BR9814651B1 - processo de preparaÇço de derivados de 4'-bromometil-bifenila e dispositivo de fotobromaÇço. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSODE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 4'-BROMOMETIL-BIFENILA EDISPOSITIVO DE FOTOBROMAÇÃO".

A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, à prepa-ração de derivados de bromometil-bifenila.

Mais precisamente, a invenção refere-se a um processo para apreparação de derivados de 4'-bromometil-bifenila de fórmula geral:

<formula>formula see original document page 2</formula>

na qual R representa:

• um grupamento ciano

· um grupamento:

-CO2R1 ou -CON R2 R3

no qual Ri, R2 e R3 idênticos ou diferentes, representam o hidrogênio ou umgrupamento alquila, linear ou ramificado, com Ci-C6 que pode ser eventual-mente substituído por um átomo de halogênio, um grupamento hidróxi, ami-no, alcóxi com CrC4 ou por 1 a 3 grupamentos fenila eventualmente substi-tuídos por 1 a 3 grupamentos escolhidos entre átomos de halogênio e gru-pamentos hidróxi, nitro, alquila com C1-C4 e alcóxi com C1-C4,

• um grupamento tetrazolila de fórmula geral:

<formula>formula see original document page 2</formula>

no qual R4 situado em posição 1 ou de preferência em posição 2 do grupa-mento tetrazolila, representa o hidrogênio ou um grupamento protetor, emespecial um grupamento alquila, linear ou ramificado, com CrC4 eventual-mente substituído por 1 a 3 grupamentos fenila eles próprios eventualmentesubstituídos por 1 a 3 grupamentos escolhidos entre átomos de halogênio egrupamentos hidróxi, nitro, alquila com Ci-C4 e alcóxi com C1-C4.

Em especial, R pode representar um grupamento ciano, tetrazo-lila, trifenilmetil-tetrazolila ou um grupamento -CO2 Ri no qual R1 representao hidrogênio, um grupamento metila, etila ou propila.

Dentre os compostos de fórmula I que podem ser preparadospelo processo da invenção, se pode citar:

o 4'-bromometil-2-cianobifenilao 4'-bromometil-2-tetrazolilbifenilao 4'-bromometil-2-carboxibifenilao 4'-bromometil-2-metoxicarbonilbifenilao 4'-bromometil-2-N-trifenilmetiltetrazolil-bifenila.

De acordo com um aspecto preferencial, a invenção refere-seentretanto à preparação do composto de fórmula I na qual R representa ogrupamento ciano, quer dizer o 4'-bromometil-2-cianobifenila.

Os derivados de 4'-bromometilbifenila de fórmula I são com-postos conhecidos que foram descritos notadamente nos pedidos de pa-tente EP 324377 e 553879 ou que podem ser preparados pelos processosdescritos neles.

Esses compostos de fórmula I constituem intermediários especi-almente úteis na síntese de numerosos princípios ativos de medicamentosque agem notadamente contra a hipertensão através de um mecanismo deinibição da angiotensina II.

Foram propostos recentemente diversos métodos para a síntesedo 4'-bromometil-2-cianobifenila, esses métodos sendo baseados em umareação radicalar iniciada quimicamente.

Por exemplo, se pode citar os pedidos de patente JP 63-23868,61-92170 e 62-98683 assim como os pedidos de patente EP 553879,595150 e 709369 que todas descrevem, a graus diversos, a bromação da o-tolilbenzonitrila, (abaixo denominada OTBN) por meio de agentes de broma-ção tais como N-bromosuccinimida (abaixo denominada NBS), dibromodi-metildantoína (abaixo denominada DBDMH), N-bromoftalimida ou bromo,em presença de um iniciador químico, geralmente o peróxido de benzoíla oude t-butila, o perbenzoato de t-butila ou um derivado azobis tal como o 2,2'-azobis (isobutironitrila) (abaixo denominado AIBN) ou o 2,2'-azobis (2,4-dimetilvaleronitrila), o solvente sendo um alcano com C5-C7, um hidrocarbo-neto alifático halogenado com Ci-C4 tal como o diclorometano ou o tetraclo-reto de carbono, um éster de alquila com Ci-C4 do ácido acético tal como oacetato de etila ou ainda um hidrocarboneto aromático halogenado tal comoo clorobenzeno.

Entretanto, esses métodos compreendem ao mesmo tempo in-convenientes e desvantagens, às vezes suficientes para afastá-los de qual-quer utilização em escala industrial.

Por exemplo, a utilização de derivados peróxidos revela-semuito difícil e mesmo perigosa visto o caráter explosivo desse tipo de pro-duto.

Por outro lado, esses processos recorrem a compostos relati-vãmente custosos tais como os iniciadores químicos provenientes da famíliados derivados azobis ou ainda a produtos fontes de poluição visto que elespodem dar origem a subprodutos de reação dos quais não foi consideradaou dos quais é difícil prever a reciclagem.

Em conseqüência disso, a preparação do 4'-bromometil-2-ciano-bifenila por reação radicalar, não suscetível de poluição, a partir de um mí-nimo de compostos, além disso pouco custosos e não perigosos, e de acor-do com um método desprovido de dificuldades maiores para sua execuçãono plano industrial permanece de um interesse incontestável.

Com essa finalidade, a iniciação fotoquímica de uma reaçãoradicalar em substituição de uma iniciação química pode, em razão dasvantagens que ela proporciona, representar uma abordagem especialmenteinteressante para oferecer uma solução ao problemas postos precedente-mente.

É conhecido, de fato, que a iniciação química:

a) pode ser inibida pela presença de impurezas nos produtos departida como o pode ser uma reação química

b) é dependente da temperatura; a título de exemplo, os inciado-res químicos tais como o peróxido de benzoíla ou AIBN, necessitam de umacerta temperatura de utilização, de preferência uma temperatura superior a60°C notadamente para a bromação da OTBN

c) gera produtos de decomposição e, em conseqüência disso,apresenta riscos de poluição do ambiente.

Uma reação radicalar para a preparação do 4'-bromometil-2-ciano-bifenila que recorre a uma iniciação fotoquímica foi sugerida nos pe-didos de patente JP 62-98683 e EP 709369.

Assim, o pedido de patente JP 62-98683 menciona a possibili-dade de reação fotoquímica da OTBN com um agente bromador a uma tem-peratura de 0 a 80°C, de preferência de 10 a 40°C e em um éster de ácidograxo como solvente, o acetato de etila sendo citado mais especialmente.

Por outro lado, a NBS e a DBDMH são anotadas como agentesde bromação preferidos e são exemplificadas nele. Se o bromo também émencionado nele como agente bromador, nenhum exemplo entretanto ilus-tra sua utilização.

Testes de orientação efetuados no âmbito da elaboração dapresente invenção revelaram certos inconvenientes inerentes a esse méto-do em razão da natureza do solvente utilizado. Foi notado de fato que rea-ções parasitas se produzem, implicando o solvente a saber o acetato deetila, o que provoca, um consumo aumentado do agente de bromação, emespecial o bromo.

Do mesmo modo, o pedido de patente EP 709369 relata umprocesso de bromação da OTBN de acordo com o qual faz-se reagir essecompostos com o bromo a uma temperatura de 0 a 100°C, de preferência de20 a 80°C e em presença de um iniciador químico, quer dizer um derivadoazobis ou o peróxido de benzoíla e em um hidrocarboneto halogenado ouum alcano com C5-C7 como solvente.

Também é assinalado nele que a formação de radicais pode serassegurada por uma simples fotoirradiação sem o uso de iniciador radicalar.

Entretanto, nenhuma precisão qualquer que seja ela é trazidanotadamente sobre as condições de operação para a execução do processoque não é de nenhuma maneira exemplificado.

No âmbito da presente invenção, se tentou realizar essa reaçãofotoquímica radicalar.

Foi possível assim notar que a bromação da OTBN pelo bromocom fotoirradiação é lenta em temperaturas inferiores a 50°C nos solventesorgânicos convencionalmente utilizados para esse tipo de reação. Porexemplo, a 40°C no diclorometano, a reação necessita de pelo menos 3 ho-ras enquanto que a 0°C, o tempo de reação é superior a 6 horas.

Visto que a seletividade dessa bromação radicalar em derivadomonobromado em detrimento do derivado dibromado correspondente au-menta à medida que a temperatura diminui, parece primordial que se possaoperar em temperaturas inferiores ou iguais a 45°C.

Também será mencionada a patente EP 336567 relativa a umprocesso de bromação fotoquímica de um alquilareno por meio de ácidobromídrico/peróxido de hidrogênio em um meio bifásico formado por umafase aquosa e por uma fase orgânica e a uma temperatura de 20 a 80°C, depreferência de 60 a 70°C.

O processo dessa patente pode ser aplicado notadamente paraa bromação do carbono α de um grupamento alquila fixado em um ciclobenzênico ele próprio portador de um grupamento desativante como umgrupamento ciano. Entretanto, a bromação da OTBN não é nem descritanem mesmo considerada nessa patente.

Depois de testes preliminares efetuados no decorrer da elabo-ração da presente invenção, foi possível mostrar que o processo dessa pa-tente, aplicado para a bromação da OTBN, necessita de um tempo de con-tato muito grande para a obtenção de rendimentos elevados de conversão.

Ora, foi agora descoberto de maneira inesperada que é possívelobter os compostos de fórmula I em especial o 4'-bromometil-2-cianobifenilade acordo com uma reação de bromação fotoquímica radicalar quase ins-tantânea ao mesmo tempo em que se evita os inconvenientes e desvanta-gens dos métodos anteriores.De acordo com a invenção, obtém-se os derivados de bifenilade fórmula I fazendo-se reagir em um meio bifásico e sob o efeito de umafotoirradiação, um agente de bromação escolhido entre o bromo, o N-bromo-acetamida, o N-bromoftalimida, o N-bromomaleimida, um N-bromossulfona-mida, o N-bromossuccinimida, a 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína e um sis-tema ácido bromídrico/bromato de metal alcalino com um derivado de bife-nila de fórmula geral:

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual R tem a mesma significação que precedentemente em especial cia-no, o que fornece o composto desejado.

O meio bifásico, utilizado no processo acima, é constituído deágua e de um ou vários solventes orgânicos não miscíveis com a água es-colhidos entre solventes geralmente utilizados em reações radicalares e queoferecem poucas possibilidades de interação com o agente de bromação.

Tais solventes podem ser por exemplo hidrocarbonetos alifáti-cos halogenados com Ci-C4 tais como o diclorometano, o dicloretano, o clo-rofórmio, o tetracloreto de carbono, o tetracloretano ou hidrocarbonetosaromáticos halogenados com C6-Ci0 tais como o clorobenzeno ou o dicloro-benzeno.

0 diclorometano constitui entretanto um solvente orgânico pre-ferido.

O meio bifásico em questão compreende habitualmente de 0,1 a1 volume de água por volume de solvente orgânico e é utilizado à razão de3 a 30 equivalentes em volume por equivalente em peso de composto defórmula II, em especial de OTBN.

Quanto ao agente de bromação, ele intervém na reação à razãode 0,5 a 1,4 equivalente molar por equivalente molar de composto de fór-mula II, de preferência de 0,9 a 1,2 equivalente molar, melhor ainda de 0,95a 1,1 equivalente molar.

Acima de 1,2 equivalente de agente de bromação, a tendênciapara a formação do derivado dibromo correspondente aumenta de maneirasensível.

Esse agente de bromação é o bromo ou um composto orgânicoque contém bromo, escolhido entre o N-bromoacetamida, o N-bromoftali-mida, o N-bromomaleimida, um N-bromossulfonamida, o N-bromossuccini-mida (NBS) e a 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (DBDMH).

Entretanto, escolhe-se mais especialmente a NBS, a DBDMH ouo bromo como agentes bromadores preferidos.

Alternativamente, o agente de bromação pode ser constituídopor um sistema ácido bromídrico/bromato de metal alcalino, de preferênciabromato de sódio.

Nesse caso, o bromato de metal alcalino é utilizado à razão de0,3 a 0,4 equivalente molar por equivalente molar de composto de fórmula II.

A reação de acordo com a invenção é habitualmente conduzidaem uma temperatura compreendida entre 0°C e 45°C. Entretanto, prefere-seuma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente (cercade 20 a 25°C), em especial uma temperatura compreendida entre 0°C e15°C.

Acima de 50 a 60°C, se nota de fato uma diminuição relativa-mente grande da seletividade em composto de fórmula I em proveito docomposto dibromado correspondente.

De maneira a provocar a formação de bromo radicalar necessá-rio para a iniciação da reação da invenção, assegura-se a fotoirradiação damistura de reação a partir de uma fonte luminosa apropriada que emite radi-ações de comprimento de onda inferior a 600 nm. Se pode obter uma pro-porção significativa de radiações eficazes a partir de lâmpadas cuja emissãoprincipal se situa na gama de 350 a 600 nm.

Assim, se pode por exemplo utilizar uma lâmpada a vapor demercúrio de média pressão que emite principalmente nessa gama de com-primentos de onda.

O modelo de reator utilizado para a execução do processo dainvenção contribui também de maneira significativa para a eficácia da irradi-ação do mesmo modo que certos outros fatores tais como a relação do vo-lume de reação com a superfície da área iluminada ou a distância da fonteluminosa até o meio de reação.

A escolha da geometria desse reator está por outro lado ligadaà possibilidade de dispor a lâmpada da maneira melhor apropriada paraotimizar a irradiação.

De acordo com os casos, é possível por exemplo projetar o re-ator sob a forma de um simples tubo em U recurvado ou de um tubo espira-Iado de tal maneira para que o sistema de iluminação possa ser posicionadona proximidade imediata desse reator.

Preferencialmente, escolhe-se um tipo de reator que oferece apossibilidade de dispor a lâmpada de maneira coaxial por exemplo um rea-tor sob a forma de serpentina ou de estrutura tubular anular.

De maneira a reduzir ainda mais as perdas em radiações lumi-nosas, é possível acrescentar também refletores.

Além disso, é imperativo levar em consideração fatores capazesde afetar a eficácia do fluxo luminoso por unidade de superfície a irradiar eisso, recorrendo-se a reatores cujo modelo é adaptado da maneira maisapropriada.

Em conseqüência, o dispositivo destinado à execução do pro-cesso da invenção, será escolhido ou modificado de maneira a minimizar oueliminar os volumes de mistura de reação que não recebem diretamenteradiações luminosas. Por essa razão, a escolha do reator dirigir-se-á depreferência para os modelos de tipo anular ou em forma de serpentina demaneira a que se possa dispor a lâmpada de modo coaxial.

Também será previsto um sistema capaz de produzir uma agita-ção ou uma turbulência eficaz da mistura de reação de maneira a aumentaras possibilidade de passagem dessa mistura através de uma zona iluminadado reator.O processo da invenção assim descrito se desenrola em umperíodo de cerca de 1 a 2 horas de acordo com a temperatura de reação emaplicação e a duração da fase de introdução dos reagentes, na maior partedos casos em um período de cerca de 1,5 hora.

Assim, a temperaturas da ordem de 35°C a 45°C, a reação estáterminada em 1 hora que eqüivale ao tempo de introdução, no meio de rea-ção, do ou dos reagentes a saber o agente de bromação ou uma mistura deagente de bromação/composto de fórmula II.

Em contrapartida, a temperaturas que variam de cerca de O0C acerca de 15°C, a reação está acabada em cerca de 1,5 hora se o tempo deintrodução dos reagentes é também de cerca de 1 hora.

Se observa, em conseqüência disso, que a reação de acordocom a invenção é quase instantânea a temperaturas da ordem de 35°C a45°C notadamente na temperatura de refluxo do diclorometano. Por outrolado, a temperaturas de cerca de O0C a cerca de 15°C, o tempo de duraçãoda reação permanece absolutamente compatível com um desenvolvimentoindustrial.

A título comparativo, foi efetuada a fotobromação da OTBN pelobromo na temperatura de 40°C seja no diclorometano sozinho seja em ummeio bifásico de acordo com a invenção quer dizer constituído de água e dedioclorometano, tendo em vista formar o 4'-bromometil-2-cianofenila abaixodenominado Composto A.

Nos dois casos, as mesmas condições de reação foram respei-tadas e a introdução do bromo no meio de reação que contém a OTBN ne-cessita de cerca de 1 hora.

Foram obtidos os seguintes resultados expresso em % deOTBN1 de Composto A e de 4'-dibromometil-2-cianobifenila (abaixo denomi-nado "composto dibromado") levantados no meio de reação:a) no diclorometano sozinho

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b) no meio bifásico de acordo com a invenção

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Esses resultados mostram:

• que a reação de acordo com a invenção é instantânea na temperatura uti-Iizada visto que o rendimento final é praticamente obtido desde o final daintrodução dos reagentes

• que o processo do estado da técnica necessita de pelo menos 3 horaspara obter um rendimento em Composto A próximo do rendimento obtidodepois de 1 hora por execução do processo de acordo com a invenção.

Outros testes comparativos de fotobromação da OTBN forampraticados a 10°C em um meio bifásico água/diclorometano com um sistemaácido bromídrico/bromato de sódio como agente de bromação comparativa-mente a um sistema ácido bromídrico/peróxido de hidrogênio.

Os resultados mostraram que a reação com o sistema ácidobromídrico/peróxido de hidrogênio só leva a uma conversão de 20 % deOTBN em Composto A depois de 1,5 hora. Em contrapartida, nas mesmascondições, também foi registrado depois de 1,5 hora uma taxa de conversãode 85 % de OTBN em Composto A. Por outro lado, a bromação a partir deácido bromídrico/bromato de sódio se revelou quase instantânea.

Por outro lado, os resultados mostraram que em final de reaçãoa seletividade em Composto A é melhor com o sistema ácido bromídri-co/bromato de sódio do que com o sistema ácido bromídrico/peróxido dehidrogênio.

Finalmente, os derivados monobromados de fórmula I, obtidosde acordo com o processo da invenção assim descrito, podem ser ulterior-mente separados do meio de reação de acordo com métodos clássicos porexemplo por decantação da fase orgânica, eliminação do solvente e eventu-almente recristalização em um meio apropriado ou ainda por métodos cro-matográficos.

O processo da invenção pode ser executado de diferentes ma-neiras recorrendo-se, de acordo com os casos, a técnicas de tipo descontí-nuo ou contínuo.

Por exemplo, se pode considerar a preparação dos compostosde fórmula I de acordo com a invenção, a partir de execuções em fase des-contínua que implicam:

1) ou o carregamento total, no reator, dos diversos constituintesdo meio bifásico assim como dos reagentes a saber o substrato de fórmulaII e o agente de bromação, e depois irradiação do meio de reação

2) ou o carregamento dos diversos constituintes do meio bifási-co e depois, nesse meio mantido sob irradiação, a introdução de uma mistu-ra dos reagentes, eventualmente em solução ou suspensão no solvente or-gânico,

3) ou ao contrário a introdução por vazamento do agente debromação eventualmente em solução ou suspensão no solvente orgânico eisso, no meio de reação mantido sob irradiação, meio constituído pela mistu-ra bifásica que contém o substrato de fórmula II. No caso de um agente debromação formado por ácido bromídrico/bromato de metal alcalino, tambémse pode considerar a introdução por vazamento do ácido bromídrico em ummeio de reação sob irradiação luminosa, meio constituído pela mistura bifá-sica, pelo bromato de metal alcalino e pelo substrato de fórmula II.

Para a execução do processo de acordo com um método des-contínuo, se pode recorrer a um dispositivo que possui um reator de tipoclássico munido de um duplo invólucro de aquecimento ou de resfriamento eprojetado de maneira a permitir de preferência a imersão da fonte luminosano meio de reação.

No âmbito do desenvolvimento do processo da invenção, foipossível observar um aumento da seletividade em derivado monobromadode fórmula I quando a temperatura de reação decresce mas também quandoos reagentes são misturados em totalidade antes de introdução no reator.

Entretanto, a execução do processo da invenção através de in-trodução da mistura dos reagentes tal como previsto nas técnicas descontí-nuas 2) e 3) descritas acima necessita de um controle quase perfeito daquantidade de iniciador fotoquímico para controlar a cinética da reação.

Como a potência das lâmpadas responsáveis por essa iniciação fotoquímicanão é regulável, se verifica necessário em conseqüência disso, irradiar pe-quenos volumes desse meio dos quais se controla mais facilmente a tempe-ratura.

Em razão dessas restrições, se pode considerar favoravelmenteo desenrolar do processo da invenção em fase contínua.

Assim, se pode recorrer, para a reação de bromação, a execu-ções em fase contínua baseadas em uma circulação dos reagentes consti-tuídos, pelo agente de bromação e pelo derivado de bifenila de fórmula II,em um reator tubular de escoamento pistão (reator "plug-flow"), quer dizerde escoamento tal que cada elemento de fluido atravessa o reator semmistura com o precedente ou o seguinte, esse reator sendo fotoirradiado emantido a uma temperatura compreendida entre 0°C e 45°C, por exemplo auma temperatura compreendida éntre 0°C e a temperatura ambiente, depreferência a uma temperatura compreendida entre 0°C e 15°C.

Com essa finalidade, se pode utilizar vantajosamente um dispo-sitivo apropriado que permite, por exemplo, a introdução com vazão contro-lada e em um meio bifásico, de uma solução ou suspensão de substrato defórmula Il e de agente de bromação eventualmente em um solvente orgânicoescolhido, a vazão sendo regulada por um conjunto composto por umabomba dosadora e por um regulador de vazão acoplado a uma balança.Esse dispositivo é por outro lado completado por um reator que possui umaentrada, para a introdução dos diversos constituintes do meio de reação euma saída para recolher os produtos provenientes da reação. Esse reator,destinado a receber o meio bifásico, é constituído por um tubo por exemplofeito de vidro ou de quartzo, de preferência sob a forma de espiral, imersoem um fluido de aquecimento ou de resfriamento, por exemplo um banho deágua com glicol ou não, cuja temperatura é controlada por um criotermos-tato.

Em um tal dispositivo, quando ele possui um reator espiralado, alâmpada necessária para a fotoirradiação do meio de reação, por exemplouma lâmpada a vapor de mercúrio, pode ser posicionada no exterior ou, depreferencia, na parte interna do volume tubular formado por esse reator masentretanto na proximidade imediata desse último.

Certos agentes de bromação, utilizados no processo da inven-ção, podem dar origem a subprodutos solúveis na água. Tal é notadamenteo caso da DBDMH que fornece a 5,5-dimetilidantoína (abaixo denominadaDMH)) hidrossolúvel mas que no entanto cristaliza no meio se a taxa deconversão do composto de fórmula Il em composto monobromado de fór-mula I é superior a 80 %.

Essa cristalização provoca em conseqüência fenômenos decolmatagem do reator tubular que perturbam o escoamento pistão do meiode reação.

Em conseqüência disso, se pode considerar completar vantajo-samente o processo da invenção com uma operação de extração contínuados subprodutos hidrossolúveis provenientes da reação de bromação, suaevacuação do meio de reação e, se necessário, sua recuperação.

Em conseqüência e de acordo com uma execução preferida doprocesso da invenção são efetuadas, simultaneamente e em fases contí-nuas, a reação de bromação e a extração dos subprodutos hidrossolúveisprovenientes dessa reação, subprodutos que são evacuados em seguida domeio de reação.

Com essa finalidade, é utilizado vantajosamente um reator tu-bular de escoamento pistão constituído por uma coluna de extração líqui-do/líquido.

Essas operações podem ser conduzidas de acordo com umatécnica que implica por um lado a reação de bromação em fase contínua porcirculação da mistura de reação formada pelo solvente orgânico e pelo rea-gentes em um reator tubular de escoamento pistão constituído por uma co-luna de extração líquido/líquido fotoirradiada e mantida a uma temperaturacompreendida entre 0°C e 45°C, por exemplo a uma temperatura compre-endida entre 0°C e a temperatura ambiente preferencialmente a uma tempe-ratura compreendida entre 0°C e 15°C e por outro lado a extração simultâ-nea e contínua dos subprodutos hidrossolúveis operada pela água do meiobifásico que circula em contracorrente da dita mistura de reação na colunaassim como a evacuação dos subprodutos hidrossolúveis em questão domeio de reação.

Esse método permite notadamente aumentar a seletividade dareação de bromação e melhorar o controle térmico da mesma por elimina-ção, se for necessário, do calor desprendido pela lâmpada e pela reação.

Um outro objeto da invenção refere-se, em conseqüência, a umdispositivo de fotobromação para a execução do processo da invenção emfase contínua, que possui um reator tubular de escoamento pistão constituí-do por uma coluna de extração líquido/líquido fotoirradiada e mantida a umatemperatura compreendida entre 0°C e 45°C, por exemplo a uma temperatu-ra compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, de preferência a umatemperatura compreendida entre 0°C e 15°C.

Outras características e vantagens aparecerão no decorrer dadescrição seguinte de um modo de realização do dispositivo da invenção,dado a título de exemplo não limitativo, em referência ao desenho anexo noqual a Figura representa uma vista esquemática de um tal dispositivo defotobromação contínua.O dispositivo descrito é especialmente adaptado para a execu-ção de um processo que utiliza, a título de solventes orgânicos não miscí-veis com a água, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos halogenados.

Em referência a essa Figura, o dispositivo possui um reator (1)que forma uma coluna de extração líquido/líquido, por exemplo feito de vidroou de quartzo.

Esse reator é constituído por um recinto anular (2), de eixo ver-tical, delimitado por uma parede interna (3) e uma parede externa (4) espa-çadas. Em suas partes superior respectivamente inferior, o recinto (2) pos-sui dois decantadores (2a) e (2b) ou zona de repouso que permitem a sepa-ração das duas fases. Dois discos (7) e (5) fecham respectivamente as ex-tremidades inferior e superior do recinto (2). A parede externa (4) está emsua parte central em contato com um trocador de calor (6). De acordo comum modo de realização preferido da invenção, o recinto anular (2) é munidoem sua parte central exterior de um duplo invólucro no qual circula um líqui-do de resfriamento ou de aquecimento, por exemplo uma solução aquosacom glicol.

A parede interna (3), e os discos (7) e (5) delimitam um recintointerno (9) no qual é disposta uma lâmpada fotoquímica (10), por exemplouma lâmpada a vapor de mercúrio, munida de um invólucro duplo (não re-presentado) no qual circula um líquido de resfriamento, por exemplo águadesionizada. Alternativamente, a lâmpada fotoquímica (10) é desprovida deum tal duplo invólucro. Nesse caso, o resfriamento dessa lâmpada pode serassegurado por uma circulação de líquido previsto com essa finalidade norecinto (9).

A lâmpada (10) atravessa o disco (5) ao qual ela está fixada.

O reator compreende também um conduto de alimentação (12)para o carregamento dos reagentes e do solvente orgânico situado no topode coluna assim como um conduto de alimentação com água (13), no fundode coluna. O conduto de alimentação com água (13) atravessa o disco (7) edesemboca no decantador inferior (2b) do recinto (2) abaixo do nível dalâmpada (10). 0 conduto de alimentação (12) atravessa o disco (5) e de-semboca no decantador superior (2a) do recinto (2).

O reator compreende por outro lado uma saída de evacuação dasolução aquosa (14) para a evacuação dos subprodutos hidrossolúveis.Essa saída está situada no topo da coluna e consiste, por exemplo, em umconduto de, evacuação que atravessa a parede externa (4) do recinto (20'no decantador superior (2a). O disco (7) é por outro lado atravessado porum conduto de evacuação (15) dos produtos da reação. As faces confron-tantes das paredes interna (3) e (4) do recinto (2) compreendem de prefe-rência partes salientes constituídas por exemplo de meio discos imbricadosdispostos ao longo da parte central do recinto (2), que formam chicanas (18).

Esses meio discos são constituídos de um material inerte, porexemplo de material plástico apropriado tal como politetrafluoroetileno. Al-ternativamente, o guarnecimento em forma de chicanas é composto por co-roas ou discos sustentados por hastes (não representadas) fixadas nos dis-cos (5) e (7), o espaço entre essas coroas ou discos sendo regulável portirantes de altura definida.

Finalmente, o dispositivo de fotobramação pode ser equipado amontante do conduto de alimentação (12) com um reservatório (8) destinadoà estocagem dos reagentes e do solvente orgânico e, a jusante do condutode evacuação (15) de um segundo reservatório (16) para a estocagem, de-pois de retirada, dos produtos bromados formados no decorrer da reação.

Vantajosamente, esse dispositivo compreende uma retençãohidráulica (17) situada imediatamente na saída da coluna, a jusante do con-duto de evacuação (15) e montada em série com o reservatório (16). Essaretenção hidráulica é destinada a manter a fase orgânica de maneira contí-nua dentro do recinto (2) tendo em vista realizar a fotobromação com esco-amento pistão, a água constituindo a fase dispersada.

Essa dispersão, obtida graças às chicanas, é entretanto melho-rada pela pulsação da mistura de reação provocada por uma bomba dosa-dora (11) por exemplo uma bomba de membrana, ligada ao decantador infe-rior (2b) do recinto (2).Por ocasião de uma utilização desse dispositivo, o recinto (2) épreviamente cheio com o solvente orgânico. A lâmpada (10) é acesa e seucircuito de resfriamento é acionado.

Quando ela está presente, a bomba dosadora (11) é colocadaem serviço de modo a assegurar a pulsação da mistura dentro do recinto(2).

O recinto (2) é levado em seguida até a temperatura desejadapor meio do sistema de aquecimento ou de resfriamento correspondente.

Procede-se então à alimentação de modo contínuo da colunacom água por um lado e com solução orgânica dos reagentes por outrolado.

A utilização do dispositivo de bromação e de extração simultâ-neas assim projetado, para a execução do processo da invenção em fasecontínua, permitiu obter os derivados bromados de fórmula I com uma ex-celente seletividade e uma taxa de conversão do composto de fórmula Il emcomposto desejado é especialmente elevada.

Por exemplo, a taxa de conversão da OTBN em 4'-bromometil-2-cianobifenila é superior ou igual a 90 % e a seletividade em composto de-sejado compreendida entre 85 e 90 % enquanto que a taxa em compostodibromado correspondente é inferior a 10 %, em geral da ordem de 5 a 7 %.

Dentre os subprodutos provenientes da reação, os que provêmda decomposição do agente de bromação podem ser vantajosamente recu-perados, retransformados e reciclados, por exemplo no processo da invenção.

Tal é o caso notadamente da DMH, produto hidrossolúvel pro-veniente da decomposição da DBDMH. Esse produto, depois de retransfor-mação em DBDMH, por exemplo por tratamento por meio de bromo em meiobásico, pode ser reciclado notadamente em uma execução contínua do pro-cesso da invenção.

Por exemplo, a 10°C, um tal tratamento, em presença de hidró-xido de sódio ou de carbonato de sódio, fornece 91 a 92 % de DBDMH comuma pureza superior a 99 %.

Essa possibilidade de recuperação e de reciclagem de subpro-dutos de reação depois de tratamento aumenta o interesse representadopela execução do processo da invenção em fase contínua descrita prece-dentemente quando ela recorre a uma coluna de extração líquido/líquidocomo reator de bromação de escoamento pistão.

Os Exemplos não Iimitativos seguintes ilustram a invenção.

Nesses Exemplos, os controles no decorrer da reação forampraticados por cromatografia líquida de alto desempenho, abaixo CLHP, nomeio de reação diluído na acetonitrila.

Por outro lado, foi designado neles por "composto dibromado" o4'-dibromometil-2-cianofenila também roduzido no decorrer da reação debromação.

Exemplo 1

4'-Bromometil-2-cianobifenila

Em um reator feito de vidro de 2 litros munido de um duplo in-vólucro ligado a um criotermostato que permite regular a temperatura inter-na, de um agitador de tipo turbina e de uma lâmpada a vapor de mercúrio demédia pressão (potência: 150 watts) situada em um tubo mergulhante resfri-ado por una circulação de água em um duplo invólucro, introduz-se 200 g(1,036 mol) de OTBN, 1000 ml de diclorometano e 500 ml de água e depoiscoloca-se tudo sob agitação.

Acende-se a lâmpada, aquece-se o meio de reação com amesma até a ebulição, ao mesmo tempo em que se regula a vazão de ali-mentação, introduz-se em 1 hora, uma suspensão de 162,2 g (0,567 mol) deDBDMH em 200 ml de diclorometano.

Mantém-se o meio em refluxo durante a introdução e depois emseguida durante 1 hora suplementar. Resfria-se a mistura de reação entre20 e 25°C, interrompe-se a agitação e deixa-se decantar durante 30 min.

Elimina-se a fase aquosa superior e efetua-se 2 lavagens dafase orgânica por meio de 2000 ml de água.

Um controle por CLAD fornece os seguintes resultados:

<table>table see original document page 19</column></row><table>Isola-se então o composto desejado depois de eliminação parci-al do diclorometano, adição de 250 ml de éter de metila e de terc-butila, eli-minação do diclorometano mantendo-se o volume constante por adiçõessucessivas de frações de 250 ml de éter de metila e de terc-butila (% finalde diclorometano < 2,5), resfriamento a 20°C, filtração, centrifugação, lava-gem com 150 ml e depois 70 ml de éter de metila e de terc-butila e secagemem estufa a 50°C sob vácuo.

Dessa maneira, obtém-se 224,5 g de 4-bromometil-2-ciano bife-nila sob a forma de um pó bege.

Rendimento: 79,6 %.

Exemplo 2

4'-Bromometil-2-cianobifenila

Em um reator feito de vidro equipado como descrito no Exemplo1, introduz-se 150 g (0,776 mol) de OTBN1 700 ml de diclorometano e 300ml de água e depois coloca-se tudo sob agitação a 300 rpm. Acende-se alâmpada a vapor de mercúrio e depois, ao mesmo tempo em que se regula avazão de alimentação, introduz-se em cerca de 1 hora, uma suspensão de124 g (0,776 mol) de bromo em 200 ml de diclorometano. Mantém-se o meioem refluxo durante o tempo total de introdução.

Um controle por CLAD efetuado depois de 57 minutos mostraque o meio contém:

OTBN composto desejado composto dibromado

8,44 % 83,92 % 7,64 %

Mantém-se o meio em refluxo durante 1 hora suplementar e de-pois resfria-se entre 20 e 25°C. Interrompe-se a agitação e deixa-se decan-tar durante 30 min.

Elimina-se a fase aquosa superior e efetua-se 2 lavagens dafase orgânica por meio de água.

Um novo controle por CLHP forneceu os seguintes resultadosdepois de 2 horas de reação:

OTBN composto desejado composto dibromado

8,4% 84,18% 7,42%Exemplo 3

4'-Bromometil-2-cianobifenila

Em um reator feito de vidro equipado como descrito no Exemplo1, introduz-se 200 g (1,036 mol) de OTBN, 900 ml de diclorometano e 400ml de água e depois coloca-se tudo sob agitação a 380 rpm.

Resfria-se o meio até uma temperatura compreendida entre 0°Ce 5°C, e depois acende-se a lâmpada a vapor de mercúrio ao mesmo tempoem que se mantém o meio de reação na mesma temperatura. Ao mesmotempo em que se regula a vazão de alimentação, introduz-se em seguida,em cerca de 1 hora, uma suspensão de 165,4 g (1,03 mol) de bromo em 300ml de diclorometano.

Mantém-se o meio a uma temperatura compreendida entre 0°Ce 5°C durante o tempo total de introdução.

No final da introdução, quer dizer depois de 58 min, um controlepor CLAD do meio de reação colorido mostra que o meio contém:

OTBN composto desejado composto dibromado

34,05% 64,66% 1,29%

Continua-se a agitação, o que fornece 30 min depois do final daintrodução, um meio alaranjado que contém:

OTBN composto desejado composto dibromado

14,4% 82,60% 3,24%

60 min depois do final da introdução, esse mesmo meio que setornou amarelo contém:

OTBN composto desejado composto dibromado

6,53 % 88,42 % 5,05 %

Exemplo 4

4'-Bromometil-2-cianobifenila

Em um reator de 2 litros equipado como descrito no Exemplo 1,introduz-se 250 g (1,29 mol) de OTBN, 1000 ml de diclorometano e 500 mlde água e depois coloca-se tudo sob agitação a 300 rpm. Resfria-se o meioaté 10°C por circulação de água com glicol no duplo invólucro e depois adi-ciona-se 64,9 g (0,43 mol) de bromato de sódio.Acende-se a lâmpada a vapor de mercúrio e depois inicia-se aintrodução de 222 g de ácido bromídrico a 47 % (que corresponde a 104,4 gde ácido a 100 % seja 1,29 mol) por meio de uma bomba dosadora e de umregulador de vazão (vazão: 222 g/h).

No final da introdução do ácido bromídrico quer dizer depois de60 min o meio colorido de laranja contém:

OTBN composto desejado composto dibromado

32,27 % 66,27 % 1,46 %

Mantém-se esse meio a 10°C sob agitação durante 60 min su-plementares e obtém-se assim uma mistura que contém:

OTBN composto desejado composto dibromado

5,62 % 88,02 % 6,36 %

Exemplo 5

4'-Bromometil-2-cianobifenila

a) Preparação

Em um reservatório, carrega-se 100 kg de OTBN e 81,2 kg (1,1equivalente) de DBDMH e depois acrescenta-se 2000 I de diclorometano.

Coloca-se tudo sob agitação a 60 a 80 rpm e mantém-se essaúltima a 20°C a 25°C até a dissolução completa.

b) Fotobromação

Utiliza-se para essa operação um dispositivo que compreendeum reator tubular anular de escoamento pistão sob a forma de uma colunade extração líquido/líquido como ilustrado na Figura em anexo.

Enche-se essa coluna com diclorometano, regula-se a potênciada lâmpada a 8 kw, pressuriza-se a coluna a 0,3 bar e depois coloca-se emserviço seu circuito específico de resfriamento com água desionizada.

Acende-se a lâmpada e coloca-se em serviço o sistema de pul-sação da mistura de reação na coluna regulando-se a freqüência de pulsa-ção a 30 % (= 15 Hz) e do trajeto a 20 %.

Coloca-se em serviço a circulação de água com glicol no duploinvólucro da coluna pulsada e regula-se as vazões de água com glicol atéobter uma temperatura de 10°C no meio diclorometano.Inicia-se então a alimentação contínua da coluna pulsada pri-meiro com água desionizada à razão de 300 kg/h em seguida com soluçãoOTBN/DBDMH no diclorometano preparada com o parágrafo a) acima, àrazão de 600 kg/h.

Mantém-se essas condições de operação até o esgotamento dasolução dos reagentes no diclorometano e depois enxágua-se o reservatórioque conteve essa solução, a linha de transferência até a coluna assim comoessa última com 200 I de diclorometano.

Uma análise por CLAD mostra que a mistura no final de reaçãocontém:

<table>table see original document page 23</column></row><table>

c) Isolamento

Isola-se então o composto desejado através de lavagem da so-lução dos produtos fotobromados no diclorometano com uma solução aquo-sa diluída de bissulfito de sódio, recuperação da fase orgânica por decanta-ção, pré-concentração dessa fase orgânica, eliminação do diclorometanopor adições sucessivas de éter de metila e de terc-butila, cristalização dasuspensão a 0°C a 3°C, filtração, centrifugação da suspensão, lavagem doproduto obtido com éter de metila e de terc-butila e secagem a 40 a 45°C.

Dessa maneira, obtém-se o 4'-bromometil-2-cianobifenila purocom um rendimento de 78 % em peso em relação à OTBN.

Claims (30)

1. Processo de preparação de derivados de 4'-bromometil-bifenila de fórmula geral: <formula>formula see original document page 24</formula> na qual R representa:um grupamento ciano• um grupamento:-CO2Ri ou -CON R2 R3no qual R1, R2 e R3 idênticos ou diferentes, representam o hidrogênio ou umgrupamento alquila, linear ou ramificado, com C1-C6 que pode ser eventual-mente substituído por um átomo de halogênio, um grupamento hidróxi, ami-no, alcóxi com C1-C4 ou por 1 a 3 grupamentos fenila eventualmente substi-tuídos por 1 a 3 grupamentos escolhidos entre átomos de halogênio e gru-pamentos hidróxi, nitro, alquila com C1-C4 e alcóxi com C1-C4,• um grupamento tetrazolila de fórmula geral: <formula>formula see original document page 24</formula> no qual R4 situado em posição 1 ou 2 do grupamento tetrazolila, representao hidrogênio ou um grupamento protetor, caracterizado pelo fato de que faz-se reagir em um meio bifásico e sob o efeito de uma fotoirradiação, um a-gente de bromação escolhido entre o bromo, o N-bromoacetamida, o N-bromoftalimida, o N-bromomaleimida, um N-bromossulfonamida, o N-bro-mossuccinimida, a 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína e um sistema ácido bro-mídrico/bromato de metal alcalino com um derivado de bifenila de fórmulageral:na qual R tem a mesma significação que precedentemente, o que fornece ocomposto desejado.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R representa um grupamento tetrazolila no qual R4 representaum grupamento alquila, linear ou ramificado, com C1-C6 eventualmentesubstituído por 1 a 3 grupamentos fenila eles próprios eventualmente substi-tuídos por 1 a 3 grupamentos escolhidos entre átomos de halogênio e gru-pamentos hidróxi, nitro, alquila com C1-C4 e alcóxi com C1-C4.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que R representa um grupamento ciano, tetrazolila, trifenilmetil-tetrazolila ou um grupamento- CO2 R1 no qual R1 representa o hidrogênio, um grupamentometila, etila ou propila.

4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, carac-terizado pelo fato de que R representa o grupamento ciano.

5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, carac-terizado pelo fato de que o meio bifásico é constituído de água e de um oude vários solventes orgânicos não miscíveis com a água.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o solvente orgânico é um hidrocarboneto alifático halogenado ouum hidrocarboneto aromático halogenado.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizadopelo fato de que o solvente orgânico é o diclorometano.

8. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, carac-terizado pelo fato de que o meio bifásico compreende de 0,1 a 1 volume deágua por volume de solvente orgânico.

9. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, carac-terizado pelo fato de que o meio bifásico é utilizado à razão de 3 a 30 equi-valentes em volume por equivalente em peso de derivado de bifenila de fór-mula II.

10. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, ca-racterizado pelo fato de que o agente de bromação é o bromo, o N-bromosuccinimida, a 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína ou um sistema ácidobromídrico/bromato de metal alcalino.

11. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que o agente de bromação é utilizado à razão de- 0,5 a 1,4 equivalente molar por equivalente molar de derivado de bifenila defórmula II.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o agente de bromação é utilizado à razão de 0,95 a 1,1 e-quivalente molar por equivalente molar de derivado de bifenila de fórmula II.

13. Processo de acordo com uma das reivindicações 11 ou 12,caracterizado pelo fato de que o bromato de metal alcalino é utilizado à ra-zão de 0,3 a 0,4 equivalente molar por equivalente molar de derivado debifenila de fórmula II.

14. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 13,caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em uma temperaturacompreendida entre 0°C e 45°C.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a reação é conduzida em uma temperatura compreendidaentre 0°C e a temperatura ambiente.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracteri-zado pelo fato de que a reação é conduzida em uma temperatura compre-endida entre 0°C e 15°C.

17. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 16,caracterizado pelo fato de que a fotoirradiação é obtida a partir de uma fonteluminosa que emite radiações de 350 a 600 nm.

18. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 17,caracterizado pelo fato de que a reação de bromação se desenrola em fasecontínua e compreende a circulação de modo contínuo dos reagentes cons-tituídos pelo agente de bromação e pelo derivado de bifenila de fórmula Ilem um reator tubular de escoamento pistão, reator fotoirradiado e mantido auma temperatura compreendida entre 0°C e 45°C,

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que são efetuadas simultaneamente e em fases contínuas, areação de bromação e a extração dos subprodutos hidrossolúveis que sãoem seguida evacuados do meio de reação.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a reação, a extração e a evacuação são realizadas em umreator de escoamento pistão constituído por uma coluna de extração líqui-do/líquido.

21. Processo de acordo com uma das reivindicações 18 a 20,caracterizado pelo fato de que ele compreende, por um lado, a reação debromação em fase contínua por circulação da mistura formada pelo solventeorgânico e pelos reagentes, em um reator tubular de escoamento pistãoconstituído por uma coluna de extração líquido/líquido fotoirradiada e manti-da a uma temperatura compreendida entre 0°C e 45°C e, por outro lado, aextração simultânea e contínua dos subprodutos hidrossolúveis operadapela água do meio bifásico que circula em contracorrente da dita mistura nacoluna, seguida pela evacuação dos ditos subprodutos hidrossolúveis domeio de reação.

22. Processo de acordo com uma das reivindicações 18 a 21,caracterizado pelo fato de que a temperatura é compreendida entre 0°C e atemperatura ambiente.

23. Processo de acordo com uma das reivindicações 18 a 22,caracterizado pelo fato de que a temperatura é compreendida entre 0°C e 15°C.

24. Dispositivo de fotobromação para a execução do processoem fase contínua como definido em qualquer uma das reivindicações 18 a-23, caracterizado pelo fato de que ele possui um reator tubular de escoa-mento pistão fotoirradiado e mantido a uma temperatura compreendida en-tre 0°C e 45°C.

25. Dispositivo de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o reator tubular de escoamento pistão é constituído poruma coluna de extração líquido/líquido.

26. Dispositivo de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracte-rizado pelo fato de que possui (i) um reator (1) constituído por um recintoanular (2), de eixo vertical, delimitado por uma parede interna (3) e uma pa-rede externa (4) espaçadas, e fechado por um disco (7) situado ao nível dodecantador inferior (2b) do recinto (2) e por um disco (5) situado ao nível dodecantador superior (2a) do recinto (2), (ii) uma lâmpada fotoquímica (10)munida de um duplo invólucro de resfriamento, disposta na parte interna dorecinto (9) delimitada pela parede interna (3) do recinto (2) e pelo disco (5),que atravessa o dito disco (5) no sentido da espessura, (iii) um conduto dealimentação (12) para o carregamento dos reagentes e do solvente orgâni-co, situado em topo de coluna que atravessa o disco (5) e que desembocano decantador superior (2a) do recinto (2), (iv) um conduto de alimentaçãocom água (13) situado no fundo da coluna que atravessa o disco (7) e quedesemboca no decantador inferior (2b) do recinto (2), (v) um conduto de e-vacuação da solução aquosa (14) situado no topo da coluna que atravessaa parede externa (4) do recinto (2) ao nível do decantador superior (2a) e (vi)um conduto de evacuação (15) dos produtos da reação situado no fundo dacoluna, que atravessa o disco (7), o dito recinto anular (2) sendo munido emsua parte central de um trocador de calor (6) disposto em contato com suaparede externa (4), as paredes interna (3) e externa (4) do recinto (2) sendomunidas em sua parte central de chicanas (18).

27. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracte-rizado pelo fato de que ele é equipado a montante do conduto de alimenta-ção (12) de um reservatório (8) destinado à estocagem dos reagentes e dosolvente orgânico, e, a jusante do conduto de evacuação (15) de um reser-vatório (16) para a estocagem depois de retirada dos produtos bromadosformados no decorrer de reação, o recinto (2) sendo ligado ao nível do de-cantador inferior (2b) a uma bomba dosadora (11) destinada a pulsar o meiode reação.

28. Dispositivo de acordo com uma das reivindicações 26 a 27,caracterizado pelo fato de que o escoamento pistão é assegurado por umaretenção hidráulica (17) disposta imediatamente na saída da coluna, a ju-sante do conduto de evacuação (15) e montada em série com o reservatório

29. Dispositivo de acordo com uma das reivindicações 26 a 28,caracterizado pelo fato de que o reator é mantido a uma temperatura com-preendida entre O0C e a temperatura ambiente.

30. Dispositivo de acordo com uma das reivindicações 26 a 29,caracterizado pelo fato de que o reator é mantido a uma temperatura com-preendida entre 0°C e 15°C.