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Verfahren zur Herstellung von Pyridinrarbonsäuren Es wurde gefunden,
daß man zu den technisch wichtigen 2-Methyl-3-alkoxy-q.-alkoxymethylpyridin-5-carbonsäuren
gelangen kann, wenn.man eine 3-Alkoxychinaldin-.4-carborisäüre nach an sich üblichen
Arbeitsweisen, z. B. über das entsprechende Carbonsäurehalogenid oder einen Carbonsäureester,
in ein 3 - Alkoxychinaldin - q. - carbonsäureamid überführt, dieses unter Einwirkung
von wasserentziehenden Mitteln in das. entsprechende Carbonsäurenitril umwandelt,
letzteres zu 3 - Alkoxy-q.-aniinomethylchinaldin reduziert; dieses durch Einwirken
von salpetriger -Säure in ein 3-Alkoxy-¢-oxymethylchinaldin umwandelt, in dieser
Verbindung die Oxymethylgruppe, gegebenenfalls auf dem Wege über die entsprechende
Halogenmethylverbindung oder nach sonst üblichen Verätherungsmethoden, veräthert,
das so erhaltene 3-Alkoxyq.-alkoxymethylchinaldin nitriert, die Nitroverbindung
zur Aminoverbindung reduziert, letztere durch Oxydation in eine 2-Methyl-3-IalkOxy-q.-a.lköxymethylpyridin-5,
6-dicarbonsäure umwandelt arid diese durch Erhitzen zur 2-Methyl-3-alkoxy-q.-alkoxymethylpyridirn
5-carbonsäure decarboxyliert. Die genannten Umsetzungen verlaufen meist glatt und
mit befriedigenden Ausbeuten, was angesichts der verschiedenen im Molekül enthaltenen
umwandlungsfähigen Substituenten sehr überraschend ist. So läßt sich die Verätherung
der Oxymethylgruppe der 3-Alkoxy-.4-öxymethylchinaldine glatt in der Weise durchführen,
daß man z. B. mittels konzentrierter Bromwasserstoffsäure,bei mäßigen Temperaturen
die Oxymethylgruppe in die Brommethylgruppe umwandelt, ohne daß zugleich die Alliöxygruppe
in 3-Stellung verseift wird.
Die Brommethylverbindung lä.ßt sich
dann glatt mit Alkoholaten in die Alkoxymethylgruppe umwandeln. Auch bei der Nitrierung
des 3-Alkoxy-4-alkoxyalkylchinaldins; z. B. mit konzentrierter Salpetersäure, bleiben
die Substituenten des Pyridinrings unverändert erhalten. Besonders bemerkenswert
ist, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf die Aminoverbindungen der
3-Alkoxy-q.-alkoxymethylchinaldine der Benzolring oxydiert wird, obwohl der Pyridinring
durch vollkommene Substitution aufgelockert und obendrein mit sauerstoffhaltigen
Substituenten besetzt ist. Als Oxydationsmittel hat sich dabei z. B. alkalische
Permanganatlösung bewährt.
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Die Verfahrensprodukte haben vor allem für die Gewinnung von Verbindungen
von:der Art des Vitamins B6 technische Bedeutung.
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Beispiel ioo Teile 3-Methoxychinaldin-¢-carbonsäure werden bei Zimmertemperatur
allmählich in Zoo Teile Thionylchlorid eingetragen. Die Säure löst sich dabei glatt
unter Gasentwicklung auf. Nach 1/2stündigem Stehen wird das überschüssige Thionylchlorid
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit etwas Äther
angerieben und abgesaugt. Das so erhaltene Säurechloridhydrochlorid -wird unter
Rühren allmählich in 21 25o/oiges wäßriges Ammoniak eingetragen. Dabei scheidet
sich da' Säureamid sofort fest ab; es wird durch Absaugen abgetrennt.
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iooTeile des so erhaltenen 3-Methoxychinaldin-q.-carbonsäureamids
werden mit Soo Teilen-Phosphoroxychlorid übergossen und 2 bis 3 Stunden lang unter
Rück$ußkühlung gekocht. Dabei- wird allmählich eine klare braune Lösung erhalten.
Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und
der ölige Rückstand auf Eis gegossen. Es wird nun mit Ammoniakwasser lackmusalkalisch
gemacht und das sich hierbei ausscheidende Nitril in Methylen, chlorid gelöst. Die
Methylenchloridlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und aus der trockenen Lösung
das Methylenchlorid abgedampft. Der zurückbleibende feste Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert. Das so erhaltene 3,MethoxychinaIdin-¢-carbonsäurenitril destilliert
unter 5 mm Druck bei i 5o° als Öl, das zu Kristallen vom Schmelzpunkt 88° erstarrt.
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iooTeüe dieser Verbindung werden mit i o Teilen Tierkohle, i o Teilen
Pall'adiumchlorürlösung, 5oo Teilen konzentrierter Salzsäure und i 5oo Teilen Wasser
in Gegenwart von Wasserstoff bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis nach Aufnahme
von 2 Mol Wasserstoff kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Lösung
wird nun von der Tierkohle abgesaugt, mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und
das ausgeschiedene öl mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen der
Methylenchloridlösung und dem Verdampfen des Lösemittels verbleibendje Rückstand
wird unter vermindertem Druck. destilliert. Das so erhaltene 3 - Methoxyq.-aminomet4ylchinaldin
destilliert als farblose Flüssigkeit unter 4zmn Druck bei I56°.
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i oo Teile 3-Methoxy-q.-aminomethylchinaldin werden in 5oo Teilen
q. n-Salzsäure gelöst und bei 6o° unter Rühren allmählich mit einer Lösung von 3
5 Teilen Natriumnitrit in i 5o Teilen Wasser versetzt. Die Umsetzung erfolgt augenblicklich
unter Stickstoffentwicklung. Nach dein Abkühlen wird mit Ammoniakwasser alkalisch
gemacht; dabei scheidet sich das 3-Methoxy-q.-oxymethylchinaldin sofort in weißen.
Kristallen vom Schmelzpunkt 138° ab, die durch Absaugen abgetrennt werden.
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i o Teile 3-Methoxy-q.-oxymethylchinaldin werden in ioo Teilen Bromwasserstoffs-äure
(d= 1,7) gelöst und '/?Stunde auf 5o° erwärmt. Die Bromwasserstoffsäure wird
unter vermindertem Druck abgedampft, der feste Rückstand mit einer Lösung von i
o Teilen Natrium in i 5o Teilen Methanol übergossen und die Mischung dann ?4 Stunde
auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Zusatz von i 5o Teilen Wasser wird das Methanol
unter vermindertem Druck abgedampft und die zurückbleibende Lösung mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, das
Methylenchlorid wird abgedampft und das so entstandene 3-Methoxy-4-methoxymethylchinaldin
durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Es destilliert unter 3 mm
Druck bei 1q.5° als farbloses Öl, .das beim Stehen allmählich zu Kristallen vom
Schmelzpunkt q.8° erstarrt.
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' i Teil 3-Methoxy-q.-methoxymethylchinaldizl wird unter Eiskühlung
in io Teile Salpetersäure (d= 1,5) eingetragen. Die erhaltene Lösung wird sofort
auf Eis gegossen und die Mischung mit Ammoniakwasser alkalisch gemacht. Dabei scheidet
sich das Nitrierungsprodukt zunächst als gelbes öl ab, das nach einigem Stehen zu
gelbgrünen Kristallen erstarrt. Schmelzpunkt unscharf etwa 85°.
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2,6Teile des vorerwähnten Nitrierungsproduktes werden allmählich in
i o Teile einer 6o° warmen, 66%igen Lösung von Zin,-chlorür in konzentrierter Salzlösung
eingetragen. Es scheidet sich sofort ein Zinndoppelsalz aus, das abgesaugt wird.
Aus diesem Salz wird mit konzentrierter Natronlauge die Aminoverbindung des 3-Methoxy-q.-xnethoxymethylchinaldins
frei gemacht und mit Methylenchlorid
aüsgeschuttelt. Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man diese Aminoverbindung als schwach gelbliches zähes Öl,
dass unter. 0,4 mm Druck bei 16o° siedet; beim Stehen erstarrt das Öl langsam kristallin.
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1 Teil der vorerwähnten Aminoverbindung wird k1 25o Teilen Wasser,
das '/,.Teile Bariumhydroxyd enthält, verteilt und bei o° und unter ständiger Eiskühlung
allmählich mit einer Lösung von 3 Teilen Bariumpermanganat in 15o Teübn Wasser versetzt.
Danach wird die Mischung kurz erwärmt, heiß vom Mängandioxyd abgesaugt, das Mangandioxyd
mehrfach mi' Wasser ausgekocht, und die vereinigten Filtrate unter vermindertem
Druck auf etwa '1/g des Volumens eingeengt. IDie konzentrierte Lösung wird mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt; aus der wäßrigen Lösung werden nun die Bariumionen durch gena-4entsprechenden
Sehwefelsäurezusatz als Bariumsulfat ausgefällt. Das Filtrat vom B,ariumsulfatni;ederschlag
wird unter vermindertem Druck zur Trockne ,eingedampft. Als Rückstand-erhält man
nach dem Anreiben mit Aceton und Absaugen die 2-Methyl-3-methoxyq.-methoxymethylpyridin-5,
6-dicarbonsäure als gelbliches Pulver, das in Wasser spielend löslich ist. Die wäßrige
Lösung dieser Dicarbonsäure gibt mit Ferrosulfat kräftige Rotfärbung. Beim Erhitzen
tritt unter Abspal-
| tung von Kohlensäure Übergang in die 2-Me- |
| thyl-3-methoxy-q;methoxymethylpyridin- 5-car,- |
| bonsäure (F. 13q.°, Methylester Kp. i35°) |
| ein. |