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Verfahren zur Herstellung von Pyridindicarbonsäuren Es wurde gefunden,
daß man zu den technisch wichtigen z - Methyl - 3 - alkoxypyridin-4, 5-dicarbonsäuren
gelangt, wenn man 3-Alkoxychinaldin-4-carbonsäuren nitriert, wobei die Nitrogruppe
den Benzolkern substituiert, die Bz-Nitro-3-alkoxychinaldin-4-carbonsäuren zu den
entsprechenden Aminoverbindungen reduziert, die so erhältlichen Bz-Amino-3-alkoxychinaldin-4-carbonsäuren
zu 2-Methyl-3-alkoxypyridin-4, 5, 6-tricarbonsäuren oxydiert und letztere zu den
z-Methyl-3-alkoxypyridin-4, 5-dicarbonsäuren in an sich üblicher Weise decarboxyliert.
Die Nitrierung der Ausgangsstoffe; die z. B. .durch Alkylieren der 3-Oxychinaldin-4-carbonsäuren
und Verseifen der zunächst erhältlichen 3-Alkoxychinaldin-4-carbonsäureester erhältlich
sind, und die Reduktion der Nitroverbindungen geschieht nach üblichen Arbeitsweisen.
Die, Oxydation der Bz - Amino -3- alkoxychinaldin -4- carbonsäuren wird vorzugsweise
feit Permanganat in alkalischer Lösung durchgeführt. Die Decarboxylierung der 2
- Methyl - 3 - alkoxypyridin-4, 5, 6-tricarbonsäuren erfolgt zweckmäßig in der Weise,
daß man die Tricarbonsäuren mit Säureanhydriden, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid,
kocht, wodurch unter Herausspaltung der 6ständigen Carboxylgruppe die Anhydride
der z - Methyl - 3 - alkoxypy ridin-4, 5-dicarbonsäuren entstehen; man kann auch
so verfahren, daß man die 2-Methyl-3-alkoxypyridin-4, 5, 6-tricarbonsäuren entweder
in Substanz oder in einem Lösemittel, wie beispielsweise Eisessig, Phenol, Polyhalogenbenzole
oder -naphthaline, Paraffinöl u. dgl., auf Temperaturen über ioo°, vorzugsweise
auf i 5o bis 25o°, bis zur Beendigung der Kohlensäureentwicklung erhitzt. Etwa entstandene
Säur eanhydride werden zur Dicarbonsäure hydratisiert. Die so erhältlichen Verbindungen
sollen
für die Synthese von Arzneimitteln, im besonderen von Verbindungen von der Art des
Vitamins B6, verwendet werden. Man hat bereits Chinolin-4-carbonsäure mit Kaliumpermanganat
unmittelbar zur Pyi'idin-z, 3, 4-tricarbonsäure oxydiert und letztere unter Kohlensäureabspaltung
in Pyridin-3, 4-dicarbonsäure übergeführt. Gemäß vorliegender Erfindung werden Pyridin-4,
5-dicarbonsäuren hergestellt, die in 2- und 3-Stellung eine Methyl- und eine Alkoxygruppe
enthalten. Im Gegensatz zu dem bekannten Verfahren wird gemäß der vorliegenden Erfindung
die im Pyridinkern durch eine Methyl- und eine Alkoxygruppe substituierte Chinolinverbindung
nicht unmittelbar oxydiert, sondern es wird zunächst eine Aminogruppe in den Benzolkern
der Chinolinverbindung eingeführt, um so den Benzolkern noch leichter oxydierbar
als die im Pyridinkern enthaltenen oxydationsempfindlichen Substituenten zu machen.
Beispiel 480 g 3-Oxychinaldin-4-carbonsäure werden mit 41 Aceton übergossen. Die
Mischung wird nach Zugabe von 7309 pulverisiertem Kaliumcarbonat unter heftigem
Rühren zum gelinden Sieden erhitzt. Danach werden innerhalb z bis 3 Stunden
615g Dimethylsulfat langsam zur Mischung zugetropft und die Mischung noch
z Stunden nacherhitzt. Nach dem Erkalten wird die Acetonlösung durch Filtration
von den Salzen abgetrennt, das Aceton aus dem Filtrat abdestilliertundderölige Rückstand
durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Man erhält so den 3-Methoxychinaldin-.4-carbonsäuremethylester
als hellgelbes, dickflüssiges Öl, das bei einem Druck von 3 mm bei i 6o°. siedet.
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23 i g des vorerwähnten Esters werden in 5oo ccm Alkohol gelöst.
Die Mischung wird nach Zugabe von 375 ccm 4n-Kalilauge i Stunde zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten der Mischung wird der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt
und aus der kalten alkalischen Lösung durch Zugabe von 375 ccm 4n-Salzsäure die
3-Methoxychinaldin-4-carbonsäure als farblose bis hellgelbe Kristallmasse ausgefällt,
die abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
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i oo g der so erhaltenen 3-Methoxychinaldin-4-carbonsäure werden unter
Kühlen mit Eiswasser in 300 ccm konzentrierter Schwefelsäure eingetragen.
Zu der Lösung wird unter dauerndem Kühlen ein Gemisch von 5o g Salpetersäure (d=1,4)
und i5occm konzentrierter Schwefelsäure derart zugetropft, daß die Temperatur *-',
io' nicht übersteigt. Nach i- bis 2stündigem Stehen wird die Mischung auf fein zerstoßenes
Eis gegossen und die Säure in der erhaltenen Lösung durch Zusatz von Ammoniak bis
zur kongoneutralen Reaktion abgestumpft. Die dabei ausfallende Bz - Nitro -3- metlioxychinaldin
-4- carbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur Reduktion in ein kochendes
Gemisch von 550.- Eisen, 77o ccm Wasser und 6 bis i o ccm Eisessig unter kräftigem
Rühren allmählich eingetragen. Danach wird a Stunden zum gelinden Sieden erhitzt,
das heiße Reaktionsgemisch mit Natronlauge bis zur eben alkalischen Reaktion versetzt
und heiß vom Eisenschlamm abgesaugt. Aus dem Filtrat erhält man die Bz-Amino-3-methoxychinaldin-4-carbonsäure
beim Versetzen mit verdünnter Essigsäure als hellorangerote, fein kristalline Masse,
die abgesaugt und getrocknet wird. Schmelzpunkt 24o° unter Aufschäumen.
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21,5g der vorerwähnten Säure werden in eine Lösung von 26g Bariumhydroxyd
in 5oo ccm Wasser eingetragen. Die Lösung des Bariumsalzes wird unter Eiskühlung
langsam mit einer Lösung von 75 g Bariumpermanganat in i 5oo ccm Wasser unter Rühren
derart versetzt, daß die Reaktionstemperatur i o° nicht übersteigt. Nach Beendigung
der Zugabe wird auf dein kochenden Wasserbad kurz erhitzt und die heiße Lösung vom
Braunstein abgesaugt. Der Braunstein wird mehrere Male mit Wasser ausgekocht und
aus den vereinigten Filtraten das Barium durch Zugabe der eben ausreichenden Menge
verdünnter Schwefelsäure als Bariumsulfat ausgefällt. Nach Abtrennen des Bariumsulfats
wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, wobei sich bereits
aus der konzentrierten Lösung die z-Methyl-3-methoxypyridin-4, 5, 6-tricarbonsäure
als hellgelbes, fein kristallines Pulver abscheidet. Die Säure ist in Wasser und
Eisessig ziemlich leicht löslich, schwerer hingegen in Alkohol oder Aceton, unlöslich
in Äther. Die Säure schmilzt unter Zersetzung bei 205 bis 2i5'.
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i Gewichtsteil der so erhaltenen a-Methyl-3 - metlioxypyridin -4,
5, 6- tricarbonsäure wird mit der i ofachen Gewichtsmenge Essigsäureanhydrid übergossen.
Die Mischung wird so lange auf 13o bis i35° erhitzt, bis die Säure gelöst und die
Kohlensäureentwicklung beendet ist. Die so erhaltene Lösung wird unter vermindertem
Druck abgedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung von ungelösten
Verunreinigungen filtriert und das Chloroform aus der Lösung abgedampft. Man erhält
so das 2-Methyl-3-methoxypyridin-4,5-dicarbonsäureanhydrid als öl, das bei ioo-Badtemperatur
und einem Druck von o, i mm als farbloses Öl destilliert, das beim Anreiben sofort
kristallinisch erstarrt. Schmelzpunkt 65 bis 67°. Durch Behandeln dieses Anhydrids
mit einer geringen Menge Wasser erhält man hieraus die z-Methyl-3-methoxypyridin
-4,
5-dicarbonsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei z i ä' unter Aufschäumen
schmilzt.