DE69627547T2

DE69627547T2 - Kosmetikum und Verfahren zur Verzögerung des Alterns der Haut

Info

Publication number: DE69627547T2
Application number: DE69627547T
Authority: DE
Inventors: Bea Farkas; Nagi Peter Literati; Agnes Vadasz
Original assignee: N-Gene Research Laboratories Inc
Current assignee: N-Gene Research Laboratories Inc
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2016-12-21
Also published as: CA2240505A1; JP3806277B2; PT1025838E; CN1173692C; WO1997023198A1; EP1025838B1; HK1029943A1; DK1025838T3; RU2197954C2; HU9503728D0; CN1207670A; ES2197565T3; DE69627547D1; ATE237306T1; JP2000302657A; EP0869771A1; KR19990076669A; IL124984A0; JP2001509129A; HUT78139A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Isohydroxamsäurederivats der Formel
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe und
R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder eine Phenylgruppe substituiert sind, bedeuten oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere(s) Stickstoff- oder Sauerstoffatom(e) enthält und mit einem Benzolring kondensiert sein kann,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylgruppe, wobei diese Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatom(e) oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe(n) substituiert sein können,
Y eine Hydroxygruppe und
X eine Aminogruppe bedeuten,
R mit B eine chemische Bindung bildet und
A eine Gruppe der Formel
ist, worin
R&sup4; ein Wasserstoffatom,
R&sup5; ein Wasserstoffatom,
m einen Wert 0, 1 oder 2 und
n einen Wert 0, 1 oder 2 bedeuten,
oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon für die Herstellung eines Gemisches zur Reduzierung von Alterungsprozessen der Haut oder zur Behandlung von pathologischen Hautläsionen. Die Erfindung betrifft ferner eine kosmetische sowie eine pharmazeutische Zubereitung, welche das Isohydroxamsäurederivat der Formel I enthält.
Die menschliche Haut ist ein natürliches Zielobjekt der Sonnenstrahlung mit einer Reihe bekannter angenehmer, jedoch auch unangenehmer Wirkungen wie Sonnenbrand und Karzinogenese. Aufgrund der UV-Strahlung entstehen in der Haut freie Radikale, wie z. B. Hydroxyradikale oder naszierender Sauerstoff. Derartige freie Radikale können die DNA schädigen und zur Alterung der Haut beitragen.
Eine allgemein bekannte Theorie des Alterungsprozesses der Haut beruht auf der schädigenden Wirkung der freien Radikale. Zusätzlich zur Wirkung der UV-Strahlung können die freien Radikale auch bei biochemischen Prozessen entstehen. So z. B. können infolge von Entzündungen, Hypoxie oder reaktiver Hyperämie von Sauerstoff abgeleitete freie Radikale entstehen, wie z. B. das Superoxidanion, das Perhydroxy- oder Hydroxyradikal, Wasserstoffperoxid usw. entstehen.
Freie Radikale mit stark oxidierender Wirkung können durch Oxidation der ungesättigten Fettsäuren in der Zellmembran (Peroxidation von Lipiden) diese schädigen. Andererseits entstehen während der Oxidation reaktionsfähige Aldehyde. Wird die Zellmembran geschädigt, führt verstärkte Aufnahme von Calcium zum Zelltod und infolge der Anwesenheit von reaktiven Aldehyden beginnen pathologische Prozesse in Gang zu kommen:
- Schädigung der DNA und Mutationen sowohl im Zellkern als auch in den Mitochondrien und
- Veränderung der Eigenschaften der interstitiellen Proteine, d. h. des Elastins, aufgrund der Entstehung von Vernetzungen.
Es ist bekannt, dass die elastischen Strukturen von Collagenproteinen und Elastin eine große Menge Wasser enthalten. Für die interstitiellen Proteine ist kennzeichnend, dass sie einen hohen Gehalt an Lysin aufweisen. Reaktive Aldehyde, wie z. B. Malondialdehyd, führen dann zur Kondensation mit den Seitenketten, welche Aminogruppen enthalten, wodurch sich Vernetzungen bilden. Auf diese Weise wird aus der ursprünglich elastischen Struktur eine steife und wasserabweisende Struktur. Während dieses Prozesses entstehen zuerst Lipofuscin-Ceroide und dann Alterungspigmente.
Die natürlichen Schutzmechanismen gegen UV-Strahlung umfassen die Bräunung aufgrund der Bildung von Melanin, DNA-Reparaturmechanismen usw. Fehlt ein Schutzmechanismus, ist z. B. die DNA-Reparatur gestört und ist somit eine Korrektur der Störungen an der DNA infolge der Einwirkung von UV-Strahlen nicht mehr möglich, kommt es zu einer frühen Alterung der Haut und möglicherweise auch zu einer Erkrankung, die als Xeroderma pigmentosum bezeichnet wird, die Hand in Hand gehen kann mit der Entwicklung eines malignen Tumors. Durch Sonnenbrand in der frühen Kindheit verursachte Flecken heilen ab, wobei sie eine großflächige Narbe hinterlassen. Außerdem können sich dadurch ein Spinocellularkarzinom, verschiedene maligne Tumore, wie z. B. Melanome, Keratoakanthome, Basaliome und Sarkome, entwickeln.
Der Beeinflussung der Alterungsprozesse der Haut sowie der Behandlung pathologischer Läsionen kommt daher große Bedeutung zu.
Die Isohydroxamsäurederivate der Formel I sind bekannt.
Die HU-P Nr. 177 578 und ihr Äquivalent, die US-P Nr. 4 308 399, beschreiben Isohydroxamsäurederivate der Formel I, die für die Behandlung diabetischer Angiopathie geeignet sind.
Die HU-P Nr. 207 988 und ihr Äquivalent, die US-P Nr. 417 210 beschreiben ebenfalls Isohydroxamsäurehalogenide mit selektiver β-blockierender Wirkung, die ebenfalls für die Behandlung diabetischer Angiopathie geeignet sind.
Die HU-P-Anmeldung Nr. 2385/92, veröffentlicht unter der Nr. T/66350, beschreibt ebenfalls Isohydroxamsäurederivate. Diese bekannten Verbindungen können zur Behandlung von Gefäßdeformationen und insbesondere bei der Therapie von Diabetes mellitus verwendet werden.
Zweck der Erfindung ist die Bereitstellung eines Gemisches, das für die Verminderung der Alterungsprozesse der Haut und/ oder für die Behandlung pathologischer Hautläsionen geeignet ist.
Es wurde gefunden, dass der genannte Zweck mit Hilfe eines Gemisches erzielt werden kann, das ein Isohydroxaminsäurederivat der Formel I oder ein phsiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon als Wirkstoff umfasst.
Unter pathologischen Hautläsionen, für die das erfindungsgemäße Gemisch in Frage kommt, versteht man insbesondere:
- Hauttrockenheit,
- aktinische Keratose, aktinische Prurigo (Morbus Lopez- Gonzales)
- polymorphes Lichtexanthem,
- toxische Photopathie,
- Photoallergie,
- Purpura senilis,
- solare Hautatrophie,
- puberale Strias (Stria migrans),
- Elastoma diffusum (Altershaut),
- Röntgendermatitis,
- gichtige Polychondritis und
- Decubitus (Aufliegen).
In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "Gemisch" ein solches, das in erster Linie für die lokale Behandlung geeignet ist und auf die Hautoberfläche auf entsprechende Weise aufgebracht wird.
Das erfindungsgemäße Gemisch umfasst ein Isohydroxamsäurederivat der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon als Wirkstoff im Gemisch mit einem oder mehreren geeigneten Träger(n) für kosmetische Gemische.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen ist eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl- oder n-Pentylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, vorzugsweise eine Cyclopental- oder eine Cyclohexalgruppe.
Ein 5- bis 8-gliedriger Ring mit einem oder mehreren Heteroatom(en) kann z. B. ein Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxazol- Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Piperazin-, Morpholin-, Indol-, Chinolinring usw. sein.
Ein Halogenatom ist z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind solche, die mit physiologisch verträglichen anorganischen Säuren wie Salz-, Schwefelsäure usw. oder mit physiologisch verträglichen organischen Säuren wie Essig-, Fumar-, Milchsäure usw. gebildet werden.
Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind Isohydroxamsäurederivate der Formel
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für eine Aminogruppe und Y für eine Hydroxygruppe stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, bei denen R¹ und R² mit dem Stickstoffatom unter Bildung einer Piperidingruppe verknüpft sind, R³ für eine Pyridylgruppe steht, m und n einen Wert 0 aufweisen und X wie oben definiert ist. Unter diesen Verbindungen ist O-(3-Piperidino-2- hydroxy-1-propyl)nicotinsäureamidoxim (Verbindung "B") besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel T können nach den aus der HU-P Nr. 177 578 bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Gemisch enthält im allgemeinen 0,1 bis 30 Masse-%, vorzugsweise 2 bis 10 Masse-% und insbesondere 4 bis 5 Masse-% eines Isohydroxamsäurederivats der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon als Wirkstoff und (einen) übliche(n) Träger für kosmetische Gemische.
Die erfindungsgemäßen Gemische können übliche kosmetische Formulierungen sein, die für die lokale Behandlung der Hautoberfläche geeignet sind. Bevorzugte Formulierungen sind Cremes, Körperemulsionen, Sonnenemulsionen, Schäume für die Hautbehandlung, Sprays, Ampullen für die Hautregenerierung usw.
Die erfindungsgemäßen Gemische können zusätzlich zum Wirkstoff die üblichen Träger für kosmetische Gemische, im allgemeinen in einer Menge von 70 bis 99,9 Masse-%, enthalten. Geeignete Träger sind z. B. ein- oder zweibasige Alkohole mit einer gesättigten oder ungesättigen Kohlenstoffkette wie Cetyl-, Stearyl-, Cetylstearyl- Oleyl-, Laurylalkohol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, natürliche Fette und öle wie Oliven-, Acocado-, Weizenkeim-, Maiskeimöl, Lanolin, Kakaobutter, höhere Kohlenwasserstoffe wie Vaselinöl, Vaseline, Bienenwachs, Cellulosederivate, Emulgatoren wie Natriumlaurylsulfat, Sorbitanfettsäure oder Sorbitanoleinsäureester, Fettsäure- oder Oleinsäureester von Polyethylenglycolen, Sorbitanether von Fettalkoholen oder Oleinalkoholen, Polyethylenglycolether von Fett- oder Oleinalkoholen, Fettsäureglyceride, Vitamine, Kräuterauszüge wie Kamillauszug, Konservierungsmittel wie Methyl-p-Hydroxybenzoat, Chlorhexidingluconat, Lichtschutzfaktoren usw.
Die erfindungsgemäßen Gemische werden durch Mischen der Komponenten auf an sich bekannte Weise hergestellt. Im Falle von Gemischen auf der Basis einer Wasser-Öl- oder Öl-Wasser- Emulsion werden die Komponenten der Fettphase und die der wässrigen Phase im allgemeinen getrennt voneinander gemischt, wonach dann die beiden Phasen unter Verwendung einer Fettphase von erhöhter Temperatur gegebenenfalls gemischt werden. Der Wirkstoff der Formel 1 wird dann vorzugsweise in wässriger Lösung der Fettphase oder dem Gemisch der übrigen Komponenten zugesetzt.
Die die Hautalterung inhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde an Meerschweinchen getestet. Die Hautoberfläche von 8 Meerschweinchen wurde enthaart, wonach auf beiden Seiten der Tiere 1 cm² große Flächen mit UV-B-Licht mit einer Intensität von 100 mJ/cm² bestrahlt wurden. Nach der Bestrahlung wurde eine Seite der Tiere mit einer Creme, die 4 Masse-% der Testverbindung als Wirkstoff enthielt, bestrichen. Die andere Seite jedes Tieres wurde mit einem Gemisch aus kosmetischen Trägern ohne Wirkstoff, d. h. mit einer Creme bestrichen, die anstelle des Wirkstoffs Wasser enthielt. Es wurde mit anderen Worten beim Versuch eine interne Kontrolle durchgeführt.
Bei 4 Tieren wurde die Behandlung mit der Creme unmittelbar nach der Bestrahlung durchgeführt, wonach die Behandlung eine Woche lang täglich wiederholt wurde (Gruppe I). Bei 4 weiteren Tieren wurde die bestrahlte Hautoberfläche mit der erfindungsgemäßen Creme bzw. der Kontrollcreme erst 24 Stunden nach der Bestrahlung behandelt (Gruppe II).
Im Fall der Gruppe I konnte auf der bestrahlten und mit dem erfindungsgemäßen Gemisch 24 bzw. 48 Stunden nach der Bestrahlung behandelten Hautoberfläche ein geringfügiges Erythem festgestellt werden. Auf der als Kontrolle verwendeten Hautoberfläche konnte eine epithelfreie Fläche festgestellt werden, wobei dieser Zustand während 7 Tagen der Beobachtung anhielt. Vom 4. Tag an konnte zwischen der bestrahlten und der mit dem erfindungsgemäßen Gemisch behandelten Hautoberfläche und dem umgebenden Hautbereich kein Unterschied mehr festgestellt werden.
Bei den Tieren der Gruppe II wurden sowohl auf der behandelten Fläche als auch auf der Kontrollfläche Hautläsionen (Bläschen bzw. Blasen) festgestellt, wonach sich ein epithelfreier Bereich entwickelte. 7 Tage nach der Bestrahlung war der mit dem erfindungsgemäßen Gemisch behandelte Bereich dann epithelisiert.
Aufgrund des obigen Tests konnte festgestellt werden, dass die Hautoberfläche nach der schädigenden Einwirkung des UV- B-Lichts durch das erfindungsgemäße Gemisch die Verbindung der Formel I geschützt wird. Wird die Hautoberfläche unmittelbar nach der Bestrahlung mit dem erfindungsgemäßen Gemisch behandelt, kommt es meist nur zu einer schwachen Schädigung des Epithels.
Die durch UV-B-Strahlung verursachten Hautschädigungen heilten aufgrund der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Gemisch in kürzerer Zeit als dies der Fall war, wenn keine Behandlung erfolgte. Die Verbindung der Formel I übte eine epithelisierende Wirkung aus.
Die Hautoberfläche wird gewöhnlich mit einem kosmetischen Gemisch mit 0,1 bis 30 Masse-% eines Isohydroxamsäurederivats der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon behandelt.
Vorzugsweise wird die Hautoberfläche mit O-(3-Piperidino-2- hydroxy-1-propyl)nicotinsäureamidoxim oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon behandelt. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Feuchtigkeitscreme für die Nacht

Die Creme besteht aus den folgenden Komponenten:
Verbindung "B" 5,0 Masse-%
Cetylalkohol 5,0 Masse-%
Lanolin (wasserfrei) 5,0 Masse-%
Kakaobutter 5,0 Masse-%
Vaseline 5,0 Masse-%
Vaselinöl 5,0 Masse-%
Isopropylmyristat 1,0 Masse-%
Isopropylpalmitat 1,0 Masse-%
Weizenkeimöl 10,0 Masse-%
Primelöl für den Abend 5,0 Masse-%
Vitamin A 0,03 Masse-%
Vitamin E 0,05 Masse-%
Glycerin 5,0 Masse-%
Propylenglycol 5,0 Masse-%
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 Masse-%
Parfum 0,1 Masse-%
demineralisiertes Wasser 46,62 Masse-%
100, 00 Masse-%

Beispiel 2

Feuchtigkeitscreme für den Tag

Die Creme besteht aus folgenden Komponenten:
Verbindung "B" 5,0 Masse-%
Cetylalkohol 5,0 Masse-%
Lanolin (wasserfrei) 5,0 Masse-%
Vaseline 5,0 Masse-%
Vaselinöl 5,0 Masse-%
Isopropylmyristat 1,0 Masse-%
Isopropylpalmitat 1,0 Masse-%
Borretschöl 4,0 Masse-%
Erdnussöl 11,0 Masse-%
Vitamin A 0,03 Masse-%
Vitamin E 0,05 Masse-%
Glycerin 5,0 Masse-%
Propylenglycol 5,0 Masse-%
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 Masse-%-
Parfum 0,1 Masse-%
demineralisiertes Wasser 47,62 Masse-%
100,00 Masse-%

Beispiel 3

Körpermilch

Die Körpermilch besteht aus folgenden Komponenten:
Verbindung "B" 4,0 Masse-%
Stearinsäuremonoglycerid 2,0 Masse-%
Cetylstearylalkohol 2,0 Masse-%
Erdnussöl 510 Masse-%
Vaselinöl 3,0 Masse-%
Polyoxyethylencetylstearylalkohol (Polymerisationsgrad 20) 2,0 Masse-%
Glycerin 4,0 Masse-%
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 Masse-%
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 Masse-%
Butylhydroxytoluol 0,01 Masse-%
demineralisiertes Wasser 77,69 Masse-%
100,00 Masse-%.

Claims

1. Verwendung eines Isohydroxamsäurederivats der Formel

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe und

R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder eine Phenylgruppe substituiert sind, bedeuten oder

R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere(s) Stickstoff- oder Sauerstoffatom(e) enthält und mit einem Benzolring kondensiert sein kann,

R³ ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylgruppe, wobei diese Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatom(e) oder C&sub1;&sub4;-Alkoxygruppe(n) substituiert sein können,

Y eine Hydroxygruppe und

X eine Aminogruppe bedeuten,

R mit B eine chemische Bindung bildet und

A eine Gruppe der Formel

ist, worin

R&sup4; ein Wasserstoffatom,

R&sup5; ein Wasserstoffatom,

m einen Wert 0, 1 oder 2 und

n einen Wert 0, 1 oder 2 bedeuten,

oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon für die Herstellung eines Gemisches zur Reduzierung von Alterungsprozessen der Haut.

2. Verwendung des Isohydroxamsäurederivats der Formel I nach Anspruch 1 oder des physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon für die Herstellung eines Gemisches für die Behandlung pathologischer Hautläsionen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Isohydroxamsäurederivat eine Verbindung der Formel I ist, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Piperidinogruppe bilden, und R³, A, X, B, R und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der das Isohydroxamsäurederivat 0-(Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)nicotinamidoxim ist.

5. Kosmetisches Gemisch, das das Isohydroxamsäurederivat der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.

6. Pharmazeutisches Gemisch, das das Isohydroxamsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.