DE69818091T2

DE69818091T2 - Verfahren zur herstellung von derivaten von brommethyl-biphenyl verbindungen

Info

Publication number: DE69818091T2
Application number: DE69818091T
Authority: DE
Inventors: Michel Biard; Bertrand Castro
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-11-17
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2018-11-10
Also published as: NO327836B1; DE69818091D1; EP1032557B1; PT1032557E; EP1032557A1; DK1032557T5; AU1160899A; BR9814651A; CA2310324C; DK1032557T3; HUP0004251A3; JP2001523658A; FR2771090B1; NO20002530L; ES2207004T3; WO1999025681A1; BR9814651B1; US6214999B1; HU228640B1; HUP0004251A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein die Herstellung von Brommethyl-biphenyl-Derivaten.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Brommethyl-biphenyl-Derivaten der allgemeinen Formel:
in der R:

– eine Cyanogruppe,
– eine Gruppe: -CO₂R₁ oder -CONR₂R₃ in denen R₁, R₂ und R₃, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, C₁-C₄-Alkoxygruppe oder durch 1 bis 3 Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, C₁-C₄-Alkylgruppen und C₁-C₄-Alkoxygruppen substituiert sind, darstellen,
– eine Tetrazolylgruppe der allgemeinen Formel:
in der R₄ in der 1- oder vorzugsweise 2-Stellung der Tetrazolylgruppe Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, insbesondere eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Phenylgruppen substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, C₁-C₄-Alkylgruppen und C₁-C₄-Alkoxygruppen.

Insbesondere kann R eine Cyano-, Tetraolyl-, Triphenylmethyl-tetrazo lylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CO₂R₁ darstellen, in der R₁ Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe bedeutet.
Als Verbindungen der Formel I, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden können, kann man nennen:
4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl
4'-Brommethyl-2-tetrazolylbiphenyl
4'-Brommethyl-2-carboxybiphenyl
4'-Brommethyl-2-methoxycarbonylbiphenyl und
4'-Brommethyl-2-N-triphenylmethyltetrazolyl-biphenyl.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erstreckt sich die Erfindung auch auf die Herstellung der Verbindung der Formel I, in der R eine Cyanogruppe darstellt, das heißt, 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl.
Die 4'-Brommethyl-biphenyl-Derivate der Formel I sind bekannte Verbindungen, die insbesondere in den Patentanmeldungen EP 324377 und 553879 beschrieben sind oder die mit Hilfe der darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Diese Verbindungen der Formel I stellen Zwischenprodukte dar, die besonders nützlich sind bei der Synthese einer Vielzahl von Arzneimittelwirkstoffen, die insbesondere gegen die Hypertension wirken durch einen Mechanismus der Inhibierung von Angiotensin II.
Es wurden in jüngster Zeit verschiedene Methoden für die Synthese von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl vorgeschlagen, wobei diese Methoden auf einer chemisch ausgelösten Radikalreaktion beruhen.
Beispielsweise kann man die Patentanmeldungen JP 63-23868, 61-92170 und 62-98683 sowie die Patentanmeldungen EP 553879, 595150 und 709369 nennen, die sämtlich in unterschiedlichen Varianten die Bromierung von O-Tolyl-benzonitril (nachfolgend als OTBN bezeichnet) mit Bromierungsmitteln, wie N-Bromsuccinimid (nachfolgend als NBS bezeichnet), Dibromdimethylhydantoin (nachfolgend als DBDMH bezeichnet), N-Bromphthalimid oder Brom in Gegenwart eines chemischen Initiators, im allgemeinen Benzoylperoxid oder tert.-Butylperoxid, tert.-Butylperbenzoat oder ein Azobis-Derivat, wie 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (nachfolgend als AIBN bezeichnet) oder 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril), wobei das Lösungsmittel ein C₅-C₇-Alkan, ein halogenierter aliphatischer C₁-C₄-Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, ein C₁-C₄-Alkylester der Essigsäure, wie Ethylacetat, oder schließlich ein aromatischer halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol, ist, beschreiben.
Diese Methoden besitzen gleichzeitig Nachteile und Probleme, die gelegentlich dazu ausreichen, ihre Anwendung in technischem Maßstab auszuschlie- ßen.
Beispielsweise erweist sich der Einsatz von Peroxid-Derivaten als sehr schwierig, wenn nicht gefährlich, angesichts des explosiven Charakters dieser Art von Produkten.
Andererseits benötigen diese Verfahren relativ kostspielige Verbindungen, wie die chemischen Initiatoren der Familie der Azobis-Derivate, oder Produkte, die eine Umweltverschmutzung darstellen, da sie zu unerwarteten Reaktionsnebenprodukten führen können oder solchen, deren Recyclisierung schwierig ist.
Als Folge davon besteht ein unbestreitbares Interesse für die Herstellung von 4'-Brommethyl-2-cyano-biphenyl durch radikalische, umweltverträgliche Reaktion ausgehend von einem Minimum von Verbindungen, welche Reaktion kostengünstig und nicht gefährlich ist, mit Hilfe eines Verfahrens, welches frei ist von wesentlichen Schwierigkeiten bei seiner technischen Umsetzung.
Zur Lösung der oben angegebenen Probleme kann die photochemische Initiierung einer Radikalreaktion, welche eine chemische Initiierung ersetzt, aufgrund der damit erzielbaren Vorteile eine besonders interessante Möglichkeit darstellen.
Es ist in der Tat bekannt, daß die chemische Initiierung:

a) durch die Anwesenheit von Verunreinigungen in den Ausgangsprodukten inhibiert werden kann ebenso wie eine chemische Reaktion,
b) abhängig ist von der Temperatur; beispielsweise erfordern chemische Initiatoren, wie Benzoylperoxid oder AIBN, eine Anwendungstemperatur, die vorzugsweise oberhalb 60°C liegt, insbesondere für die Bromierung von OTBN,
c) Zersetzungsprodukte liefert und demzufolge das Risiko von Umweltverschmutzungen aufweist.

Eine radikalische Reaktion für die Herstellung von 4'-Brommethyl-2-cyano-biphenyl unter Anwendung einer photochemischen Initiierung wurde in den Patentanmeldungen JP 62-98683 und EP 709369 vorgeschlagen.
So erwähnt die Patentanmeldung JP 62-98683 die Möglichkeit der photochemischen Reaktion von OTBN mit einem Bromierungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 40°C, und zwar in einem Fettsäureester als Lösungsmittel, wobei Ethylacetat insbesondere erwähnt wird.
Weiterhin werden NBS und DBDMH als bevorzugte Bromierungsmittel erwähnt und in den Beispielen angesprochen. Wenn Brom ebenfalls als Bromierungsmittel angesprochen wird, findet sich jedoch keinerlei Beispiel, welches seine Anwendung erläutert.
Orientierende Untersuchungen, die im Rahmen der Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung durchgeführt worden sind, haben eine Reihe von Nachteilen zutage gebracht, die dieser Verfahrensweise wegen der Art des verwendeten Lösungsmittels eigen sind. Man beobachtet in der Tat, daß parasitäre Reaktionen mit dem Lösungsmittel, das heißt, Ethylacetat, ablaufen, was zu einem erhöhten Verbrauch des Bromierungsmittels, insbesondere des Broms, führt.
In gleicher Weise offenbart die Patentanmeldung EP 709369 ein Verfahren zur Bromierung von OTBN, gemäß dem diese Verbindung mit Brom bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 80°C, und in Gegenwart eines chemischen Initiators, das heißt, eines Azobis-Derivats oder von Benzoylperoxid in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem C₅-C₇-Alkan als Lösungsmittel umgesetzt wird.
Es wird weiterhin angegeben, daß die Bildung von Radikalen durch eine einfache Photobestrahlung ohne die Verwendung eines Radikalinitiators sichergestellt werden kann.
Es werden jedoch keine präzisen Angaben gemacht bezüglich der Verfahrensbedingungen für die Durchführung des Verfahrens, welches auch in keiner Weise durch Beispiele substantiiert wird.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde der Versuch unternommen, diese radikalische photochemische Reaktion durchzuführen.
Es hat sich gezeigt, daß die Bromierung von OTBN mit Brom unter Bestrahlung mit Licht bei Temperaturen unterhalb 50°C in dem üblicherweise für diese Art von Reaktion verwendeten Lösungsmitteln langsam verläuft. Beispielsweise erfordert die Reaktion bei 40°C in Dichlormethan mindestens 3 Stunden, während die Reaktionszeit bei 0°C mehr als 6 Stunden beträgt.
Angesichts der Tatsache, daß die Selektivität dieser radikalischen Bromierung zu dem monobromierten Derivat zum Nachteil des entsprechenden dibromierten Derivats mit abnehmender Temperatur zunimmt, erscheint es wesentlich, bei Temperaturen von 45°C oder darunter zu arbeiten.
Es sei ebenfalls auf das Patent EP 336567 Bezug genommen, welches ein Verfahren zur photochemischen Bromierung eines Alkylarens mit Hilfe von Bromwasserstoff/Wasserstoffperoxid in einem zweiphasigen Medium, welches aus einer wäßrigen Phase und einer organischen Phase gebildet ist, und bei einer Temperatur von 20 bis 80°C, vorzugsweise 60 bis 70°C, betrifft.
Das Verfahren dieses Patents kann insbesondere angewandt werden auf die Bromierung des α-Kohlenstoffatoms einer an einen Benzolring, der seinerseits eine desaktivierende Gruppe, wie eine Cyanogruppe, aufweist, gebundenen Alkylgruppe. Jedenfalls ist die Bromierung von OTBN in diesem Patent weder beschrieben noch nahegelegt.
Als Folge von vorausgehenden Untersuchungen, die im Verlaufe der Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung durchgeführt worden sind, konnte gezeigt werden, daß das in diesem Patent beschriebene Verfahren, wenn es auf die Bromierung von OTBN angewandt wird, zur Erzielung hoher Umwandlungsausbeuten sehr lange Kontaktzeiten erforderlich macht.
Es hat sich nunmehr in überraschender Weise gezeigt, daß es möglich ist, die Verbindungen der Formel I, insbesondere 4'-Brommethyl-2-cyano-biphenyl mit Hilfe einer quasi augenblicklichen radikalischen photochemischen Bromierungsreaktion unter Vermeidung der Nachteile und Probleme der herkömmlichen Verfahren zu erhalten.
Erfindungsgemäß erhält man die Biphenyl-Derivate der Formel I durch Umsetzen eines Biphenyl-Derivats der allgemeinen Formel:
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, insbesondere eine Cyanogruppe, mit einem Bromierungsmittel ausgewählt aus Brom, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, N-Brommaleinimid, einem N-Bromsulfonamid, N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom,5,5-dimethylhydantoin und einem Bromwasserstoffsäure/Alkalimetallbromat-System in einem zweiphasigen Medium unter der Einwirkung der Bestrahlung mit Licht.
Das bei dem obigen Verfahren verwendete zweiphasige Medium wird gebildet aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, die aus den Lösungsmitteln ausgewählt werden, die allgemein bei radikalischen Reaktionen verwendet werden und geringe Möglichkeiten der Wechselwirkung mit dem Bromierungsmittel aufweisen.
Solche Lösungsmittel können beispielsweise halogenierte, aliphatische C₁-C₄-Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethan oder halogenierte aromatische C₆-C₁₀-Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, sein.
Dichlormethan bildet das bevorzugte organische Lösungsmittel.
Das in Rede stehende zweiphasige Medium umfaßt üblicherweise 0,1 bis 1 Volumen Wasser pro Volumen des organischen Lösungsmittels und wird in einer Menge von 3 bis 30 Volumenäquivalenten pro Gewichtsäquivalent der Verbindung der Formel II, und insbesondere OTBN, eingesetzt.
Das Bromierungsmittel wird bei der Reaktion in Mengen von 0, 5 bis 1,4 Moläquivalenten pro Moläquivalent der Formel II, vorzugsweise 0,9 bis 1,2 Moläquivalenten und noch bevorzugter 0,95 bis 1,1 Moläquivalenten verwendet. [0035] Bei einer Menge des Bromierungsmittels von mehr als 1,2 Äquivalenten nimmt die Neigung der Bildung des entsprechenden Dibrom-Derivats merklich zu.
Dieses Bromierungsmittel ist Brom oder eine Brom enthaltende organische Verbindung ausgewählt aus N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, N-Brommaleinimid, einem N-Bromsulfonamid, N-Bromsuccinimid (NBS) und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydrantoin (DBDMH).
Besonders bevorzugte Bromierungsmittel sind insbesondere NBS, DBDMH und Brom.
Alternativ kann das Bromierungsmittel ein aus Bromwasserstoffsäure und einem Alkalimetallbromat, vorzugsweise Natriumbromat, gebildetes System sein.
In diesem Fall wird das Alkalimetallbromat in einer Menge von 0,3 bis 0,4 Moläquivalenten pro Moläquivalent der Verbindung der Formel II eingesetzt. [0040] Die erfindungsgemäße Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C durchgeführt. Eine bevorzugte Temperatur liegt zwischen 0°C und Raumtemperatur (etwa 20 bis 25°C), insbesondere zwischen 0°C und 15°C.
Bei Temperaturen oberhalb 50 bis 60°C ist eine relativ starke Verringerung der Selektivität bezüglich der Verbindung der Formel I zugunsten der entsprechenden dibromierten Verbindung festzustellen.
Um die Bildung des für die Initiierung der erfindungsgemäßen Reaktion erforderlichen radikalischen Broms auszulösen, bestrahlt man die Reaktionsmischung mit einer geeigneten Lichtquelle, welche Strahlung mit einer Wellenlänge von weniger als 600 nm aussendet. Man kann einen signifikanten Anteil von wirksamen Strahlungen mit Hilfe von Lampen erzielen, deren Hauptemission im Bereich von 350 bis 600 nm liegt.
So kann man eine Mitteldruck-Quecksilberdampflampe verwenden, die überwiegend in diesem Wellenlängenbereich emittiert.
Die Ausgestaltung des für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten Reaktionsgefäßes trägt ebenfalls in signifikanter Weise zu der Wirksamkeit der Bestrahlung bei, ebenso wie andere Faktoren, wie das Verhältnis des Reaktionsvolumens zu der bestrahlten Oberfläche oder dem Abstand der Lichtquelle von dem Reaktionsmedium.
Die Auswahl der Geometrie dieses Reaktionsgefäßes ist weiterhin mit der Möglichkeit verbunden, die Lampe in der für die Optimierung der Bestrah lung am besten geeigneten Weise anzuordnen.
So kann man beispielsweise das Reaktionsgefäß in Form eines einfachen U-förmigen Rohres oder eines Spiralrohres einsetzen, um in dieser Weise das Beleuchtungssystem in der unmittelbaren Nähe dieses Reaktionsgefäßes anzuordnen.
Vorzugsweise wählt man einen Typ von Reaktionsgefäß, der die Möglichkeit eröffnet, die Lampe koaxial anzuordnen, beispielsweise ein Reaktionsgefäß in Schlangenform oder mit einer Ringrohrstruktur.
Um weiter die Lichtbestrahlungsverluste zu verringern, kann man auch Reflektoren vorsehen.
Darüber hinaus ist es wesentlich, jene Faktoren zu berücksichtigen, die dazu geeignet sind, die Wirksamkeit des Lichtflusses pro Einheit der zu bestrahlenden Oberfläche zu beeinflussen, wobei man auf Reaktionsgefäße zurückgreifen kann, deren Ausgestaltung hierfür am besten geeignet ist.
Als Folge davon wird die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bestimmte Vorrichtung in der Weise ausgewählt oder modifiziert, daß die Volumina der Reaktionsmischung, welche nicht direkt der Lichtstrahlung ausgesetzt sind, gering oder nicht vorhanden sind. Hierzu erstreckt sich die Auswahl des Reaktionsgefaßes vorzugsweise auf Modelle vom Ring-Typ oder in Form einer Schlange, um in dieser Weise die Lampe in koaxialer Weise anzuordnen.
Insbesondere wird ein System vorgesehen, welches dazu in der Lage ist, eine wirksame Bewegung oder Turbulenz der Reaktionsmischung sicherzustellen, um in dieser Weise die Möglichkeiten des Hindurchführens dieser Mischung durch einen beleuchteten Bereich des Reaktionsgefäßes zu steigern. [0052] Das in dieser Weise beschriebene erfindungsgemaße Verfahren läuft in Abhängigkeit von der angewandten Reaktionstemperatur und der Dauer der Phase der Zuführung der Reaktionsteilnehmer während etwa 1 bis 2 Stunden ab und in der Mehrzahl der Fälle im Verlaufe von etwa 1,5 Stunden.
So ist die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von 35°C bis 45°C im Verlaufe einer Stunde beendet, was der Dauer der Zuführung des oder der Reaktionsteilnehmer, das heißt des Bromierungsmittels oder einer Mischung aus dem Bromierungsmittel und der Verbindung der Formel II, zu dem Reaktionsmedium entspricht.
Andererseits ist die Reaktion bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 15°C im Verlaufe von etwa 1,5 Stunden beendet, wenn die Dauer der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ebenfalls etwa 1 Stunde benötigt.
Demzufolge beobachtet man, daß die erfindungsgemäße Reaktion bei Temperaturen im Bereich von 35°C bis 45°C und insbesondere der Rückflußtem peratur von Dichlormethan, quasi augenblicklich abläuft. Andererseits bleibt die Dauer der Reaktion bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 15°C durchaus verträglich mit einer technischen Anwendung.
Beispielsweise wurde die Photobromierung von OTBN mit Brom bei einer Temperatur von 40°C entweder in Dichlormethan allein oder in einem zweiphasigen erfindungsgemäßen Medium, welches aus Wasser und Dichlormethan gebildet ist, durchgeführt im Hinblick auf die Bildung von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl, welches nachfolgend als Verbindung A bezeichnet wird.
In beiden Fällen wurden die gleichen Reaktionsbedingungen angewandt und die Zuführung des Broms zu dem OTBN enthaltenden Reaktionsmedium wurde im Verlaufe von etwa 1 Stunde durchgeführt.
Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse ausgedrückt als % OTBN, der Verbindung A und von 4'-Dibrommethyl-2-cyanobiphenyl (nachfolgend als "dibromierte Verbindung" bezeichnet) in den folgenden Reaktionsmedien erzielt:
a) In Dichlormethan allein
b) In dem erfindungsgemäßen zweiphasigen Medium
Diese Ergebnisse zeigen:

– daß die erfindungsgemäße Reaktion bei der angewandten Temperatur augenblicklich erfolgt, da die Endausbeute praktisch nach der Beendigung der Zuführung der Reaktionsteilnehmer erzielt wird,
– daß das Verfahren des Standes der Technik mindestens 3 Stunden erforderlich macht zur Erzielung einer Ausbeute an der Verbindung A, die in die Nähe kommt der Ausbeute, die man bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach 1 Stunde erzielt.

Weitere Vergleichsversuche für die Photobromierung von OTBN wurden bei 10°C in einem zweiphasigen Wasser/Dichlormethan-Medium mit einem Bromwasserstoffsäure/Natriumbromat-System als Bromierungsmittel im Vergleich zu einem Bromwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid-System durchgeführt.
Die Ergebnisse haben gezeigt, daß die Reaktion mit dem System Bromwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid nach 1,5 Stunden nur zu einer Umwandlung von 20% OTBN zu der Verbindung A führt. Im Gegensatz dazu beobachtet man bei den gleichen Bedingungen nach ebenfalls 1,5 Stunden einen Umwandlungsgrad von 85% OTBN zu der Verbindung A. Darüber hinaus erweist sich die Bromierung unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure/Natriumbromat als quasi augenblicklich.
Weiterhin haben diese Ergebnisse erwiesen, daß am Ende der Reaktion die Selektivität für die Verbindung A bei dem System Bromwasserstoffsäure/Natriumbromat besser ist als bei dem System Bromwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid.
Schließlich können die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen einfach-bromierten Derivate der Formel I mit Hilfe klassischer Verfahrensmethoden aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, beispielsweise durch Dekantieren der organischen Phase, Entfernen des Lösungsmittels und gegebenenfalls Umkristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel, oder aber auch mit Hilfe von chromatographischen Methoden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in unterschiedlicher Weise durchgeführt werden, wobei, je nachdem, diskontinuierlich oder kontinuierlich gearbeitet werden kann.
Beispielsweise kann man die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen der Formel I auch unter Anwendung einer diskontinuierlichen Phase durchführen:

1) Entweder durch vollständige Beschickung des Reaktionsgefaßes mit den verschiedenen Bestandteilen des zweiphasigen Mediums sowie den Reaktionsteilnehmern, das heißt, dem Substrat der Formel II und dem Bromierungsmittel, und Bestrahlen des Reaktionsmediums,
2) oder man kann die verschiedenen Bestandteile des zweiphasigen Mediums zuführen und diesem unter Bestrahlung gehaltenen Medium eine Mischung der Reaktionsteilnehmer, gegebenenfalls in Lösung oder Suspension in dem organischen Lösungsmittel zuführen,
3) oder man kann andererseits das Bromierungsmittel gegebenenfalls in Lösung oder Suspension in dem organischen Lösungsmittel in das unter Bestrahlung gehaltene Reaktionsmedium eintropfen, wobei das Medium die zweiphasige Mischung bildet, die das Substrat der Formel II enthält. Im Fall eines Bromierungsmittels, welches aus Bromwasserstoffsäure und einem Alkalimetallbromat gebildet ist, kann man auch die Bromwasserstoffsäure in ein unter Lichtbestrahlung gehaltenes Reaktionsmedium eintropfen, welches Medium aus der zweiphasigen Mischung, Alkalimetallbromat und dem Substrat der Formel II gebildet ist.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Hilfe einer diskontinuierlichen Verfahrensführung kann man eine Vorrichtung anwenden, welche ein Reaktionsgefäß klassischer Art umfaßt, das mit einem doppelten Heiz- oder Kühlmantel versehen ist und in der Weise ausgelegt ist, daß die Lichtquelle vorzugsweise in das Reaktionsmedium eingetaucht werden kann.
Im Rahmen der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat sich gezeigt, daß sich eine Steigerung der Selektivität bezüglich des monobromierten Derivats der Formel I ergibt, wenn die Reaktionstemperatur erniedrigt wird und wenn die Reaktionsteilnehmer vollständig vor der Zuführung in das Reaktionsgefäß vermischt werden.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Zuführung der Mischung der Reaktionsteilnehmer, wie sie bei dem oben beschriebenen diskontinuierlichen Verfahrensweisen 2) und 3) vorgesehen ist, erfordert eine quasi perfekte Steuerung der Menge des photochemischen Initiators, um die Kinetik der Reaktion unter Kontrolle halten zu können. Da die Leistung der für diese photochemische Initiierung verantwortlichen Lampen nicht gesteuert werden kann, hat es sich als notwendig erwiesen, kleine Volumen dieser Mischung zu bestrahlen, deren Temperatur man leichter steuern kann.
Aufgrund dieser Einschränkungen kann man in günstiger Weise eine Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in kontinuierlicher Phase vorsehen.
So kann man die Bromierungsreaktion in kontinuierlicher Phase durchführen durch Zirkulieren der Reaktionsteilnehmer, des Bromierungsmittels und des Biphenyl-Derivats der Formel II in einem Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß ("plug-flow reactor"), das heißt durch einen Ausstoß derart, daß jedes Flüssigkeitselement das Reaktionsgefäß durchläuft ohne Vermischen mit dem vorhergehenden oder dem folgenden, wobei dieses Reaktionsgefäß mit Licht bestrahlt und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C, beispielsweise bei einer Tem peratur zwischen 0°C und Raumtemperatur, vorzugsweise einer Temperatur zwischen 0°C und 15°C, gehalten wird.
Hierzu kann man mit Vorteil eine geeignete Vorrichtung verwenden, die beispielsweise eine Zuführung mit gesteuertem Durchsatz in ein zweiphasiges Medium einer Lösung oder Suspension des Substrats der Formel II und des Bromierungsmittels, gegebenenfalls in dem ausgewählten organischen Lösungsmittel, ermöglicht, wobei der Durchsatz durch eine Anordnung aus einer Dosierpumpe und einem Durchsatzsteuerer, der mit einer Waage verbunden ist, gesteuert wird. Diese Vorrichtung wird weiterhin durch ein Reaktionsgefäß ergänzt, das einen Einlauf zur Zuführung der verschiedenen Bestandteile des Reaktionsmediums und einen Auslauf zum Abziehen der in der Reaktion gebildeten Produkt versehen ist. Dieses Reaktionsgefäß, welches das zweiphasige Medium aufzunehmen bestimmt ist, wird aus einem Rohr, beispielsweise aus Glas oder Quarz, vorzugsweise in Form einer Spirale, gebildet, welches in eine Heiz- oder Kühlflüssigkeit eingetaucht ist, beispielsweise ein gegebenenfalls Glykol enthaltendes Wasserbad, dessen Temperatur mit Hilfe eines Kryothermostaten gesteuert wird.
Bei einer solchen Vorrichtung kann man, wenn das Reaktionsgefäß eine Spiralform aufweist, die für die Lichtbestrahlung des Reaktionsmediums erforderliche Lampe, beispielsweise eine Quecksilberdampflampe, außerhalb oder vorzugsweise im Inneren der mit Hilfe dieses Reaktionsgefäßes gebildeten röhrenförmigen Volumens anordnen, jedoch immer in der unmittelbaren Nähe davon.
Gewisse bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Bromierungsmittel können wasserlösliche Nebenprodukte ergeben. Dies ist insbesondere der Fall bei DBDMH, welches wasserlösliches 5,5-Dimethylhydantoin (nachfolgend als DMH bezeichnet) ergibt, welches jedoch in dem Medium kristallisiert, wenn der Umwandlungsgrad der Verbindung der Formel II zu der einfach-bromierten Verbindung der Formel I mehr als 80% beträgt.
Diese Kristallisation führt zu Phänomenen des Verstopfens des Röhrenreaktors und damit zu Störungen des Kolbenausstoßes des Reaktionsmediums.
Demzufolge kann man vorsehen, das erfindungsgemäße Verfahren mit Vorteil durch eine kontinuierliche Maßnahme der Extraktion der bei der Bromierungsreaktion gebildeten wasserlöslichen Nebenprodukte, ihrer Entfernung aus dem Reaktionsmedium und erforderlichenfalls ihrer Rückgewinnung durchzuführen.
Demzufolge bewirkt man bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichzeitig und in kontinuierlicher Phase die Bromierungsreaktion und die Extraktion der bei dieser Reaktion gebildeten was serlöslichen Nebenprodukte, welche Nebenprodukte man anschließend aus dem Reaktionsmedium entfernt.
Hierzu verwendet man mit Vorteil einen Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß, der aus einer Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne gebilet ist.
Diese Maßnahmen können mit Hilfe einer Methode geführt werden, welche einerseits die Bromierungsreaktion in kontinuierlicher Phase durch Zirkulieren der durch das organische Lösungsmittel und die Reaktionsteilnehmer gebildete Reaktionsmischung in einem Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß, der aus einer mit Licht bestrahlten Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne gebildet wird und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 15°C gehalten wird, bewirkt und andererseits die gleichzeitige und kontinuierliche Extraktion der wasserlöslichen Nebenprodukte durch das Wasser des zweiphasigen Mediums, welches im Gegenstrom zu der Reaktionsmischung in der Kolonne zirkuliert, sowie die Entfernung der in Rede stehenden wasserlöslichen Nebenprodukte aus dem Reaktionsmedium.
Diese Methode ermöglicht insbesondere die Erhöhung der Selektivität der Bromierungsreaktion und die Verbesserung der Wärmesteuerung durch, falls erforderlich, die Beseitigung der durch die Lampe und die Reaktion freigesetzte Wärme.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich demzufolge auf eine Photobromierungs-Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in kontinuierlicher Phase, welche einen Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß umfaßt, der aus einer Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne gebildet ist, die mit Licht bestrahlt und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 15°C, gehalten wird.
Weitere Eigenschaften und Vorteile ergeben sich aus der folgenden Beschreibung eines nicht einschränkenden Beispiels einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung unter Bezugnahme auf die in der beigefügten Zeichnung dargestellten Figur, die eine schematische Darstellung einer solchen kontinuierlich betriebenen Photobromierungs-Vorrichtung zeigt.
Die beschriebene Vorrichtung ist besonders geeignet für die Durchführung eines Verfahrens, bei dem als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel aliphatische oder aromatische halogenierte Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden.
Wie aus dieser Figur hervorgeht, umfaßt die Vorrichtung ein Reaktionsgefäß (1), das eine Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne, beispielsweise aus Glas oder Quarz, bildet.
Dieses Reaktionsgefäß wird gebildet aus einem ringförmigen Behälter (2) mit vertikaler Achse, der durch eine Innenwand (3) und eine im Abstand davon angeordnete Außenwand (4) begrenzt wird. In seinen oberen bzw. unteren Abschnitten weist der Behälter (2) zwei Dekantiereinrichtungen (2a) und (2b) oder Ruhezonen, die die Trennung der beiden Phasen ermöglichen, auf. Zwei Scheiben (7) und (5) verschließen die unteren bzw. oberen Enden des Behälters (2). Die Außenwand (4) steht in ihrem mittleren Abschnitt mit einem Wärmeaustauscher (6) in Kontakt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der ringförmige Behälter (2) in seinem äußeren mittleren Abschnitt mit einer doppelten Hülle versehen, in der eine Kühl- oder Heizflüssigkeit fließt, beispielsweise eine Glykol enthaltende wäßrige Lösung.
Die Innenwand (3) und die Scheiben (7) und (5) begrenzen einen inneren Behälter (9), in dem eine photochemische Lampe (10) angeordnet ist, beispielsweise eine Quecksilberdampflampe, die mit einer (nicht dargestellten) Hülle versehen ist, in der eine Kühlflüssigkeit fließt, beispielsweise entionisiertes Wasser. Alternativ besitzt die photochemische Lampe (10) keine solche doppelte Hülle. In diesem Fall kann die Kühlung dieser Lampe durch Zirkulieren von hierzu vorgesehener Flüssigkeit in dem Behälter (9) sichergestellt werden.
Die Lampe (10) ist durch die Scheibe (5) hindurchgeführt, an der sie befestigt ist.
Das Reaktionsgefäß umfaßt weiterhin am Kopf der Kolonne eine Versorgungsleitung (12) zur Zuführung der Reaktionsteilnehmer und des organischen Lösungsmittels sowie eine Versorgungsleitung für Wasser (13) am Fuß der Kolonne. Die Versorgungsleitung für Wasser (13) durchdringt die Scheibe (7) und endet in der unteren Dekantiereinrichtung (2b) des Behälters (2) unterhalb des Niveaus der Lampe (10). Die Versorgungsleitung (12) durchdringt die Scheibe (5) und endet in der oberen Dekantiereinrichtung (2a) des Behälters (2).
Das Reaktionsgefäß umfaßt weiterhin einen Auslaß (14) für die wäßrige Lösung zum Abziehen der wasserlöslichen Nebenprodukte. Dieser Auslaß ist am Kopf der Kolonne angeordnet und besteht beispielsweise aus einer Abziehleitung, welche die äußere Wand (4) des Behälters (2) in der oberen Dekantiereinrichtung (2a) durchdringt. Eine Leitung (15) zum Abziehen der Reaktionsprodukte ist ebenfalls durch die Scheibe (7) geführt. Die Oberflächen der Innenwand (3) und der Außenwand (4) des Behälters (2) umfassen vorzugsweise Vorsprünge, die beispielsweise in Form von dachziegelartig angeordneten Halbscheiben längs des mittleren Abschnitts des Behälters (2) vorgesehen sind und Leitplatten (18) bilden.
Diese Halbscheiben sind aus einem inerten Material gebildet, beispielsweise einem geeigneten Kunststoffmaterial, wie Polytetrafluorethylen. Alternativ kann die Auskleidung in Form von Leitplatten aus Kronen oder Scheiben gebildet sein, die durch (nicht dargestellte) Halterungen getragen werden, die an den Scheiben (5) und (7) befestigt sind, wobei der Raum zwischen den Kronen oder Scheiben durch Halterungen definierter Höhe gesteuert werden kann.
Darüber hinaus kann die Photobromierungsvorrichtung stromaufwärts der Versorgungsleitung (12) mit einem Vorratsbehälter (8) zur Lagerung der Reaktionsteilnehmer und des organischen Lösungsmittels und stromabwärts der Abziehleitung (15) mit einem zweiten Vorratsbehälter (16) zur Lagerung der im Verlaufe der Reaktion gebildeten bromierten Produkte nach dem Abziehen ausgerüstet sein.
Mit Vorteil umfaßt diese Vorrichtung eine Flüssigkeitssperre (17), die unmittelbar am Auslaß der Kolonne und stromabwärts der Abziehleitung (15) angeordnet ist und mit dem Vorratsbehälter (16) in Reihe geschaltet ist. Diese Flüssigkeitssperre dient dazu, die organische Phase kontinuierlich in dem Behälter (2) zu halten, um die Photobromierung mit dem Kolbenausstoß durchzuführen, wobei Wasser die disperse Phase bildet.
Diese mit Hilfe der Leitbleche erhaltene Dispersion wird weiterhin durch Pulsieren der Reaktionsmischung, welches durch eine Dosierpumpe (11), beispielsweise einer Membranpumpe, bewirkt wird, die mit der unteren Dekantiereinrichtung (2b) des Behälters (2) verbunden ist, verbessert.
Bei der Anwendung dieser Vorrichtung wird der Behälter (2) zuvor mit dem organischen Lösungsmittel gefüllt. Die Lampe (10) wird eingeschaltet und ihr Kühlkreislauf in Gang gebracht.
Wenn vorhanden, wird die Dosierpumpe (11) in Betrieb genommen, um ein Pulsieren der Reaktionsmischung in dem Behälter (2) sicherzustellen.
Der Behälter (2) wird anschließend mit Hilfe des entsprechenden Heiz- oder Kühlsystems auf die gewünschte Temperatur gebracht.
Dann bewirkt man die kontinuierliche Versorgung der Kolonne mit Wasser einerseits und mit der organischen Lösung der Reaktionsteilnehmer andererseits.
Die Anwendung der in dieser Weise ausgebildeten Einrichtung zur gleichzeitigen Bromierung und Extraktion für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in kontinuierlicher Phase ermöglicht den Erhalt der monobromierten Derivate der Formel I mit einer ausgezeichneten Selektivität, wobei der Umwandlungsgrad der Verbindung der Formel II zu der gewünschten Verbindung besonders hoch ist.
Beispielsweise liegt der Umwandlungsgrad von OTBN zu 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl bei 90% oder darüber, während die Selektivität für die gewünschte Verbindung zwischen 85 und 90% liegt, während der Gehalt an der entsprechenden dibromierten Verbindung weniger als 10% beträgt und im allgemeinen im Bereich von 5 bis 7% liegt.
Von den bei der Reaktion gebildeten Nebenprodukten können jene, die sich durch eine Zersetzung des Bromierungsmittels ergeben haben, mit Vorteil zurückgewonnen, wieder rückgebildet und beispielsweise in das erfindungsgemäße Verfahren zurückgeführt werden.
Dies ist insbesondere der Fall bei DMH, einem wasserlöslichen Produkt, das sich bei der Zersetzung von DBDMH bildet. Dieses Produkt kann nach der Rückumwandlung in DBDMH, beispielsweise durch Behandlung mit Brom in basischem Medium, insbesondere bei einer kontinuierlichen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens recyclisiert werden.
Beispielsweise liefert eine solche Behandlung in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat bei 10°C 91 bis 92% DBDMH mit einer Reinheit von mehr als 99%.
Diese Möglichkeit der Wiedergewinnung und Recyclisierung der Reaktionsnebenprodukte nach deren Abziehen erhöht das Interesse an der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in kontinuierlicher Phase, wie sie oben beschrieben worden ist, da hierbei als Bromierungsreaktor mit Kolbenausstoß eine Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne eingesetzt wird.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Bei diesen Beispielen wurde der Verlauf der Reaktion durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, nachfolgend HPLC, des in Acetonitril verdünnten Reaktionsmediums überwacht.
Weiterhin wird 4'-Dibrommethyl-2-cyanobiphenyl, das ebenfalls im Verlaufe der Bromierungsreaktion gebildet wird, als "dibromierte Verbindung" bezeichnet.
BEISPIEL 1
4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl
Man beschickt ein 2 Liter-Glasreaktionsgefäß, welches mit einem Doppelmantel, der mit einem Kryothermostat verbunden ist, der die Steuerung der Innentemperatur ermöglicht, einem Turbinenrührer, einer Mitteldruck-Quecksilberdampflampe (Leistung: 150 Watt) ausgerüstet ist, die in einem Tauchrohr angeordnet ist, welches durch die Zirkulation von Wasser in einem Doppelmantel gekühlt wird, mit 200 g (1, 036 Mol) OTBN, 1000 ml Dichlormethan und 500 ml Wasser, und bewegt die Beschickung.
Man schaltet die Lampe ein, erhitzt das Reaktionsmedium dadurch bis zum Sieden und gibt dann unter Steuerung des Durchsatzes im Verlaufe von 1 Stunde eine Suspension von 162,2 g (0,567 Mol) DBDMH in 200 ml Dichlormethan zu.
Man hält das Medium während der Zufuhr und anschließend während einer weiteren Stunde am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung auf zwischen 20 und 25°C ab, unterbricht die Bewegung der Flüssigkeit und läßt sie während 30 Minuten absitzen.
Man entfernt die überstehende wäßrige Phase und wäscht die organische Phase 2-mal mit 2000 ml Wasser.
Eine HPLC-Überprüfung zeigt die folgenden Ergebnisse:
Man isoliert dann die gewünschte Verbindung nach der teilweisen Beseitigung des Dichlormethans, gibt 250 ml Methyl-tert.-butylether zu, entfernt das Dichlormethan, wobei man das Volumen durch sukzessive Zugabe von 250 ml-Portionen von Methyl-tert.-butylether (Endgehalt an Dichlormethan < 2,5) konstant hält, kühlt auf 20°C ab, filtriert, saugt ab, wäscht mit 150 ml und dann 70 ml Methyl-tert.-butylether und trocknet im Vakuumofen bei 50°C.
In dieser Weise erhält man 224,5 g 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl in Form eines beigefarbenen Pulvers.
Ausbeute: 79,6%
BEISPIEL 2
4'-Brommethyl-2-cyanobiphen
Man beschickt ein Glas-Reaktionsgefäß, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, mit 150 g (0,776 Mol) OTBN, 700 ml Dichlormethan und 300 ml Wasser und rührt das Ganze dann bei 300 min^–1. Man schaltet die Quecksilberdampflampe ein und gibt dann unter Steuerung der Zufuhrmenge im Verlaufe von etwa 1 Stunde eine Lösung von 124 g (0,776 Mol) Brom in 200 ml Dichlormethan zu. Man hält das Medium während der gesamten Zugabedauer am Rückfluß.
Eine nach 57 Minuten durchgeführte Überprüfung durch HPLC zeigt, daß das Medium folgendes enthält:
Man hält das Reaktionsmedium während 1 weiteren Stunde am Rückfluß, kühlt dann auf 20 bis 25°C ab, unterbricht das Rühren und laßt während 30 Minuten absitzen.
Man zieht die obenstehende wäßrige Phase ab und wäscht die organische Phase 2-mal mit Wasser.
Eine erneute Überprüfung durch HPLC ergibt nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden die folgenden Ergebnisse:
BEISPIEL 3
4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl
Man beschickt ein Glas-Reaktionsgefäß, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, mit 200 g (1,036 Mol) OTBN, 900 ml Dichlormethan und 400 ml Wasser und rührt das Ganze bei 380 min^–1.
Man kühlt das Medium auf eine Temperatur zwischen 0°C und 5°C ab, schaltet dann die Quecksilberdampflampe ein, wobei man das Reaktionsmedium bei der gleichen Temperatur hält. Durch Steuern des Säuerungszuflusses gibt man anschließend im Verlaufe von etwa 1 Stunde eine Lösung von 165,4 g (1,03 Mol) Brom in 300 ml Dichlormethan zu.
Man hält das Medium während der gesamten Zugabedauer bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C.
Am Ende der Zugabe, das heißt nach 58 Minuten, zeigt die Untersuchung des Reaktionsmediums durch HPLC, daß dieses folgendes enthält:
Man setzt das Rühren fort, welches 30 Minuten nach Beendigung der Zugabe ein orangefarbenes Medium ergibt, welches folgendes enthält:
60 Minuten nach Beendigung der Zugabe enthält dieses mittlerweile gelb gefärbte Medium folgendes:
BEISPIEL 4
4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl
Man beschickt ein 2 Liter-Glas-Reaktionsgefäß, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, mit 250 g (1,29 Mol) OTBN, 1000 ml Dichlormethan und 500 ml Wasser und rührt das Ganze dann bei 300 min^–1. Man kühlt das Medium durch Zirkulation von Glykol-haltigem Wasser in dem Doppelmantel auf 10°C ab und gibt dann 64,9 g (0,43 Mol) Natriumbromat zu.
Man schaltet die Quecksilberdampflampe ein und beginnt dann mit der Zugabe von 222 g 47%-iger Bromwasserstoffsäure (was 104,4 g 100 %-iger Säure, das heißt, 1,29 Mol entspricht) mit Hilfe einer Dosierpumpe und einer Durchsatzsteuerungseinrichtung (Durchsatz = 222 g/h).
Nach Beendigung der Zugabe der Bromwasserstoffsäure, das heißt nach 60 Minuten, enthält das orangegefärbte Medium:
Man rührt dieses Medium während weiterer 60 Minuten bei 10°C und erhält in dieser Weise eine Mischung, die folgendes enthält:
BEISPIEL 5
4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl
a) Herstellung
Man beschickt einen Vorratsbehälter mit 100 kg OTBN und 81,2 kg (1,1 Äquivalente) DBDMH und gibt dann 2000 1 Dichlormethan zu.
Man rührt das Ganze bei 60 bis 80 min^–1 und hält die Mischung bis zur vollständigen Auflösung bei 20°C bis 25°C.
b) Photobromierung
Man verwendet für diese Maßnahme eine Vorrichtung, die einen ring förmigen Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß in Form einer Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne umfaßt, wie es in der beigefügten Figur dargestellt ist.
Man beschickt diese Säule mit Dichlormethan, regelt die Leistung er Lampe auf 8 kW, bringt den Druck auf 0,3 bar und setzt den speziellen Kühlkreislauf mit entionisiertem Wasser in Gang.
Man schaltet die Lampe ein und nimmt das Pulsierungssystem für die Reaktionsmischung in der Kolonne in Betrieb, wobei man die Pulsationsfrequenz auf 30 % (= 15 Hz) und eine Amplitude von 20 % einstellt.
Man läßt Glykol-haltiges Wasser in dem Doppelmantel der pulsierenden Kolonne zirkulieren und steuert den Durchsatz an Glykol-haltigem Wasser, bis eine Temperatur von 10°C in dem Dichlormethan-Medium erreicht ist.
Dann beginnt man mit der kontinuierlichen Beschickung der pulsierenden Kolonne zunächst mit entionisiertem Wasser mit einem Durchsatz von 300 kg/h und anschließend einer gemäß dem obigen Abschnitt a) hergestellten OTBN/DBDMH-Lösung in Dichlormethan mit einem Durchsatz von 600 kg/h.
Man behält diese Betriebsbedingungen bis zur Erschöpfung der Lösung der Reaktionsteilnehmer in dem Dichlormethan bei und spült dann den Vorratsbehälter, der diese Lösung enthalten hat, die Versorgungsleitung bis zu der Kolonne sowie diese mit 200 1 Dichlormethan.
Eine HPLC-Analyse zeigt, daß die Mischung am Ende der Reaktion folgendes enthält:
c) Isolierung
Man isoliert dann die gewünschte Verbindung durch Waschen der Lösung der photobromierten Produkte in Dichlormethan mit einer wäßrigen verdünnten Natriumbisulfitlösung, Gewinnung der organischen Phase durch Dekantieren, Vorkonzentrierung dieser organischen Phase, Entfernung des Dichlormethans durch sukzessive Zugaben von Methyl-tert.-butylether, Kristallisation der Suspension bei 0°C bis 3°C, Filtration, Absaugen der Suspension, Waschen des erhaltenen Produkts mit Methyl-tert.-butylether und Trocknen bei 40 bis 45°C.
In dieser Weise erhält man reines 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl mit einer Ausbeute von 78 Gew.-%, bezogen auf OTBN.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 4'-Brommethyl-biphenyl Derivaten der allgemeinen Formel:
in der R: – eine Cyanogruppe, – eine Gruppe: – CO₂R₁ oder –CONR₂R₃ in denen R₁, R₂ und R₃, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, C₁-C₄-Alkoxygruppe oder durch 1 bis 3 Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, C₁-C₄-Alkylgruppen und C₁-C₄-Alkoxygruppen substituiert sind, darstellen, = eine Tetrazolylgruppe der allgemeinen Formel:
in der R₄ in der 1- oder 2-Stellung der Tetrazolylgruppe Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Biphenylderivat der allgemeinen Formel:
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem zweiphasigen Medium und unter der Wirkung einer Lichtbestrahlung, eines Bromierungsmittels, ausgewählt aus Brom, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, N-Brommaleinimid, eines N-Bromsulfonamids, von N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und einem Bromwasserstoffsäure/Alkalimetallbromat-System zur Bildung der gewünschten Verbindung umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Tetrazo lylgruppe darstellt, in der R₄ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Phenylgruppen substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, C₁-C₄-Alkylgruppen und C₁-C₄-Alkoxygruppen substituiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyanogruppe, Tetrazolylgruppe, Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe oder eine Gruppe -CO₂R₁ darstellt, worin R₁ Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Gruppe bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R die Cyanogruppe bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das zweiphasige Medium aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel(n) gebildet ist.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder halogenierter aromatischer Kohlenwasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Dichlormethan ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das zweiphasige Medium 0,1 bis 1 Volumen Wasser pro Volumen des organischen Lösungsmittels umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das zweiphasige Medium in einer Menge von 3 bis 30 Volumenäquivalenten pro Gewichtsäquivalent des Biphenylderivats der Formel II verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Bromierungsmittel Brom, N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder ein Bromwasserstoffsäure/Alkalimetallbromat-System verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromierungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 1,4 Moläquivalenten pro Moläquivalent des Biphenylderivats der Formel II verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromierungsmittel in einer Menge von 0,95 bis 1,1 Moläquivalenten pro Moläquivalent des Biphenylderivats der Formel II verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallbromat in einer Menge von 0,3 bis 0,4 Moläquivalenten pro Moläquivalent des Biphenylderivats der Formel II verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und 15°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtbestrahlung mit Hilfe einer Lichtquelle bewirkt wird, die Strahlung von 350 bis 600 nm emittiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierungsreaktion kontinuierlich abläuft und die kontinuierliche Umwälzung der aus dem Bromierungsmittel und dem Biphenylderivat der Formel II gebildeten Reaktionsteilnehmer in einem Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß durchgeführt wird, wobei der mit Licht bestrahlte Reaktor bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierungsreaktion und die Extraktion der wasserlöslichen Nebenprodukte, die man anschließend aus dem Reaktionsmedium entfernt, gleichzeitig und in kontinuierlichen Phasen durchführt.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktions- und Entfernungsreaktion in einem Reaktor mit Kolbenausstoß durchgeführt werden, der aus einer Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne gebildet ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es einerseits die Bromierungsreaktion in kontinuierlicher Phase durchgeführt wird durch Zirkulieren der durch das organische Lösungsmittel und die Reaktionsteilnehmer gebildeten Mischung in einem Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß, der aus einer mit Licht bestrahlten und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C gehaltenen Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne gebildet ist, und andererseits die gleichzeitige und kontinuierliche Extraktion der wasserlöslichen Nebenprodukte welche durch das Wasser des zweiphasigen Mediums erfolgt, welches im Gegenstrom zu der Mischung in der Kolonne zirkuliert, gefolgt von der Entfernung der genannten wasserlöslichen Produkte aus dem Reaktionsmedium, umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zwischen 0°C und Umgebungstemperatur liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zwischen 0°C und 15°C liegt.
Photobromierungs-Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 18 bis 23 in kontinuierlicher Phase, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Röhrenreaktor mit Kolbenausstoß umfaßt, der aus einer mit Licht bestrahlten und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 45°C gehaltenen Flüssig/Flüssig-Extraktionskolonne gebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 24, umfassend (i) ein Reaktionsgefäß (1), gebildet aus einem ringförmigen Behälter (2) mit vertikaler Achse, der durch eine Innenwand (3) und in Abstand davon angeordnete Außenwand (4) gebildet ist und durch eine Scheibe (7), die im Bereich der unteren Dekantiereinrichtung (2b) des Behälters (2) angeordnet ist, und eine Scheibe (5), die im Bereich der oberen Dekantiereinrichtung (2a) des Behälters (2) angeordnet ist, verschlossen ist, (ii) eine photochemische Lampe (10), die mit einem doppelten Kühlmantel versehen und im Inneren des Behälters (9) angeordnet ist, der durch die Innenwand (3) des Behälters (2) und die Scheibe (5) begrenzt ist und die Scheibe (5) in Dickenrichtung durchdringt, (iii) eine Versorgungsleitung (12) zur Beschickung mit den Reaktion steilnehmern und dem organischen Lösungsmittel, welche am Kopf der Kolonne angeordnet ist und die Scheibe (5) durchdringt und ihren Auslaß in der oberen Dekantiereinrichtung (2a) des Behälters (2) aufweist, (iv) eine Versorgungsleitung für Wasser (13), die am Fuß der Kolonne angeordnet ist und die Scheibe (7) durchdringt und ihren Auslaß in der unteren Dekantiereinrichtung (2b) des Behälters (2) aufweist, (v) eine Leitung (14) zum Abziehen der wässrigen Lösung, die am Kopf der Kolonne angeordnet ist und die Außenwand (4) des Behälters (2) im Bereich der oberen Dekantiereinrichtung (2a) durchdringt, und (vi) eine Leitung (15) zum Abziehen der Reaktionsprodukte am Fuß der Kolonne, welche die Scheibe (7) durchdringt, wobei der ringförmige Behälter (2) in seinem mittleren Bereich mit einem Wärmeaustauscher (6) ausgerüstet ist, der mit seiner Außenwand (4) in Kontakt steht, wobei die Innenwand (3) und die Außenwand (4) des Behälters (2) in ihrem mittleren Bereich mit Leitplatten (18) versehen sind.
Vorrichtung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie stromaufwärts der Versorgungsleitung (12) mit einem Vorratsbehälter (8) zur Lagerung der Reaktionsteilnehmer und des organischen Lösungsmittels und stromabwärts der Abziehleitung (15) mit einem Vorratsbehälter (16) zur Lagerung der im Verlaufe der Reaktion gebildeten bromierten Produkte nach dem Abziehen ausgerüstet ist, wobei der Behälter (2) im Bereich der unteren Dekantiereinrichtung (2b) mit einer Dosierpumpe (11) ausgerüstet ist, die dazu dient, das Reaktionsmedium in Pulsationen zu versetzen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Kolbenausstoß durch eine Flüssigkeitssperre (17) sichergestellt wird, die unmittelbar am Auslaß der Kolonne und stromabwärts der Abziehleitung (15) angeordnet ist und mit dem Vorratsbehälter (16) in Reihe geschaltet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgefäß bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Umgebungstemperatur gehalten wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgefäß bei einer Temperatur zwischen 0°C und 15°C gehalten wird.