдпсстд	дсддгдтттс	сассдсаасс	180
аггадсддсс	сдааассддд	тдттдаттас	ассаССассд	тттасдссдт	сассдасдса	240
гттаатссда	ссасссасда	аСаГааПаТ	гсгассассс	сдаС1адсаС	СаасСаСсдс	300
ассдаааССд	асаааддгад	сддгадсддс	СсаддСадсд	дассаддггс	сддссссддс	360
адгддгадсд	дсадсдСГСс	адагдгдссс	сдсдассгдд	аадгддгддс	адссасассд	420
асггсгсгдс	гдагсадссд	дСсйдсасдС	с!дааад11д	сссдссасга	ссдсассасс	480
Сагддсдааа	саддсддааа	Садсссйдгд	саадаагсса	ссдСдссдаа	ааасдсдсас	540
асадссасса	гссссддсс!	дааассйддс	дйддасСаса	сааСсасадг	ссасдсадсд	600
асссдттттс	дтдаттатса	дссдаСсадс	атсааттатс	дсасададаг	сдасааассд	660
гдссадсагс	ассассасса	Ссас				684

<210> 453 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 453

асдддсдссс	ссдасдсссс	дсдсдасссд	даддссдссд	садсаасссс	дассадсссд	60
ссдасссссг	дддасдсасс	дассссссдс	сассадсасс	агсдсаСсас	ссагддсдаа	120
ассддсддса	ассссссддс	тсаддааттт	ассдсссссд	дсддСсСдад	сассдсаасс	180
ассадсддсс	сдааассддд	сдссдассас	ассассассд	сссасдссдс	сассдассас	240
ааассдсасд	садасддссс	дсасасссас	саСдааадсс	сдассадсас	саассассдс	300
ассдаааНд	асаааддсад	сддгадсддг	ссаддсадсд	дассаддссс	сддссссддс	360
адсддсадсд	дсадсдсссс	адаСдСдссС	сдсдассСдд	аадсддсддс	адссасассд	420
асттссссдс	сдассадссд	дсссдсасдс	ссдааадссд	сссдССасса	ссдсассасс	480
сасддсдааа	саддсддааа	СадсссСдСд	саадааСССа	ссдсдссдаа	ааасдсдсас	540
асадссасса	сссссддссс	дааасссддс	дсддассаса	саассасадС	ссасдсадсд	600
асссдтгттс	дсдассасса	дссдаСсадс	аСсааССаСс	дсасададас	сдаСааассд	660
сдссадсасс	ассассасса	ссас				684

<210> 454 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 454 айдддсдсгг сгдасдсссс дсдсдасссд даддссдгсд садсаасссс дассадсссд 60

- 382 022415

стдагггстг	дддагдсадд 1дсадггасс тагсадгагг агсдсагсас с1а!дд!даа	120
ассддгддга	аггсгссдд! гсаддааггг ассдысстд дсддгдггсд гассдсаасс	180
аггадсддтс	1дааассддд £дсгда11ас ассаггассд тьтасдссдг тассда^гат	240
ааассдсагд	садасддгсс дса!ассгаг сахдаагагс сдаггадса! саасгагсдс	300
ассдаааггд	агаааддгад сддгадсддг Гсаддсадсд дагсаддггс ГддГСсгддт	360
адгддгадсд	дсадсд!ГГс адасдгдссг сдсдасс1дд аадгддгддс адссасассд	420
асттстстдс	гдасгадссд дгссдсасдг стдааадтгд сссдттатта ссдтагтаст	480
гагддсдааа	саддсддааа 1адсссгдгд саадааггга ссдгдссдаа ааабдбдбас	540
асадссасса	1с1сгддсс1 дааассгддс д!ддасгаса саагсасад! 11агдсадгд	600
асссдтгс	дтдассасса дссдатсадс аксаатгагс дгасадада! сдакааассд	660
сдссадсасс	ассассатса 1сас	684

<210> 455 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 455

агдддтдттт	сгдагдггсс	дсдгдагсгд	даадсгдггд	садсаасссс	дассадсскд	60
стдаттадсг	ддтстдсасд	ТсТдааадТТ	дсссдтхатт	аТсдса!1ас	статддгдаа	120
ассддгддга	агссгссдд!	гсаддааггх	ассдьтссда	аааатдттта	1ассдсаасс	180
ассадсддсс	гдааассддд	гдггдасгас	ассаггассд	Г11а1дсадг	гасссдсггг	240
сдтдаттатс	адссдастад	саггаассаг	сдсассдааа	ггдагааадд	садсддгадс	300
ддсгсгддга	дсддггсадд	ьгсгддггсх	дд!ад1ддга	дсддсадсдс	схсадасдкд	360
сстсдтдатт	гадаадгдд!	ддсадссаса	ссдассгсас	гдсгдагггс	«ддгдддса	420
ссддгкда!с	дттаксадта	ттагсдсатс	аса!асддсд	ааасаддсдд	ааа!адсссг	480
дгдсаадааг	ксассдсасс	дсдгдагдгд	гагассдсса	саагггссдд	пгаааассг	540
ддсдгддасг	асасаассас	адтттатдсс	д1дассдасс	акааассдса	гдсадагддг	600
ссдсагассг	агсасдааад	сссдагсгсг	агсааггагс	дсасадада!	сдагааассд	660
ХдгсадсаСс	ассассагса	1сас				684

<210> 456 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 456 агдддгдггг сгдагд!1сс дсдгда!с!д даадггдигд садсаасссс дассадссгд 60

- 383 022415

схдаххадсх	ддхсхдсасд	хсхдааадхх	дсссдххахх	ахсдсаххас	схахддхдаа	120
ассддхддха	аххсхссддх	хсаддааххх	ассдххссда	аааахдххха	хассдсаасс	180
аххадсддхс	хдааассддд	хдххдаххас	ассаххассд	хххахдеадх	хасссдхххх	240
сдхдаххахс	адссдаххад	саххаасхах	сдсассдааа	ххдахааадд	Хадсддхадс	300
ддххсхддха	дсддххсадд	ххехддххех	ддХадХддХа	дсддсадсдх	ххеадаедхд	360
ссхсдхдахх	хадаадхддх	ддсадссаса	ссдассхсас	хдехдахххе	ххддасссад	420
ддхадсасас	аххахсадха	ххахсдсахс	асахасддсд	ааасаддсдд	ааахадсссх	480
дхдсаадаах	хсассдхасс	дддхахддхд	хахассдсса	саахххсхдд	хххаааассх	540
ддсдхддасх	асасаахсас	адхххахдсс	дхдассдахх	ахххедахед	садсасссах	600
даахахааах	ахсдхассас	сссдахсхсх	ахсааххахс	дсасададах	сдахааассд	660
хдхсадсахс	ассассахса	Исае				684

<210> 457 <211> 684 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 457

ахдддхдххх	схдахдххсс	дсдхдахсхд	даадххдххд	садсаасссс	дассадссхд	60
схдаххадсх	ддхсхдсасд	хсхдааадхх	дсссдххахх	ахсдсаххас	схахддхдаа	120
ассддхддха	аххсхссддх	хсаддааххх	ассдххссда	аааахдххха	Хассдсаасс	180
аххадсддхс	хдааассддд	хдххдаххас	ассаххассд	хххахдеадх	хасссдхххх	240
сдхдаххахс	адссдаххад	саххаасхах	сдсассдааа	ххдахааадд	хадсддхадс	300
ддххсхддха	дсддххсадд	ххехддххех	ддХадХддХа	дсддсадсдх	ххеадаедхд	360
ссхсдхдахх	хадаадхддх	ддсадссаса	ссдассхсас	хдехдахххе	ххддсахдаа	420
едхдахддха	дссдхсадха	ххахсдсахс	асахасддсд	ааасаддсдд	ааахадсссх	480
дхдсаадаах	хсассдхасс	дддхддхдхх	сдхассдсса	саахххсхдд	хххаааассх	540
ддсдхддасх	асасаахсас	адхххахдсс	дхдассдахх	ахххсаахсс	дассасссас	600
даахахаххх	ахсадассас	сссдахсхсх	ахсааххахс	дсасададах	сдахааассд	660
хдхсадсахс	ассассахса	Хсас				684

<210> 458 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 458

- 384 022415

агдддтдггт	сгдагдгтсс	дсдгдагсгд	даадггдтгд	садсаасссс	дассадссгд	60
стдаггадсг	ддгстдсасд	гсгдааадтт	дсссдггагг	агсдсаггас	сгатддгдаа	120
ассддгддга	аггстссддг	гсаддаат	ассдггссда	аааагдггга	гассдсаасс	180
аггадсддгс	гдааассддд	гдггдагтас	ассаггассд	гтгагдсадг	гасссдгггг	240
сдгдатгагс	адссдаггад	сатгаасгаг	сдсассдааа	гтдагааадд	гадсддгадс	300
ддгтссддга	дсддггсадд	ггстддгтсг	ддгадгддга	дсддсадсдг	гтсадасдгд	360
ссгсдгдагг	гадаадгддг	ддсадссаса	ссдассгсас	гдсгдагггс	ггдддагдса	420
ссдассадсс	дттатсадга	ггагсдсагс	асагасддсд	ааасаддсдд	ааагадсссг	480
дгдсаадааг	гсассдгасс	дддгддгсгд	адсассдсса	саагггсгдд	гггаааассг	540
ддсдгддаст	асасаагсас	адгггагдсс	дгдассдагг	аТааассдса	гдсадатддг	600
ссдсагассг	агсагдааад	сссдагсгсг	агсааггагс	дсасададаг	сдагааассд	660
гдгсадсагс	ассассагса	гсас				684

<210> 459 <211> 684 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 459

агдддтдггг	сгдагдтгсс	дсдгдагсгд	даадггдггд	садсаасссс	дассадссгд	60
сгдаггадсг	ддгсгдсасд	гсгдааадгг	дсссдггатг	агсдсаггас	сгагддгдаа	120
ассддгддга	аггсгссддг	гсаддааггг	ассдггссда	аааагдггга	гассдсаасс	180
агтадсддгс	гдааассддд	гдггдаггас	ассаггассд	гггагдсадг	гасссдгггг	240
сдгдатгатс	адссдаггад	саТТаасгаг	сдсассдааа	ггдагааадд	гадсддгадс	300
ддггсгддга	дсддггсадд	ггсгддггст	ддгадгддга	дсддсадсдг	ггсадасдгд	360
ссгсдгдагг	тадаадгддг	ддсадссаса	ссдассгсас	гдсгдаггтс	ггдддагдсс	420
ддгдсадгга	ссгатсадга	ггагсдсагс	асаТасддсд	ааасаддсдд	ааагадсссг	480
дгдсаадааг	гсассдгасс	дддгддгдгг	сдгассдсса	саагггсгдд	гггаааассг	540
ддсдгддасг	асасаагсас	адгттагдсс	дгдассдагг	агааассдса	гдсадагддг	600
ссдсатасст	агсагдаага	гссдагсгсг	атсааггагс	дсасададаг	сдагааассд	660
гдгсадсагс	ассассатса	гсас				684

<210> 460 <211> 666 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

- 385 022415 <400> 460

агдддсдгда	дгдагдггсс дсдгдагсгд даадгддггд садсаасссс дасдадссгд	60
сгдагсадсг	ддгсгдсссд ссгдааадгд дсасдггагг ассдсагсас сгасддсдаа	120
асдддсддга	асгсгссддг гсаддааггг ассдгдссда аааагдггга гассдсаасд	180
аггадсддсс	гдааассддд гдгддаггаг ассагсасдд гдгасдсддг гасссдгггс	240
сдсдаггасс	адссдаггад сагсаасгаг сдгасддааа ггдааааадд сгсгддггдс	300
ддсадгддга	дсддсгсгдд гадгддсадс ддггсгддса дгддгадсдг дгсгдасдгс	360
ссдсдсдасс	гддаадггдг гдсадсдасс ссдассадсс гдсгдаггад ггддгдддсс	420
ссддгддагс	дггассадга ггассдсагс ассгагддсд ааассддгдд гаасадсссд	480
дгдсаадааг	ггассдгдсс дсдгдагдгг гагассдсда ссагсгсгдд гсгдааассд	540
ддсдггдасг	асасдаггас сдгггасдсд дггассдагг агааассдса гдссдагддг	600
ссдсагасдг	ассасдааад гссдаггадс агсааггагс ддассдааса гсассагсас	660

сагсас	666
<210> 461 <211> 678 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <221> источник
<223> /примечание=Описание искусственной последовательности: полинуклеотид <400> 461	Синтетический

агдддсдгдг	сгдагдггсс	дсдгдагсгд	даадгддггд	сддссасссс	дасдадгсгд	60
сгдагсадсг	ддгсгдсссд	ссгдааадгд	дсасдггагг	ассдсагсас	сгасддсдаа	120
асдддсддга	асадсссддг	гсаддааггг	ассдгдссда	аааагдггга	гассдсаасд	180
агггсгддсс	гдааассддд	гдгддаггаг	ассагсасдд	гдгасдсддг	гасссдгггс	240
сдсдаггасс	адссдаггад	сагсаасгаг	сдгасддааа	ггдааааадд	садгддгадс	300
ддсгсгддга	дгддсадсдд	ггсгддсадг	ддгадсддсг	сгддгадгдг	аадсдасдгс	360
ссдсдсдагс	гддаадгддг	гдсадсдасс	ссдасдадсс	гдсгдагггс	ггддгдддсс	420
ссддгддагс	дггассадга	ггассдсагс	ассгагддсд	ааассддгдд	сааггсгссд	480
дгдсаадааг	гсассдгдсс	дсдгдагдгг	гагассдсда	сдаггадсдд	гсгдааассд	540
ддсдггдасг	асасдаггас	сдгдгасдсд	дггассдагг	агааассдса	гдссдагддг	600
ссдсагасдг	ассасдаагс	гссдаггадг	агсааггагс	ддассдаадд	садгддггдс	660
сагсассагс	ассагсас					678

<210> 462 <211> 666 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

- 386 022415 <400> 462

агдддсдгда	дгдагдггсс	дсдгдагсгд	даадгддггд	садсаасссс	дасдадссгд	60
сгдагсадсг	ддгсгдсссд	ссгдааадгд	дсасдггагг	ассдсагсас	сгасддсдаа	120
асдддсддга	асадсссддг	гсаддааггг	ассдгдссда	аааагдггга	гассдсаасд	180
агггдсддсс	гдааассддд	гдгддаггаг	ассагсасдд	гдгасдсддг	гасссдгггс	240
сдсдаггасс	адссдаггад	сагсаасгаг	сдгасддааа	ггдааааадд	садгддгадс	300
ддсгсгддга	дгддсадсдд	ггсгддсадг	ддгадсддсг	сгддгадгдг	аадсдасдгс	360
ссдсдсдасс	гддаадггдг	гдсадсдасд	ссдасдадсс	гдсгдагсгс	ггддгдддсс	420
ссддгддагс	дггассадга	ггассдсагс	ассгагддсд	ааассддгдд	гаасгсгссд	480
дгдсаадааг	ггассдгдсс	дсдгдагдгг	гагассдсда	сдагггсгдд	гсгдааассд	540
ддсдггдасг	асасдаггас	сдгггасдсд	дггассдагг	агааассдса	гдссдагддг	600
ссдсагасдг	ассасдаагс	гссдаггадг	агсааггагс	ддассдааса	гсассагсас	660
сагсас						666

<210> 463 <211> 666 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид <400> 463

агдддсдгда	дгдагдггсс	дсдгдагсгд	даадгддггд	садсаасссс	дасдадссгд	60
сгдагсадсг	ддгсгдсссд	ссгдааадгд	дсасдггагг	ассдсагсас	сгасддсдаа	120
асдддсддга	асгсгссддг	гсаддааггг	ассдгдссда	аааагдггга	гассдсаасд	180
агсадсддсс	гдааассддд	гдгддаггаг	ассагсасдд	гдгасдсддг	гасссдгггс	240
сдсдаггасс	адссдаггад	сагсаасгаг	сдгасддааа	ггдааааадд	садгддгадс	300
ддсгсгддга	дгддсадсдд	ггсгддсадг	ддгадсддсг	сгддгадгдг	аадсдасдгс	360
ссдсдсдасс	гддаадггдг	гдсадсдасд	ссдасдадсс	гдсгдагсгс	ггддгдддсс	420
ссддгддагс	дггассадга	ггассдсагс	ассгагддсд	ааассддгдд	гаасадсссд	480
дгдсаадааг	ггассдгдсс	дсдгдагдгг	гагассдсда	сдагггдгдд	гсгдааассд	540
ддсдггдасг	асасдаггас	сдгггасдсд	дггассдагг	агааассдса	гдссдагддг	600
ссдсагасдг	ассасдаагс	гссдаггадг	агсааггагс	ддассдааса	гсассагсас	660
сагсас						666

<210> 464 <211> 666 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический

- 387 022415 полинуклеотид <400> 464

ахдддсдхда	дхдахдххсс	дсдхдахсхд	даадхддххд	садсаасссс	дасдадссхд	60
схдаххадсх	ддхсхдсссд	ссхдааадхд	дсасдххахх	ассдсахсас	схасддсдаа	120
асдддсддха	асхсхссддх	ХсаддааХХХ	ассдхдссда	аааахдххха	Хассдсаасд	180
аххадсддсс	хдааассддд	хдхддаххах	ассахсасдд	хдхасдсддх	хасссдхххс	240
сдсдаххасс	адссдахххд	сахсаасхах	сдхасддааа	ххдааааадд	садхддхадс	300
ддсхсхддха	дхддсадсдд	ххсхддсадх	ддхадсддсх	схддхадхдх	аадсдасдхс	360
ссдсдсдасс	хддаадххдх	хдсадсдасд	ссдасдадсс	хдсхдахсхс	ххддхдддсс	420
ссддхддахс	дххассадха	ххассдсахс	ассхахддсд	ааассддхдд	хаасадсссд	480
дхдсаадаах	ххассдхдсс	дсдхдахдхх	ХаХассдсда	ссахсхсхдд	хсхдааассд	540
ддсдххдасх	асасдаххас	сдхххасдсд	дххассдахх	ахааассдса	хдссдахддх	600
ссдсаХасдХ	ассасдаахс	хссдаххадх	ахсааххахс	ддассдааса	хсассахсас	660
сахсас						666

<210> 465 <211> 666 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 465 ахдддсдхда	дсдахдххсс	дсдхдахсхд	даадхддххд	садсаасссс	дассадссхд	60
схдаххадсх	ддхсхдсссд	ссхдааадхд	дсасдххахх	ассдсахсас	схасддсдаа	120
асдддсддха	асадхссддх	хсаддааххх	ассдхдссда	аааахдххха	Хассдсаасд	180
аххадсддсс	хдааассддд	хдхддаххах	ассахсасдд	хдхасдсддх	хасссдхххс	240
сдсдаххасс	адссдаХХад	сахсаасхах	сдхасддааа	ххдааааадд	садхддхадс	300
ддсхсхддха	дхддсадсдд	ххсхддсадх	ддхадсддсх	схддхадхдх	аадсдасдхс	360
ссдсдсдасс	хддаадххдх	Хдсадсдасд	ссдассадсс	хдсхдахсад	ххддхдддсс	420
ссддхддахс	дххассадха	ххассдсахс	ассхахддсд	ааассддхдд	хаасадсссд	480
дхдсаадаах	ХсассдХдсс	дсдхдахдхх	ХаХассдсда	ссахсхсхдд	хсхдааассд	540
ддсдххдасх	асасдаххас	сдхххасдсд	дххассдахх	ахааассдса	хдссдахддх	600
ссдсаХасдХ	ассасдааад	сссдаХХХдс	ахсааххахс	ддассдааса	Хсассахсас	660
сахсас						666

<210> 466 <211> 190 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник

- 388 022415 <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (7)..(21) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35)

<223>	/примечание=эта область может или 2-5 остатков	включать 0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<22О> <221> <222> <223>	МСЮ_КЕ5 (46)..(55) Любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (46)..(55) /примечание=Эта область может или 2-5 остатков	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МОО_КЕ5 (64)..(83) любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (64)..(83) /примечание=Эта область может 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 56-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков'	включать •8, 6-20,	2-20, 6-15,	2-15, 6-10,
<220> <221> <222> <223>	МОЭ_ЯЕ5 (89)..(98) Любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (89)..(98) /примечание=Эта область может или 2-5 остатков	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	ΜΟϋ_ΚΕ5 (105)..(114) Любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (105)..(114) /примечание=Эта область может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5

или 2-5 остатков'

- 389 022415 <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (118)..(137) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (118)..(137) <223> /примечание=эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <22О>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 466

с! и Уа! 1

Уа!

А!а А!а ТКг 5

хаа

хаа

хаа

хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа

10

15

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа

Бег

тгр

Нтз

с! и

Агд

Азр

С1у

Бег

Агд

с! η

хаа

хаа

хаа

35

40

45

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Туг

туг

Агд

Пе

тКг

Туг

б! у

с! и

хаа

50

55

60

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

65

70

75

80

хаа

хаа

хаа

С! η

С! и

РКе

тКг

Уа!

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

85

90

95

хаа

хаа

РГО

С! у

С! у

Уа!

Агд

тКг

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

100

105

110

хаа

хаа

а! а

тКг

1!е

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

115

120

125

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

Азр

Туг

тКг

Пе

тКг

Уа!

туг

130 135 140

390

А1а 145

Уа!

хаа

Хаа хаа хаа Хаа Хаа Хаа хаа Хаа хаа тНг Азр туг РЬе

150

155

160

А5П

Рго

тКг

тЬг

Η15

с! и

туг

Пе

Туг

с!п

тЬг

ТЬг

Рго

хаа

хаа

хаа

165

170

175

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Пе

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тЬг

180

185

190

<210> 467 <211> 190 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (7)..(21) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (26)..(35) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35)

<223>	/примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5,	1-10,	1-5
<220> <221>	МСЮ_КЕ5
<222>	(46)..(55)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(46)..(55)
<223>	/примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5,	1-10,	1-5
<220> <221>	МСЮ_КЕ5
<222>	(64)..(83)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(64)..(83)
<223>	/примечание=Эта область	может	включать	2-20,	2-15	>
	2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-	-10, 5-	-8, 6-20,	6-15,	6-10

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

- 391 022415 <221> МСЮ_КЕ5 <222> (89)..(98) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (89)..(98) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (105)..(114) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (105)..(114) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (118)..(137) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (118)..(137) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 467

С1и

Уа1

Уа1

А1а

А1а

тНг

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

1

5

10

15

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

Бег

1_еи

Ьеи

11е

Хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

Хаа

Хаа

Бег

тгр

тгр

А1а

РГО

Уа1

Авр

Агд

туг

С1п

Хаа

хаа

хаа

35

40

45

Хаа

Хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

Туг

туг

Агд

11е

ТКг

туг

с!у

с!и

хаа

55 60

- 392 022415

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

65

70

75

80

хаа

хаа

хаа

С! η

с! и

РЬе

тЬг

Уа!

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

85

90

95

хаа

хаа

Рго

Агд

Азр

Уа!

туг

тКг

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

100

105

110

хаа

хаа

А1а

Тйг

Пе

Хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

115

120

125

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Азр

Туг

ТНг

Пе

тНг

Уа!

туг

130

135

140

А1а

Уа!

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

тКг

Азр

туг

ьуз

145

150

155

160

Рго

НТ 5

А! а

Азр

с1у

РГО

НТ 5

тЬг

Туг

ΗΪ 5

С1и

Бег

РГО

хаа

хаа

Хаа

165

170

175

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

т!е

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тКг

180

185

190

<210> 468 <211> 190 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (7)..(21) <223> любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <22О>

<221> МОО_КЕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (46)..(55) <223> любая аминокислота

- 393 022415 <220>

<221> смеш_признак <222> ¢46)..(55) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (64)..(83) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак ^β <222> (64)..(83) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МОЭ_КЕ5 <222> (89)..(98) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (89)..(98) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢105)..(114) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> ¢105)..(114) <223> /примечание=”Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (118)..(137) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> ¢118)..(137) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак

- 394 022415 <222> (174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 468

С1и Уа! 1

Уа1

а! а

А1а тЬг 5

Хаа Хаа хаа хаа Хаа Хаа Хаа Хаа хаа хаа

10

15

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Бег

ьеи

ьеи

11 е

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

20

25

30

Хаа

Хаа

Хаа

Бег

тгр

ТЬг

с! η

С! у

Бег

ТЬг

нт'з

туг

б!п

Хаа

хаа

хаа

35

40

45

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Туг

Туг

Агд

11 е

тЬг

туг

С1у

б!и

хаа

50

55

60

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

65

70

75

80

хаа

хаа

Хаа

с! η

с! и

РЬе

тЬг

Уа1

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

85

90

95

хаа

хаа

рго

С1у

мет

Уа!

Туг

тЬг

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

100

105

110

Хаа

хаа

а! а

ТЬг

11е

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

115

120

125

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

АЗр

туг

тЬг

Пе

ТЬг

уа!

туг

130

135

140

а! а

Уа!

Хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

ТЬг

Азр

туг

РЬе

145

150

155

160

А5р

Агд

Бег

ТЬг

Н1 5

с! и

Туг

Ьуз

Туг

Агд

тЬг

тЬг

РГО

Хаа

хаа

хаа

165

170

175

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

ι! е

Бег

11 е

АЗП

туг

Агд

тЬг

180

185

190

<210> 469 <211> 190 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> М00_КЕ5 <222> (7)..(21) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак

- 395 022415 <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <220>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35)

<223>	/примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	ΜΟϋ_ΚΕ5 (46)..(55) любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (46)..(55) /примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	ΜΟϋ_ΚΕ5 (64)..(83) любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (64)..(83) /примечание=эта область	может	включать	2-20,	2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (89)..(98) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (89)..(98)

<223>	/примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221>	МОО_КЕ5
<222>	(105)..(114)
<223>	Любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(105)..(114)
<223>	/примечание=эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221>	ΜΟϋ_ΚΕ5
<222>	(118)..(137)
<223>	любая аминокислота
<220> <221>	смеш_признак
<222>	(118)..(137)
<223>	/примечание=Эта область	может	включать	2-20,	2-15,
	2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-	-10, 5·	-8, 6-20,	6-15,	6-10,

- 396 022415

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 469

е1и Уа! 1

Уа!

а! а

а!а тНг 5

хаа Хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа

10

15

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Бег

ьеи

ьеи

Пе

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа

Бег

тгр

туг

тгр

с! и

С! у

ьеи

Рго

туг

С1п

хаа

хаа

хаа

35

40

45

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

туг

туг

Агд

Пе

тНг

Туг

С! у

С1и

хаа

50

55

60

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

65

70

75

80

хаа

хаа

хаа

С1п

С! и

РЬе

тКг

Уа1

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

85

90

95

Хаа

хаа

Рго

Агд

Азр

Уа!

А5П

тНг

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

100

105

110

хаа

хаа

а! а

тЬг

11 е

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

115

120

125

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Азр

туг

тКг

11 е

ТКг

Уа1

туг

130

135

140

а! а

Уа!

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

ТКг

Азр

Тгр

туг

145

150

155

160

Азп

Рго

Азр

тКг

нтз

О! и

туг

Пе

туг

нтз

тНг

11 е

РГО

хаа

хаа

хаа

165

170

175

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Пе

Бег

Пе

Азп

Туг

Агд

тНг

180

185

190

- 397 022415 <210> 470 <211> 190 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (7)..(21) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35)

<223>	/примечание=Эта область может включать или 2-5 остатков	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МСЮ_КЕ5 (46)..(55) Любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (46)..(55) /примечание=Эта область может включать или 2-5 остатков	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МСЮ_КЕ5 (64)..(83) Любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (64)..(83) /примечание=Эта область может включать 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков	2-20, 6-15,	2-15, 6-10,
<220> <221> <222> <223>	ΜΟϋ_8Ε5 (89)..(98) Любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (89)..(98) /примечание=Эта область может включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5

или 2-5 остатков <22О>

- 398 022415 <221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> ¢105)..(114) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (105)..(114) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (118)..(137) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (118)..(137) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (147)..(156) <223> любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 470

С1и 1

Уа1

Уа1

А1а

А1а 5

тНг

хаа

хаа

хаа

хаа 10

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа 15

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа 20

хаа

Бег

ьеи

ьеи

Пе 25

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа 30

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа 35

Бег

тгр

А1а

Бег

А5П 40

Агд

С1у

тНг

туг

С1п 45

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа 50

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа 55

туг

Туг

Агд

Пе

тКг 60

туг

С1у

с1и

хаа

Хаа 65

хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа 70

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа 75

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа 80

хаа

хаа

хаа

С1п

С1и 85

РНе

ТНг

Уа1

хаа

хаа 90

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа 95

хаа

Хаа

хаа

Рго

С1у 100

С1у

Уа1

Бег

ТКг

Хаа 105

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа 110

хаа

Хаа

- 399 022415

Хаа	хаа А1а тЬг 11е хаа 115	хаа	хаа хаа хаа Хаа хаа хаа хаа хаа хаа
120	125
хаа	хаа хаа хаа Хаа хаа	хаа	хаа хаа А5р	туг тЬг ίίе тЬг Уа1 туг
	130	135		140
А1а	Уа1 хаа хаа хаа хаа	Хаа	хаа хаа хаа	хаа хаа ТЬг Азр А1а РЬе
145	150			155 160
АЗП	Рго тЬг тЬг Ηΐ5 С1и	туг	Азп туг РЬе	ТЬг тЬг Рго хаа Хаа хаа
	165		170	175
Хаа	хаа хаа хаа хаа хаа	хаа	Пе Бег Пе	азп туг Агд тЬг
	180		185	190
<210> 471
<211> 190
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> ¢7)..(21) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (26)..(35) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МОО_ЯЕ5 <222> (46)..(55) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (46)..(55) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (64)..(83) <223> Любая аминокислота

- 400 022415 <220>

<221> смеш_признак <222> (64)..(83) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (89)..(98) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (89)..(98)

<223>	/примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МОР_КЕ5 (105)..(114) любая аминокислота
<22О> <221> <222> <223>	смеш_признак (105)..(114) /примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	ΜΟϋ_ΚΕ5 (118)..(137) любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (118)..(137) /примечание=Эта область	может	включать	2-20,	2-15,

/1 |римечапк1с= ла иилсшь милче ι вклкпсм σ 4.-4.ν,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 471

С1и 7а1 Уа1 А1а А1а тНг хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа Хаа хаа хаа 15 10 15

Хаа Хаа хаа Хаа хаа Бег Ьеи Ьеи IIе Хаа хаа хаа Хаа Хаа Хаа хаа 20 25 30

- 401

хаа Хаа

Хаа 35

Бег тгр

Азр

А1а

Рго тНг Бег Агд туг с!п хаа хаа хаа

40

45

хаа

Хаа 50

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа 55

туг

туг

Агд

Пе

ТНг 60

туг

с1у

с!и

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

65

70

75

80

хаа

хаа

хаа

С1п

С1и

РНе

тНг

Уа1

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

85

90

95

хаа

хаа

РГО

С1у

С1у

ьеи

Бег

тНг

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

100

105

110

хаа

хаа

А1а

тНг

11 е

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

115

120

125

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

130

135

140

д1а

Уа1

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

ТНг

Азр

туг

ьуз

145

150

155

160

Рго

НТ 5

а! а

Азр

С1у

РГО

нтз

тНг

туг

нтз

с1и

Бег

РГО

Хаа

хаа

Хаа

165

170

175

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

180

185

190

<210> 472 <211> 190 <212> БЕЛОК

<213> искусственная

последовательность

<22Ο>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢7)..(21) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (7)..(21) <223> /примечание=Эта область может включать 1-15, 2-15,

1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 1-5, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3 ог 1-2 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (26)..(35) <223> Любая аминокислота <220>

- 402 022415 <221> смеш_признак <222> (26)..(35) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (46)..(55) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (46)..(55) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (64)..(83) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> смеш_признак <222> (64)..(83) <223> /примечание=Эта область может включать 2-20, 2-15,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10,

6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (89)..(98) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (89)..(98)

<223>	/примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МСЮ_КЕ5 (105)..(114) Любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (105)..(114) /примечание=Эта область или 2-5 остатков	может	включать	0-10,	0-5, 1-10,	1-5
<220> <221> <222> <223>	МСЮ_КЕ5 (118)..(137) Любая аминокислота
<220> <221> <222> <223>	смеш_признак (118)..(137) /примечание=Эта область	может	включать	2-20,	2-15,

/ нримечс1пие= ла υυ/ιανιο миле ι βμινί<ιι& д-ди,

2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7 или 6-7 остатков <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (147)..(156) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (147)..(156) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5

- 403 022415 или 2-5 остатков <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (174)..(183) <223> Любая аминокислота <220>

<221> смеш_признак <222> (174)..(183) <223> /примечание=Эта область может включать 0-10, 0-5, 1-10, 1-5 или 2-5 остатков <400> 472

С1и 1

уа!

Уа!

А! а

А! а 5

тНг

Хаа

Хаа

хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа

10

15

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Бег

1_еи

ьеи

Не

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа

Бег

Тгр

Азр

А1а

С! у

А! а

Уа!

тНг

туг

С1п

хаа

Хаа

хаа

35

40

45

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

туг

туг

Агд

Пе

тНг

туг

С1у

С1и

хаа

50

55

60

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

65

70

75

80

хаа

хаа

хаа

с! η

с! и

РНе

тНг

Уа!

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

85

90

95

хаа

хаа

РГО

с! у с! у 100

Уа!

Агд

тНг

хаа 105

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа 110

хаа

хаа

хаа

хаа

А! а

ТЬг

11 е

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

115

120

125

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа!

туг

130

135

140

А1а

уа!

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

тНг

Азр

туг

1_уз

145

150

155

160

Рго

НТВ

А1а

Азр

С! у

РГО

НТВ

тНг

туг

нтз

С1и

туг

Рго

хаа

Хаа

хаа

165

170

175

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

ТНг

180 185 190 <210> 473 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

- 404 022415 <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> /заменить=Туг <22О>

<221> смеш_признак <222> (3)..(3) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (8)..(8) <223> любая аминокислота <400> 473

Азр туг А1а С1у Ьуз Рго туг хаа С1и туг

10 <210> 474 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> /заменить=Туг <220>

<221> смеш_признак <222> (3)..(3) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> МОР_КЕ5 <222> (5)..(5) <223> /заменить=Агд или с1п или тНг <220>

<221> смеш_признак <222> (5)..(5) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатками в примечании к указанному положению <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (8)..(8) <223> Любая аминокислота <400> 474

Азр туг А1а туг ьуз Рго туг хаа С1и туг

5 10 <210> 475 <211> 10

- 405 022415 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> /заменить=Азп <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(1) <223> /примечание=остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> /заменить=Туг <220>

<221> смеш_признак <222> (3)..(3) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /заменить=РНе <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /примечание=остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> /заменить=Агд или с1п или тКг <220>

<221> смеш_признак <222> (5)..(5) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатками в примечании к указанному положению <220>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (8)..(8) <223> Любая аминокислота <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> /заменить=нтз <220>

<221> смеш_признак <222> (10)..(10)

- 406 022415 <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <400> 475

Азр туг А1а туг 1_уз С1и туг хаа с1и туг

5 10 <210> 476 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /заменить=Туг <22О>

<221> смеш_признак <222> (4)..(4) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (5)..(5) <223> любая аминокислота <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> /заменить=1_уз <22О>

<221> смеш_признак <222> (6)..(6) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> МОР_КЕ5 <222> (7)..(7) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> /заменить=Тпг <22О>

<221> смеш_признак <222> (8)..(8) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <22О>

<221> МОР_КЕ5 <222> (10)..(10) <223> Любая аминокислота

- 407 <400> 476

Азр Туг туг нтз хаа Агд хаа С1и Туг Хаа 15 10 <210> 477 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢4)..(4) <223> /заменить=туг <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> ¢5)..(5) <223> /заменить=нтз или е1п <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> /заменить=ьу5 <22О>

<221> смеш_признак <222> (4)..(6) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> /заменить=тНг <220>

<221> смеш_признак <222> (8)..(8) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> /заменить=Рго <22О>

<221> смеш_признак <222> (10)..(10) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <400> 477

Азр Туг Туг ΗΪ5 Ьуз Агд ТНг б1и Туг С1у

10 <210> 478 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность

- 408 022415 <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> /заменить=Азп <220>

<221> смеш_признак <222> (1)..(1) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> /заменить=Азр <220>

<221> смеш_признак <222> (6)..(6) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (8)..(8) <223> Любая аминокислота <400> 478

Азр мет мет нтз Уа1 с!и туг хаа С1и туг

5 10 <210> 479 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (5)..(6) <223> Любая аминокислота <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (8)..(8) <223> Любая аминокислота <400> 479

Азр Туг МеТ нтз Хаа Хаа Туг Хаа С1и туг 1 5 10 <210> 480 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 409 022415 <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (2)..(2) <223> /заменить=туг <220>

<221> смеш_признак <222> (2)..(2) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <22О>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (5)..(5) <223> Любая аминокислота <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> /заменить=Агд <22О>

<221> смеш_признак <222> (6)..(6) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> ¢7)..(7) <223> любая аминокислота <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> /заменить=11е или ьеи или мет <22О>

<221> смеш_признак <222> (8)..(8) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатками в примечании к указанному положению <400> 480

Азр мет туг нтз Хаа ьуз хаа Уа1 туг с1у

10 <210> 481 <211> 15 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ

- 410 022415 <222> (2)..(3) <223> /заменить=РЬе <220>

<221> смеш_признак <222> (2)..(3) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (6)..(6) <223> Любая аминокислота <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (11)..(11) <223> любая аминокислота <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (13)..(15) <223> любая аминокислота <400> 481

Азр туг Туг Азп Рго хаа тКг ΗΪ5 С1и Туг Хаа Туг хаа Хаа хаа

10 15 <210> 482 <211> 15 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник _ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (2)..(3) <223> /заменить=РНе <22О>

<221> смеш_признак <222> (2)..(3) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> /заменить=Ьеи <220>

<221> смеш_признак <222> (5)..(5) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> МСЮ_КЕ5 <222> (6)..(6) <223> Любая аминокислота <22О>

- 411 022415 <221> ВАРИАНТ <222> (7)..(7) <223> /заменить=5ег <22О>

<221> смеш_признак <222> (7)..(7) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <22О>

<221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (9)..(9) <223> Любая аминокислота <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (11)..(11) <223> Любая аминокислота <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (13)..(15) <223> Любая аминокислота <400> 482

Азр туг туг А5р Рго Хаа тКг ΗΪ5 хаа туг Хаа туг хаа хаа Хаа 15 10 15 <210> 483 <211> 15 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник ~ <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (2)..(2) <223> /заменить=РКе <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> /заменить=Агд <220>

<221> смеш_признак <222> (2)..(3) <223> /примечание=Остатки, указанные в последовательности, не имеют предпочтения по отношению к остаткам в примечаниях для указанных положений <22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (6)..(6) <223> любая аминокислота <22О>

<221> ВАРИАНТ <222> (11)..(11) <223> /заменить=11е <220>

<221> смеш_признак

- 412 022415 <222> (11)..(11) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (13)..(13) <223> Любая аминокислота <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (15)..(15) <223> /заменить=туг <220>

<221> смеш_признак <222> (15)..(15) <223> /примечание=Остаток, указанный в последовательности, не имеет преимущества по сравнению с остатком в примечании к указанному положению <400> 483

Азр туг Ьуз Рго нт5 хаа Азр С1у Рго нтз тНг туг хаа С1и Бег 15 10 15 <210> 484 <211> 95 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 484

Уа1 1

Бег

Азр Уа!

Рго Агд Азр ьеи 5

С1и Уа! 10

Уа!

а!а а!а тНг

РГО 15

тНг

Бег

ьеи

ьеи

Пе

Бег

тгр

Οίη

Уа1

Рго

Агд

Рго

мет

туг

с!п

Агд

туг

20

25

30

Туг

Агд

11 е

тКг

туг

С1у

о!и

тЬг

о1у

С1 у

Азп

Бег

РГО

Уа1

с!п

С! и

35

40

45

РНе

тЬг

Уа1

рго

С1у С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

тНг

11 е

Бег

с! у

ьеи

ьуз

50

55

60

Рго

С1у

Уа1

Азр

туг

тНг

Пе

тНг

Уа1

туг

а! а

Уа!

тНг

А5р

туг

мет

65

70

75

80

НТ 5

Бег

с!и

туг

Агд

01 η

туг

Рго

Пе

Бег

Пе

Азп

туг

Агд

тНг

85

90

95

<210> 485 <211> 94 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

- 413 022415

<400> 485

Азр

Ьеи

С1и

Уа1 10

Уа1

А1а А1а

тНг

Рго 15

тНг

Уа1 1

Бег Азр

УаТ

Рго 5

Агд

Бег

ьеи

Ьеи

11е

Бег

тгр

с1п

Уа1

Рго

Агд

Рго

Мес

туг

С1п

Туг

туг

20

25

30

Агд

Пе

ТНг

Туг

С1у

С1и

тНг

С1у

С1у

Азп

Бег

Рго

Уа1

С1п

С1и

РНе

35

40

45

ТНг

УаТ

РГО

С1у

С1у

УаТ

Агд

ТНг

А1а

ТНг

Пе

Бег

С1у

ьеи

Ьуз

РГО

50

55

60

С1у

Уа1

АЗр

туг

ТНг

11 е

ТНг

Уа1

Туг

А1а

Уа1

тНг

АЗр

туг

мег

НТ 5

65

70

75

80

Бег

С1и

туг

Агд

С1п

туг

Рго

11 е

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд

тНг

90 <210> 486 <211> 102 <212> БЕЛОК <213> искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид

<400> 486

Азр

Ьеи С1и

Уа1 10

Уа1 А1а

А1а

тНг

РГО 15

тНг

Уа1 1

Бег

АЗР

Уа1

РГО 5

Агд

Бег

Ьеи

Ьеи

Пе 20

Бег

Тгр

С1п

Уа1

Рго 25

Агд

Рго

мег

туг

С1п 30

Агд

туг

туг

Агд

Пе 35

ТНг

Туг

С1у

С1и

ТНг 40

С1у

С1у

АЗП

Бег

РГО 45

Уа1

с1п

С1и

РНе

тНг 50

Уа1

Рго

С1у

с1у

Уа1 55

Агд

тНг

А1а

тНг

Пе 60

Бег

С1у

ьеи

ьуз

РГО 65

С1у

Уа1

Азр

Туг

ТНг 70

Пе

ТНг

Уа1

Туг

А1а 75

Уа1

ТНг

Азр

туг

мег 80

НТ 5

Бег

С1и

туг

Агд 85

С1п

Туг

Рго

Пе

Бег 90

Пе

АЗП

туг

Агд

ТНг 95

С1и

Пе

Азр

Ьуз

Рго 100

Суз

С1п

<210> 487 <211> 6 <212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность <220>

- 414 022415 <221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический бхнт5 Тад <400> 487

НТ 5 Нт 5 Нт 5 Нт 5 Нтз НТ 5

5 <210> 488 <211> 18 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический пептид <22О>

<221> смеш_признак <222> (96)..(113) <223> /примечание=Эта область может включать 3, 6, или 9 Рго-А1а повторений <400> 488

Рго А1а Рго А1а Рго А1а рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а Рго А1а 15 10 15

Рго А1а <210> 489 <211> 4 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: синтетический пептид <400> 489

С1у Бег С1у Суз <210> 490 <211> 109 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид <400> 490

мет 1

С1у Уа1

Бег

Азр 5

Уа1

Рго Агд Азр Ьеи С1и Уа1 10

Уа1

А1а

А1а 15

тНг

Рго

тЬг

Бег

Ьеи

Ьеи

11 е

Бег

тгр

С1п

Уа1

Рго

Агд

РГО

мет

Туг

С1п

20

25

30

туг

туг

Агд

11 е

тКг

Туг

б!у

С1и

тКг

С1у

С1у

А5П

Бег

РГО

Уа!

С1п

40 45

- 415 022415

с!и

РНе

тНг

Уа!

РГО

С1у

С1у

Уа1

Агд

тНг

А1а

ТНг

11 е

Бег

б1у

Ьеи

50

55

60

ьуз

РГО

С1у

Уа1

Азр

туг

ТНг

Пе

тНг

Уа1

туг

А1а

Уа1

ТНг

Азр

туг

65

70

75

80

Мег

нтз

Бег

с! и

туг 85

Агд

с! η

туг

Рго

Пе 90

Бег

Пе

АЗП

туг

Агд 95

тНг

С1и

Пе

Азр

ьуз

Рго

Бег

с!п

нтз

нт'з

нтз

Нт'з

Нт'з

Нтз

100 105 <210> 491 <211> 19 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 491

РНе Ьуз б!у Азр Бег РНе ТНг Агд тНг Рго Рго ьеи Азр Рго Агд С1и

10 15 ьеи с!и т!е <210> 492 <211> 100 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <22О>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 492

с!и с!и 1

ьуз

ьуз

Уа! 5

Суз с!п с!у

тНг Бег азп ьуз 10

ьеи

ТНг

б!п 15

Ьеи

с!у

тНг

РНе

с1и 20

Азр

нтз

РНе

ьеи

Бег 25

ьеи

С1п

Агд

мег

РНе 30

АЗП

Азп

суз

с!и

Уа! 35

Уа!

Ьеи

б1у

Азп

ьеи 40

С! и

Не

ТНг

туг

уа! 45

С1п

Агд

АЗП

туг

Азр

ьеи

Бег

РНе

Ьеи

ьуз

ТНг

Пе

С1п

С! и

уа!

а! а

б!у

Туг

Уа1

50

55

60

ьеи

Пе

а! а

Ьеи

Азп

ТНг

Уа!

б!и

Агд

Пе

РГО

ьеи

С! и

АЗП

Ьеи

С1п

65

70

75

80

Пе

11 е

Агд

с! у

Азп

мег

Туг

туг

С! и

Азп

Бег

туг

а! а

ьеи

А! а

Уа!

90 95

- 416 ьеи Бег азп туг 100 <210> 493 <211> 12 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 493

II е С1п суз А1а Ыз Туг 11е Азр С1у Рго т'з Суз

5 10 <210> 494 <211> 16 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический пептид <400> 494

С1у Бег с!у Бег с1у Бег с!у Бег С1у Бег с1у Бег С1у Бег с1у Бег

10 15 <210> 495 <211> 342 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>

<221> источник <223> /примечание=описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 495 атдддадгы стдагдтдсс дсдсдасстд даадгддТйд сгдссасссс	сассадсстд	60
сгдаТсадсТ ддаааасада ассаддссдс сассаатагг ассдсатсас	ггасддсдаа	120
асаддаддса агадссстдт ссаддадсгс асйдгдссгд дгддхдтгсд	тасадсгасс	180
агсадсддсс гтааасстдд сдттдаггаг ассагсасйд тдтатдсгдт	састдасйдд	240
тасаасстдд тггсйсагда атасдгатас сатасгассс саагттссат	таатгассдс	300
асадааасгд асааассагс ссадсассаг сассассасс ас		342

- 417 -

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Димер антителоподобного белка, содержащий десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3), который связывается с ЮР-ΙΚ с Кс менее 500 нМ, ковалентно или нековалентно связанный с ¹⁰Ри3, который связывается с ЕОРК с Кс менее 500 нМ, где:

   (a) ΙΟΡΙΚ-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Х_а§АКЕКУАХъ (ЗЕР ГО N0: 46), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,ΚΝνΥΧ,ι (ЗЕР ΙΌ N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ХеКРКОУОХ. (ЗЕО ΙΌ N0: 50);

   ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,ΛνΑΡνΟΚΥΟΧι, (ЗЕр ГО N0: 137), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ₁ΚΌνΥΧ_ί (ЗЕр ГО N0: 138), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ|ΌΥΙ<ΡΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕδΧι (ЗЕр ΙΌ N0: 139); и

   Χ представляет собой любую аминокислоту; а, Ь, с, ά, е, ί, д, Η, ί, ф к и 1 являются целыми числами, независимо выбранными от 0 до 5;

   (b) ЮРГК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,^ΑΚΕΚνΑΧι, (ЗЕр ГО N0: 46), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΚνΥΧφ (ЗЕр ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,,ΚΙΊΚυνΟΧ. (ЗЕр ΙΌ N0: 50);

   ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_д^ЗОΚОЗV^Χ_Η (ЗЕр ГО N0: 40), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,6ΡνΗΧ_ί (ЗЕр ΙΌ N0: 42), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ₃ΌΗΚΡΗΑΌ6ΡΗΤνΗΒΧ₁ (ЗЕр ΙΌ N0: 44); и

   Χ представляет собой любую аминокислоту; а, Ь, с, ά, е, ί, д, Η, ί, ф к и 1 являются целыми числами, независимо выбранными от 0 до 5;

   (c) ЮИК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,^ΑΡΕΚνΑΧΗ, (ЗЕр ГО N0: 46), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_сΚNVΥΧ_ά (ЗЕр ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^НГОМ'Ж· (ЗЕр ГО N0: 50);

   ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_тVΑОΑЕ^V^Χ_η (ЗЕр ГО N0: 34), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_οΗΌΌνΧρ (ЗЕр ΙΌ N0: 36), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ₄ΌΜΜΗVЕΥΤЕΗΧ_Γ (ЗЕр ГО N0: 38); и

   Χ представляет собой любую аминокислоту; а, Ь, с, ά, е, ί, т, п, о, р, с| и г являются целыми числами, независимо выбранными от 0 до 5;

   (ά) ЮРГО-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,^ΑΡΕΚνΑΧΗ (ЗЕр ГО N0: 46), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΚνΥΧ,! (ЗЕр ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^Р-К1 }ΥΟ.Χ,· (ЗЕр ГО N0: 50);

   ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ₈^ΡО<^ΚV^Χ_I (ЗЕр ГО N0: 60), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,,ΗΌΕΕΧ^ (ЗЕр ГО N0: 62), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_УNΜΜΗVЕVЗЕVΧ_Ζ (ЗЕр ГО N0: 64); и

   Χ представляет собой любую аминокислоту; а, Ь, с, ά, е, ί, 8, ΐ, и, №, у и ζ являются целыми числами, независимо выбранными от 0 до 5; или (е) ЮИК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ^ΑΡΕ-ίνΑΧ^, (ЗЕр ГО N0: 46), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_сΚNVΥΧ_ά (ЗЕр ГО N0: 48), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ,,ΚΕΚυΥΟΧ. (ЗЕр ΙΌ N0: 50);

   ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_дΗЕΚ^ОЗΚ^Χ_ь (ЗЕр ΙΌ N0: 134), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ₁ООVΚΧ_^ (ЗЕр ГО N0: 135), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ_к^ΥРNΡΤΤΗЕVIV^ΤΤΧ₁ (ЗЕр ГО N0: 136); и

   Χ представляет собой любую аминокислоту; а, Ь, с, ά, е, ί, д, Η, ί, ф к и 1 являются целыми числами, независимо выбранными от 0 до 5.
2. 2. Димер антителоподобного белка по п.1, где:

   (а) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ЗVЗΑΚ^ΚVΑΚ (ЗЕр ГО N0: 45), ΌΞ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚNVΥΤ (ЗЕр ГО N0: 47), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΚРΚ^V^Ρ (ЗЕр ГО N0: 49); и

   ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последователь- 418 022415 ность 5>\ν\νΛΡνΡΚΥΟ (8ЕЦ ΙΌ N0: 115), ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚΌνΥΤ (8ЕЦ ГО N0: 116), и ЕС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΌΥΚΡΗΑΌ0ΡΗΤΥΗΕ8Ρ (8ЕЦ ГО N0: 117);

   (b) 1СР-1К связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δΧνδΛΡΡΚνΑΡ (8ЕЦ ГО N0: 45), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚΝνΥΤ (8ЕЦ ΙΌ N0: 47), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΡΡΡΡΥΟΡ (8ЕЦ ΙΌ N0: 49); и

   ЕСРК-связывающий ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δV^δСΚСδΥ^ (8ЕЦ ГО N0: 39), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡСΡVΗΤ (8ЕЦ ГО N0: 41), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΊΌΙΙΚΡΙ ΙΑίκ,,ΡΙ ΙΤΥΙΙΙ+Ρ (8ЕЦ ГО N0: 43);

   (c) 1СР-1К связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δΧνδΑΡΡΚνΑΡ (8ЕЦ ΙΌ N0: 45), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚ№νΥΤ (8ЕЦ ΙΌ N0: 47), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΡРΡ^Υ^Ρ (8ЕЦ ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕСРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δ\VVΑСΑΕ^Υ^ (8ЕЦ ГО N0: 33), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡυΌΡνΤ (8ЕЦ ΙΌ N0: 35), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Τ^ΜΜΗVΕΥΤΕυΡ (8ЕЦ ГО N0: 37);

   (ά) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8\νδΑΒΡ1<νΑΡ (8ЕЦ ΙΌ N0: 45), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚ№νΥΤ (8ЕЦ ΙΌ N0: 47), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΡРΡ^Υ^Ρ (8ЕЦ ГО N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕСРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащим ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΡΟΚΤΚΥΟ (остатки 3-13 последовательности 8ЕЦ ГО N0: 59), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΗΌΕΚ (остатки 1-5 последовательности 8ЕЦ ГО N0: 61), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤNΜΜΗVΕΥδΕΥ (остатки 1-11 последовательности 8ЕЦ ГО N0: 63); или (е) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность δνδΑΚΕΚνΑΚ (8ЕЦ ΙΌ N0: 45), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡΚΚνΥΤ (8ЕЦ ΙΌ N0: 47), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΚΓΚΌΥρΡ (8ЕЦ ΙΌ N0: 49); ковалентно или нековалентно связанный с ЕСРК-связывающим ¹⁰Рп3, содержащий ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность 8^иЕКРС8КЦ (8ЕЦ ΙΌ N0: 109), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΡССVΚΤ (8ЕЦ ГО N0: 110), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность Τ^ΥРNΡΤΤΗΕΥIΥ^ΤΤΡ (8ЕЦ ГО N0: 111).
3. 3. Димер антителоподобного белка по п.1 или 2, где:

   (a) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 3, и ЕСРК-связывающий каркас ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 112;

   (b) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 3, и ЕСРЮсвязывающий каркас ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 5;

   (c) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 3, и ЕСРЮсвязывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 7;

   (ά) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 3, и ЕСРЮсвязывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 82; или (е) ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 3, и ЕСРЮсвязывающий ¹⁰Рп3 имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности 8ЕЦ ГО N0: 107.
4. 4. Димер антителоподобного белка по любому из пп.1-3, где ЮР-ΙΚ связывающий ¹⁰Рп3 ковалентно связан с ЕСРЮсвязывающим ¹⁰Рп3 через полипептидный линкер или группу полиэтиленгликоля.
5. 5. Димер антителоподобного белка по п.4, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из последовательностей 8ЕЦ ГО N0: 20, 21, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 53, 54, 87, 88, 98, 99, 104, 105 или 118-132.
6. 6. Антителоподобный белок, содержащий десятый домен фибронектина ΙΙΙ типа (¹⁰Рп3), который связывается с ΕСРΚ с ΚΒ менее 500 нМ, где ЕСРЮсвязывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΧΑνΑΡνΡΡΥΟΧι, (8ЕЦ ΙΌ N0: 137), РЕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность Χ1ΚΌνΥΧ_ί (8ЕЦ ΙΌ N0: 138), и РС петлю, имеющую аминокислотную последовательность X_к^ΥΚΡΗΑ^СΡΗΤΥΗΕδ₁ (8ЕЦ ГО N0: 139); где X представляет собой любую аминокислоту; а, Ь, с, ά, е, Г, д, Η. ί, ф к и 1 являются целыми числами, независимо выбранными от 0

   - 419 022415 до 5.
7. 7. Антителоподобный белок по п.6, где ЕОРК-связывающий ¹⁰Рп3 содержит ВС петлю, имеющую аминокислотную последовательность ВАААРУОКУО (8Ε^ ГО N0: 115), ΌΕ петлю, имеющую аминокислотную последовательность РКБУУТ (8Ε^ ГО N0: 116), и РО петлю, имеющую аминокислотную последовательность ΤΌΥΚΡΗΑΌΟΡΗΤΥΗΕ8Ρ (8Ε^ ГО N0: 117).
8. 8. Антителоподобный белок по любому из пп.6 или 7, дополнительно содержащий еще один десятый домен фибронектина III типа (¹⁰Рп3).
9. 9. Антителоподобный белок по п.8, где еще один ¹⁰Рп3 связывается с ΙΟΡ-ΙΚ.
10. 10. Антителоподобный белок по пп.8 или 9, где еще один ¹⁰Рп3 ковалентно связан с ЕОРКсвязывающим ¹⁰Рп3 через полипептидный линкер или группу полиэтиленгликоля.
11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативного заболевания, содержащая терапевтически эффективное количество димера антителоподобного белка или антителоподобного белка по любому из пп.1-10, где указанная композиция является апирогенной.
12. 12. Способ лечения гиперпролиферативного заболевания у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п.11.

    Фиг. 1

    - 420 022415

    - 421 022415

    Фиг. 5

    - 422 022415

    Краткое описание активности в клеточных исследованиях

    Н292 рЕСРК ЕЫЗА (пМ) Н292 рЮРК ЕЫЗА (пМ) Н292 рАКТ ЕЫЗА(пМ) А431 рЕСРК ΐενν (пМ) А431 рЕКК 1С№ (пМ) Е1 3 — 24 13 Е1-С510-11 (пегилированные) 123 4 5 297 295 Е1-С310-11 30 1 1 36 51 11-С510 -Е1 (л^е™лированные) 127 0.9 0.8 302 300 11-С510-Е1 42 1 1 93 99 Е2 31 38 40 Е2-С310-11 (летлированные) 32 0.3 0.6 77 78 Е2-С510-11 8 0.1 0.1 19 20 Ι1-Ο510-Ε2 (пегилированные) 47 0.8 0.6 97 118 Ι1-6510-Ε2 8 0.1 0.1 11 15 ЕЗ 21 — 14 11 ЕЗ-0510-11 (пегилированные) 10 6 4 42 40 ЕЗ-СЗЮ-И 7 6 3 14 12 И О5Ю-ЕЗ (пегилированные) 46 2 2 47 50 11-С510-ЕЗ 25 19 26 47 42

    Фиг. 9

    Фиг. 10

    Фиг. 11

    - 423 022415

    Фиг. 12В

    Фиг. 13

    - 424 022415

    Фиг. 15

    - 425 022415

    А СОЦ ЗОрМ 130рМ В Образование колоний в клетках Н292 ΕΙ-тандем Аднекгин * > ,* ’♦ К «о- □_ □ ΕΙ-тандем 1С₅о=5пМ 51ЦрМ 2пМ , ,;впм.. ЗЗпМ X со £0 75- О о. з ю 50- 3 130пМ 520пМ 2.1 иМ 8.3иМ 5 25- —о-в к 5 -4-3-2-10 1 1_од концентрация (мкМ)

    Фиг. 18

    Н292 рАКТ ΕΙ.Ι5Α

    1_од концентрация (мкМ)

    Фиг. 21

    И И пегилированные

    1050=0.012 ^мкМ

    О Ι1-Θ510-Ε5 пегилированные 1050=0.001 мкМ ▲ Е5 пегилированные !С50>421мкМ

    - 426 022415

    - 427 022415

    2 =1)пегилированные; 2= Е5^пегалиР^{ованнь|е}-3 =11-0810-Е5пегилированные д Карциномы кишечника, обработанные 1 мкМ связуюЩйх на основе 10Рп-3 ' N8 ЕСР 1СР1 ЕСР/1СР1

    ЕСР/1СР1

    12 3

    В Клетки Н292 немелкоклеточной карциномы легких, обработанные 1 мкМ связующих на основе ЮРп-З ' N8 ЕСР рЕПК (с$910б) САРЭН

    С. ВхРСЗ карциномы поджелудочной железы, обработанные 0,1 мкМ связующих на основе 10Рп-3

    N8 ЕСР 1СР1 ЕСР/1СР1 рЕСРР

    ЕСРР рЮР-1Р Ι6Ρ-ΙΡ рАКТ (5ВГ473) рЕРК (с$ 9106) САРЭН

    ШЖ

    Фиг. 24

    - 428 022415

    Фиг. 25

    Фиг.

    ТСРа (ПГ/МЛ) д Уровни ТСРа в плазме θ Уровни ТСРа в плазме

    Фиг. 27

    С Уровни ТСРа в плазме пегилкрованные

    - 429 022415

    Фиг. 28

    Фиг. 29

    - 430 022415

    Фармакокинетический профиль пегилированного Ε2-Ο810-Σ1 у мышей

    Фиг. 30

    Фиг. 31

    - 431 022415

    Фиг. 33

    ВС петля _{0Е петля}

    МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТ5ЪЬ13^0УРКРМУ0УУК1ТУСЕТ6СЫ5РУОЕГТУРССУРТДТТ.дг:Т· ГС петля

    КРСУРΥΤIТУУАУТрУМНЗЕУКОУРI8ΙΝΥΡΤΕIБКРЗОНННННН

    Фиг. 34

    Фиг. 35

    Фиг. 36

    - 432 022415 со сп о

    - 433 022415

    а ь с с) е 1 о 1) ί Ϊ к 1 название колонии А431 рЕСР К 1С\У (нМ) * А431 рЕКК ιον (НМ) * Н292 рЕСР К ЕЕ18А (нМ) * Н292 р!СЕК Е1Л8А (нМ) * разрушается ЕСЕК разрушаете! 1СЕК ЕСГК КП ,(нМ) 1СГК КП (нМ) ΕΘΗ блокирующий ΕΙΙ8Α (нМ) Ингибирование образования колоний (нм) Тш % мономера Е1-С810-П пегилированные 297 295 123 4 + + 57.9 2.43 238 49 >95% ЕЗ-С810-Н пегилированные 42 40 10 6 -к- ++ 10.4 0.74 89 52.5 >95% Е2-С510-П легилиро ванные 77 78 32 0.3 ++ (-) 10.1 1.17 25 560 57.5 >95% Е4-С810-11 пегилироаанные 12*0 12*2 1.3*0.5 0.4±0.2 (-) (-) 4.77 0.77 19.5 5 55.5 >95% Е96-С810-П пегилированные 61*1 54*21 10*1 0.4 (-) (-) 24.2 0.96 43.8 55 >95% Е5-С8Ю-П пегилированные 44*1 47*7 12±4 0.4 + + 12.4 1.16 1193 54.5 >95% Е85-С510-И редуЬПм! 15*0 15*2 4*1 0.3 (-) 4.76 0.75 65.9 55.5 >95% Е90-С810-П пегилированные 65*0 63*9 10*1 0.4 13.5 1.5 69.1 49.5 >95% Е105-С810-П пегилированные 56*0 61*6 15*4 0.5 -н- ++ 9.28 1.35 75 58.5 >95% Е105-С810-П пегилированные 61*11 49*17 16*6 0.5 7.65 1.19 93.8 56.5 >95% И-С810-Е5 пегилированные 54*33 58*13 12*4 11.4*0.1 + ++ 7.66 0.4 150.8 1 56 >95% И-С810-Е85 пегилированные 22*15 23*4 8*3 0.7*025 (-) (-) 5.97 0.43 37.8 58 >95% И-С810-Е4 пегилированные 12*4 13*1 4*1 0.2 (-) + 3.63 0.46 38.1 6 60 >95% П-С81О-Е105 пегилированные 53*9 48*3 13*3 0.5±0.2 ++ ++ 4.28 037 61.2 59.5 >95% 11-С810-ЕП2 пегилированные 116 94 16 0.3 3.35 038 1043 62.5 >95% цетуксимаб. 5*4 9*1 5*3 __ ++ __ 0.39 1 770 __ панитумумаб , 6*4 5*2 5*2 __ ++ __ 0.05 _ 24.4 140 __ >3 >3 >3 — 4- __ — 13.6 __ __ П 0.4±0.2 {-) __ 0.11 15,510 65.3 >95%

    Фиг. 43

    Доза Молекула Н1._1.атЬ йа г <^час) Стах (мкг/мл) Аис1мр_оь 5 (час*мкг/мл) С!_Р_оЬз νζ_Ρ_ο65 ) МКТН4Р_оЬз (час) 100 мг/кг Е4/351О11 пегилирова- нные N 3 3 3 3 3 3 Среднее 18.5 521.1 20811.4 4.8 128.3 34.1 50 2.6 75.7 2058.7 0.5 6.4 2.0 Мин. 16.6 434.2 18824,8 4.4 122.4 31.8 Макс. 21.5 573.0 22935.3 5.3 135.2 35.6 СУ% 14.0 14.5 9.9 9.8 5.0 6.0 Ι1-Θ810-Ε5 пегилироаан- ные N 3 3 3 3 3 3 Среднее 20.9 719.5 25730.1 3.9 117.4 33.0 50 2.3 90.4 2983.3 0.4 4.1 2.2 Мин. 18,6 623.7 23362.5 3.4 114.9 30.6 Макс. 23.2 803,4 29080.9 4.3 122.1 34.8 СУ% 11.0 12.6 11.6 11.1 3.5 6.7 11-С310-Е4 N 3 3 3 3 3 3 Среднее 15.2 757.1 28344.0 3.6 77.7 34.5 50 0.6 202.9 2777.8 0.4 6.7 2,0 Мин. 14.6 533.9 25411.7 3.2 70.3 32.4 ные Макс. 15.9 930.4 30936. 3.9 83.1 36.5 ον% 4.1 26.8 9.8 10.0 8.6 5.9 Юмг/кг Е4-6510-11 легилиро ванные N 3 3 3 3 3 3 Среднее 12.7 67.2 1721.2 6.0 108.4 19.6 50 1.4 12.9 336.7 1.3 15.1 0.9 Мин. 11.6 52.5 1338.0 5.1 95.5 18.7 14.3 76.8 1969.5 7.5 125.0 20.6 СУ% 11.0 19.2 19.6 21.8 13.9 4.8 11-С510-Е5 пегилирован- ные N 2 2 2 2 2 2 Среднее 19.0 80.9 2345.6 4.4 23.7 50 1.5 3.2 526.4 1,0 17,1 0.6 Мин. 17.9 78.7 1973.4 3.7 106.6 23.3 !Макс. 20.1 83.2 2717.8 5.1 130.8 24.1 ον% 8.2 3.9 22.4 22.4 14.4 2.5 11-С510-Е4 пегилирован- кые N 3 3 3 3 3 3 Среднее 12.1 85.9 1857.1 5.6 95.5 19.6 50 1.6 15.4 420.2 1.1 9.7 0.9 Мин. 10.7 69.6 1581.1 4.3 85.0 18.6 Макс. 13.8 100.2 2340.7 6.3 104.1 20.4 СУ% 12.9 17.9 22.6 20.1 10.2 4.7

    Фиг. 44

    - 434 022415

    ЗЕО ю ΝΟ Связующее при 100 нМ Аминокислотная последовательность 219 Ε6 80.0 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИОУРКРМУОУУКХТУбЕТССЦЗРУОЕГТУРУОУУТАТХЗСЬКРСУОУИТУУАУТОЗУ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ5ΙΝΥΗΤΕΙϋΚΡ50 220 Ε7 89.4 Μθν5ϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΧ5Μ0νΡΚΡΜΥ0ΥΥΚΙΤΥΟΕΤεΘΝ3Ρν0ΕΡΤνΡΥ0νΗΤΑΤΙ56ΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟ5Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 221 Ε8 92.4 ΜΘν3ϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ3Μ0νΡΚΡΜΥ0ΥΥΚΙΤΥΕΕΤ66Ν3Ρν0ΕΕΤνΡΥΟΕΤΤΑΤΙ3εΕΚΡθνθΥΤΙτνΥΑντθ3Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 222 Ε9 77.3 Μ6ν3θνΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΕΑΝΡ3ΕΥΟΥΥΚΙΤΥΕΕΤεΘΝ3ΡνθΕΓΤνΡΗΟΕΝΤΑΤΙ36ΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑντθ3Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ3Ω 223 ЕЮ 84.7 Μθν5θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ3ΜΥΡΟ5ΚΤΥι2ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤαθΝ3Ρν0ΕΕΤνΡ66νΕΤΑΤΙ5εΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΗΡΑΤΥΕΗΕΥΗΑΗΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΙϋΚΡ30 224 Е11 83.7 Μ6ν3θνΡΕϋΕΕννΑΑΤΡΤ31ΕΙ3ΜΤΡΑΝΚ3Υ0ΥΥΕΙΤΥΟΕΤθεΝ3Ρν0ΕΓΤνΡΥ06ΤΤΑΤΙ3σΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚ ΡΗΑ06ΡΗΤΥΗΕΥΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΙ0ΚΡ80 225 Е12 76.5 Μθν3ϋνΡΕΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΒΕΙ3Μ0νΡΕΡΜΥ0ΥΥΕΙΤΥ6ΕΤβΘΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΗθνΥΤΑΤΙ3εΕΚΡ(3νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟ3Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗΟΤΡI5ΙΝΥΕΤΕ10ΚΡ50 226 Е13 86.7 Μ6ν5θνΡΕΟΕΕλΑΖΑΑΤΡΤ3ΕΜ3Μ0νΡΕΡΜΥ0ΥΥΕΙΤΥΟΕΤθεΝ3Ρν0ΕΕΤνΡα0νΥΤΑΤΙ36ΕΚΡθνθΥΤΙτνΥΑνΤΟ3Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΧΟΚΡ30 227 Е14 80.4 Μθν50νΡΕΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΒΕΙ35ί0νΡΚΡΜΥ0ΥΥΕΧΤΥαΕΤΟΘΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΥθντΤΑΤΙ36ΕΚΡσνθΥΤΙτνΥΑνΤΟ3Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΙΟΚΡ30 228 Е15 88.8 Μθν3θνΡΕΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ5Μ0νΡΕΡΜΥ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ(36Ν8Ρν0ΕΕΤνΡΗΟΕΕΤΑΤΙ3βΕΚΡ6νϋΥΤΙτνΥΑντθ8Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΙΟΚΡ30 229 Е16 97.7 Μ6ν3ϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΧ3№0νΡΚΡΜΥ0ΥΥΕΙΤΥαΕΤεεΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΥΟΕνΤΑΤΙ36ΕΚΡσνθΥΤΧΤνΥΑνΤΟΗΚ РНАОСРНТΥΗΕ 5 Ρ131ΝΥΚΤΕIϋΚΡ 5 0 230 ЕЗ 87.5 Μεν3θνΡΕΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ5ΜΕΡ6ΚΕΒΥ0ΥΥΕΙΤΥ6ΕΤ66Ν5Ρν0ΕΕΤνΡΗϋΕΚΤΑΤΙ3εΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜ ΗνΕΥ3ΕΥΡΙ8ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ5ζ)Η 231 Е1 85.9 Μ6ν5θνΡΚΟΙ,ΕννΑΑΤΡΤ51,ΕΙ5ΜνΑ<3ΑΕϋΥ0ΥΥΒΙΤΥ6ΕΤαθΝ5Ρν0ΕΕΤνΡΗΟΙΛ/ΤΑΤΙ5εΕΚΡΘνΕΥΤΙΤνΥΑντθΜΜ ΗνΕΥΤΕΗΡΙ5ΙΝΥΕΤΕΙΟΚΡ5ζ) 232 Е17 75.5 Μ6ν3θνΡΕϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ5Μ0νΡΚΡΜΥ0ΥΥΕΙΤΥ6ΕΤΘΟΝ3Ρν0ΕΕΤνραΜνΗΤΑΤΙ5ΟΕΚΡ6νϋΥΤΙτνΥΑνΤΟΗΚ ΡΗΑϋ6ΡΗΤΥΗΕ5ΡΙ5ΙΝΥΕΤΕΙΟΚΡ5ζ) 233 Е18 91.1 Μθν3ϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΝΕνΤΗνΑΥαΥΥΕΙΤΥ6ΕΤ6ΕΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΟ6Ε3ΤΑΤΙ3ΘΕΚΡσνθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚ ΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΙΟΚΡ30 234 Е19 84.6 Μ6ν8θνΡΕΟΙ,ΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ5ΜΕΤΕ5ΝΑΥ0ΥΥΕΙΤΥ6ΕΤαεΝ3Ρν<2ΕΕΤνρα<2ΙΥΤΑΤΙ5<3ΕΚΡ(3νθΥΤΙΤνΥΑντθΥΚ ΡΗΑ0εΡΗΤΥΗΕ8ΡΙ5ΙΝΥΕΤΕΙϋΚΡ5ζ) 235 Е20 80.2 МСУ5ОУРКЕЬЕУУААТРТЗЬ1,15ИМТ5Р5УУ0УУЕ1ТУСЕТССЫ5РУ0ЕЕТ7Р6РУ0ТАТ15еьКРСУО¥Т1ТУУАУТ0УК ΕΗΟΗ ΑΡΗζ) ΥΤ ΑΗΡ 131Ν ΥΕΤΕIΟΚΡ3 0 236 Е2 80.5 Μ6ν3θνΡΚΟΙ.ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΙ.Ι3«Ο56Κσ3Υ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ<3ΘΝ3Ρν<2ΕΓΤνΡερνΗΤΑΤΙ56Ι,ΚΡ(3νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΗΚ Ρ НАОС ΡΗΤ ΥΗΕ 5 Ρ131Ν ΥΚ.ΤΕ I0ΚΡ3 0 237 Е22 83.7 Μεν5θνΡΚΟΕΕ\Λ/ΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ3№5ΊΌΚΤΤΥΐ2ΥΥΚΙΤΥ6ΕΊΌεΝ5Ρν0ΕΕΤνΡΗΟΙ,ΟΤΑΤΙ56ΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟ3Υ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ8ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 238 Е23 81.1 Μεν30νΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3№νΡΚΡΜΥ0ΥΥΗΙΤΥ6ΕΤε6Ν3Ρν0ΕΕΤνΡΥθνΐΤΑΤΙ3εΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΜΜ ΗνΕΥΑΕΥΡI3IΝΥΚΤΕI0ΚΡ50 239 Е24 90.3 МСУ5ОУРКОЬЕ\Л/ААТРТ5ЬЫ5даЭУРКРМУ0У¥К1ТУСЕТССК5РУ0ЕЕТУРС0УРТАТ15СЬКР6УО¥Т1ТУУАУТО5У ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 240 Е25 77.1 Μ6ν50νΡΚ0Ι,ΕννΑΑΤΡΤ5Ι,ΕΙ3ΜεΥΐ23(3εΥΤΥΥΚΙΤΥεΕΤ6εΝ5Ρν<3ΕΕΤνΡΗ0ΕΚΤΑΤΙ56ΕΚΡ(3ν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΥΑ ΥΚΕΥ<2ΕΗΡ 15ΙΝΥΗΤΕI βΚΡ5<3 241 Е26 75.4 Μεν5βνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ3ΜΜΐεΐΡνΥ<2ΥΥΚΙΤΥεΕΤθεΝ5Ρνζ)ΕΕΤνΡΥΟ<3ΚΤΑΤΙ5εΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΜΜ ΗνΕΥΑΕΥΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ5ζ) 242 Е27 94.6 Μεν5θνΡΚΟΙ,ΕννΑΑΤΡΤ5ΙΛΙ5«8ΚΟ5Κ5Υ0ΥΥΚΙΤΥεΕΤαθΝ5Ρν<2ΕΕΤνΡΥΗνΥΤΑΤΙ5(;ΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡΑΤΥΕΥΙΥΕΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 243 Е28 85.3 Μεν3θνΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΝΡε3Κ3Υ0ΥΥΚΙΤΥεΕΤθεΝ3Ρν0ΕΕΤνΡθενΕΤΑΤΙ3ΘΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΕΥ ΝΡΟΤΗΕΥΕΥΝζ)ΥΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΙΟΚΡ3<2 244 Е29 87.9 Μθν3θνΡΡΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΟΡεΤΤΗΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ3Ρνι2ΕΕΤνΡΥΟΕΜΤΑΤΙ30ΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡΝΤΥΕΥΙΥΙ/ΓΤΡΙ8ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ50 245 ЕЗО 87.3 №3ν80νΡΒ.0Ι,ΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ51'ίΑΐετΐνΥ<2ΥΥΒ.ΙΤΥεΕΤαεΝ5Ρν<2ΕΕΤνΡΑ(3νΥΤΑΤΙ5εΐ₁ΚΡ<3ν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΥΥ ΟΜΑΤΗΕΥΝΥΗΤΑΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 246 Е31 75.8 Μ6ν80νΡΚ0ΕΕννΑΑΤΡΤ5Ι,Ι.Ι5ΐίΤΥΝ065Υ(2ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ<3ΘΝ5Ρν<2ΕΓΤνΡΥΑνΥΤΑΤΙ5σΐ₁ΚΡ0ν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΓΥ ΝΡΑΤΥΕΥΙΥΗΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30

    - 435 022415

    5Е<2 Ю N0 Связующее % ингибирования при 100 нМ Аминокислотная последовательность 247 Е32 86.0 меУ5ОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИУЗЬУСРУ0УУК1ТУСЕТССКЗРУ0ЕЕТУРС6УНТАТ15СЬКР6УОУТ1ТУУАУТОУК ΡΗΑΟΟΡΗΤΥΗΕ5ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ5<2 248 ЕЗЗ 75.8 Μ6ν3θνΡΡ.Ο1ΕννΑΑΤΡΤ31ΕΙ3ΜΑ3ΚΚΕνΥ0ΥΥΚΙΤΥΟΕΤ66Ν3Ρν0ΕΕΤνΡ(3ΜΕΝΤΑΤΙ3(31ΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑνΤϋΥΜ ΗνΕΥΑΕΥΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ8ζ) 249 Е34 80.4 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫ5№ЬАРЕ№КУ0УУК1ТУСЕТССЫЗРУ0ЕЕТУРССУКТАТ13СЬКРС7ОУТ1ТУУАУТОУК ΡΗΑϋ6ΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 250 Е35 90.2 Μεν3θνΡΚΟ1ΕννΑΑΤΡΤ5Ι®Ι5ΜΤΡΡ6Ηι2Η0ΥΥϊϊΙΤΥ(3ΕΤ66Ν3Ρν(2ΕΕΤνΡ60νΤΤΑΤΙ36ΕΚΡ6νθΥΊΊΤνΥΑνΤ0ΥΥ ΝΡΑΤΗΥΥΤΥΥΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 251 Е36 81.3 МС730УРК0ЬЕУУААТРТЗЬЫЗЦЕЗСЗРТУСУУК1ТУеЕТССЦЗРУСЕЕТУРССУНТАТ13СЬКТСУ0УТ1ТУУАУТ0УК ΡΗΑΟ6ΡΗΤΥΗΕΥΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ5<2 252 Е37 80.8 Μ6ν3θνΡΚ0ΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ8ΜΕΚ.Τ3ΤΗΥ0ΥΥΚΙΤΥ(3ΕΤ(36Ν3Ρνζ)ΕΕΤνΡ6ΚνΥΤΑΤΙ3(3ΙιΚΡενϋΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗζ)ΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ3ζ> 253 Е38 89.8 Μεν3θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΝΑΚΤΟΑΥ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ66Ν3Ρν0ΕΕΤνΡΚΟΕΕΤΑΤΙ36ΕΚΡΘνθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚ ΡΗΑΟΟΡΗΤΥζ)Ε3ΡΙ3ΙΝΥΡΤΕΙΟΚΡ5ζ> 254 Е39 76.7 Μ6ν3θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3«0ν3ΑΓΚΥ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ66Ν8Ρν0ΕΓΤνΡεΜν3ΤΑΤΙ3ΟΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚ ΡΗΑΟ(3ΡΗΤΥ3ΕΥΡΧ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 255 Е40 89.6 ΜενεονρκϋΐΕννΑΑΤΡτείΦίΕΜνι,εκκνΥΟΥΥκιτγεΕτεεΝερνοΕΕτνρεΑνγτΑτιεεΕΚΡενογτιτνΥΑντοΥΓ ΝΡΑΤΗΕΥ<2ΥΕΕΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ5<2 256 Е41 75.2 Μεν3θνΡΗΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΜ3ΜΤΡΡΝ3εΗΝΥΥΚΙΤΥεΕΤεεΝ5Ρν0ΕΓΤνΡΗΟΕΤΤΑΤΙ3ΟΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡΝΤΥΕΥΤΥΟΕΤΡίεΐΝΥΜΈΙϋΚΡβζ) 257 Е42 77.3 МСУ50УРК0ЬЕУУААТРТ5Ь1|15ИУУРЖМУ0УУК1ТУСЕТС6ЫЗРУ0ЕРТУРСМ1,ЕТАТ15С1.КРСУ0УТ1ТУУАУТ0УУ ΝΡΤΤΥΕΥΤΥΓΤΥΡΙ8ΙΝΥΚ.ΤΕΙϋΚΡ30 258 Е43 75.0 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИЗССЕМЕУ0УУЕ1ТУСЕТС6ЦЗРУ0ЕЕТУРС0УУТАТ15СЬКРСУ0УТ1ТУУАУТОУК ΡΗΑ0εΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 259 Е44 83.3 МСУ5ОУРКОЬЕ\Л/ААТРТ5ЬЫ5ТО8ЕСР5У0УУК1ТУеЕТСеЦ5РУ<2ЕЕТУРУАУУТАТ15СЬКРСУОУТ1ТУУАУТОУУ ΝΡΚΤΗΕΕΕΕ0<2ΥΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙ0ΚΡ3Ω 260 Е45 80.4 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИ0УРЕРМУ0УУК1ТУСЕКССМЗРУСЕЕТУРНОЬКТАТ15СЬКРСУОУТ1ТУУАУТОУУ ϋΡΤ5ΝΙ,ΥΝΥΝ0ΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ50 261 Е46 77.0 Μ6ν30νΡΕ0ΕΕννΑΑΤРТЗЬЫ5«0νε5ννΥ0ΥΥΕΙΤΥαΕΤεεΝ3РУОЕЕТУРКОУЬТАТIЗбЬКРСУОУТΙΤνΥΑνΤϋΥΚ ΡΚΡθεΡΗΙΥ0ΑνΡΙ3ΙΝΥΕΤΕΙΟΚΡ30 262 Е47 76.9 МСУ5ОУРРОЬЕУУААТРТ5Ь,Ь13КЫРА5КОУ<2УУК.1ТУСЕТССЫ5Р¥0ЕЕТУРС<27РТАТ15СЬКРОТОУТ1ТУУАУТОЕУ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΟ5ΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙ0ΚΡ50 263 Е48 88.6 МСУЗОУРКОЬЕХЛ/ААТРТЗЬЬХЗНКЗЗАТАУаУУКХТУеЕТССКЗРУОЕЕТУРСаУУТАТТЗеЬКРбУОУТХТУУАУТОЕЕ ΝΜΑΤΗΕΥΙΥΗ3ΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 264 Е49 83.5 МеУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИН5СРКЕУ0УУК1ТУСЕТССМЗРУ0ЕЕТУР60УУТАТ15СЬКРСУОУТ1ТУУА7ТОЕЕ ΝΡΙΤΗΥΥΥΥΕΙ.ΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ50 265 Е50 77.4 МС73ОУРКОЬЕ\Л/ААТРТЗЬЫЗИТУеЬЗУУ0УУК1ТУеЕТ6СМЗРУ0ЕЕТУРСМ73ТАТ13СЬКР5УОУТ1ТУУА7ТОУК ΡΗΑϋΟΡΗΤΥΗΕΥΡΙδΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡδΩ 266 Е51 82.8 МСУ5ОУРКОЬЕУУААТРТЗЫ.15ИССНКАУУ0УУК1ТУ6ЕТ6С№РУ<2ЕРТУРСАУУТАТ15СЬКРСУОУТ1ТУУАУТОУУ ΝΡΟΤΗΕΥΚΥΗζ)ΥΡΙ5ΙΝΥΚ.ΤΕΙΟΚΡ5ζ) 267 Е52 75.3 МСУ5ОУРКОЬЕУУ5АТРТ5ЬЬ13И0УРКРМУ<2УУК1ТУСЕТССЫ5РУ0ЕЕТУРеС7КТАТ15СЬКРСУОУТ1ТУУАУТОУК ΕΚΕΥΚΕΟΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 268 Е53 79.8 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТ8ЬЫ5И8УССМ1У0УУК1ТУеЕТеСЫ5РУ0ЕЕТУРСМУТТАТ13СЬКРСУОУТ1ТУУАУТОУУ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΡΤΕΙΟΚΡ50 113, где X = 5ег Е5 99.1 МеУЗОУРРОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИИАРУОРУОУУР1ТУСЕТС6Ы5РУОЕЕТУРРОУУТАТ15СЬКРеУОУТ1ТУУАУТОУК ΡΗΑΟ6ΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ3<2 269 Е54 76.1 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТ5ЬЬ13ИКА5УТСУМУУК1ТУеЕТ66К5РУ0ЕЕТУРКОУМТАТ15еьКРС7ОУТ1Т7УА7ТОЕУ ΝΡΟΤΗΟΥΤΥΚΚΙΡίεΐΝΥΚΤΕΙϋΚΡδζ) 270 Е55 99.1 Μ<3ν30νΡΡ0ΕΕννΑΑΤΡΤ3Ι,Ι,Ι5Μ5νε<2νΕΥΐ2ΥΥΚΙΤΥ5ΕΤ6εΝ5Ρνζ)ΕΕΤνΡΥ0νΥΤΑΊΊ5<3ΕΚΡ(3ν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΥΥ ΝΡΑΤΗΕΥΚΥΗ0ΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙ0ΚΡ50 271 Е56 84.2 МСУ8ОУРЕОЬЕУУААТРТЗЬЫ5НУЗСОУНУ0УУК1ТУСЕТССМЗРУ0ЕЕТУРНОЬЕТАТ13СЬКРСУОУТ1ТУУАУТОУУ ΝΡΑΤΗΥΥΚΥΕζ)ΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΒΚΡ5<2 272 Е57 75.5 МС730УРРСЬЕУУААТРТЗЬЫЗИ1У06СКУ0УУК1ТУСЕТССЫЗР70ЕЕТ7РСМУТТАТ13СЬКР6У0УТ1ТУУАУТ0УУ ΝΡ8ΤΗΕΥΚΥΗζ)ΤΡΙ3ΙΝΥΡΤΕΙΟΚΡ5ζ) 273 Е58 79.7 МСУ5ОУРКОЬЕ\Л/ААТРТ5ЬЬ15И5АУРЙКУ12УУК1ТУСЕТССЦ5РУ<ЭЕЕТУРССУКТАТ15СЬКР6УОУТ1ТУУАУТОЕУ ΝΡΡΤΗνΥΙΥΟ0ΡΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ5<2

    - 436 022415

    8ЕО го ΝΟ Связующее % ингибирования при 100 нМ Аминокислотная последовательность 274 Е59 76.3 МСУЗ ΟνΡΚϋΙΕννΑΑΤРТ5 ЬЫ 3ίίΗΑΚΚ1ΰΥ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ6ΕΝ5 ΡνΟΕΓΤνΡΟΜνΤΤΑΤ13 СЬКРОУЛУТIΤνΥΑνΤϋΡΥ ΝΡΑΤΜΕΥΤΥ0ΚΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 275 Е60 100.0 Μ6ν30νΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΒΙ3ΜΕ0ΡΕΜΗΥ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ6ΘΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΟ6ΒΟΤΑΤΙ3ΟΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΚ ΡΗνΟΟΡΗΑΥΗΕΥΡI3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 276 Е61 79.8 Μθν3ϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΝΟΑ30ΟΝΥ0ΥΥΗΙΤΥ6ΕΤ6ΟΝ3ΡνθΕΕΤνΡ6ΑνΚΤΑΤΙ36ΕΚΡανθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΕΕ ΝΡΑΤΗΕΥΙΥΗΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙ0ΚΡ30 277 Е62 78.9 Μ5ν3θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Μ0ΕΟΟ0ΕΥ0ΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟ6Ν3Ρν0ΕΕΤνρα3ΐνΤΑΤΙ36ΕΚΡ6νϋΥΤΙτνΥΑνΤΟΜΥ ΝΕΑΤΗΕΥΝΥΚνΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ5ζ) 278 Е63 76.2 Μθν30νΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΟΤ36Α3Υ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ6εΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΥ3νΥΤΑΤΙ3ΟΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΟΡΟ5ΗΥΥΝΥΝΜνΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ3ζ) 279 Е64 78.2 Μθν3ϋνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΟ3εΝΟΤΥ0ΥΥΚΙΤΥ5ΕΤ66Ν3Ρν0ΕΓΤνΡΥΚνΥΤΑΤΙ3ΟΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡΑΤΗΕΥΤΥΕΕΚΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 280 Е65 80.7 Μ6ν8ϋνΡΚΟΕΕννΑΤΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΡΡΤ30νΥ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ66Ν5Ρν0ΕΕΤνΡΥΝνΥΤΑΤΙ36ΕΚΡΘνθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΕΕ ΝΥΑΊΉΕ ΥΙУНТIΡ131Ν ΥΚΤΕIЛКРЗ 0 281 Е66 75.0 Μθν50νΡΚΟΙ,ΕννΑΑΤΡΤ3ΙΛΙ5«Κ5Υ68ΑΥΐ3ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ66Ν3Ρν0ΕΕΤνΡ6ΟΕ0ΤΑΤΙ5(3ΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑΙΤΟΥΥ ΝΡΟΤΗΕΥΚΥΗν5ΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ50 282 Е67 75.3 Μ6ν3ϋνΡΕΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ8Ν33νΜΟΕΥ0ΥΥΚΙΤΥαΕΤθαΝ3Ρν0ΕΓΤνΡΥθνΥΤΑΤΙ3ΟΕΚΡΘνθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡ3ΤΥΕΥΚΥΝΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 283 Е68 78.5 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИКТЕРСКНОУУМТУСЕТССЫЗРУОЕЕТУРССУКТАТТЗбЬКРСУОУТТТ^АУТОИУ ΝΙΛ/5ΗΕΥνΥΗΤΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ50 284 Е69 85.1 Μ0ν50νΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ5ΜΗΑ0ΜΑνΥ(2ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ(30Ν3Ρνζ)ΕΕΤνΡ00νΐ,ΤΑΤΙ3(3ΕΚΡσν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΕΕ ΝΡνΤΗΕΥΜΥΗΤΙΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 285 Е70 76.8 Μ6ν50νΡΚ0ΕΕννΑΑΤΡΤ8ΕΕΙ3Ήν5ΑΚ6ΚΥ<2ΥΥΜΤΥ6ΕΤ0αΝ5Ρνζ2ΕΕΤνΡ06νΚΤΑΤΙ5αΕΚΡ0ν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΥΥ ΝΙιΕΤ ΥΕΥΗ Υ ΥΚΤ Ρ13ΙΝΥΚΤΕIΟΚΡ80 286 Е71 80.4 Μαν30νΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΚ(ΕΟΤ33Υ<3ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤβεΝ3Ρν0ΕΕΤνΡαθΕΚΤΑΤΙ36ΕΚΡανθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΕ ΝΡνΤΗΕΥΕΥΗΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 287 Е72 82.8 Μεν3θνΡΕΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Μ3ΑΤΚΤΕΥ0ΥΥΚΙΤΥ0ΕΤ0εΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΥθνΗΤΑΤΙ3ΟΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΜνΤΥΕΥΝΥΗΕΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 . 288 Е73 78.8 Μθν30νΡΚ0ΕΕνννΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΤΚΕΒ6εΥ0ΥΥΚΙΤΥΟΕΤβ0Ν3Ρν0ΕΕΤνΡ6ΡνΥΤΑΤΙ3ΟΕΚΡθνϋΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΕΕ ΝΡΚΤΗΕΥζ)ΥΗΤΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ8<2 289 Е74 80.9 Μ6ν30νΡΚ0ΕΕννΑΑΤΡΤ5ΙιΙ,Ι3ΝΚΑ3ε(3Ι/Υ£)ΥΥΚ.ΙΤΥ(3ΕΤ06Ν5Ρνζ)ΕΡΤνΡ63νΝΤΑΤΙ3(·ίΙιΚΡ0ν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΡΥ ΝΡΑΤΥΕΥΙΥΗΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 290 Е75 76.5 Μ6ν3θνΡΕϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ8ΜΑΑ6ΚΑΤΥ0ΥΥΚΙΤΥ5ΕΤθεΝ3Ρν0ΕΕΤνΡΥθντΤΑΤΙ3εΕΚΡ6νθΥΤΙΤνΥΑντθΕΥ ΝΡΑΤΗΕΥΥΥΕΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 291 Е76 79.0 Μθν5θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ3ΜΥ50ΡΕΤΥ0ΥΥΚΙΤΥεΕΤ66Ν3Ρν(2ΕΡΤνΡΗθνΝΤΑΤΙ56ΕΚΡ<3νθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΡΥ ΝΡΕΤΗΕΥΤΥΗΕΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 292 Е77 81.1 МС¥50УРК0ЬЕУУААТРТ5Ь1,13И55АТКР¥12¥УК1Т¥6ЕТ6СЫ5РУ0ЕГТУРС6УКТАТ1561,КР6У0УТ1ТУ¥АУТ0ГР ΝΡΤΤΗΕΥΥΥΗΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΧΟΚΡ3Ω - 293 Е78 76.9 Μεν3θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3Μ3νΕΗ3νΥ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ66Ν3Ρν0ΕΡΤνρε6νΚΤΑΤΙ3εΕΚΡενθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡ3ΤΗΕΥΝΥΕΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 - 294 Е79 99.2 Μ<3ν5θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ3№2ΟΤ55ΥΗ0ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ(3αΝ5Ρν0ΕΡΤνΡ66νΚΤΑΤΙ5αΐ,ΚΡενθΥΤΙΤνΥΑντθΥΡ ΝΡ3ΤΗΕΥΙΥΚΤΙΡΙ3ΙΝΥΗΤΕΙΟΚΡ30 - 295 Е80 89.6 Μ<3ν80νΡΚ0Ι.ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΙ,Ι5Ν585ΗΚΚ.Υ<2ΥΥΚΙΤΥεΕΤ<36Ν8Ρν0ΕΡΤνΡ03νΑΤΑΤί5(5Χ₁ΚΡ6ν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΥΡ ΝΡ0ΤΗΕΥΙιΥΗΑΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙ0ΚΡ8ζ) - 296 Е81 75.1 Μ6ν30νΡΚ0Ι,ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ5Ν0ΝΝ5Ν5Υι2ΥΥΚΙΤΥεΕΤε6Ν5Ρν<2ΕΡΤνΡΥ0Ι,ΚΤΑΤΙ3εΕΚΡεν0ΥΤΙΤνΥΑνΤ0ΥΚ Ρ ΗΤΕΟΕΗΤ ΥΗΕ 3 Ρ131ΝΥΚΤΕIΟΚΡ 5<2 - 297 Е82 77.2 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИКУЬУОМУОУУК1ТУСЕТССЫЗРУОЕРТУРССУЬТАТ13СЬКРСУО¥Т1ТУУАУТОУК ΡΗνθ6ΡΗΤΥΥΕ3ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 298 Е83 90.7 Μθν5θνΡΚΟΕΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ5ΜΜΡνθΜ5Υ0ΥΥΚΙΤΥεΕΤΟ6Ν3Ρν<2ΕΓΤνΡΥενΗΤΑΤΙ56ΕΚΡανθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡ ΝΡΑΤΗΕΥΙ ΥΗνΤΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ5ζ) 299 Е84 86.5 Μεν3θνΡΚϋΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΐίΤΕΗΚΚΝΥ0ΥΥΚΙΤΥαΕΤεεΝ3ΡναΕΡΤνΡεεννΤΑΤΙ3σΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΥ ΝΡΑΤΗΕΥΟΥΚΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30 300 Е85 89.3 Μθν5θνΡΚΟΙ,ΕννΑΑΤΡΤ5ΕΕΙ5ΝΤ<205ΤΗΥΟΥΥΚΙΤΥΟΕΤΟΟΝ8Ρν<2ΕΡΤνΡΟΜνΥΤΑΤΙ50ΕΚΡθνθΥΤΙΤνΥΑνΤΟΥΡ 0Κ3ΤΗΕΥΚΥΚΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙ0ΚΡ30 Остатки 1-108 Οί δΕΟ ГО ΝΟ 107, I Е4 94.3 МСУЗОУРКОЬЕУУААТРТЗЬЫЗИНЕКООЗК0УУК1ТУСЕТССМЗРУ0ЕРТУРССУКТАТ13ОЬКРСУОУТХТУУАУТОУР ΝΡΤΤΗΕΥΙΥ0ΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30

    - 437 022415

    5ΕΟ Ю ΝΟ Связующее % ингибирования при 100 нМ Аминокислотная последовательность где X = Зег 301 Ε86 84.7 МОУЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫ5ИРЗРЕНМУСУУК1ТУСЕТССИЗРУОЕЕТУРОРУКТАТ13РЬКРОУРУТ1ТУУАУТРУУ ΝΡΚΤΗΕΥΝΥΕΤΙΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ30 302 Ε87 87.0 МСУЗРУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫЗИР5РЫЕУ0УУК1ТУСЕТгРН5РУ<2ЕЕТУРОРЬ5ТАТХЗРЬКРОУРУТ1ТУУАУТРУЕ ΝΡΑΤΗΕΥΤΥΗν3ΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5<2 303 Ε88 89.3 Μ6ν30νΡΚΡΙ,ΕννΑΑΤΡΤ5ΙιΙιΙ5Μ8ΑΤΝΚΤΥζ)ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ66Ν3Ρνζ)ΕΕΤνΡ(36νΚ.ΤΑΤΙ8<3ΙιΚΡ6νΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΕ ΝΡΤΤΗΕΥΙΥ0ΤΤΡΙ3ΧΝΥΚΤΕΙΡΚΡ30 304 Ε89 82.6 МСУЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИРРРААЫК12УУК1ТУСЕТССН5РУ<2ЕЕТУРУР1|КТАТ15СЬКРРУРУТ1ТУУАУТРУУ ΝΡΑΤΗζ)ΥΚΥ3ζ)5ΡΙ5ΙΝΥΚ.ΤΕΙΡΚΡ5ζ) 305 Ε90 81.3 МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТ8ЬЫ5й¥ИЕРЬРУ0УУК1ТУРЕТРЗЫЗРУ0ЕЕТУРКРУМТАТ15ОЬКРСУР¥Т1ТУУАУТРИУ ΝΡΡΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ80 306 Ε91 84.7 МСУЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИЗАРИКТУ0УУК1ТУОЕТССНЗРУ0ЕЕТУРУРУУТАТ18аЬКРвУРУТХТУУАУТРУЬ ΝΡΝΤΡΕΥΤΥ0ΚΙΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5<2 307 Ε92 88.5 М6УЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИ0ААМНЗУ0УУК1ТУСЕТССЕЗРУ0ЕГТУРССУКТАТ156ЬКР6УРУТ1ТУУАУТРЕЕ ΝΡνΤΗΕΥΚΥΚΤΙΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5<2 308 Ε93 76.9 МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫЗИР5еКС5У<2УУК1ТУСЕТС6ЕЗРУ<2ЕЕТУРССУКТАТ15СЬКРеУРУТ1ТУУАУТРУК ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕΥΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5ζ) 309 Ε94 78.7 Μεν3ΡνΡΚΡ1ΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΝΝεεΚΝΥ0ΥΥΚΙΤΥεΕΤεεΝ5Ρν0ΕΕΤνΡΥΡνΥΤΑΤΧ3εΕΚΡενΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚ ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕΥΡΙ5ΙΝΥΡΤΕΙΡΚΡ30 310 Ε95 98.0 МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИУУР0СМУ0УУК1ТУСЕТССКЗРУ0ЕЕТУРССУ5ТАТ15СЬКРСУРУТ1ТУУАУТРУЕ ΝΡΑΤΗΕΥΝΥΗ5ΙΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ8Ώ 311 Ε96 91.7 МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫ5ИАЗЫКСТУ0УУК1ТУСЕТССН5РУ0ЕЕТУРССУ5ТАТ15СЬКР0УРУТ1ТУУАУТРАЕ ΝΡΤΤΗΕΥΝΥΕΤΤΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ50 312 Ε97 89.3 МЗУ5РУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫЗИЬРОКЬРУ0УУК1ТУРЕТООМЗРУ0ЕЕТУРНРЬКТАТ15СЬКРЗУРУТ1ТУУАУТРУК ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕ5ΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5<2 313 Ε98 75.8 МСУЗРУРРРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИРАРТЗКУ0УУК1ТУгЕТггНЗРУ0ЕЕТУРгСУРТАТ13ОЬКРСУРУТ1ТУУАУТРНК ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕΥΡΙ8ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ3<2 314 Ε99 84.7 ЬГСУ5РУРКПЬЕУУААТРТ51,Ы5гаАРТ5КУ0УУК1ТУеЕТегН5РУ0ЕЕТУР66УКТАТ156ЬКРСУРУТ1ТУУАУТРУК ΡΗΑΡΘΡΗΤΥΗΕΥΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ30 315 Ε100 83.3 МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫ5НТРАЖ5У0УУК1ТУСЕТеСЫ5РУ0ЕЕТУРНРЬУТАТ13СЬКР0УРУТ1ТУУАУТРНК ΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕΥΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5<2 316 Ε101 90.9 МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫ5НРАРАУТУ<2У¥К1ТУРЕТЗСЫ5РУ1ЭЕЕТУРНРЬУТАТ15ОЬКРОУРУТ1ТУУАУТРУК ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ3£> 317 Ε102 80.0 МРУЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫ5ИТРАИКЗУ0УУК1ТУОЕТООЫ8РУ0ЕЕТУРНРЬУТАТ13ОЬКРОУРУТ1ТУУАУТРНК ΡΗΑ0εΡΗΤΥΗΕ5ΡΙ5ΙΝΥΚ.ΤΕΙΡΚΡ3<2 318 Ε103 76.3 Μεν5ΡνΡΚΡΕΕννΑΑΤΡΤ5Ι,Ι,Ι5ΗΤΡΑΝΚ5Υ<2ΥΥΚΙΤΥεΕΤεεΝ5Ρν0ΕΕΤνΡεενΚΤΑΤΙ5εΐ,ΚΡενΡΥΤΙΤνΥΑνΤΝΜΜ ΗνΕΥ5ΕΥΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ3Ώ 319 Ε104 89.3 МСУЗРУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫ5ИРАСАУТУОУ¥К1ТУСЕТОСЫЗРУОЕЕТУРНРЬУТАТ13СЬКРСУРУТ1ТУУАУТРНК ΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕΥΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5<2 320 Ε105 87.0 Μεν3ϋνΡΚΡΕΕννΑΑΤΡΤ3ΕΕΙ3ΜΡΑΡΤ3ΚΥ0ΥΥΚΙΤΥεΕΤεεΝ3Ρν0ΕΕΤνΡεεΡ5ΤΑΤΙ3εΕΚΡανΡΥΤΙΤνΥΑνΤΡΥΚ ΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ30 321 Ε106 84.0 МЗУЗРУРКРЕЕУУААТРТЗЬЫЗИРАРАУТУ0УУК1ТУЗЕТ8СЫЗРУ0ЕЕТУРУОУУТАТ153ЬКРОУРУТ1ТУУАУТОУК ΡΗΑϋεΡΗΤΥΗΕΥΡΧ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 322 Ε107 75.8 МРУ5РУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫЗНР5РКО5¥<2УУК1ТУСЕТСОЫЗРУ0ЕЕТУРУРУУТАТ15СЬКРСУРУТ1ТУУАУТРММ ΗνΕΥΤΕΗΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙϋΚΡ30Η 323 Ε108 80.0 МСУ5РУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИРАРАУТУ0¥УК1ТУСЕТССНЗРУ0ЕЕТУРОСУКТАТ15СЬКРСУР¥Т1ТУУАУТРУК ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕ3ΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5ζ) 324 Ε109 90.9 МСУЗРУРКРЬЕУУААТРТ5ЬЫЗНРАРТ5К¥С>УУК1ТУСЕТССНЗРУ0ЕЕТУРНРЬУТАТ13СЬКР0УРУТ1ТУУАУТРУК ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕ8ΡΙ5ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ5ζ) 325 Ε110 81.3 МСУЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИРАРАУТУ0УУК1Т¥СЕТРЗЫЗРУ0ЕЕТУРРСУКТАТ13РЬКРРУРУТ1ТУУАУТРУК ΡΗΑΡεΡΗΤΥΗΕ3ΡΧ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ50 326 Ε111 85.5 МОУЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИРАРТЗКУ0УУК1ТУОЕТСРИЗРУ0ЕЕТУРНРЬУТАТ13СЬКРСУРУТ1ТУУАУТЫММ ΗνΕΥ3ΕΥΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΟΚΡ30 327 Ε112 86.2 МРУЗРУРКРЬЕУУААТРТЗЬЫЗИРАЗАУТУОУУКХТУОЕТОРЫЗРУОЕЕТУРРСУКТАТХЗОЬКРСУРУТХТУУАУТРУК ΡΗΑΡ0ΡΗΤΥΗΕΥΡΙ3ΙΝΥΚΤΕΙΡΚΡ30

    Фиг. 45

    21 30

    ИТ ЕУУААТРТЗЬЫ 5ТОАРАУТУК УУК1ТУ6ЕТССЫЗРУ0ЕГТУ И ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИЗАКЬКУАК ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ6ΘΝ3Ρνζ}ΕΓΤν Е1 ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИУАСАЕРУО ΥΥΚΙΤΥΟΕΤ(3ΘΝ3Ρνζ)ΕΡΤν Е2 ЕУУААТРТЗЬЫ 5ΗΡ55Κ55Υΰ УУКТТУСЕТССИЗРУОЕГТУ ЕЗ ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИЬР5КЬКУ<2 УУКТТУСЕТССИЗРУОЕГТУ Е4 ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИНЕКРСЗКЙ ΥΥΚΙΤΥ6ΕΤ6ΘΝ3ΡνθΕΕΤν Е5 ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИНАРУРЮЦ) УУНЬТУбЕТССИЗРУОЕГТУ Е85 ЕУУААТРТЗЬЫ 5ΗΤζΧ55ΤΗΥ<3 УУЫТУСЕТССИЗРУОЕГТУ Е90 ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИУИЕбРРУ^ ΥΥΚΙΤΥΟΕΤ66Ν8ΡνΰΕΓΤν Е96 ЕУУААТРТЗЬЫ 5ΜΑ5ΝΚ5ΤΥ<2 УУН1ТУСЕТ6СИЗРУ0ЕЕТУ Е105 ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИРАРТЗКУр УУР1ТУ6ЕТССИ5РУ2ЕЕТУ Е112 ЕУУААТРТЗЬЫ ЗИРАСАУТУб УУКТТУСЕТССИЗРУОЕЕТУ

    51 56 76 87

    РС5КЗТ АТ13СЬКРСУРУТ1ТУУАУ ТОЕСРЗРАЗЗК Р Ι5ΙΝΥΚΤ

    ΡΚΝνΥΤ АТ15СЬКРСУРУТ1ТУУАУ ΤΚΕΚΡΥΰ Ρ Ι3ΙΝΥΚΤ

    РНРЬУТ АТ13СЬКР6УРУТ1ТУУАУ ТРММНУЕУТЕН Ρ Ι3ΙΝΥΚΤ

    РОРУНТ АТ13СЬКРСУОУТ1ТУУАУ ΤΡΗΚΡΗΑΡ5ΡΗΤΥΗΕ3Ρ Ι3ΙΝΥΚΤ РНРЬКТ АТ13СЬКРСУОУТ1ТУУАУ ΤΝΜΜΗνΕΥ3ΕΥ Ρ Ι3ΙΝΥΚΤ РООУКТ ΑΤΙ3ΘΕΚΡ6νϋΥΤΙΤνΥΑν ΤΡ ΥΕΝΡΤΤΗΕΥΙ Υζ}ΤΤΡ Ι3ΙΝΥΚΤ РКРУУТ АТ13ОЬКРСУОУТ1ТУУАУ ΤΡΥΚΡΗΑΡ0ΡΗΤΥΗΕ3Ρ Ι3ΙΝΥΚΤ РОМУУТ ΑΤίεΟΕΚΡΟνϋΥΤΙΤνΥΑν ΤΡΥΡΡΚ5ΤΗΕΥΚΥΚΤΤΡ Ι3ΙΝΥΚΤ РКРУЫТ АТ13СЬКРОУРУТ1ТУУАУ ΤΡΗΥΝΡΡΤΗΕΥΙΥΗΤΙΡ Ι3ΙΝΥΚΤ РООУЗТ АТ13ОЬКРСУРУТ1ТУУАУ ΤΡΑΕΝΡΤΤΗΕΥΝΥΕΤΤΡ Ι5ΙΝΥΚΤ РООЬЗТ АТ136ЬКРСУРУТ1ТУУАУ ΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕ3Ρ Ι3ΙΝΥΚΤ РООУКТ АТ13СЬКРОУРУТ1ТУУАУ ΤΡΥΚΡΗΑΡΟΡΗΤΥΗΕΥΡ Ι3ΙΝΥΚΤ

    Фиг. 46

    - 438 022415

    Нуклеотидная последовательность

    АТСЕЕАЕТТТСТСАТСТСССССССбАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТЕСТСТССССЕТСТС АААЕТТССЕСЕАТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТАААААСЕТТ ТАСАСАССТАССАТСАСССЕССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТЕСТСТСАСТАСЕТТСССССАСТАССАЕ ССААТТТССАТТААТТАССССАСАБАААТТСАСАААССАТСССАССАССАССАССАССАССАС_

    АТСЕЕАЕТТТСТСАТЕТОССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТЕБТТССТСССАСССССАССАЕССТЕСТБАТСАЕСТЕЕСАЕЕТТССЕСЕТ ССЕАТЕТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕСАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТОССТТАСЕАСЕТТ ТАСАСАЕСТАССАТСАЕСЕБССТТАААССТБЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТЕСТЕТСАСТЕАСТСТТАСААСССЕЕСТ АСТСАТЕААТАСАААТАССАТСАЕАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС_

    АТВЕЕАБТТТСТЕАТЕТОССЕСЕСОАССТЕЕААБТЕОТТОСТБССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТБЕСАЕЕТТССЕСЕТ ССЕАТОТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСОЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТТАСЕАСЕТТ САТАСАВСТАССАТСАБСВЕССТТАААССТЕЕССТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТБТАТЕСТЕТСАСТЕАСТСТТАСААСССЕОСТ АСТСАТЕААТАСАААТАССАТСАВАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС_

    АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТЕЕТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТБЕСАССТТССССЕТ СССАТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССЕСЕАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАЕТТСАСТЕТСССТТАССАССТС АСТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТЕАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТСТТАСААССССССТ АСТСАТЕААТАСАААТАССАТСАЕАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС_

    АТЕЕЕАСТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСОАССТЕЕААЕТЕЕТТОСТЕССАСССССАССАЕССТССТЕАТСАЕСТЕЕЕААЕСТААСССТ ТСТССТТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТЕТССАСЕАСТТСАСТСТСССТСАТСАССТС ААСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТСТТАСААССССССТ АСТСАТЕААТАСАААТАССАТСАЕАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС_

    АТЕЕЕАСТТТСТЕАТСТСССЕСССЕАССТЕСААЕТСЕТТССТСССАСССССАССАЕССТССТЕАТСАЕСТЕСТАСССАСЕАТСТ СССАССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАСЕАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТЕТСТАТССТСТСАСТСАСТАСТАССАТСССССТ АСТТАССААСАТСААТАССАТССТСАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС_

    АТЕЕЕАЕТТТСТСАТСТСССЕССССАССТЕЕААЕТССТТЕСТСССАСССССАССАЕССТССТЕАТСАЕСТССАССССТССТААТ

    АААТСТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАЕСССТСТССАССАСТТСАСТЕТСССТТАССАСЕСТ

    АСТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТЕТАТССТСТСАСТСАССАТАААССССАТССТ

    САСССТССССАТАСТТАССАТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС

    САССАС

    335

    Е12

    336

    Е13

    337

    Е14

    338

    Е15

    339

    Е16

    АТЕЕЕАЕТТТСТеАТСТЕССЕСЕСЕАССТССААСТСЕТТЕСТбССАСССССАССАСССТЕСТСАТСАЕСТбЕСАЕЕТТССССеТ СССАТСТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕСССАААСАССАЕССААТАССССТСТССАСЕАЕТТСАСТЕТСССТСАТЕАССТТ ТАСАСАеСТАССАТСАСССЕССТТАААССТСССЕТТСАТТАТАССАТСАСТбТСТАТССТЕТСАСТСАСТСТТАСААССССССТ АСТСАТСААТАСААА'ГАССАТСАСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС_

    АТЕССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТЕАТСАССТСССАССТТССССЕТ ССЕАТСТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАССССЕАААСАЕЕАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТеСТСАСЕТТ ТАСАСАССТАССАТСАСССЕССТТАААССТЕССЕТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТЕТСАСТСАСТСТТАСААССССЕСТ АСТСАТСААТАСАААТАССАТСАСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС_

    АТееСАСТТТСТСАТСТСССССССбАССТССААСТЕСТТССТбССАСССССАССАСССТССТЕАТСАССТЕбСАСЕТТССЕССТ СССАТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАЕЕАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТТАССАССТТ АСТАСАССТАССАТСАЕСЕСССТТАААССТЕСССТТЕАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТЕТСАСТбАСТСТТАСААСССеЕСТ АСТСАТЕААТАСАААТАССАТСАСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАЕАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС_

    АТСССАСТТТСТСАТСТСССЕСССЕАССТЕСААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАССТТСССССТ ССЕАТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССЕССАААСАССАЕССААТАССССТЕТССАССАСТТСАСТЕТСССТСАТеАССТС СЕТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТЕСССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТЕАСТСТТАСААСССЕЕСТ АСТСАТСААТАСАААТАССАТСАСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС_____

    АТСССАСТТТСТЕАТСТССССССССАССТСЕААЕТеСТТССТЕССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАЕСТТССЕСЕТ

    ССЕАТЕТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСбЕСбАААСАЕСАСССААТАССССТСТССАЕОАСТТСАСТСТбССТТАСЕАССТЕ

    СТТАСАССТАССАТСАССЕЕССТТАААССТбЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТбТЕТАТЕСТЕТСАСТЕАССАТАААССССАТЕСТ

    САССЕТССССАТАСТТАССАТЕААТСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС

    САССАС

    340

    ЕЗ

    АТСССАСТТТСТСАТ6ТСССССЕССАССТССААСТЕ6ТТССТ6ССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССТТЕССССССААЕ

    СТСАЕСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСбЕССАААСАССАСССААТАССССТСТССАСОАЕТТСАСТеТЕССТСАТСАССТС

    СЕТАСАССТАССАТСАСССЕССТТАААССТСЕСбТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТААСАТСАТССАТСТТОАА

    ТАСТСТСААТАСССААТТТССАТТААТГАССЕСАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАССАССАС

    АТЕЕЕАОТТТСТЕАТЕТбССбСЕСЕАССТЕЕААЕТбЕТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАеСТСЕСТЕЕСССОЕЕСЕ

    САСЕАСТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАССЕССАААСАСбАСОСААТАССССТСТССАЕСАЕТТСАСТбТСССТСАТЕАССТС

    СТТАСАССТАССАТСАбСЕеССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТЕТСТАТССТСТСАСТСАСАТбАТЕСАТЕТТСАА

    ТАСАСТСААСА’ГССААТТТССАТТААТТАССеСАСАЕАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАССАССАС

    - 439 022415

    342 Е17 АТСССАСТТТСТСАТБТСССССБСЕАССТССААБТББТТССТБССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАССТТССССЕТ СССАТБТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССССБАААСАББАБССААТАБСССТБТССАББАСТТСАСТБТСССТЕСТАТСЕТТ САСАСАБСТАССАТСАбСБЕССТТАААССТЕССБТТСАТТАТАССАТСАСТСТБТАТССТБТСАСТСАССАТАААССЕСАТБСТ ЕАСББТССБСАТАСТТАССАТСААТСТССААТТ'ГССАТТААТТАССССАСАБАААТТСАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 343 Е18 АТСБСАЕТТТСТБАТОТБССБСБСБАССТБЕААБТБЕТТБСТБССАСССССАССАБССТБСТБАТСАБСТБСТТСБТБАСССАС БТССССТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСББСБАААСАБСАББСААТАБСССТСТССАСБАСТТСАСТБТСССТССТББТСТЕ ТССАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТбТАТЕСТСТСАСТСАСТАТАААССССАТССТ САСЕБТССЕСАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАБАААТТСАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 344 Е19 АТСССАСТТТСТСАТСТСССБСССБАССТОСААСТБСТТБСТБССАСССССАССАБССТБСТБАТСАБСТБССАБАСБСАБАСС ААСЕСЕТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСЕБСЕАААСАБЕАЕЕСААТАССССТБТССАЕЕАБТТСАСТБТЕССТЕЕТСАЕАТС ТАСАСАБСТАССАТСАБСБЕССТТАААССТСССБТТСАТТАТАССАТСАСТБТБТАТБСТБТСАСТБАСТАТАААССССАТЕСТ БАССБТССССАТАСТТАССАТЕААТСТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАБАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 345 Е20 АТБББАСТТТСТСАТСТБССБСЕСБАССТБСААСТСБТТССТБССАСССССАССАСССТБСТЕАТСАССТБСАТЕАСЕТССССС ТСССТБТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАССБССАААСАББАБССААТАБСССТБТССАЕЕАСТТСАСТСТБССТБСТССББТТ САСАСАБСТАССАТСАБСББССТТАААССТСССБТТБАТТАТАССАТСАСТСТСТАТБСТБТСАСТСАСТАСАААБААСАТСАЕ САТЕСТССЕСАТСАЕТАСАСТЕСТСАТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАБАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 346 Е2 АТБББАСТТТСТСАТБТБССБСССБАССТБСААЕТССТТБСТЕССАСССССАССАБССТССТБАТСАЕСТСББАТТСАБЕАСЕА ББТТССТАТСААТАТТАССЕСАТСАСТТАСБССБАААСАОБАБЕСААТАБСССТбТССАбЕАСТТСАСТБТЕССТБЕТССББТТ САТАСАБСТАССАТСАБСССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТБТБТАТЕСТБТСАСТЕАССАТАААССЕСАТЕСТ БАСББТССБСАТАСТТАССАТБААТСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАБАААТТБАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 347 Е22 АТСББАСТТТСТБАТСТБССБСССБАССТБСААБТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТБЕТСААСАБСТСЕС АСААСТТАТСААТАТТАССБСАТСАСТТАСББСБАААСАЕЕАБССААТАБСССТСТССАССАСТТСАСТБТЕССТСАТБАССТБ БАСАСАБСТАССАТСАБСССССТТАААССТСБССТТБАТТАТАССАТСАСТБТСТАТБСТБТСАСТБАСТСТТАСААСССЕССТ АСТСАТСААТАСАААТАССАТСАЕАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАБАААТТБАСАААССАТСССА6САССАТСАССАС САССАС 348 Е2 3 АТБББАЕТТТСТБАТСТБССБССССАССТБСААБТЕСТТБСТСССАСССССАССАБССТССТБАТСАБСТСЕСАССТТССБСЕТ ССБАТЕТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕБАЕЕСААТАБСССТСТССАББАЕТТСАСТЕТБССТТАСБАСЕТТ АТСАСАБСТАССАТСАБСББССТТАААССТБСССТТБАТТАТАССАТСАСТБТСТАТЕСТБТСАСТСАСАТЕАТССАТБТТЕАА ТАСССТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАБАААТТБАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАССАССАС 349 Е24 АТБЕБАБТТТСТБАТБТБССССБССАССТСБААСТССТТЕСТБССАСССССАССАБССТБСТСАТСАБСТББСАСБТТССБСЕТ СССАТСТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСББССАААСАББАББСААТАБСССТБТССАССАБТТСАСТСТЕССТССТСАЕСТТ ССААСАБСТАССАТСАЕССЕССТТАААССТББСЕТТСАТТАТАССАТСАСТБТЕТАТЕСТЕТСАСТЕАСТСТТАСААСССББСТ АСТСАТЕААТАСАААТАССАТСАБАСТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАСАААТТСАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 350 Е25 АТБББАСТТТСТБАТБТЕССБСБСБАССТБЕААБТББТТОСТБССАСССССАССАЕССТССТБАТСАБСТБСЕЕСТАССАААБТ СБСББСТАТАССТАТТАССЕСАТСАСТТАСББСБАААСАСБАББСААТАБСССТСТССАССАБТТСАСТБТСССТСАТБАССТБ СБТАСАЕСТАССАТСАБСББССТТАААССТСССБТТБАТТАТАССАТСАСТБТБТАТССТБТСАСТБАСТАСБСТТАСАААБАА ТАССАБЕААСАТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАБАААТТБАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАССАССАС 351 Е26 АТББСАСТТТСТЕАТеТСССЕСЕСБАССТЕЕААСТЕБТТССТБССАСССССАССАБССТССТЕАТСАССТЕСТБСАТСБЕСАТС СССБТСТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСБЕСБАААСАЕБАББСААТАБСССТБТССАБСАЕТТСАСТЕТБССТТАСБАСББТ ААААСАБСТАССАТСАБСББССТТАААССТСБСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТСТСТАТЕСТЕТСАСТСАСАТЕАТБСАТБТТБАА ТАСЕСТЕААТАСССААТТТССАТТААТТАССБСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАССАССАС 352 Е27 АТБСБАСТТТСТБАТБТБССССБССАССТСБААБТССТТССТБССАСССССАССАБССТЕСТЕАТСАССТБСТСТАААЕБТТСА АААТСТТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСБАААСАЕСАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТСССТТАССАТЕТТ ТАСАСАССТАССАТСАБСБЕССТТАААССТБЕССТТБАТТАТАССАТСАСТСТБТАТССТЕТСАСТСАСТАТТАТААССССССТ АСТТАСБААТАСАТАТАССТТАСБАСТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАБАААТТЕАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 353 Е28 АТСББАЕТТТСТЕАТЕТЕССБСБССАССТЕСААСТББТТБСТСССАСССССАССАСССТБСТБАТСАБСТБЕААТСССББСТСС ААААБСТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСБЕСБАААСАЕСАББСААТАЕСССТСТССАБСАСТТСАСТБТЕССТСЕТББТЕТТ СБТАСАБСТАССАТСАБСБЕССТТАААССТББСБТТБАТТАТАССАТСАСТСТБТАТССТСТСАСТБАСТТТТАСААТССББАТ АСТСАТБААТАССТАТАСААТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАБАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 354 Е29 АТСЕБАСТТТСТСАТБТСССБСБСБАССТССААБТСБТТССТСССАСССССАССАБССТССТСАТСАБСТСССААССССЕСАСС АСАСАТТАТСААТАТТАССЕСАТСАСТТАСББСБАААСАБСАСБСААТАБСССТБТССАСБАСТТСАСТБТБССТТАСБАССТБ АТБАСАССТАССАТСАБССБССТТАААССТЕБСБТТБАТТАТАССАТСАСТБТСТАТССТЕТСАСТСАСТАТТАСААСССЕААТ АСТТАТБАСТАТАТАТАСТТСАСБАСТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАБАААТТЕАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 355 ЕЗО АТБББАЕТТТСТбАТБТБССЕСБСЕАССТЕЕААЕТБЕТТБСТЕССАСССССАССАЕССТБСТЕАТСАЕСТББЕССАТСЕБСАСС АТССТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССССБАААСАССАСЕСААТАССССТСТССАСБАСТТСАСТБТСССТБСТСБТЕТТ ТАСАСАБСТАССАТСАССББССТТАААССТББСБТТСАТТАТАССАТСАСТСТБТАТССТБТСАСТЕАСТАТТАССАСТБЕЕСТ АСТСАТЕААТАСААТТАССАСАССБСТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАСАААТТБАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС

    - 440 022415

    356 Е31 АТСЕСАБТТТСТСАТСТбССБСБСБАССТББААСТББТТБСТБССАСССССАССАеССТБСТБАТСАЕСТББАСТТАТААТСАТ ЕОСАЕСТАТСААТАТТАССБСАТСАСТТАСБССБАААСАБСАББСААТАССССТСТССАББАЕТТСАСТБТСССТТАСБСТБТТ ТАСАСАССТАССАТСА6С6СССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТ6ТСТАТССТСТСАСТСАСТТТТАСААТССС6СТ АСАТАТСААТАСАТАТАТСАСАССАСАССААТТТССАТТААТТАССССАСАОАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 357 Е32 АТБССАЕТТТСТСАТБТБССБСБССАССТБСААБТБСТТССТСССАСССССАССАБССТССТСАТСАССТСБСТСТСССТСЕТБ ББСТТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССБСЕАААСАББАСССААТАБСССТСТССАССАБТТСАСТБТБССТСБТББТСТТ САТАСАБСТАССАТСАССББССТТАААССТББСЕТТБАТТАТАССАТСАСТ6ТБТАТССТБТСАСТСАСТАТАААССБСАТССТ БАССЕТССБСАТАСТТАССАТЕААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАБАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 358 ЕЗЗ АТ66ЕАСТТТСТСАТ6ТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАБССТССТ6АТСАЕСТСССССТССАССААС САССТСТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСССС6АААСАССАСССААТАССССТСТССАСЕАСТТСАСТСТСССТ6СТТССТТС ААСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТСЕССТТСАТТАТАССАТСАСТеТСТАТССТЕТСАСТСАСТАСАТеСАТСТТСАА ТАСССТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАССАССАС 359 Е34 АТСБСАСТТТСТЕАТСТСССБСБСБАССТББААСТБСТТБСТБССАСССССАССАБССТССТБАТСАССТССТТББСССССТТС ТБССССТАССААТАТТАССбСАТСАСТТАСССССАААСАБСАееСААТАБСССТеТССАбСАСТТСАСТЕТСССТеСТССТБТТ СБТАСАССТАССАТСАБСББССТТАААССТСБССТТСАТТАТАССАТСАСТСТБТАТССТЕТСАСТБАСТАТАААССССАТЕСТ САСССТССБСАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАБАААТТБАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 360 Е35 АТЕББАеТТ'ГСТСАТБТБССССеСЕАССТБСААЕТССТТССТЕССАСССССАССАеССТССТБАТСАЕСТББАСАССАССАЕСА САТСААСАТСААТАТТАССбСАТСАСТТАСбБСеАААСАБЕАББСААТАБСССТСТССАСБАБТТСАСТБТБССТЕЕТСАСБТТ АСТАСАБСТАССАТСАБСББССТТАААССТБССЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТСТАТБСТБТСАСТБАСТАТТАСААСССАБСТ АСТСАСТАТТАСАСТТАТТАТАСБАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАБАААТТБАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 361 Е36 АТБССАБТТТСТСАТСТБССБСБСБАССТББААСТБЕТТССТ6ССАСССССАССАСССТБСТСАТСАССТССБАСТСЕБСБТСС АБСАССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССБССАААСАССАСБСААТАБСССТБТССАССАСТТСАСТСТЕССТББТССТБТТ САТАСАБСТАССАТСАЕСБЕССТТААААСТББСБТТБАТТАТАССАТСАСТБТСТАТБСТСТСАСТБАСТАТАААССБСАТССТ ЕАСССТССБСАТАСТТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССБСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 362 Е37 АТББЕАСТТТСТСАТСТБССБСССБАССТССААСТСБТТБСТЕССАСССССАССАЕССТбСТБАТСАЕСТББЕАБАССАССТСС АСССАСТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСбЕСЕАААСАББАББСААТАЕСССТБТССАББАБТТСАСТБТСССТББТСБТБТТ ТАСАСАССТАССАТСАСССБССТТАААССТСБССТТЕАТТАТАССАТСАСТБТСТАТБСТЕТСАСТЕАСТАСТАСААССССССТ астсатсаатасааатассатсасастссаатттссаттааттассбсасабаааттеасааассатсссаесассатсассас САССАС 363 Е38 АТСББАБТТТСТБАТБТБССССБССАССТББАА6ТББТТ6СТСССАСССССАССАЕССТБСТБАТСАССТББААТБСТСБСАСС САСЕСТТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСеССБАААСАББАБССААТАбСССТБТССАСБАБТТСАСТСТЕССТСБТСАССТБ САААСАБСТАССАТСАССББССТТАААССТББСБТТСАТТАТАССАТСАСТБТСТАТБСТ0ТСАСТЕАСТАТАААССТСАТ6СБ ЕАССБАССССАТАСТТАССААСАБТССССААТТТССАТТААТТАССССАСАЕАААТТБАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 364 Е39 АТСББАСТТТСТСАТСТБССБСБСБАССТБСААБТБЕТТССТБССАСССССАССАБССТССТБАТСАБСТСБСАЕБТСАБСБСС ТТССЕБТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАССЕСБАААСАЕБАСБСААТАБСССТЕТССАББАБТТСАСТСТСССТБСТАТББТТ ТСТАСАССТАССАТСАССББССТТАААССТББСБТТСАТТАТАССАТСАСТСТЕТАТБСТСТСАСТБАСТАТАААССССАТЕСТ БАСББТССБСАТАСТТАСТСТБААТАСССААТТТССАТТААТТАССеСАСАБАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 365 Е40 АГ6ССАСТТТСТеАТЕТСССБСЕССАССТССАА6ТСБТТССТБССАСССССАССАЕССТССТБАТСАЕСТБ6ЕТЕСТС66САСе АеЕБТБТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСБбСБАААСАБЕАБССААТАбСССТБТССАСЕАБТТСАСТБТбССТСБТЕСТЕТТ ТАСАСАЕСТАССАТСАССбЕССТТАААССТЕБСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТБТАТБСТЕТСАСТбАСТАТТТСААСССАЕСТ АСССАТБААТАССААТАСБАБСТТАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАБАААТТЕАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 366 Е41 АТББСАБТТТСТБАТБТБССБСБССАССТББААБТБЕТТБСТСССАСССССАССАБССТБСТСАТСАЕСТБСАСТССАСССААТ ТСТБСТСАТААТТАТТАССБСАТСАСТТАСББССАААСАССАЕБСААТАЕСССТЕТССАБЕАБТТСАСТБТБССТСАТБАССТС АСТАСАБСТАССАТСАССББССТТАААССТСССЕТТБАТТАТАССАТСАСТБТБТАТБСТБТСАСТБАСТАТТАСААСССБААТ АССТАТБААТАСАСАТАТСААТТСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАЕАААТТБАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 367 Е42 АТБ6БАБТТТСТБАТЕТ6ССБСБСеАССТ6БААБТ6ЕТТБСТЕССАСССССАССАБССТБСТЕАТСАБСТЕББТСЕТСССБААС ТебАТБТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССБСбАААСАББАББСААТАССССТБТССАББАЕТТСАСТБТЕССТББТАТБСТЕ БАААСАБСТАССАТСАБСЕСССТТАААССТБЕСеТТбАТТАТАССАТСАСТЕТБТАТБСТБТСАСТЕАСТАТТАТААСССЕАСТ АСБТАТБААТАСАСАТАСТТТАССТАТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТБАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 368 Е4 3 АТСББАБТТТСТБАТетБССБССССАССТССААБТБСТТССТСССАСССССАССАБССТССТБАТСАБСТЕСТСССБСБСБТТС АТБСББТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСЕБСБАААСАББАББСААТАССССТБТССАББАЕТТСАСТБТБССТББТСАСБТТ ТАСАСАБСТАССАТСАБСББССТТАААССТББСБТТБАТТАТАССАТСАСТБТСТАТЕСТСТСАСТБАСТАТАААССБСАТЕСТ САС6БТССБСАТАСТТАССАТЕААТСТССААТТТССАТТААТТАСС6САСА6АААТТБАСАААССАТСССА6САССАТСАССАС САССАС 369 Е44 АТБББАБТТТСТБАТбТЕССБСЕССАССТБСААСТЕСТТССТБССАСССССАССАБССТССТБАТСАССТБББАТТСССААБЕТ ССТТСТТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСББСБАААААБСАБбСААТАССССТБТССАББАЕТТСАСТеТБССТТАСССТЕТТ ТАСАСАССТАССАТСАБСЕБССТТАААССТСБСеТТБАТТАТАССАТСАСТБТБТАТССТБТСАСТЕАСТАТТАСААСССБАСА АСБСАТСААТТАТТТТТССАБСААТАТССААТТТССАТТААТТАССбСАСАБАААТТБАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС

    - 441 022415

    370 Е45 АТЕЕСАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАССТТССССбТ СССАТЕТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССССЕАААСАСЕАСЕСААТАССССТСТССАССАОТТСАСТСТбССТСАТЕАССТО ССТАСАССТАССАТСАбСССССТТАААССТеССбТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТеСТСТСАСТСАСТАТТАСбАССССАСА ТСТААТСТСТАСААТТАСААССАЕАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАЕАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 371 Е46 АТСССАСТТТСТбАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСеТССССТСС СТСБТЕТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССССЕАААСАССАЕССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТЕССТССТЕАССТТ СТСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТСЕССТТСАТТАТАССАТСАСТбТСТАТССТеТСАСТСАСТАТАААСССААСССТ САСССТССАСАТАТАТАССАСССАСТСССААТТТССАТТААТТАСС6САСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 372 Е47 АТЕССАСТТТСТСАТСТЕССССбССАССТССААСТССТТССТЕССАСССССАССАСССТССТЕАТСАССТССААСССТССТТСТ ААА6АСТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСС6СЕАААСАЕСАЕССААТА6СССТСТССАССА6ТТСАСТСТСССТССТСАСЕТТ СССАСАЕСТАССАТСАЕСЕСССТТАААССТЕЕСЕТТСАТТАТАССАТСАСТСТбТАТЕСТСТСАСТСАСТТТТАСААССССЕСТ АСТСАТЕАСТАТАААТАТЕАСТССАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 373 Е48 АТССеАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАбСТССАСАТСАТСАССА АСССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСбСССАААСАбСАСеСААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТ6АТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТ6АСТТТТТСААСТССССС АСТСАТСА6ТАСАТАТАССАСТСААСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 374 Е49 АТбССАеТТТСТСАТСТбСССССССАССТбСААСТСЕТТССТСССАСССССАССАСССТбСТЕАТСАССТСССАТТССССТССА ССАСААТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАССССбАААСАСеАСеСААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТСАССТТ ТАСАСАССТАССАТСАССеСССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТБТСАСТСАСТТТТТСААССССАТТ АСАСАТТАСТАТТАСТАССАССТЕАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТ6АСАААССАТСССА6САССАТСАССАС САССАС 375 Е50 АТЕСЕАСТТТСТСАТСТЕСССССССАССТССААЕТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТССАСЕСТСССССТС АСССТСТАССААТАТТАССеСАТСАСТТАСеСССАААСАССАСССААТАССССТЕТССАСЕАСТТСАСТСТЕССТССТАТЕСТТ ТСТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТАСССТТ0АТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААСС6САТ6СТ САССЕТССЕСАТАСТТАССАТЕААТАТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 376 Е51 АТСЕСАЕТТТСТСАТСТСССССССЕАССТбСААСТССТТССТСССАСССССАССАБССТЕСТСАТСАССТЕбЕЕбЕеССАСССС ЕСССТЕТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСебССАААСАСбАЕССААТАССССТЕТССАСЕАСТТСАСТЕТСССТССТЕСТСТТ ТАСАСА6СТАССАТСАССЕ6ССТТАААССТСЕССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТЕСТЕТСАСТСАСТАСТАСААСССССАТ АСТСАТСААТАСАААТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 377 Е52 АТеС6АСТТТСТеАТ6ТСССЕССССАССТС6ААСТебТТТСТеССАСССССАССАЕССТССТСАТСАССТ66СА6СТТССеС6Т СССАТСТАССААТАТ'ГАССбСАТСАСТТАССЕССАААСАССАСССААТАССССТСТССАббАСТТСАСТЕТЕССТССТСбТСТТ ССТАСАССТАССАТСАСССЕССТТАААССТбЕСЕТТСАТТАТАССАТСАСТСТЕТАТССТСТСАСТЕАСТАСТССТТСААССАА ТАССЕТСААЕАСССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАССАССАТСАССАССАССАС 378 Е53 АТСЕСАСТТТСТСАТСТССССССССАССТСбААСТеСТТССТеССАСССССАССАСССТССТСАТСАОСТЕСАСССТССССЕСС АТСАТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАеСАЕССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТЕТСССТСбТАТССТТ АСТАСАССТАССАТСАССеСССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТбАСТАСТАСААССССеСТ АСТСАТСААТАСАААТАССАТСАСАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 379 Е5 АТСССАСТТТСТСАТСТСССССССбАССТОСААСТССТТЕС'ГСССАСССССАССАСССТССТбАТСАССТСЕТСЕСССССССТС йАССЕЕТАССААТАТТАССбСАТСАСТТАССбССАААСАССАЕССААТАЕСССТбТССАСбАСТТСАСТСТЕССТССТЕАССТТ ТАСАСАбСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТСбСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТЕСТЕТСАСТЕАСТАТАААССССАТЕСТ САССЕТССССАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 380 Е5 (νίΤίι Суз ϋβΐΐ) АТСбЕАЕТТТСТСАТСТСССССЕССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТССТССССССССетС ЕАССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСЕЕССАААСАССАеЕСААТАЕСССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТСАССТТ ТАСАСАССТАССАТСАСССОССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССЕСАТССТ еассстссссатасттассатсаатстссаатттссаттааттассесасаеаааттсасааассатсссассассассассас САССАС 381 Ε54 АТСбСАеТТТСТСАТЕТСССЕСбСЕАССТЕСААЕТССТТОСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТеАТСАССТебАААСССАССТАТ АССЕЕСТАСААСТАТТАССЕСАТСАСТТАСОСССАААСАОСАЕЕСААТАССССТЕТССАЕЕАСТТСАСТЕТЕССТССТСАСеТТ АТЕАСАССТАССАТСАСССеССТТАААССТСССеТТСАТТАТАССАТСАСТеТЕТАТССТеТСАСТСАСТТСТАСААТССЕСАТ АСТСАТСААТАСАСАТАСССТСЕСАТТССААТТТССАТТААТТАСС6САСАСАААТТ0АСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 382 Ε55 АТСССАСТТТСТСАТеТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТЕСТСССТСЕСССАС СТСТТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАСЕАСЕСААТАССССТСТССАССАЕТТСАСТСТСССТТАССАССТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТеТСТАТССТСТСАСТСАСТАСТАСААССССССТ АСТСАТСААТАСАААТАССАТСА6АСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 383 Ε56 АТСЕЕАСТТТСТеАТСТСССССЕСЕАССТССААСТСеТТССТСССАСССССАССАЕССТеСТЕАТСАеСТСЕТАСТСТСбТЕАТ ТАССАТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСеЕСЕАААСАССАОбСААТАЕСССТЕТССАССАСТТСАСТСТЕССТСАТЕАССТС САААСАЕСТАССАТСАбСЕеССТТАААССТЕЕССТТЕАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТбАСТАТТАСААССССССТ АСТСАТТАСТАСААЕТАССА6СА6АСАССААТТТССАТТААТТАССССАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС

    - 442 022415

    384 Е57 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТТСТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССАТССТССАСССС ССССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТСОТАТОСТТ АСТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТАСААСССТТСА АСТСАТСААТАСАААТАССАТСАСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС С АС С АС 385 Е58 АТСЕСАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТЕАТСАССТССТССССССТСССС ТСССССТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСССССАААСАСЕАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТТТТАСААССССССТ АСТСАТСТАТАСАТАТАССАТСАСТТСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 386 Е59 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССГССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССАСССССАССССС ТТССАСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТАТССТТ АСТАСАОСТАССАТСАССССССТТАААССТСеССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТТТТАСААССССССТ АСТАТССАСТАСАСАТАТСАССССАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 387 Е60 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССТТССАСССССТС ТССАССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТС САСАСАССТАССАТСАССЕСАСТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАТСТТ САСССТССССАТССТТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 388 Е61 АТСССАСТТТСТСАТСТСССССССЕАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАССССТСССАС СССААСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ААААСАССТАССАТСАСССЕССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТТТТТСААССССССТ АСТСАТСААТАСАТАТАССАТАССАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 389 Е62 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТ6ССАСССССАССА6ССТССТСАТСАССТССТСССТССАСС6С САСТТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТТСТАТС СТТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТССТАСААССТСССС АСТСАТСААТАСААСТАСССТСТСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 390 Е63 АТСССАСТТТСТСАТСТСССЕССССАССТССААСТеСТТССТСССАСССССАССАСССТЕСТСАТСАССТСССАСАСТТСАССТ ССТТСАТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТОТССАСЕАСТТСАСТСТСССТТАСТСТСТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТАССАСССТСАТ ТСССАТТАТТАСААСТАСААТАТССТТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 391 Е64 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТС6ААСТССТТССТСССАСССССАССА6ССТССТСАТСАССТСССАТТСТССТААТ ССТАСТТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТТАСССТСТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТАСААССССССТ АСТСАССААТАТАСАТАССАССТСССТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 392 Е65 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААЕТССТТССТАССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССЕССССАССАСС САССТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТТАСААССТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТТТТТТААСТАТССТ АСТСАССААТАСАТАТАССАТАССАТТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 393 Е66 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССААСТССТАСССС ТСССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАС6СССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТСАССТС САСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТ6СССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТАТСАСТСАСТАТТАСААСССССАТ АСАСАТСАСТАТАААТАССАТСТСТССССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 394 Е67 АТСССАСТТТСТЕАТСТСССЕСССЕАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТССТССТСССТСАТС СССТТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТеТСССТТАССАССТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТАСААСССТТСТ АСТТАТСААТАСАААТАСААТАССАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 495 Е68 АТСССАСТТТСТСАТСТСССССССЕАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССААААСАСААССА СССССССАССААТАТТАССССАТСАСТТАСС6ССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАСССОССТТАААССТеСССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТССТАСААССТееТТ ТСТСАТСААТАССТАТАССАТАСТАССССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 395 Е69 АТЕССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССССССАТС ССССТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТСАССТТ СТСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТТТТТСААТССССТТ АСТСАТСААТАСАТСТАТСАТАССАТТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 396 Е70 АТЕССАСТТТСТСАТЕТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССТСТСССССАСС ССССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССССЕАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТАСААССТАСАА АСТТАТЕААТАТСАТТАСТАТСЕСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАЕАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС

    - 443 022415

    397 Е71 АТбСЕАЕТТТСТЕАТЕТбССЕСЕСЕАССТЕЕААСТЕСТТЕСТСССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕТЕЕТТСЕЕСАСС ТССТССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАСЕАСТТСАСТБТОССТССТСАССТЕ ААААСАССТАССАТСАЕСССССТТАААССТБССБТТБАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТЕСТСТСАСТЕАСТАТТТТААСССССТТ АСТСАТСААТАССААТАТСАТАСЕАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 398 Е72 АТЕССАСТТТСТСАТСТБСССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССТССССЕАССССБ АСССТСТАССААТАТТАСССААТСАСТТАСССССАААСАЕСАСССААТАЕСССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТТАССАССТТ САТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТСЕССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТАСААСАТЕСТТ АСТТАТСААТАСААСТАССАТСТТАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 399 Е73 АТСССАСТТТСТСАТСТЕСССССССАССТССААСТССТТЕТТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТССАССААЕТТСТТЕ СССССБТАССААТАТТАССБСАТСАСТТАСЕБСЕАААСАСБАСССААТАССССТСТССАСЕАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ТАСАСАЕСТАССАТСАССЕЕССТТАААССТСССБТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТЕСТЕТСАСТЕАСТТТТТСААСССТССТ АСТСАТЕААТАТСААТАТСАСАСЕАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 400 Е74 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТЕСАСЕСССТССССС ССССТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССБССАААСАССАСЕСААТАЕСССТБТССАСЕАСТТСАСТЕТСССТССТТСТЕТТ ААСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТСБССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТБТСАСТСАСТТТТАСААСССЕЕСТ АСТТАТСАСТАСАТАТАССАТАССАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 401 Е75 АТССБАЕТТТСТСАТСТСССЕССССАССТССААСТЕСТТССТЕССАСССССАССАСССТССТЕАТСАССТСбЕСЕЕСССЕССЕС ЕССАСЕТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТТАСЕАСЕТТ АСТАСАБСТАССАТСАБСББССТТАААССТБЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТБТАТБСТЕТСАСТЕАСТТТТАСААСССБЕСТ АСТСАТБААТАСТАСТАТЕАЕАССАСЕССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАБСАССАТСАССАС САССАС 402 Е7 6 АТССЕАСТТТСТСАТСТССССССССАССТЕЕААЕТСЕТТССТЕССАСССССАССАСССТССТЕАТСАССТССТАСТСЕСАСССС ТТСАССТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕССЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАСТТСАСТЕТЕССТСАТЕАСЕТТ ААСАСАБСТАССАТСАССЕЕССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТБТАТЕСТЕТСАСТЕАСТТСТАСААСССЕЕАБ АСАСАТСААТАСАСТТАССАССТСАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТБАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 403 Е7 7 АТЕЕЕАЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕАЕТТСТЕСААСА АСАССТТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАССОССАААСАБЕАБССААТАЕСССТЕТССАССАЕТТСАСТСТСССТССТЕСТЕТТ ССТАСАЕСТАССАТСАССЕЕССТТАААССТЕОССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТЕСТСТСАСТСАСТТТТТСААСССЕАСТ АСЕСАСЕААТАСТАТТАТСАТАСЕАСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 404 Е78 АТЕЕЕАЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕТССЕТСЕАЕАЕЕ ТССЕТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССЕССАААСАЕЕАЕССААТАССССТСТССАЕСАЕТТСАСТЕТЕССТССТССТСТТ ССТАСАБСТАССАТСАЕСССССТТАААССТБСССТТСАТТАТАССАТСАСТСТБТАТЕСТЕТСАСТСАСТАТТАСААСССЕТСТ АСТСАТБААТАСААТТАССТСАССАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 405 Е7 9 АТЕЕЕАБТТТСТБАТЕТЕССЕСБССАССТЕСААЕТБЕТТССТСССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕСААЕАТАССТСС АСТТАТСАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАБЕАЕТТСАСТСТЕССТССТЕЕТЕТТ СЕТАСАЕСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТЕСТЕТСАСТЕАСТАТТТСААСССЕТСТ АСССАТЕААТАСАТСТАСССТАССАТТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 406 Е80 АТСЕСАСТТТСТСАТСТЕСССССССАССТССААСТСЕТТССТСССАСССССАССАЕССТССТСАТСАССТСЕТСТАССТСТСАТ ССССССТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАССЕССАААСАЕЕАЕЕСААТАССССТСТССАСЕАСТТСАСТСТСССТЕСТТССЕТТ БСТАСАЕСТАССАТСАБСББССТТАААССТбСССТТБАТТАТАССАТСАСТБТБТАТЕСТСТСАСТЕАСТАТТТСААСССАБАС АСТСАТСААТАССТАТАССАТЕССАССССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 407 Е81 АТЕЕЕАБТТТСТСАТБТЕССБСЕСЕАССТБСААСТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТБСТЕАТСАБСТЕЕБАТААТААТТСТ ААСТСАТАТСААТАТТАССЕСАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАбТТСАСТСТСССТТАССАССТЕ СЕТАСАЕСТАССАТСАЕСЕБССТТАААССТСБСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТБСТЕТСАСТСАСТАТАААССТСАТАСТ ЕАСССТЕАЕСАТАСТТАТСАТСААТССССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 408 Е82 АТЕСЕАСТТТСТСАТСТЕССССЕССАССТССААЕТСБТТССТЕССАСССССАССАЕССТЕСТСАТСАССТБСССССТБТТСЕТС ЕАСАТЕТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТЕЕТЕЕТЕТТ СТЕАСАЕСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТЕСТЕТСАСТЕАСТАТАААССЕСАТЕТТ САССССССБСАСАССТАСТАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 409 Е83 АТЕСЕАЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕССАССТЕЕААЕТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАСССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕАТЕТТСЕТЕЕЕЕ АТЕТССТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТТАСЕЕТЕТТ САТАСАССТАССАТСАЕСССССТТАААССТБбСЕТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТТСААССССЕСТ АСССАТЕААТАСАТСТАССАТСТЕАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 410 Е84 АТЕЕСАЕТТТСТСАТСТЕСССССССАССТБЕААСТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТСЕАСССТЕСАСССС ААЕААСТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТЕЕТЕЕТЕТТ ЕТТАСАЕСТАССАТСАССЕЕССТТАААССТСЕСОТТЕАТТАТАССАТСАСТбТбТАТЕСТбТСАСТЕАСТАТТАСААСССБЕСА АСТСАТЕААТАСБАСТАСССААСААСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС

    - 444 022415

    411 Е85 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТТСТСАТСАССТССАСАСААСССАСТ АСТСАТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСС6ССАААСАССАСССААТАССССТ6ТССАССАСТТСАСТ6ТСССТССТАТССТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТТССАССССТСТ АСТСАТСАСТАТАААТАСС6ТАССАСТССААТТТССАТТААТТАСС6САСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 412 Е4 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТ6СТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАССААССТСАС ССААСТАСАСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССС6ССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТЕТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТТТААССССАСТ АСАСАТСААТАСАТАТАТСАСАСААСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 413 Е86 АТ666АСТТТСТСАТСТССССССССАССТССАА6ТССТТССТ6ССАСССССАССАСССТССТСАТСАеСТ66САСТССССТСАА ААСААТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ СеТАСАССТАССАТСАСССбССТТАААССТСССбТТеАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТеТСАСТЕАСТАТТАСААССССААС АСТСАТСААТАТААТТАТСТТАСТАТТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 414 Е87 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССССАСССССТТС АТССАСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТС ТСТАСАССТАССАТСАЕСССССТСАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТТТСААССССССТ АСТСАТСААТАСАСАТАССАТСТСАСТССААТТТССАТТААТТАСС6САСАСАААТТ6АСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 415 Е88 АТСС6АСТТТСТСАТСТССССССССАССТ6СААСТС6ТТССТСССАСССССАССАСССТ6СТ6АТСАССТССТСТ6СААСАААС ААААСТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСА6С6СССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТ6СТСТСАСТСАСТАТТТТААССССАСТ АСАСАТЕААТАСАТАТАТСАСАСААСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 416 Е89 АТСССАСТТТСТСАТСТСССССССЕАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАТСАСССАССТ ССАААСССАСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАСЕАСТТСАСТЕТСССТТАССАССТС ССТАСАССТАССАТСАСССЕССТТАААССТСЕССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТЕСТСТСАСТСАСТАТТАСААССССССТ АСССАТСААТАСАААТАСТСТСАСАСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТ6АСАААССАТСССА6САССАТСАССАС САССАС 417 Е90 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССТАСТСССАСССС СТССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСЕСС6АААСА6САСССААТАССССТСТССАС6АСТТСАСТ6ТСССТССТ6АССТТ ААСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТССТАСААСССССАС АСССАТСАСТАТАТАТАССАТАС6АТТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССА6САССАТСАССАС САССАС 418 Е91 АТСС6АСТТТСТСАТСТССССССССАССТСЕААСТ6ЕТТССТСССАСССССАССАЕССТССТСАТСАССТС6АСС6С6СССТС6 СССАССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАС6СААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТ6ССТТАС6АС6ТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТСЕСеТТСАТТАТАССАТСАСТОТеТАТССТСТСАСТСАСТАТТТАААСССТААС АСССТГСААТАСАССТАССАССССАТТССААТГТССАТТААТТАСС6САСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 419 Е92 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССССССААС САСТССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСА6СССССТТАААССТС0С6ТТСАТТАТАССАТСАСТСТ6ТАТССТСТСАСТСАСТТТТТСААТССТСТС АСТСАТСААТАСАААТАСССТАСААТТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 420 Е93 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТбССАСССССАССАбССТССТСАТСАССТСССАТТСАССАССА С6ТТССТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАС6СААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТбТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАСССТ САСССТССССАСАСТТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 421 Е94 АТСССАСТТТСТСАТ6ТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССА6ССТССТСАТСАССТССААТААСССАССА СССААТТАТСААТАТТАСС6САТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССА66АСТТСАСТСТСССТТАССАССТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТЕАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАСССТ САСССТССССАСАСТТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 422 Е95 АТ6ССАСТТТСТСАТ6ТССССССССАССТССААСТССТТ6СТ6ССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССТССТ6ССССАС 6ССАТСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСА6САС6СААТАССССТ6ТССАССАСТТСАСТСТСССТС6Т6СТСТТ ТСТАСА6СТАССАТСА6С6СССТТАААССТ66ССТТ6АТТАТАССАТСАСТ6ТСТАТ6СТСТСАСТСАСТАТТТСААССССССА АСССАТСААТАСААТТАТСАТТСААТТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТ6АСАААССАТСССА6САССАТСАССАС САССАС 423 Е96 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТеСААСТСЕТТССТЕССАСССССАССАСССТеСТСАТСАССТСССССАССААСССС СССАССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАС6СССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ТСТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСССТТТСААСССААСТ АСТСАТСААТАСААТТАТТТТАСААСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 424 Е97 АТСССА6ТТТСТСАТСТ6СССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТС6ТТСССССССААС СТСАССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССА6ССААТА6СССТСТССА6САСТТСАСТСТСССТСАТСАССТС ССТАСАССТАССАТСАбСбСССТТАААССТСССеТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАТССТ САС6СТСС6САТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС

    - 445 022415

    425 Е98 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТС6ААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССТССААСС ТСССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТСОТССТСТТ СОТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАССАТАААССССАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 426 Е99 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССТССААСС ТСССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТ6СССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАСССТ САСССТССССАСАСТТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 427 Е100 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССАССССТССТААТ АААТСТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАССССЕАААСАССАСССААТАЕСССТСТССАССАЕТТСАСТСТСССТСАТСАССТ6 СТТАСАССТАССАТСАССЕСССТТАААССТССССТТЕАТТАТАССАТСАСТСТЕТАТССТСТСАСТСАССАТАААССЕСАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 428 Е101 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССТСССССТ СТТАСТТАССАСТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТСАТСАССТС СТТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 429 Е102 АТЕЕСАСТТТСТСАТСТСССЕСЕССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАЕССТССТСАТСАЕСТССАССССТССТААТ АААТСТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАЕСАСЕСААТАССССТСТССАССАЕТТСАСТСТСССТСАТСАССТС СТТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАССАТАААССССАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 430 Е103 АТСССАСТТТСТСАТСТСССЕССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССАССССТССТААТ АААТСТТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ СЕТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТААСАТСАТССАТСТТСАА ТАСТСТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАССАССАС 431 Е104 АТСССАСТТТСТСАТСТСССеССССАССТССААСТОСТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССТСЕТССТ СТТАСТТАССАСТАТТАССССАТСАСТТАСЕСССАААСАСЕАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТСАТСАССТС СТТАСАССТАССАТСАСССЕССТТАААССТЕСССТТСАТТАТАССАТСАСТСТЕТАТССТСТСАСТСАССАТАААССССАТССТ САСС6ТССССАТАСТТАССАТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС

    432 Е105 АТССЕАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТСЕТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССТССААСС ТСССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСеСААТАССССТеТССАСбАСТТСАСТСТеССТССТССТСТС ТССАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 433 Е106 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТЕСТСАТСАССТСССАСССТСССССТ СТТАСТТАССАСТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТТАССАССТТ ТАСАСАЕСТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАСССТ САСССТССССАСАСТТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 434 Е107 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАТТСАССАССА ЕЕТТССТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАЕЕСААТАССССТЕТССАССАСТТСАСТСТСССТТАССАСЕТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТ6ТАТССТСТСАСТСАСАТСАТССАТСТТСАА ТАСАСТСААСАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАССАССАС 435 Е108 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССТСССССТ СТТАСТТАССАСТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 436 Е109 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТСССАСССТССААСС ТСССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТСАТСАССТС СТТАСАЕСТАССАТСАСССЕССТТАААССТСССЕТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССЕСАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТЕААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТЕАСАААССАТСССАЕСАССАТСАССАС САССАС 437 Е110 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААЕТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАеСТСССАСЕСТССТССТ СТТАСТТАССАСТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАТССТ САСССТССССАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 43Э Е111 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАЕСТСССАСССТССААСС ТСССССТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТСАТСАССТС еТТАСАССТАССАТСАССЕЕССТТАААССТЕСССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТеСТСТСАСТААСАТЕАТЕСАТСТТСАА ТАСТСТСААТАСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАССАССАС

    439 Е112 АТСС6А5ТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТ6СТТССТ6ССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТ6ССАС6СТ6СТ6СТ СТТАСТТАССАСТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАТАААССССАСССТ САСССТССССАСАСТТАССАТСААТАТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС 440 Е113 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТССТАТССТССССАА ССААСАТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАТТСТСССТТАССТССТТ ТАСАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАСТАСССТТАСАААСАА ТАСТСТ6ААТАСССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАССАССАС 441 Е114 АТСССАСТТТСТСАТСТССССССССАССТССААСТССТТССТСССАСССССАССАСССТССТСАТСАССТЕССАААСТТСААСС АСССААТАТСААТАТТАССССАТСАСТТАСССССАААСАССАСССААТАССССТСТССАССАСТТСАСТСТСССТССТССТСТТ ССТАСАССТАССАТСАССССССТТАААССТЕСССТТСАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТСТСАСТСАССАТАААССССАТССТ САС6ОТССССАТАСТТАССАТ6ААТСТССААТТТССАТТААТТАССССАСАСАААТТСАСАААССАТСССАССАССАТСАССАС САССАС

    Фиг. 47

    - 446 022415

    8Е0 ю

    ΝΟ

    Связующее

    Последовательность ДНК

    442

    Ε3-Ε510-Ι1

    Ι1-Ε510-Ε3

    Ε1-Ε510-Ι1

    АТЕЕЕАЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААСТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТбЕТТЕССЕЕЕСА

    АОСТЕАЕЕТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕССбАААСАЕбАЕбСААТАЕСССТбТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТСАТЕА

    ССТЕСЕТАСАЕСТАССАТСАЕСОЕССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТСТАТЕСТбТСАСТААСАТЕАТбСАТ

    ЕТТЕААТАСТСТЕААТАСССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТЕАСАААЕЕТАЕСЕЕСТСТЕЕТТССЕЕСАЕСОЕСТ

    ССЕЕСАбСббСТСТЕЕСАОСЕЕТТСТЕЕТТССЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСбАССТЕЕААЕТЕЕТТбСТЕССАСССССАССАЕ

    ССТССТЕАТСАЕСТЕЕТСТЕСЕСЕТСТЕАААЕТТЕСЕСЕАТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТ

    ЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТАААААСЕТТТАСАСАЕСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕ

    ТЕТАТЕСТЕТСАСТАЕЕТТССЕСЕАСТАССАЕССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТЕССАЕСАССА

    ССАССАССАССАС

    АТЕЕЕАЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСОАССТЕЕААСТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАбССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕТСТЕСЕСбТС

    ТЕАААЕТТОСбСЕАТА'ГТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАббАЕЕСААТАЕСССТСТССАббАЕТТСАСТЕТЕССТААААА

    СЕТТТАСАСАЕСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТбТАТЕСТбТСАСТАббТТССЕСбАС

    ТАССАЕССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААЕЕТАЕСЕбСТСТбЕТТССбЕСАЕСЕЕСТССЕЕСАЕСЕбСТ

    СТЕЕСАЕСЕЕТТСТЕЕТТССЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСбСЕАССТбЕААЕТбЕТТбСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТбАТСАб

    СТЕСТТбССЕЕЕСААЕСТЕАЕбТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСбАААСАЕЕАЕбСААТАЕСССТЕТССАбЕАбТТС

    АСТЕТЕССТСАТЕАССТЕСЕТАСАЕСТАССАТСАЕСЕбССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТЕСТЕТСА

    СТААСАТЕАТЕСАТЕТТЕААТАСТСТЕААТАСССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТбССАбСАССА

    ССАССАССАССАС

    АТЕЕЕАЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТСЕЕТЕЕССЕЕЕЕ

    СЕЕАЕЕАСТАССААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАббСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТбТЕССТСАТбА

    ССТЕЕТТАСАбСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТЕбСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТбТЕТАТбСТЕТСАСТСАСАТЕАТбСАТ

    ЕТТЕААТАСАСТЕААСАТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААббТАЕСЕЕСТСТЕЕТТССЕЕСАЕСЕЕСТ

    ССЕЕСАССЕССТСТЕЕСАЕСЕЕТТСТЕЕТТССЕТТТСТбАТбТбССЕСЕСЕАССТбЕААбТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАС

    ССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕТСТЕСЕСЕТСТЕАААЕТТЕСЕСЕАТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТ

    ЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТАААААСЕТТТАСАСАбСТАССАТСАЕСЕбССТТАААССТббСЕТТбАТТАТАССАТСАСТЕ

    ТЕТАТЕСТЕТСАСТАЕЕТТССССЕАСТАССАЕССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТЕССАЕСАССА

    ССАССАССАССАС

    445 Ι1-Ε510-Ε1 АТЕЕЕАЕТТТСТЕАТСТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТЕЕТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТЕЕТСТЕСЕСЕТС ТСАААЕТТЕСЕСЕАТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕССАААСАСЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТААААА СЕТТТАСАСАЕСТАССАТСАЕСЕбССТТАААССТЕбСбТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТбТАТЕСТЕТСАСТАбЕТТССЕСбАС ТАССАЕССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААЕбТАбСбЕСТСТббТТССЕЕСАЕСбЕСТССЕЕСАЕСЕЕСТ СТЕЕСАЕСЕЕТТСТЕЕТТССЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТЕЕТТбСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕ СТбЕЕТббССОЕЕСССЕАЕЕАСТАССААТАТТАССССАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТС АСТЕТЕССТСАТЕАССТЕЕТТАСАбСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТЕЕСЕТТбАТТАТАССАТСАСТбТЕТАТЕСТбТСА СТЕАСАТЕАТЕСАТЕТТЕААТАСАСТЕААСАТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААССАТЕССАЕСАССА ССАССАССАССАС 446 Ε2-Ε510-Ι1 АТббЕАЕТТТСТбАТбТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТСЕТТбСТбССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАЕСТЕббАТТСАЕЕАС ЕАЕЕТТССТАТСААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТЕЕТСС Е6ТТСАТАСАССТАССАТСАЕСЕ6ССТТАААССТСЕССТТЕАТТАТАССАТСАСТСТСТАТССТЕТСАСТЕАССАТАААССЕ САТЕСТЕАСЕЕТССЕСАТАСТТАССАТЕААТСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААЕЕТАЕСЕЕСТСТЕ ЕТТССЕЕСАЕСЕЕСТССЕЕСАЕСЕЕСТСТЕЕСАЕСЕЕТТСТЕЕТТССЕТТТСТЕАТЕТЕССЕСЕСЕАССТЕЕААЕТЕЕТТЕС ТЕССАСССССАССАбССТЕСТЕАТСАЕСТЕбТСТЕСЕСЕТСТЕАААбТТЕСЕСЕАТАТТАССдСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСА ЕЕАЕЕСААТАЕСССТбТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТАААААСЕТТТАСАСАЕСТАССАТСАЕСбЕССТТАААССТбЕСЕТТЕ АТТАТАССАТСАСТСТЕТАТЕСТЕТСАСТАЕ6ТТСС6ССАСТАССАСССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАСАААТТЕАСАА АССАТЕССАЕСАССАССАССАССАССАС 447 Ι1-Ε310-Ε2 АТЕбЕАЕТТТСТЕАТСТЕССЕСЕСдАССТдЕААЕТбСТТЕСТЕССАСССССАССАЕССТЕСТЕАТСАбСТЕЕТСТЕСЕСЕТС ТЕАААЕТТЕСЕСЕАТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕССЕАААСАЕЕАЕЕСААТАЕСССТЕТССАЕЕАЕТТСАСТЕТЕССТААААА СЕТТТАСАСАЕСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТССССТТСАТТАТАССАТСАСТОТЕТАТССТСТСАСТАЕЕТТССЕСЕАС ТАССАЕССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАААЕЕТАЕСЕЕСТСТССТТССЕЕСАЕСЕЕСТССЕССАССЕЕСТ СТЕЕСАЕСЕЕТТСТЕЕТТССЕТТТСТЕАТЕТЕССССЕСЕАССТСЕААЕТЕСТТЕСТСССАСССССАССАСССТбСТЕАТСАЕ СТЕЕЕАТТСАЕЕАСЕАЕЕТТССТАТСААТАТТАССЕСАТСАСТТАСЕЕСЕАААСАЕЕАЕЕСААТАбСССТЕТССАЕЕАЕТТС АСТЕТЕССТЕЕТССЕЕТТСАТАСАЕСТАССАТСАЕСЕЕССТТАААССТЕЕСЕТТЕАТТАТАССАТСАСТЕТЕТАТЕСТЕТСА СТЕАССАТАААССЕСАТССТЕАСОЕТССЕСАТАСТТАССАТСААТСТССААТТТССАТТААТТАССЕСАСАЕАААТТЕАСАА АССАТЕССАССАССАССАССАССАССАС 448 Ε5-Ε310-Ι1 АТСССТСТТТСТСАТСТТСССССТСАТСТССАССТТСТТССАССААСССССАССАСССТССТСАТТТСТТССТСЕССАСССС ТТЕАТСЕТТАТСАЕТАТТАТСЕСАТСАССТАТСЕТбАААССЕЕТЕЕТААТТСТССЕЕТТСАЕЕААТТТАССЕТТССТСбСЕА ССТТТАТАССССААССАТТАССССТСТСАААСССССТСТТСАТТАСАССАТТАСССТТТАСССССТТАССЕАТТАТАААССС САТССАЕАТССТССССАТАССТАТСАТСАААСССССАТТАЕСАТТААСТАТСЕСАСССАААТТСАТАААСЕТАССССТАССС СТТСАЕСТАССССА'ГСАССТТСТССТТСТЕСТАСТЕЕТАССЕССАСССТТТСАСАТСТСССТССССАССТЕСААСТССТССС АЕССАСАССЕАСТТСТСТЕСТЕАТТАЕСТЕЕТСТЕСАССТСТЕАААЕТТЕСССЕТТАТТАССЕТАТТАСТТАТЕЕСЕАААСА ССССЕАААТАССССТЕТССААСААТТТАСССТССССАААААТСТСТАСАСАЕССАССАТСТСТСЕССТСАААССТССССТСС АСТАСАСААТСАСАСТТТАТССАСТСАССССТТТТССТСАТТАТСАССССАТСАССАТСААТТАТССТАСАЕАСАТССАТАА АССЕТЕССАЕСАТСАССАССАТСАТСАС

    - 447 022415

    449 Е85-Е510-Х1 АТСС6ТСТТТСТСАТСТТСССССТСАТСТССАССТТСТТ6САССААСССССАССАСССТ6СТСАТТТСТТС6АСССАСССТА ЕСАСАСАТТАТСАСТАТТАТСССАТСАССТАТССТСАААССССТССТААТТСТССССТТСАССААТТТАСССТТССТССТАТ 66ТТТАТАССССААССАТТАССССТСТСАААСССССТСТТСАТТАСАССАТТАСССТТТАСССССТТАСССАТТАТТТССАТ СССТССАСССАТСААТАТАААТАТСССАССАСССС6АТТАССАТТААСТАТСССАСССАААТТСАТААА6СТА6СССТАССС СТТСАССТАЕСССАТСАССТТСТССТТСТССТАСТССТАСССССАСССТТТСАСАТСТСССТССССАССТССААСТССТССС АСССАСАССЕАСТТСТСТССТСАТТАССТССТСТССАССТСТСАААСТТСССССТТАТТАСССТАТТАСТТАТССССАААСА СССССАААТАССССТСТССААСААТТТАСССТССССАААААТСТСТАСАСАСССАССАТСТСТССССТСАААССТССССТСС АСТАСАСААТСАСАЕТТТАТССАСТСАССССТТТТССТЕАТТАТСАССССАТСАССАТСААТТАТССТАСАСАСАТССАТАА АСССТСССАССАТСАССАССАТСАТСАС 450 Е4-С510-11 АТЕСЕТЕТТТСТ6АТСТТССЕСЕТСАТСТСЕАССТТЕТТЕСАЕСААСССС6АССАСССТЕСТСАТТТСТТСЕСАТСААССТС АТЕЕТАСССЕТСАЕТАТТАТСССАТСАССТАТЕСТЕАААССССТЕЕТААТТСТССССТТСАЕЕААТТТАССЕТТССТСЕСС6 ТЕТТССТАССССААССАТТАЕСССТСТСАААССССЕТЕТТЕАТТАСАССАТТАСССТТТАСССССТТАСССАТТАТТТСААТ ССЕАССАСССАТСААТАТАТТТАТСАСАССАСССССАТТАССАТТААСТАТСССАСССАААТТСАТААА6СТАСССЕТАССС ЕТТСАСЕТАЕСЕСАТСАЕСТТСТЕСТТСТЕЕТАСТЕЕТАСССЕСАСССТТТСАСАТСТСССТССССАССТСЕААСТССТСЕС АЕССАСАССЕАСТТСТСТЕСТЕАТТАССТСбТСТССАСЕТСТСАААСТТЕССССТТАТТАССЕТАТТАСТТАТСЕССАААСА ЕЕССЕАААТАЕСССТ6Т6СААЕААТТТАССЕТСССЕАААААТСТ6ТАСАСАСССАССАТСТСТССССТЕАААССТЕЕС6ТЕЕ АСТАСАСААТСАСАСТТТАТЕСАСТСАССССТТТТССТСАТТАТСАСССЕАТСАССАТСААТТАТССТАСАСАСАТССАТАА АСССТСССАЕСАТСАССАССАТСАТСАС 451 Е90-С510-11 АТЕСЕТЕТТТСТСАТЕТТССССЕТСАТСТССАЕСТТСТТЕСАЕСААСССССАССАСССТЕСТСАТТТСТТССТАТТСЕСААЕ ЕТСТЕССЕТАТСАЕТАТТАТСЕСАТСАССТАТЕСТСАААССССТЕЕТААТТСТССССТТСАЕЕААТТСАССЕТТССТСССЕА СЕТТААТАССЕСААССАТТАЕС6СТСТСАААССССЕТЕТТЕАТТАСАССАТТАСССТТТАСССССТТАСССАТТСЕТАСААС ССТСАТАСССАТЕААТАТАТТТАТСАТАССАТТСССАТТАЕСАТТААСТАТСССАССЕАААТТСАТААА6СТАССЕЕТАССС ЕТТСАССТАЕСЕСАТСАССТТСТЕЕТТСТЕЕТАСТЕЕТАЕССЕСАСССТТТСАСАТСТСССТССССАССТЕСААСТССТССС АСССАСАСССАСТТСТСТССТСАТТАЕСТССТСТеСАСЕТСТСАААСТТЕССССТТАТТАСССТАТТАСТТАТСеССАААСА ЕССЕЕАААТАЕСССТЕТЕСААЕААТТТАСССТЕСССАААААТСТЕТАСАСАЕССАССАТСТСТССССТЕАААССТССССТСЕ АСТАСАСААТСАСАЕТТТАТЕСАСТСАСССЕТТТТССТЕАТТАТСАСССЕАТСАССАТСААТТАТССТАСА6АЕАТС6АТАА АСССТСССАЕСАТСАССАССАТСАТСАС 452 Е96-С510-11 АТЕССТСТТТСТСАТСТТССЕССТСАТСТССАССТТСТТССАССААСССССАССАСССТССТСАТТТСТТ6ЕССААССААТС СТСССАССТАТСАЕТАТТАТСЕСАТСАССТАТССТСАААССееТССТААТТСТССССТТСАССААТТТАССЕТТССТЕССЕЕ ТСТТТСТАССССААССАТТАЕСССТСТСАААСССССТСТТСАТТАСАССАТТАСССТТТАСССССТТАСССАТССАТТТААТ СССАССАСССАТЕААТАТААТТАТТТТАССАСССССАТТАЕСАТТААСТАТСССАСССАААТТСАТАААЕСТАССССТАССЕ СТТСАСЕТАЕСССАТСАССТТСТССТТСТССТАСТССТАСССССАСССТТТСАСАТСТСССТССССАССТССААСТССТССС АЕССАСАСССАСТТСТСТССТСАТТА6СТСЕТСТССАССТСТСАААСТТСССССТТАТТАСССТАТТАСТТАТССССАААСА СССССАААТАССССТСТССААСААТТТАССЕТССС6АААААТСТСТАСАСАСССАССАТСТСТССССТСАААССТССССТСС АСТАСАСААТСАСАЕТТТАТЕСАЕТЕАСССЕТТТТСЕТСАТТАТСАЕССЕАТСАССАТСААТТАТССТАСАСАСАТССАТАА АСССТСССАЕСАТСАССАССАТСАТСАС

    453 Ε105-Θ310-Χ1 АТЕСЕТСТТТСТСАТЕТТСССССТЕАТСТССАЕСТТСТТССАССААСССССАССАбССТССТЕАТТТСТТССЕАТССАСССА ССТСТСЕТТАТСАСТАТТАТСССАТСАССТАТССТСАААССССТСЕТААТТСТССССТТСАССААТТТАСССТТССТСБССС ТСТСАССАССССААССАТТАССССТСТСАААСССССТСТТСАТТАСАССАТТАСС6ТТТАСССССТТАСССАТТАТАААССС САТССАСАТСЕТССССАТАССТАТСАТСАААСССССАТТАССАТТААСТАТСССАСССАААТТСАТАААССТАССССТАССС СТТСАССТАССССАТСАССТТСТССТТСТССТАСТССТАЕССССАСССТТТСАСАТСТСССТСЕССАССТССААСТССТССС АЕССАСАССЕАСТТСТСТЕСТСАТТАССТСЕТСТЕСАССТСТСАААСТТЕСССЕТТАТТАСССТАТТАСТТАТСССЕАААСА СССССАААТАССССТСТССААСААТТТАСССТССССАААААТСТСТАСАСАСССАССАТСТСТССССТСАААССТЕ6С6ТСС АСТАСАСААТСАСА6ТТТАТССАСТСАССССТТТТССТСАТТАТСАССССАТСАССАТСААТТАТССТАСАСАСАТССАТАА АСССТСССАССАТСАССАССАТСАТСАС 454 Е112-С510-11 АТЕСЕТЕТТТСТЕАТЕТТССЕССТЕАТСТСЕАСЕТТЕТТЕСАЕСААССССЕАССАСССТССТЕАТТТСТТСЕЕАТЕСАЕСТС САСТТАССТАТСАЕТАТТАТСССАТСАССТАТСЕТЕАААСССЕТСЕТААТТСТССЕСТТСАССААТТТАССЕТТССТЕ6С6С ТСТТССТАССССААССАТТАЕССЕТСТЕАААСССЕЕТЕТТСАТТАСАССАТТАССЕТТТАССССЕТТАССЕАТТАТАААССС САТ6САЕАТЕ6ТССЕСАТАССТАТСАТЕААТАТССЕАТТАЕСАТТААСТАТСССАСССАААТТЕАТАААЕЕТАЕСССТАССЕ СТТСАССТАССССАТСАССТТСТСЕТТСТбЕТАЕТССТАЕССЕСАЕССТТТСАЕАТЕТСССТССССАССТСЕААЕТССТССС АСССАСАСССАСТТСТСТССТСАТТАЕСТЕСТСТЕСАССТСТСАААСТТЕССССТТАТТАСССТАТТАСТТАТСЕССАААСА ССС6САААТАССССТЕТЕСААСААТТТАССЕТСССЕАААААТЕТЕТАСАСАЕССАССАТСТСТЕЕССТЕАААССТС6СЕТЕЕ АСТАСАСААТСАСАЕТТТАТССАСТСАСССЕТТТТСЕТЕАТТАТСАЕСССАТСАЕСАТСААТТАТСЕТАСАЕАБАТССАТАА АСССТСССАССАТСАССАССАТСАТСАС 455 11-С510-Е5 АТСССТСТТТСТСАТСТТСССС6ТСАТСТССААСТТСТТССАССААСССССАССАСССТССТСАТТАССТСЕТСТССАССТС ТСАААСТТСССССТТАТТАТСССАТТАССТАТССТСАААССССТССТААТТСТССССТТСАССААТТТАСССТТСССААААА ТСТТТАТАССССААССАТТАССССТСТСАААСССССТСТТСАТТАСАССАТТАСССТТТАТССАСТТАССССТТТТССТСАТ ТАТСАССССАТТАЕСАТТААСТАТСССАСССАААТТСАТАААССТАССССТАССССТТСТССТАССССТТСАССТТСТССТТ СТССТАСТССТАССЕССАСССТТТСАСАССТСССТССТСАТТТАСААСТССТСССАСССАСАСССАССТСАСТССТСАТТТС ТТ6СТССССАСС66ТТСАТССТТАТСАСТАТТАТСССАТСАСАТАСССССАААСАСССССАААТАССССТСТССААСААТТС АСССТАСССССТСАТСТСТАТАСССССАСААТТТСТ6СТТТААААССТССС6ТССАСТАСАСААТСАСА6ТТТАТССССТСА СССАТТАТАААСС6САТССАЕАТССТССССАТАССТАТСАТСАААСССССАТСТСТАТСААТТАТС6САСАСАСАТССАТАА АСССТСТСАЕСАТСАССАССАТСАТСАС 456 11-С510-Е85 АТСССТСТТТСТСАТСТТСССССТСАТСТСЕААСТТСТТССАССААСССССАССАСССТССТСАТТАССТССТСТССАС6ТС ТСАААСТТСССССТТАТТАТСССАТТАССТАТССТСАААСССЕТССТААТТСТССССТТСАССААТТТАСССТТСССААААА ТСТТТАТАССССААССАТТАСС6СТСТСАААСССССТСТТЕАТТАСАССАТТАСССТТТАТССАСТТАССССТТТТССТСАТ ТАТСАССССАТТАССАТТААСТАТСССАСССАААТТСАТАААССТАССССТАССЕСТТСТССТАССССТТСАССТТСТССТТ СТССТАСТССТАСССССАСССТТТСАСАССТСССТСЕТЕАТТТАСААСТССТСССАЕССАСАСССАССТСАСТССТСАТТТС ТТССАСССАСССТАССАСАСАТТАТСАСТАТТАТСССАТСАСАТАС6СССАААСАСССССАААТАССССТСТССААСААТТС АСССТАСССЕСТАТ6ЕТСТАТАСС6ССАСААТТТСТССТТТААААССТССССТСЕАСТАСАСААТСАСАСТТТАТССССТСА СССАТТАТТТССАТС6САССАСССАТСААТАТАААТАТССТАССАСССССАТСТСТАТСААТТАТСССАСАСАСАТССАТАА АСССТСТСАССАТСАССАССАТСАТСАС

    - 448 022415

    457 Ι1-6510-Ε4 АТСССТСТТТСТСАТСТТСССССТСАТСТССААСТТСТТССАССААСССССАССАЕССТССТСАТТАССТССТСТССАССТС ТСАААСТТСССССТТАТТАТСССАТТАССТАТССТбАААССССТЕСТААТТСТССЕСТТСАЕЕААТТТАССЕТТССЕААААА ТСТТТАТАССбСААССАТТАбСССТСТСАААСССССТСТТСАТТАСАССАТТАСССТТТАТССАСТТАССССТТТТССТСАТ ТАТСАССССАТТАССАТТААСТАТСССАСССАААТТбАТАААССТАССбСТАССССТТСТбСТАССССТТСАСОТТСТееТТ СТССТАСТССТАСССССАСССТТТСАСАССТСССТССТСАТТТАСААЕТССТСЕСАСССАСАСССАССТСАСТССТЕАТТТС ТТСССАТСААССТСАТССТАССССТСАСТАТТАТСССАТСАСАТАСССССАААСАСССССАААТАССССТСТССААСААТТС АСССТАСССССТССТСТТССТАСССССАСААТТТСТЕЕТТТААААССТССССТССАСТАСАСААТСАСАСТТТАТЕСССТЕА СССАТТАТТТСААТСССАССАСССАССААТАТАТТТАТСАСАССАСССССАТСТСТАТСААТТАТС6САСАСАСАТССАТАА АССЕТЕТСАЕСАТСАССАССАТСАТСАС 458 Ι1-6510-Ε105 АтееетстттстеАтсттссесстбАтстесААеттбттссАбСААСссссАССАесстсстбАТТАсстестстесАсстс ТСАААСТТСССССТТАТТАТСЕСАТТАССТАТСЕТЕАААССССТССТААТТСТССССТТСАСЕААТТТАССЕТТСССААААА ТСТТТАТАССЕСААССАТТАССССТСТСАААССЕССТСТТСАТТАСАССАТТАСССТТТАТЕСАСТТАСССЕТТТТССТСАТ ТАТСАССССАТТАССАТТААСТАТСССАСССАААТТеАТАААССТАССССТАССССТТСТССТАССССТТСАСбТТСТССТТ СТЕСТАСТССТАБССССАЕССТТТСАЕАССТЕССТССТЕАТТТАСААСТЕЕТСССАСССАСАСССАССТСАСТССТСАТТТС ТТ6ССАТССАСССАССАССССТТАТСАСТАТТАТСССАТСАСАТАС6СССАААСАССС6САААТА6СССТСТССААСААТТС АССеТАССбССТСЕТСТСАССАССеССАСААТТТСТССТТТААААССТСССбТСеАСТАСАСААТСАСАСТТТАТССССТбА ССЕАТТАТАААССЕСАТеСАСАТСеТССССАТАССТАТСАТЕАААеССССАТСТСТАТСААТТАТСбСАСАСАСАТСеАТАА АССЕТЕТСАЕСАТСАССАССАТСАТСАС 459 11-С510-Е112 АТЕЕСТСТТТСТСАТСТТСССССТСАТСТССААСТТСТТССАССААСССССАССАСССТССТСАТТАССТССТСТССАССТС ТЕАААСТТЕССССТТАТТАТСЕСАТТАССТАТЕЕТСАААССССТССТААТТСТССЕЕТТСАЕЕААТТТАСССТТССЕААААА ТЕТТТАТАССЕСААССАТТАССЕЕТСТЕАААССЕЕСТЕТТЕАТТАСАССАТТАССЕТТТАТССАСТТАСССЕТТТТССТСАТ ТАТСАЕССЕАТ'ГАЕСАТТААСТАТСЕСАСССАААТТСАТАААЕЕТАбСЕЕТАЕСЕЕТТСТЕЕТАЕСЕЕТТСАЕЕТТСТЕЕТТ СТЕСТАСТСЕТАЕССССАСССТТТСАСАССТСССТСеТЕАТГТАЕААбТЕСТЕЕСАЕССАСАСССАССТСАСТЕСТСАТТТС ТТЕЕЕАТЕССЕЕТЕСАЕТТАССТАТСАСТАТТАТСЕСАТСАСАТАСЕСССАААСАЕССОЕАААТАССССТСТССААСААТТС АСССТАССЕССТЕСТЕТТСЕТАСССССАСААТТТСТЕЕТТТААААССТСЕСЕТЕЕАСТАСАСААТСАСАЕТТТАТСССЕТСА ССЕАТТАТАААССЕСАТЕСАСАТЕЕТССЕСАТАССТАТСАТЕААТАТССЕАТСТСТАТСААТТАТСЕСАСАЕАЕАТСЕАТАА АССЕТЕТСАЕСАТСАССАССАТСАТСАС 460 11-ЕЗЕСЕ58-Е5 АТСЕСССТЕАЕТСАТСТТСССССТСАТСТЕСААСТССТТССАЕСААССССЕАСЕАСССТССТСАТТАССТСЕТСТССССССС ТЕАААЕТЕЕСАСЕТТАТТАССЕСАТСАССТАСЕЕСЕАААСЕЕЕСЕЕТААСТСТССЕЕТТСАЕЕААТТТАССЕТЕСССААААА ТЕТТТАТАССССААСЕАТТАЕСЕЕССТЕАААССЕЕЕТЕТЕЕАТТАТАССАТСАСЕЕТЕТАСЕСЕЕТТАСССЕТТТССЕСЕАТ ТАССАЕССЕАТТАЕСАТСААСТАТСЕТАССЕАААТТЕАААААЕЕСТСТЕЕТТЕСЕЕСАЕТСЕТАЕСЕЕСТСТЕЕТАСТСССА ЕСЕЕТТСТЕЕСАЕТЕЕТАЕСЕТЕТСТСАССТСССЕСЕССАССТЕЕААЕТТЕТТЕСАССЕАССССЕАССАСССТЕСТЕАТТАС ТТССТССЕССССССТССАТССТТАССАСТАТТАССССАТСАССТАТССССАААССССТЕСТААСАСССССЕТЕСААСААТТТ АССЕТЕССЕСЕТЕАТЕТТТАТАССЕСЕАССАТСТСТЕЕТСТЕАААССЕССССТТЕАСТАСАССАТТАСССТТТАСЕСССТТА СССАТТАТАААССЕСАТЕСС6АТЕЕТССЕСАТАСЕТАССАСЕААА6ТССЕАТТАЕСАТСААТТАТСЕЕАССЕААСАТСАССА ТСАССАТСАС

    461 11-С510-Е5- СЗЕС АТССЕССТСТСТСАТСТТССеССТСАТСТССААСТЕСТТССССССАСССССАССАСТСТбСТСАТТАССТССТСТЕСССССС ТЕАААЕТЕЕСАСЕТТАТТАССЕСАТСАССТАСЕЕСЕАААСССЕССЕТААСАССССЕСТТСАССААТТТАССЕТеССЕААААА ТЕТТТАТАССССААССАТТТСТССССТбАААСССеСТСТЕЕАТТАТАССАТСАСССТСТАСССССТТАСССЕТТТСССССАТ ТАССАССССАТТАССАТСААСТАТССТАСССАААТТСАААААСССАСТСЕТАСССССТСТЕСТАЕТЕЕСАССССТТСТСССА СТССТАСССССТСТСЕТАСТеТААСССАССТССССССССАТСТСЕААСТССТТССАСССАСССССАССАСССТССТСАТТТС ТТЕЕТЕЕЕССССЕЕТЕ6АТССТТАССА6ТАТТАССЕСАТСАССТАТСЕСЕАААССЕЕТСЕСААТТСТССЕСТССААЕААТТС АССЕТЕССЕСЕТСАТЕТТТАТАССЕССАССАТТАЕСЕСТСТЕАААССЕЕЕССТТСАСТАСАСЕАТТАССЕТЕТАСЕССЕТТА ССЕАТТАТАААССССАТССССАТССТССССАТАСЕТАССАСЕААТСТСССАТТАСТАТСААТТАТСССАСССААСЕСАСТСС ТТЕССАТСАССАТСАССАТСАС 462 11(362С)С310-Е5 АТССССбТСАСТЕАТЕТТССбССТСАТСТбеААСТЕСТТССАЕСААССССЕАССАЕССТЕСТЕАТТАбСТЕЕТСТЕСССССС ТСАААСТСССАССТТАТТАССССАТСАССТАСССССАААСССССССТААСАССССССТТСАЕСААТТТАСССТССССААААА ТСТТТАТАССЕСААССАТТТССССССТСАААСССССТСТССАТТАТАССАТСАСССТСТАСССССТТАСССЕТТТСССССАТ ТАССАССССАТТАССАТСААСТАТССТАСССАААТТСАААААСССАСТССТАСССССТСТССТАСТЕССАССССТТСТСЕСА СТССТАСССССТСТССТАСТСТААСССАССТСССЕСЕСЕАССТССААЕТТСТТССАСССАСССССАССАЕССТССТСАТСТС ТТССТСССССССССТСЕАТССТТАССАСТАТТАССЕСАТСАССТАТССССАААССССТСЕТААСТСТССССТеСААСААТТТ АСССТССССССТСАТЕТТТАТАСССССАССАТТТСТССТСТСАААСССЕСССТТСАСТАСАССАТТАСССТТТАСЕСССТТА ССЕАТТАТАААССССАТССССАТССТССССАТАССТАССАС6ААТСТСС6АТТАЕТАТСААТТАТСССАСССААСАТСАССА ТСАССАТСАС 463 Ι1-Ε510Е5(562С) АТСССССТЕАСТбАТЕТТСССССТСАТСТССААСТССТТССАбСААСССССАССАЕССТЕСТСАТТАССТСЕТСТССССССС ТСАААСТСССАССТТАТТАССССАТСАССТАС0СССАААС6С6СССТААСТСТССССТТСАССААТТТАСССТСССЕААААА ТЕТТТАТАССЕСААСЕАТТАССЕСССТЕАААССЕЕСТСТЕЕАТТАТАССАТСАССЕТЕТАСЕССЕТТАССССТТТССЕССАТ ТАССАССССАТТАЕСАТСААСТАТСЕТАСССАААТТЕАААААСЕСАСТССТАСССССТСТССТАЕТЕССАССССТТСТСССА СТССТАСССССТСТЕСТАСТСТААСССАССТСССССЕСЕАССТЕ6ААСТТСТТССАСССАСССССАССАСССТССТЕАТСТС ТТСЕТСОЕСССССЕТССАТССТТАССАЕТАТТАССССАТСАССТАТССССАААССССТССТААСАеСССССТССААСААТТТ АССЕТССССССТСАТСТТТАТАСССССАСЕАТТТСТееТСТСАААССССЕСеТТСАСТАСАССАТТАСССТТТАСЕСССТТА СССАТТАТАААССССАТ6СССАТСЕТССССАТАССТАССАСЕААТСТСССАТТАСТАТСААТТАТСССАСССААСАТСАССА ТСАССАТСАС 464 11(391С)С510-Е5 АТСССССТСАЕТСАТЕТТССеСЕТСАТСТССААСТЕСТТССАССААСССССАСЕАЕССТССТСАТТАССТЕСТСТССССбСС ТЕАААЕТЕЕСАСЕТТАТТАССССАТСАССТАССССЕАААСЕЕССЕЕТААСТСТССЕЕТТСАЕЕААТТТАССЕТЕССЕААААА ТСТТТАТАССССААССАТТАЕСЕСССТСАААСССССТЕТСЕАТТАТАССАТСАСЕСТСТАССССЕТТАССССТТТСССССАТ ТАССАЕСССАТТТЕСАТСААСТАТСЕТАСЕСАААТТЕАААААЕЕСАЕТСЕТАЕСЕЕСТСТЕЕТАЕТЕЕСАСССЕТТСТЕеСА СТбЕТАСССССТСТССТАСТСТААЕССАССТСССЕСЕССАССТЕСААСТТСТТЕСАСССАССССЕАСЕАЕССТЕСТСАТСТС ТТСЕТЕЕЕССССЕЕТЕЕАТСЕТТАССАЕТАТТАССЕСАТСАССТАТЕЕСЕАААССЕЕТСЕТААСАбСССЕСТССААСААТТТ АССЕТСССЕСЕТЕАТЕТТТАТАССЕССАССАТСТСТЕСТСТЕАААССССССеТТЕАСТАСАСЕАТТАССЕТТТАСЕСССТТА СССАТТАТАААССЕСАТЕССЕАТСЕТССССАТАСЕТАССАСЕААТСТСССАТТАЕТАТСААТТАТСССАССЕААСАТСАССА ТСАССАТСАС 465 11-С510- Е5(391С) АТССбССТСАЕСЕАТЕТТССССЕТбАТСТЕЕААСТеСТТЕСАССААСССССАССАСССТССТСАТТАЕСТЕЕТСТЕСССССС ТеААА6ТСССАС6ТТАТТАСС6САТСАССТАС6ССЕАААССЕ6ССеТААСАСТССССТТСАССААТТТАСССТССССААААА ТЕТТТАТАССССААСЕАТТАЕССЕССТЕАААССЕЕ6ТЕТЕСАТТАТАССАТСАССЕТЕТАСССССТТАССССТТТССЕССАТ ТАССА6СССАТТАССАТСААСТАТС6ТАССЕАААТТСАААААЕССАСТССТАСССЕСТСТССТАСТСССАЕСССТТСТСССА ЕТССТАСССССТСТССТАСТеТААССбАССТСССЕСССЕАССТССААСТТСТТЕСАбССАСССССАССАСССТССТСАТСАС ТТССТСССССССССТССАТСЕТТАССАСТАТТАССССАТСАССТАТСССЕАААССССТССТААСАССССЕСТЕСААСААТТС АСССТССССССТСАТСТТТАТАСССССАССАТСТСТССТСТЕАААСССССССТТСАСТАСАССАТТАССЕТТТАСССеСТТА СССАТТАТАААССССАТССССАТСЕТССССАТАССТАССАСЕАААСССССАТТТССАТСААТТАТСССАСССААСАТСАССА ТСАССАТСАС

    Фиг. 48