DEP0002221BA - Verfahren zur Herstellung von p-substituierten Benzolsulfonylguanidinen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von p-substituierten Benzolsulfonylguanidinen von der Zusammensetzung (p) X-C(sub)6H(sub)4-SO(sub)2-NH-C(NH)-NH(sub)2, worin X eine Amino- oder Acylamino-Gruppe, z.B. eine Formylamino- oder Acetylamino-Gruppe, bedeutet. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die genannten Sulfonylguanidine dadurch hergestellt, dass man die entsprechenden Sulfonamide (p)-X-C(sub)6H(sub)4-SO(sub)2-NH(sub)2 mit einer Guanidinverbindung oder deren Hydrat erhitzt.

Unter der Bezeichnung "Guanidin-Verbindung", wie sie in dieser Beschreibung verwendet wird, sollen Guanidin selbst und auch dessen Derivate, in denen ein oder beide Wasserstoff-Atome von einer Amino-Gruppe durch einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Aethyl- oder Propyl-Rest ersetzt sind, verstanden werden.

Anstatt die Guanidin-Verbindung und das Sulfonamid separat zu verwenden, kann man auch ein vorher hergestelltes Salz des

Sulfonamids mit der Guanidin-Verbindung verwenden. Diese Salze erhält man leicht durch Vereinigen der Komponenten in Gegenwart eines Lösungsmittels; ein Erhitzen ist hierbei unnötig. Es ist in der Tat anzunehmen, dass bei getrennter Einführung der Ausgangsverbindungen die erste Reaktion in der Bildung eines solchen Salzes besteht, das dann anschließend durch das Erhitzen unter Bildung des Sulfonylguanidins und von Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin zersetzt wird.

Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt; jedoch ist dieses nicht unbedingt erforderlich.

Es ist ferner nicht nötig, die Ausgangs-Verbindungen in stoechiometrischen Mengenverhältnissen anzuwenden, da die Umsetzung auch in Gegenwart eines Ueberschusses an der einen oder anderen Komponente abläuft. Für die Praxis wird empfohlen, äquimolare Mengen oder einen geringen Ueberschuss der Guanidin-Komponente zu verwenden.

Verwendet man ein Guanidin-Hydrat, so stellt man dieses zweckmässig aus einem Guanidin-Salz und einem kaustischen Alkali her, wie in Beispiel 1 unten näher erläutert ist. Die Guanidin-Base selbst kann in ähnlicher Weise aus einem Guanidin-Salz und einem Alkali-Alkoholat hergestellt werden, wie in Beispiel 2 beschreiben ist.

Bekanntlich hat Sulfanilyl-Guanidin Bedeutung als innerliches baktericides Mittel und auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von anderen chemotherapeutischen Mitteln. Die Acylderivate sind nach bekannten Arbeitsweisen durch Hydrolyse leicht in Sulfanilyl-Guanidin überzuführen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Teile bedeuten Gewichtsteile.

Beispiel 1

Man löst 40 Teile Natriumhydroxyd in 300 Teilen Methanol und erhitzt die Lösung 1/4 Stunde mit 122 Teilen Guanidinnitrat am Rückflußkühler. Die so erhaltene Suspension wird auf 20° gekühlt und das abgeschiedene Natriumnitrat abfiltriert. Die Lösung enthält jetzt Guanidinhydrat. Man versetzt sie mit 172 Teilen Sulfanilamid. Das Methanol wird nun abdestilliert. Der Rückstand wird danach auf 160° erhitzt und 2 3/4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.

Die Schmelze wird auf 120° abgekühlt. Man versetzt sie danach mit 600 Teilen Wasser und kühlt weiter. Hat die Temperatur 40° erreicht, werden 400 Teile Salzsäure (D.1,18) hinzugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man gibt dann Natriumhydroxyd-Lösung hinzu, bis das Gemisch stark alkalisch ist (p(sub)H 11). Dadurch wird das Sulfanilyl-Guanidin ausgefällt und alles nicht umgesetzte Sulfanilamid geht in Lösung. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert gut mit Wasser gewaschen und schliesslich bei 70 bis 80° getrocknet. Man erhält so Sulfanilyl-Guanidin. Es kann erforderlichenfalls aus Wasser umkristallisiert werden. Sein Schmelzpunkt liegt dann bei 189 bis 190°.

Beispiel 2

Man löst 11,5 Teile Natrium in 250 Teilen Methanol, gibt 61 Teile Guanidin-Nitrat zur Lösung und erhitzt das Gemisch 1/2 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden. Die so erhaltene Suspension wird auf 20° gekühlt und das Natriumnitrat abfiltriert. Die Lösung enthält dann die freie Guanidin-Base.

Zu dieser Lösung gibt man 86 Teile Sulfanilamid und destilliert das Methanol ab. Der Rückstand wird eine Stunde auf 160° erhitzt und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.

Beispiel 3

Man löst 40 Teile Aetznatron in 300 Teilen Methanol und erhitzt die Lösung nach Zusatz von 122 Teilen Methylguanidinsulfat 1/4 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden. Die so erhaltene Suspension wird auf 20° abgekühlt und das sich bescheidende Natriumsulfat abfiltriert. Die Lösung enthält jetzt Methylguanidinhydrat. Man versetzt sie mit 172 Teilen Sulfanilamid und destilliert das Methanol ab. Man gibt dann 50 Teile eines Gemischs von isomeren Cyclohexanolen, im Handel unter dem Warenzeichen "Sextol" erhältlich, hinzu und erhitzt das Gemisch 2 Stunden auf 160°. Die Schmelze wird dann leicht abgekühlt und mit 30 Teilen Wasser versetzt. Die entstandene Lösung wird in eine Lösung von 175 Teilen Salzsäure in 1000 Teilen Wasser gegossen und das rohe Sulfanilguanidin durch Zusatz von Natronlauge gefällt, bis das Gemisch völlig alkalisch ist (p(sub)H 11). Die abgeschiedene feste Masse wird abfiltriert und zweimal aus Wasser umkristallisiert. Ihr Schmelzgut liegt dann bei 186 bis 187°.

Beispiel 4

Die Arbeitsweise ist die gleiche wie in Beispiel 3 mit der Ausnahme, dass anstelle von 122 Teilen Methylguanidinsulfat 136 Teile (Alpha),(Alpha)-Dimethylguanidinsulfat verwendet werden. Das abgeschiedene Sulfanilguanidin zeigt nach einer Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 188 bis 189°.

In der Britischen Patentschrift 571 780 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von p-substituierten Benzolsulfonylguanidinen vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Guanidin-Salz und eine Verbindung von der Zusammensetzung p-R-C(sub)6H(sub)4-SO(sub)2NH(sub)2, worin R eine Amino-Gruppe, einen in eine Amino-Gruppe überfahrbaren Rest, einschließlich Acylamino-Resten, oder eine zu einer Aminogruppe reduzierbare Gruppe, einschließlich einer Nitro-Gruppe, bedeutet, auf die Reaktionstemperatur erhitzt; doch wird kein Anspruch auf die dort beanspruchte Erfindung erhoben.

Claims (3)

1.) Verfahren zur Herstellung von p-substituierten Benzolsulfonylguanidinen von der Zusammensetzung (p)-X-C(sub)6H(sub)4-SO(sub)2-NH-C(NH)NH(sub)2, worin X eine Amino- oder Acylamino-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Sulfonamid (p)-X-C(sub)6H(sub)4-SO(sub)2-NH(sub)2 mit einer Guanidin-Verbindung, Guanidin selbst oder dessen Derivaten, in denen ein oder beide Wasserstoffatome einer Aminogruppe wie durch einen niedermolekularen Alkylrest ersetzt sind, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder mit deren Hydraten erhitzt.

2.) Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass anstelle des Sulfonamids und der Guanidin-Verbindung ein vorher durch Umsetzung dieser beiden Komponenten hergestelltes Salz verwendet wird.

3.) Verfahren nach den vorangehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Guanidin-Komponente in geringem Ueberschuss über die theoretisch erforderliche Menge verwendet wird.