JP2001509129A - 皮膚の老化過程を抑制するための化粧品組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、皮膚の老化過程の修復及び／又は皮膚の病理学的障害の治療に適した化粧品組成物に関する。該組成物は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 化粧品組成物及び皮膚の老化過程を修復する方法 本発明は、化粧品組成物及ひ皮膚の老化過程を修復し且つ／又は皮膚の病理学 的障害を治療する方法に関する。 より特定的に言えば、本発明は、式： 〔式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-5アルキル基を表し； Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はヒドロキ シ若しくはフェニル基で任意に置換されたフェニル基を表し；あるいは、 Ｒ¹とＲ²は、結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のさらなる窒素 原子、酸素原子又は硫黄原子を任意に含む５員〜８員環を形成し、該環は、別の 脂環式若しくは複素環式環、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、イ ソキノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合し得、さらに、所望且 つ化学的に可能な場合には、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子が酸化物若しくは二 酸化物の形態で存在し； Ｒ³は、水素原子、フェニル基、ナフチル基又はピリジル基（該基は１個以上 のハロ原子若しくはＣ_1-4アルコキシ基で置換し得る）を意味し； Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基で任意に置換されたＣ_1-24アルコキ シ基、１〜６個の二重結合を含むＣ_2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ_1-25アルカ ノイル基、Ｃ_3-9アルケノイル基又は式Ｒ⁷−ＣＯＯ−（ここで、Ｒ⁷は、１〜６ 個の二重結合を含むＣ_2-30ポリアルケニル基を表す）の基であり； Ｘは、ハロ原子、アミノ基、Ｃ_1-4アルコキシ基を表すか、又は Ｘは、Ｂと共に酸素原子を構成し；あるいは、 ＸとＹは、結合している炭素原子及び該炭素原子間の−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ₂基と 一緒になって、式： （式中、Ｚは酸素原子又は窒素原子を表す） の環を形成し； Ｒは水素原子を表すか、又は ＲはＢと共に化学結合を形成し； Ａは、Ｃ_1-4アルキレン基若しくは化学結合又は式： （式中、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はハ ロ原子、Ｃ_1-4アルコキシ基若しくはＣ_1-5アルキル基で任意に置換されたフェニ ル基を表し； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1-4アルキル基又はフェニル基を表し； ｍは、０、１又は２の値を有する； ｎは、０、１又は２の値を有する） の基である〕 のヒドロキシム酸（hydroximic acid）誘導体又はその生理的に許容し得る酸付 加塩を有効成分として含む化粧品組成物に関する。 ヒトの皮膚は、日焼けや発ガンなどのいくつかの好ましい作用と好ましくない 作用を有することが知られている光放射の天然標的である。紫外線により、皮膚 にフリーラジカル（例えば、ヒドロキシラジカル又は発生期の酸素）が生成する 。そのようなフリーラジカルは、ＤＮＡを損傷したり、皮膚の老化の原因となり 得る。 周知の皮膚老化過程理論はフリーラジカルの分解作用に基づいている。フリー ラジカルは、紫外線の作用以外に、生化学的過程でも生成し得る。従って、例え ば、炎症、低酸素又は反応性充血により、スーパーオキシドアニオン、ペルヒド ロキシ又はヒドロキシラジカル、過酸化水素などのような酸素由来のフリーラジ カルが生成し得る。 強力な酸化作用を有するフリーラジカルは、一方では、膜の不飽和脂肪酸を酸 化すること（脂質の過酸化）により膜を損傷し得、他方では、該酸化の間に反応 性アルデヒドを生成する。膜が損傷を受けると、カルシウム摂取量が増大して細 胞死を招き、反応性アルデヒドが存在すると、病理学的過程： − ＤＮＡの損傷、細胞核及びミトコンドリア両方の変異； − 架橋の形成による間質性タンパク質（即ちエラスチン） の特性の変化 が始まる。 コラーゲンタンパク質及びエラスチンの弾性構造は多量の水を含むことが知ら れている。間質性タンパク質はリシンを豊富に含むことを特徴とする。マロンジ アルデヒドなどの反応性アルデヒドにより、アミノ基を含む側鎖との縮合反応が 生成し、架橋が形成される。従って、初期には弾性であった構造が剛性且つ疎水 性となる。上記過程において、先ずリポフスチンセロイドが、次いで加齢色素が 形成される。 紫外線に対する天然の保護機構には、メラニンの形成に由来する褐色化（bron zing）、ＤＮＡの修復機構などが含まれる。紫外線によって引き起こされるＤＮ Ａ修復障害及びその結果としてのＤＮＡ損傷の補正不全などの保護機構の欠損に より、皮膚の早期老化が起こったり、悪性腫瘍の発生を伴い得る色素性乾皮症と 称される疾患に罹患し得る。幼児期の褐色化に起因する日焼け斑は広範囲の斑痕 を残して治癒する。有輔細胞ガンの他にも、種々の悪性腫瘍（例えば、黒皮症、 角膜輔細胞腫、基底細胞腫、肉腫）が発生し得る。 従って、皮膚の老化過程に影響を与え、病理学的障害を治療 することができれば、それは極めて重要なことである。 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体は公知である。ハンガリー国特許第１７７５７８ 号及びその対応米国特許第４，３０８，３９９号は、糖尿病性脈管障害の治療に 適した、式Ｉの化合物に包含されるヒドロキシム酸誘導体を記載している。 ハンガリー国特許第２０７９８８号及びその対応ヨーロッパ特許第４１７２１ ０号も、選択的β−遮断作用を有し、従って糖尿病性脈管障害の治療に適してい る、式Ｉの化合物に包含されるヒドロキシム酸ハロゲン化物を記載している。 Ｔ／６６３５０号の元に公開されたハンガリー国特許出願第２３８５／９２号 は、式Ｉの化合物に包含される他のヒドロキシム酸誘導体を記載している。これ らの公知化合物は、主として糖尿病療法における血管奇形の治療に用い得る。 本発明の目的は、皮膚の老化過程の修復及び／又は皮膚の病理学的障害の治療 に適した組成物を提供することである。 上記目的は、有効成分として式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許 容し得る酸付加塩を含む組成物により達成されることが見出された。 本発明の組成物の使用が適している皮膚の病理学的障害とは、 特に以下を意味する： − 乾皮症； − 日光角化症、日光痒疹（aktinic prurigo）（ロペス−ゴンザレス病）； − 多形性日光発疹； − 毒性光線病； − 光アレルギー； − 老人性紫斑病； − 皮膚の日光萎縮症； − 思春期線条（ｓｔｒｉａ ｍｉｇｒａｎｓ）； − 拡散性弾力線維腫（elastoma diffusum）（古い皮膚）； − Ｘ線皮膚炎； − 痛風性多発性軟骨炎； − 褥瘡（床ずれ）。 本明細書及び請求の範囲において、用語「組成物」とは、先ず第１に、局所治 療に適した化粧品組成物若しくは薬用化粧品組成物又は医薬組成物を意味し、慣 用的な方法で皮膚表面に適用する。 本発明の組成物は、化粧品組成物の１種以上の慣用担体と混合した、有効成分 としての式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得る酸付加塩を含 む。 本明細書及び請求の範囲において、Ｃ_1-5アルキル基は、例えば、メチル、エ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチル基であり、メ チル又はエチル基が好ましい。 Ｃ_3-8シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク ロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基であり、シクロペンチル又は シクロヘキシル基が好ましい。 １個以上のヘテロ原子を含む５員〜８員環は、例えば、ピロール、ピラゾール 、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ ン、ピペラジン、モルホリン、インドール、キノリンなどの環であってよい。 Ｃ_1-24アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ− ブトキシ、ｎ−ペントキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキ シなどの基である。 Ｃ_1-25アルカノイル基は、例えば、ホルミル、アセチル、 プロピオニル、ブチリル、カプロイル、パルミチル、ステアリルなどの基である 。 Ｃ_3-9アルケノイル基は、例えば、アクリロイル、ペンテノイル、ヘキセノイ ル、ヘプテノイル、オクテノイルなどの基である。 Ｃ_1-4アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレ ン基である。 ハロ原子は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード原子であり、クロ ロ又はブロモ原子が好ましい。 Ｙが式Ｒ⁷−ＣＯＯ−基を表す場合、Ｙは、例えば、リノレノイル、リノロイ ル、デコサヘキサノイル、エイコサペンタノイル、アラキドノイルなどの基を表 し得る。 式Ｉの化合物の生理的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硫酸などの生理的に許 容し得る無機酸とで形成されるか、又は酢酸、フマル酸、乳酸などの生理的に許 容し得る有機酸とで形成された酸付加塩である。 式Ｉの化合物の好ましいサブグループは、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは式Ｉに定義の通りであり、Ｘは ハロ原子又はアミノ基を表し、Ｙはヒドロキシ基を意味する） のヒドロキシム酸誘導体からなる。 式IIの特に好ましい化合物は、Ｒ¹及びＲ²が、結合している窒素原子と一緒に なってピペリジノ基を形成し、Ｒ³がピリジル基を表し、ｍ及びｎが０の値を有 し、Ｘが先に定義の通りである化合物である。これらの化合物のうち、好ましい 種は以下の通りである： Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−３−イルヒ ドロキシム酸クロリド（化合物「Ａ」）、及び Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチン酸アミドオ キシム（化合物「Ｂ」）。 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体の他の好ましいサブグループは、 式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは式１に定義の通りである） の化合物からなる。 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体の別の好ましいサブグループは、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは式Ｉに定義の通りであり、Ｚは酸素原子又は窒 素原子を表す） の化合物からなる。 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体のさらに別の好ましいサブグループは、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは式Ｉに定義の通りであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル 基を表す） の化合物からなる。 式Ｉの化合物は、ハンガリー国特許第１７７５７８号及び同第２０７９８８号 並びにＴ／６６３５０号の元に公開されたハンガリー国特許出願から公知である 方法に従って製造し得る。 本発明の組成物は一般に、化粧品組成物の慣用担体と混合した、０．１〜３０ 質量％、適当には２〜１０質量％、好ましくは４〜５質量％の有効成分としての 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得る酸付加塩を含有する。 本発明の組成物は、皮膚表面の局所治療に適した慣用の化粧品製剤であってよ い。好ましい製剤は、クリーム、ボディー乳液、日焼け止め乳液（sun-emulsion ）、スキントリートメントフォーム、スプレー、皮膚再生アンプルなどである。 本発明の組成物は、有効成分に加えて、化粧品組成物の慣用担体を７０〜９９ ．９質量％の量で含み得る。適当な担体は、例えば、飽和又は不飽和炭素鎖を有 する一塩基性又は二塩基性アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリル アルコール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラウ リルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール； 天然の脂肪及び油類、例えば、オリーブ油、アボカド油、コムギ胚芽油、トウモ ロコシ胚芽油、ラノリン、ココアバター；高級炭化水素、例えば、ワセリン油、 ワセリン；密ろう；セルロース誘導体；乳化剤（emulgator）、例えば、ラウリ ル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸又はオレイン酸エステル、ポリ（エチレ ングリコール）の脂肪酸又はオレイン酸エステル、脂肪アルコール又はオレイン 酸アルコールのソルビタンエーテル、脂肪アルコール又はオレイン酸アルコール のポリ（エチレングリコール）エーテル、脂肪酸のグリセリド；ビタミン類、ハ ーブエキス、例えばカモミールエキス；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香 酸メチル、グルコン酸クロロヘキシジン；光保護因子などである。 本発明の組成物は、その成分をそれ自体公知の方法でブレンドして製造する。 油中水型又は水中油型エマルションをベースとする組成物の場合には、一般に、 脂肪相の成分と水性相の成分を別々に添加し、必要ならその後で、高温の脂肪相 を用いて２つの相をブレンドする。式Ｉの有効成分を、好ましくは水溶液として 、脂肪相又は他の成分の混合物に加える。 モルモットに関して式Ｉの化合物の皮膚老化阻害作用を調べた。８匹のモルモ ットの皮膚表面を脱毛し、次いで、該動物の両脇腹の１ｃｍ²領域を１００ｍＪ ／ｃｍ²の強度のＵＶ−Ｂ光で照射した。照射後、動物の一方の脇腹に、有効成 分として化合物「Ａ」を４質量％の量で含む実施例１のクリームを塗布した。各 動物の他方の脇腹に、有効成分を含まない化粧品担休（即ち、実施例１のものに 対応するクリームを用いたが、該クリームは有効成分の代わりに水を含んでいた ）を塗布した。従って、実際には、該実験に内部対照を用いた。 ４匹の動物の場合には、照射直後にクリームで治療し、次いで、１週間にわた り毎日この治療を繰り返した（グループＩ）。他の４匹の動物の場合、照射した 皮膚表面を、照射後２４時間経過して初めて、それぞれ本発明のクリームと対照 クリームで治療した（グループII）。 グループＩの動物の場合、照射してから２４時間及び４８時間後に、照射後に 本発明の組成物で治療した皮膚表面に最小の紅斑が認められた。対照として用い た皮膚表面には、上皮のない領域が認められ、この状態は、７日間の観察期間中 続いた。４日目からは、照射後に本発明の組成物で治療した皮膚表面と その周囲の皮膚領域との間になんら差が認められなくなった。 グループIIの動物の場合には、治療した領域にも対照領域にも皮膚損傷（小水 庖、膿胞）が認められ、さらに上皮のない領域も発生した。照射後７日目に、本 発明の組成物で治療した領域は上皮で覆われた。 上記検査の結果から、皮膚表面が、それぞれ本発明の組成物及び式Ｉの化合物 によりＵＶ−Ｂ光の損傷作用から保護されることを証明し得る。皮膚表面を照射 直後に本発明の組成物で治療すると、上皮がせいぜい軽度に損傷を受けるに過ぎ ない。 ＵＶ−Ｂ放射線により生ずる皮膚損傷は、本発明の組成物で治療すると、治療 しない場合より短期間で治癒する。式Ｉの化合物は上皮化作用を及ぼす。 従って、本発明の他の実施態様は、皮膚の老化過程を修復し且つ／又は皮膚の 病理学的障害を治療する方法からなり、該方法は、冒された皮膚表面を、化粧品 として有効な無毒性量の式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得 る酸付加塩で治療することを含む。 皮膚表面は、０．１〜３０質量％の式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理 的に許容し得る酸付加塩を含む化粧品組成物 で治療するのが適当である。 皮膚表面は、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド −３−イルヒドロキシム酸クロリド若しくはＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロ キシ−１−プロピル）ニコチン酸アミドオキシム又はその生理的に許容し得る酸 付加塩で治療するのが好ましい。 以下の実施例により本発明をさらに説明する。実施例１ クリーム（水中油型） 該クリームは、以下の成分： 化合物「Ａ」 ４．０質量％ セチルステアリルアルコール ７．５質量％ ステアリン酸 ９．０質量％ グリセリンモノステアラート ２．０質量％ ラウリル硫酸ナトリウム ０．５質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１質量％ 蒸留水 ７６．９質量％ １００．０質量％ 親油性成分（セチルステアリルアルコール、ステアリン酸及 びグリセリンモノステアラート）を水浴上で融解する。ラウリル硫酸ナトリウム 及びｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルを約３８ｍｌの蒸留水に６０〜６５℃で溶解 し、該溶液に稀釈した水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９〜１０の値に調 整し、次いで、水溶液を親油性成分の混合物に添加し、得られたエマルションを 攪拌して冷却する。有効成分を残留水に溶解し、溶液を冷却したクリームに添加 する。実施例２ クリーム（油中水型） 該クリームは、以下の成分： 化合物「Ａ」 ５．０質量％ セチルステアリルアルコール １０．５質量％ 白ろう １０．０質量％ 中性油 ３５．０質量％ （植物性脂肪酸の部分 グリセリド） ５．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１質量％ 蒸留水 ３４．９質量％ １００．０質量％ 実施例１に記載の方法を用いて該成分をブレンドする。実施例３ クリーム（油中水型） 該クリームは、以下の成分： 化合物「Ａ」 ５．０質量％ セチルステアリルアルコール １．５質量％ 白ろう １．５質量％ ラナルコール ２．５質量％ コレステロール １．０質量％ 白色ワセリン ４３．５質量％ 四ホウ酸ナトリウム ２．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１質量％ 蒸留水 ４２．９質量％ １００．０質量％ 実施例１に記載の方法を用いて該成分をブレンドする。実施例４ 夜用モイスチャライジングクリーム 実施例１に記載の方法を用い、以下の成分： 化合物「Ｂ」 ５．０質量％ セチルアルコール ５．０質量％ ラノリン（無水物） ５．０質量％ ココアバター ５．０質量％ ワセリン ５．０質量％ ワセリン油 ５．０質量％ ミリスチン酸イソプロピル １．０質量％ パルミチン酸イソプロピル １．０質量％ コムギ胚芽油 １０．０質量％ マツヨイグサ油 ５．０質量％ ビタミンＡ ０．０３質量％ ビタミンＥ ０．０５質量％ グリセリン ５．０質量％ プロピレングリコール ５．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２質量％ 香料 ０．１質量％ 脱塩水 ４２．６２質量％ １００．００質量％ からなるクリームを調製する。実施例５ 昼用モイスチャライジングクリーム 実施例１に記載の方法を用い、以下の成分： 化合物「Ｂ」 ５．０質量％ セチルアルコール ５．０質量％ ラノリン（無水物） ５．０質量％ ワセリン ５．０質量％ ワセリン油 ５．０質量％ ミリスチン酸イソプロピル １．０質量％ パルミチン酸イソプロピル １．０質量％ ルリシチャ油 ４．０質量％ 落花生油 １１．０質量％ ビタミンＡ ０．０３質量％ ビタミンＥ ０．０５質量％ グリセリン ５．０質量％ プロピレングリコール ５．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２質量％ 香料 ０．１質量％ 脱塩水 ４７．６２質量％ １００．００質量％ からなるクリームを調製する。実施例６ ボデイーミルク 実施例１に記載の方法を用い、以下の成分： 化合物「Ｂ」 ４．０質量％ ステアリン酸モノグリセリド ２．０質量％ セチルステアリルアルコール ２．０質量％ 落花生油 ５．０質量％ ワセリン油 ３．０質量％ ポリオキシエチレンセチルステアリル アルコール（重合度：２０） ２．０質量％ グリセリン ４．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２質量％ ｐ−ポリヒドロキシ安息香酸 プロピル ０．１質量％ ブチルヒドロキシトルエン ０．０１質量％ 脱塩水 ７７．６９質量％ １００．００質量％ からなるボディーミルクを調製する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年２月１６日（１９９８．２．１６） 【補正内容】 請求の範囲 １． 皮膚の障害を修復するための化粧品治療法における、１種以上の慣用の化 粧品担体と混合した、式： 〔式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-5アルキル基を表し； Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はヒドロキ シ若しくはフェニル基で任意に置換されたフェニル基を表し；あるいは、 Ｒ¹とＲ²は、結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のさらなる窒素 原子、酸素原子又は硫黄原子を任意に含む５員〜８員環を形成し、該環は、別の 脂環式若しくは複素環式環、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、イ ソキノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合し得、さらに、所望且つ化学的に 可能な場合には、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子が酸化物若しくは二酸化物の形 態で存在し； Ｒ³は、水素原子、フェニル基、ナフチル基又はピリジル基 （該基は１個以上のハロ原子若しくはＣ_1-4アルコキシ基で置換し得る）を意味 し； Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基で任意に置換されたＣ_1-24アルコキ シ基、１〜６個の二重結合を含むＣ_2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ_1-25アルカ ノイル基、Ｃ_3-9アルケノイル基又は式Ｒ⁷−ＣＯＯ−（ここで、Ｒ⁷は、１〜６ 個の二重結合を含むＣ_2-30ポリアルケニル基を表す）の基であり； Ｘは、ハロ原子、アミノ基、Ｃ_1-4アルコキシ基を表すか、又は Ｘは、Ｂと共に酸素原子を構成し；あるいは、 ＸとＹは、結合している炭素原子及び該炭素原子間の−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ₂基と 一緒になって、式： （式中、Ｚは酸素原子又は窒素原子を表す） の環を形成し； Ｒは水素原子を表すか、又は ＲはＢと共に化学結合を形成し； Ａは、Ｃ_1-4アルキレン基若しくは化学結合叉は式： （式中、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はハ ロ原子、Ｃ_1-4アルコキシ基若しくはＣ_1-5アルキル基で任意に置換されたフェニ ル基を表し； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1-4アルキル基又はフェニル基を表し； ｍは、０、１又は２の値を有する； ｎは、０、１又は２の値を有する） の基である〕 のヒドロキシム酸誘導体又はその酸付加塩を含む組成物の使用。 ２． 式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは請求項１に定義の通りであり、 Ｘはハロ原子又はアミノ基を表し、Ｙはヒドロキシ基を意味する） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 ３． 式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りである） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 ４． 式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りであり、Ｚは酸素原子又 は窒素原子である） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 ５． 式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アル キル基を表す） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 ６． 式II（式中、Ｒ¹及びＲ²は、結合している窒素原子と一緒になって、ピペ リジノ基を形成し、ｍ及びｎは０の値を有し、Ｘ及びＹは請求項２に定義の通り である） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１又は２に記載の使用。 ７． Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニコチン酸アミ ドオキシム又はその酸付加塩を含む、請求項１、２又は６に記載の使用。 ８． ０．１〜３０質量％の有効成分を含む、請求項１から７ のいずれか一項に記載の化粧品組成物。 ９． 皮膚の化粧品トリートメントであって、冒された皮膚表面を、化粧品とし て有効な無毒性量の式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ及びＢは請求項１ に定義の通りである）のヒドロキシム酸誘導体又はその酸付加塩で治療するトリ ートメント。 １０． 皮膚表面を、０．１〜３０質量％の式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、 Ｘ、Ｙ及びＢは請求項１に定義の通りである）のヒドロキシム酸誘導体又はその 酸付加塩を含む化粧品組成物で治療する、請求項９に記載のトリートメント。 １１． ヒドロキシム酸誘導体が、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１ −プロピル）ニコチン酸アミドオキシム又はその酸付加塩である、請求項９又は １０に記載のトリートメント。 【手続補正書】 【提出日】平成１１年１１月３０日（１９９９．１１．３０） 【補正内容】 明細書 皮膚の老化過程を抑制するための化粧品組成物及び方法 本発明は、皮膚の老化過程を抑制し且つ／又は皮膚の病理学的障害を処置する ための化粧品組成物及び方法に関する。 より特定的に言えば、本発明は、式： 〔式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-5アルキル基を表し； Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はヒドロキ シ若しくはフェニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し；あるい は、 Ｒ¹とＲ²は、結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のさらなる窒素 原子、酸素原子又は硫黄原子を任意に含んでいてもよい５員〜８員環を形成し、 該環は、別の脂環式若しくは複素環式環、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、 キノリン、イソキノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合し得、さらに、所望 且つ化学的に可能な場合には、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子が酸化物若しくは 二酸化物の形態で存在し； Ｒ³は、水素原子、フェニル基、ナフチル基又はピリジル基（該基は１個以上 のハロ原子若しくはＣ_1-4アルコキシ基で置換し得る）を意味し； Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基で任意に置換されていてもよいＣ_{1- 24} アルコキシ基、１〜６個の二重結合を含むＣ_2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ_1-25 アルカノイル基、Ｃ_3-9アルケノイル基又は式Ｒ⁷−ＣＯＯ−(ここで、Ｒ⁷は 、１〜６個の二重結合を含むＣ_2-30ポリアルケニル基を表す)の基であり； Ｘは、ハロ原子、アミノ基、Ｃ_1-4アルコキシ基を表すか、又は Ｘは、Ｂと共に酸素原子を構成し；あるいは、 ＸとＹは、結合している炭素原子及び該炭素原子間の−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ₂基と 一緒になって、式： （式中、Ｚは酸素原子又は窒素原子を表す） の環を形成し； Ｒは水素原子を表すか、又は ＲはＢと共に化学結合を形成し； Ａは、Ｃ_1-4アルキレン基若しくは化学結合又は式： （式中、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はハ ロ原子、Ｃ_1-4アルコキシ基若しくはＣ_1-5アルキル基で任意に置換されていても よいフェニル基を表し； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1-4アルキル基又はフェニル基を表し； ｍは、０、１は２の値を有し； ｎは、０、１又は２の値を有する） の基である。ただし、Ｘがアミノ基である場合、Ｙはヒドロキシ以外である〕 のヒドロキシム酸（hydroximic acid）誘導体又はその生理的に許容し得る酸付 加塩を有効成分として含む化粧品組成物に関する。 ヒトの皮膚は、日焼けや発ガンなどのいくつかの好ましい作用と好ましくない 作用を有することが知られている光線の天然標的である。紫外線により、皮膚に フリーラジカル（例えば、ヒドロキシラジカル又は発生期の酸素）が生成する。 そのようなフリーラジカルは、ＤＮＡを損傷したり、皮膚の老化の原因となり得 る。 皮膚老化過程に関する周知の理論はフリーラジカルの分解作用に基づいている 。フリーラジカルは、紫外線の作用以外に、生化学的過程でも生成し得る。従っ て、例えば、炎症、低酸素症又は反応性充血により、スーパーオキシドアニオン 、ペルヒドロキシ又はヒドロキシラジカル、過酸化水素などのような酸素由来の フリーラジカルが生成し得る。 強力な酸化作用を有するフリーラジカルは、一方では、膜の不飽和脂肪酸を酸 化すること（脂質の過酸化）により膜を損傷し得、他方では、該酸化の間に反応 性アルデヒドを生成する。膜が損傷を受けると、カルシウム摂取量が増大して細 胞死を招き、反応性アルデヒドが存在すると、病理学的過程： −ＤＮＡの損傷、細胞核及びミトコンドリア両方の変異； −架橋の形成による間質性タンパク質（即ちエラスチン）の特性の変化 が始まる。 コラーゲンタンパク質及びエラスチンの弾性構造は多量の水を含むことが知ら れている。間質性タンパク質はリシンを豊富に含むことを特徴とする。マロンジ アルデヒドなどの反応性アルデヒドにより、アミノ基を含む側鎖との縮合反応が 生起し、架橋が形成される。従って、初期には弾性であった構造が剛性且つ疎水 性となる。上記過程において、先ずリポフスチンセロイドが、次いで加齢色素が 形成される。 紫外線に対する天然の保護機構には、メラニンの形成に由来する褐色化（bron zing）、ＤＮＡの修復機構などが含まれる。紫外線によって引き起こされるＤＮ Ａ修復障害及びその結果としてのＤＮＡ損傷の補正不全などの保護機構の欠損に より、皮膚の早期老化が起こったり、悪性腫瘍の発生を伴い得る色素性乾皮症と 称される疾患に罹患し得る。幼児期の褐色化に起因する日焼け斑は広範囲の斑痕 を残して治癒する。有棘細胞ガンの他にも、種々の悪性腫瘍（例えば、黒皮症、 角膜棘細胞腫、基底細胞腫、肉腫）が発生し得る。 従って、皮膚の老化過程に影響を与え、病理学的障害を治療することができれ ば、それは極めて重要なことである。 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体は公知である。ハンガリー国特許第１７７５７８ 号及びその対応米国特許第４，３０８，３９９号は、糖尿病性脈管障害の治療に 適したヒドロキシム酸誘導体を記載している。 ハンガリー国特許第２０７９８８号及びその対応ヨーロッパ特許第４１７２１ ０号も、選択的β−遮断作用を有し、従って糖尿病性脈管障害の治療に適したヒ ドロキシム酸ハロゲン化物を記載している。 Ｔ／６６３５０号として公開されたハンガリー国特許出願第２３８５／９２号 は、他のヒドロキシム酸誘導体を記載している。これらの公知化合物は、主とし て糖尿病療法における血管奇形の治療に用い得る。 本発明の目的は、皮膚の老化過程の抑制及び／又は皮膚の病理学的障害の処置 に適した組成物を提供することである。 上記目的は、有効成分として式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許 容し得る酸付加塩を含む組成物により達成されることが見出された。 本発明の組成物の使用が適している皮膚の病理学的障害とは、特に以下を意味 する： −乾皮症； −日光角化症、日光痒疹（aktinic prurigo）（ロペス−ゴンザレス病）； −多形性日光発疹； −毒性光線病； −光アレルギー； −老人性紫斑病； −皮膚の日光萎縮症； −思春期線条(stria migrans)； −拡散性弾力線維腫（elastoma diffusum）（古い皮膚）； −Ｘ線皮膚炎； −痛風性多発性軟骨炎； −褥瘡（床ずれ）。 本明細書及び請求の範囲において、用語「組成物」とは、先ず第１に、局所処 置に適した化粧品組成物を意味し、慣用的な方法で皮膚表面に適用する。 本発明の組成物は、化粧品組成物の１種以土の慣用担体と混合した、有効成分 としての式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得る酸付加塩を含 む。 本明細書及び請求の範囲において、Ｃ_1-5アルキル基は、例えば、メチル、エ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチル基であり、メ チル又はエチル基が好ましい。 Ｃ_3-8シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク ロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基であり、シクロペンチル又は シクロヘキシル基が好ましい。 １個以上のヘテロ原子を含む５員〜８員環は、例えば、ピロール、ピラゾール 、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ ン、ピペラジン、モルホリン、インドール、キノリンなどの環であってよい。 Ｃ_1-24アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロボキシ、ｔ− ブトキシ、ｎ−ペントキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキ シなどの基である。 Ｃ_1-25アルカノイル基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ リル、カプロイル、パルミチル、ステアリルなどの基である。 Ｃ_3-9アルケノイル基は、例えば、アクリロイル、ペンテノイル、ヘキセノイ ル、ヘプテノイル、オクテノイルなどの基である。 Ｃ_1-4アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレ ン基である。 ハロ原子は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード原子であり、クロ ロ又はブロモ原子が好ましい。 Ｙが式Ｒ⁷−ＣＯＯ−基を表す場合、Ｙは、例えば、リノレノイル、リノロイ ル、デコサヘキサノイル、エイコサペンタノイル、アラキドノイルなどの基を表 し得る。 式Ｉの化合物の生理的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硫酸などの生理的に許 容し得る無機酸とで形成されるか、又は酢酸、フマル酸、乳酸などの生理的に許 容し得る有機酸とで形成された酸付加塩である。 式Ｉの化合物の好ましいサブグループは、式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは式Ｉに定義の通りであり、Ｘは ハロ原子を表し、Ｙはヒドロキシ基を意味する） のヒドロキシム酸誘導体からなる。 式IIの特に好ましい化合物は、Ｒ¹及びＲ²が、結合している窒素原子と一緒に なってピペリジノ基を形成し、Ｒ³がピリジル基を表し、ｍ及びｎが０の値を有 し、Ｘが先に定義の通りである化合物である。これらの化合物のうち、好ましい 種は以下の通りである： Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−３−イルヒ ドロキシム酸クロリド（化合物「Ａ」） 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体の他の好ましいサブグループは、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは式Ｉに定義の通りである） の化合物からなる。 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体の別の好ましいサブグループは、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは式Ｉに定義の通りであり、Ｚは酸素原子又は窒 素原子を表す） の化合物からなる。 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体のさらに別の好ましいサブグループは、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは式Ｉに定義の通りであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル 基を表す） の化合物からなる。 式Ｉの化合物は、ハンガリー国特許第１７７５７８号及び同第２０７９８８号 並びにＴ／６６３５０号として公開されたハンガリー国特許出願から公知である 方法に従って製造し得る。 本発明の組成物は一般に、化粧品組成物の慣用担体と混合した、０．１〜３０ 質量％、適当には２〜１０質量％、好ましくは４〜５質量％の有効成分としての 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得る酸付加塩を含有する。 本発明の組成物は、皮膚表面の局所治療に適した慣用の化粧品製剤であってよ い。好ましい製剤は、クリーム、ボディー乳液、日焼け止め乳液（sun-emulsion ）、スキントリートメントフォーム、スプレー、皮膚再生アンプルなどである。 本発明の組成物は、有効成分に加えて、化粧品組成物の慣用担体を７０〜９９ ．９質量％の量で含み得る。適当な担体は、例えば、飽和又は不飽和炭素鎖を有 する一価又は二価のアルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコ ール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール 、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール；天然の脂肪及び 油類、例えば、オリーブ油、アボカド油、コムギ胚芽油、トウモロコシ胚芽油、 ラノリン、ココアバター；高級炭化水素、例えば、ワセリン油、ワセリン；密ろ う；セルロース誘導体；乳化剤（emulgator）、例えば、ラウリル硫酸ナトリウ ム、ソルビタンの脂肪酸又はオレイン酸エステル、ポリ（エチレングリコール） の脂肪酸又はオレイン酸エステル、脂肋アルコール又はオレイルアルコールのソ ルビタンエーテル、脂肪アルコール又はオレイルアルコールのボリ（エチレング リコール）エーテル、脂肪酸のグリセリド；ビタミン類、ハーブエキス、例えば カモミールエキス；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、グルコン 酸クロロヘキシジン；光保護因子などである。 本発明の組成物は、その成分をそれ自体公知の方法でブレンドして製造する。 油中水型又は水中油型エマルションをベースとする組成物の場合には、一般に、 脂肪相の成分と水性相の成分を別々に添加し、必要ならその後で、高温の脂肪相 を用いて２つの相をブレンドする。式Ｉの有効成分を、好ましくは水溶液として 、脂肪相又は他の成分の混合物に加える。 モルモットに関して式Ｉの化合物の皮膚老化阻害作用を調べた。８匹のモルモ ットの皮膚表面を脱毛し、次いで、該動物の両脇腹の１ｃｍ²領域を１００ｍＪ ／ｃｍ²の強度のＵＶ−Ｂ光で照射した。照射後、動物の一方の脇腹に、有効成 分として供試化合物「Ａ」を４質量％の量で含む実施例１のクリームを塗布した 。各動物の他方の脇腹に、有効成分を含まない化粧品担体（即ち、実施例１のも のに対応するクリームを用いたが、該クリームは有効成分の代わりに水を含んで いた）を塗布した。従って、実際には、該実験に内部対照を用いた。 ４匹の動物の場合には、照射直後にクリームで処置し、次いで、１週間にわた り毎日この処置を繰り返した（グループＩ）。他の４匹の動物の場合、照射した 皮膚表面を、照射後２４時間経過して初めて、それぞれ本発明のクリームと対照 クリームで処置した（グループＩＩ）。 グループＩの動物の場合、照射してから２４時間及び４８時間後に、照射後に 本発明の組成物で処置した皮膚表面に最小の紅斑が認められた。対照として用い た皮膚表面には、上皮のない領域が認められ、この状態は、７日間の観察期間中 続いた。４日目からは、照射後に本発明の組成物で処置した皮膚表面とその周囲 の皮膚領域との間になんら差が認められなくなった。 グループＩＩの動物の場合には、処置した領域にも対照領域にも皮膚損傷（小 水庖、膿胞）が認められ、さらに上皮のない領域も発生した。照射後７日目に、 本発明の組成物で処置した領域は土皮で覆われた。 上記検査の結果から、皮膚表面が、それぞれ本発明の組成物及び式Ｉの化合物 によりＵＶ−Ｂ光の損傷作用から保護されることを証明し得る。皮膚表面を照射 直後に本発明の組成物で処置すると、上皮がせいぜい軽度に損傷を受けるに過ぎ ない。 ＵＶ−Ｂ放射線により生ずる皮膚損傷は、本発明の組成物で処置すると、処置 しない場合より短期間で治癒する。式Ｉの化合物は上皮化作用を及ぼす。 従って、本発明の他の実施態様は、皮膚の老化過程を抑制し且つ／又は皮膚の 病理学的障害を処置する方法からなり、該方法は、冒された皮膚表面を、化粧品 として有効な無毒性量の式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得 る酸付加塩で処置することを含む。 皮膚表面は、０．１〜３０質量％の式Ｉのヒドロキシム酸誘導体又はその生理 的に許容し得る酸付加塩を含む化粧品組成物で処置するのが適当である。 皮膚表面は、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド −３−イルヒドロキシム酸クロリド又はその生理的に許容し得る酸付加塩で処置 するのが好ましい。 以下の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例１ クリーム（水中油型） 該クリームは、以下の成分より成る： 化合物「Ａ」 ４．０質量％ セチルステアリルアルコール ７．５質量％ ステアリン酸 ９．０質量％ グリセリンモノステアラート ２．０質量％ ラウリル硫酸ナトリウム ０．５質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１質量％ 蒸留水 ７６．９質量％ １００．０質量％ 親油性成分（セチルステアリルアルコール、ステアリン酸及びグリセリンモノ ステアラート）を水浴上で融解する。ラウリル硫酸ナトリウム及びｐ−ヒドロキ シ安息香酸メチルを約３８ｍｌの蒸留水に６０〜６５℃で溶解し、該溶液に稀釈 した水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９〜１０の値に調整し、次いで、水 溶液を親油性成分の混合物に添加し、得られたエマルションを撹拌して冷却する 。有効成分を残留水に溶解し、溶液を冷却したクリームに添加する。 実施例２ クリーム（油中水型） 該クリームは、以下の成分より成る： 化合物「Ａ」 ５．０質量％ セチルステアリルアルコール １０．５質量％ 白ろう １０．０質量％ 中性油 ３５．０質量％ Imwitor（登録商標）７８０ Ｋ ５．０質量％ （植物性脂肪酸の部分グリセリド） ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１質量％ 蒸留水 ３４．９質量％ １００．０質量％ 実施例１に記載の方法を用いて該成分をブレンドする。 実施例３ クリーム（油中水型） 該クリームは、以下の成分より成る： 化合物「Ａ」 ５．０質量％ セチルステアリルアルコール １．５質量％ 白ろう １．５質量％ ラナルコール ２．５質量％ コレステロール １．０質量％ 白色ワセリン ４３．５質量％ 四ホウ酸ナトリウム ２．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１質量％ 蒸留水 ４２．９質量％ １００．０質量％ 実施例１に記載の方法を用いて該成分をブレンドする。実施例４ 夜用モイスチャライジングクリーム 実施例１に記載の方法を用い、以下の成分： 化合物「Ａ」 ５．０質量％ セチルアルコール ５．０質量％ ラノリン（無水物） ５．０質量％ ココアバター ５．０質量％ ワセリン ５．０質量％ ワセリン油 ５．０質量％ ミリスチン酸イソプロピル １．０質量％ パルミチン酸イソプロピル １．０質量％ コムギ胚芽油 １０．０質量％ マツヨイグサ油 ５．０質量％ ビタミンＡ ０．０３質量％ ビタミンＥ ０．０５質量％ グリセリン ５．０質量％ プロピレングリコール ５．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２質量％ 香料 ０．１質量％ 脱塩水 ４２．６２質量％ １００．００質量％ からなるクリームを調製する。 実施例５ 昼用モイスチャライジングクリーム 実施例１に記載の方法を用い、以下の成分： 化合物「Ａ」 ５．０質量％ セチルアルコール ５．０質量％ ラノリン（無水物） ５．０質量％ ワセリン ５．０質量％ ワセリン油 ５．０質量％ ミリスチン酸イソプロピル １．０質量％ パルミチン酸イソプロピル １．０質量％ ルリシチャ油 ４．０質量％ 落花生油 １１．０質量％ ビタミンＡ ０．０３質量％ ビタミンＥ ０．０５質量％ グリセリン ５．０質量％ プロピレングリコール ５．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２質量％ 香料 ０．１質量％ 脱塩水 ４７．６２質量％ １００．００質量％ からなるクリームを調製する。 実施例６ ボディーミルク 実施例１に記載の方法を用い、以下の成分： 化合物「Ａ」 ４．０質量％ ステアリン酸モノグリセリド ２．０質量％ セチルステアリルアルコール ２．０質量％ 落花生油 ５．０質量％ ワセリン油 ３．０質量％ ポリオキシエチレンセチルステアリル ２．０質量％ アルコール（重合度：２０） グリセリン ４．０質量％ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２質量％ ｐ−ポリヒドロキシ安息香酸プロピル ０．１質量％ ブチルヒドロキシトルエン ０．０１質量％ 脱塩水 ７７．６９質量％ １００．００質量％ からなるボディーミルクを調製する。請求の範囲 （１） 皮膚の老化過程を抑制するための化粧品処置における、１種以上の慣用 の化粧品担体と混合した、式： 〔式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ^1-5アルキル基を表し； Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はヒドロキ シ若しくはフェニル基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し；あるい は、 Ｒ¹とＲ²は、結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のさらなる窒素 原子、酸素原子又は硫黄原子を任意に含んでいてもよい５員〜８員環を形成し、 該環は、別の脂環式若しくは複素環式環、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、 キノリン、イソキノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合し得、さらに、所望 且つ化学的に可能な場合には、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子が酸化物若しくは 二酸化物の形態で存在し； Ｒ³は、水素原子、フェニル基、ナフチル基又はピリジル基（該基は１個以上 のハロ原子若しくはＣ_1-4アルコキシ基で置換し得る）を意味し； Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基で任意に置換されていてもよいC_{1-2 4} アルコキシ基、１〜６個の二重結合を含むＣ_2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ_{1 -25} アルカノイル基、Ｃ_3-9アルケノイル基又は式Ｒ⁷−ＣＯＯ−（ここで、Ｒ⁷は 、１〜６個の二重結合を含むＣ_2-30ポリアルケニル基を表す）の基であり； Ｘは、ハロ原子、アミノ基、Ｃ_1-4アルコキシ基を表すか、又は Ｘは、Ｂと共に酸素原子を構成し；あるいは、 ＸとＹは、結合している炭素原子及び該炭素原子間の−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ₂基と 一 緒になって、式： （式中、Ｚは酸素原子又は窒素原子を表す） の環を形成し； Ｒは水素原子を表すか、又は ＲはＢと共に化学結合を形成し； Ａは、Ｃ_1-4アルキレ基若しくは化学結合又は式： （式中、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はハ ロ原子、Ｃ_1-4アルコキシ基若しくはＣ_1-5アルキル基で任意に置換されていても よいフェニル基を表し； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1-4アルキル基又はフェニル基を表し； ｍは、０、１又は２の値を有し； ｎは、０、１又は２の値を有する） の基である。ただし、Ｘがアミノ基である場合、Ｙはヒドロキシ以外である〕 のヒドロキシム酸誘導体又はその酸付加塩を含む組成物の使用。 （２） 式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは請求項１に定義の通りであり、 Ｘはハロ原子を表し、Ｙはヒドロキシ基を意味する） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 （３） 式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りである） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 （４） 式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りであり、Ｚは酸素原子又 は窒素原子である） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 （５） 式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アル キル基を表す） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１に記載の使用。 （６） 式ＩＩ（式中、Ｒ¹及びＲ²は、結合している窒素原子と一緒になって、 ピペリジノ基を形成し、ｍ及びｎは０の値を有し、Ｘ及びＹは請求項２に定義の 通りである） の化合物又はその酸付加塩を含む、請求項１又は２に記載の使用。 （７） Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−３− イルヒドロキシム酸クロリド又はその酸付加塩を含む、請求項１、２又は６に記 載の使用。 （８） ０．１〜３０質量％の有効成分を含む、請求項１から７のいずれか一項 に記載の化粧品組成物。 （９） 冒された皮膚表面を、化粧品として有効な無毒性量の式Ｉ（式中、Ｒ、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは請求項１に定義の通りである）のヒドロキ シム酸誘導体又はその酸付加塩で処置することを特徴とする皮膚の化粧品処置法 。 （１０） 皮膚表面を、０．１〜３０質量％の式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは請求項１に定義の通りである）のヒドロキシム酸誘導体又 はその酸付加塩を含む化粧品組成物で処置する、請求項９に記載の処置法。 （１１） ヒドロキシム酸誘導体が、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ− １−プロピル）ピリド−２−イルヒドロキシム酸クロリド又はその酸付加塩であ る、請求項９又は１０に記載の処置法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バダース，アーグネス ハンガリー国、ハー―1037・ブダペスト、 フローラ・ウツツア・７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． １種以上の慣用担体と混合した、式： 〔式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-5アルキル基を表し； Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はヒドロキ シ若しくはフェニル基で任意に置換されたフェニル基を表し；あるいは、 Ｒ¹とＲ²は、結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のさらなる窒素 原子、酸素原子又は硫黄原子を任意に含む５員〜８員環を形成し、該環は、別の 脂環式若しくは複素環式環、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、イ ソキノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合し得、さらに、所望且つ化学的に 可能な場合には、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子が酸化物若しくは二酸化物の形 態で存在し； Ｒ³は、水素原子、フェニル基、ナフチル基又はピリジル基（該基は１個以上 のハロ原子若しくはＣ_1-4アルコキシ基で 置換し得る）を意味し； Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基で任意に置換されたＣ_1-24アルコキ シ基、１〜６個の二重結合を含むＣ_2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ_1-25アルカ ノイル基、Ｃ_3-9アルケノイル基又は式Ｒ⁷−ＣＯＯ−（ここで、Ｒ⁷は、１〜６ 個の二重結合を含むＣ_2-30ポリアルケニル基を表す）の基であり； Ｘは、ハロ原子、アミノ基、Ｃ_1-4アルコキシ基を表すか、又は Ｘは、Ｂと共に酸素原子を構成し；あるいは、 ＸとＹは、結合している炭素原子及び該炭素原子間の−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ₂基と 一緒になって、式：（式中、Ｚは酸素原子又は窒素原子を表す） の環を形成し； Ｒは水素原子を表すか、又は ＲはＢと共に化学結合を形成し： Ａは、Ｃ_1-4アルキレン基若しくは化学結合又は式： （式中、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-5アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、又はハ ロ原子、Ｃ_1-4アルコキシ基若しくはＣ_1-5アルキル基で任意に置換されたフェニ ル基を表し； Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1-4アルキル基又はフェニル基を表し； ｍは、０、１又は２の値を有する； ｎは、０、１又は２の値を有する） の基である〕 のヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得る酸付加塩を有効成分として 含む化粧品組成物。 ２． 有効成分が、式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは請求項１に定義の通りであり、 Ｘはハロ原子又はアミノ基を表し、Ｙはヒドロキシ基を意味する） のヒドロキシム酸誘導体又はその生理的に許容し得る酸付加塩である、請求項１ に記載の化粧品組成物。 ３． 有効成分が、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りである） の化合物又はその生理的に許容し得る酸付加塩である、請求項１に記載の化粧品 組成物。 ４． 有効成分が、式 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りであり、Ｚは酸素原子又 は窒素原子である） の化合物又はその生理的に許容し得る酸付加塩である、請求項１に記載の化粧品 組成物。 ５． 有効成分が、式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡは請求項１に定義の通りであり、Ｒ⁶はＣ_1-4アル キル基を表す） の化合物又はその生理的に許容し得る酸付加塩である、請求項１に記載の化粧品 組成物。 ６． 有効成分が、式II（式中、Ｒ¹及びＲ²は、結合している窒素原子と一緒に なって、ピペリジノ基を形成し、ｍ及びｎは０の値を有し、Ｘ及びＹは請求項２ に定義の通りである） の化合物又はその生理的に許容し得る酸付加塩である、請求項１又は２に記載の 化粧品組成物。 ７． 有効成分が、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピ リド−３−イルヒドロキシム酸クロリド又は その生理的に許容し得る酸付加塩である、請求項１、２又は６に記載の化粧品組 成物。 ８． 有効成分が、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ニ コチン酸アミドオキシム又はその生理的に許容し得る酸付加塩である、請求項１ 、２又は６に記載の化粧品組成物。 ９． ０．１〜３０質量％の有効成分を含む、請求項１から８のいずれか一項に 記載の化粧品組成物。 １０． 皮膚の老化過程を修復し且つ／又は皮膚の病理学的障害を治療する方法 であって、冒された皮膚表面を、化粧品として有効な無毒性量の式Ｉ（式中、Ｒ 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ及びＢは請求項１に定義の通りである）のヒドロキシ ム酸誘導体又はその生理的に許容し得る酸付加塩で治療することを含む方法。 １１． 皮膚表面を、０．１〜３０質量％の式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、 Ｘ、Ｙ及びＢは請求項１に定義の通りである）のヒドロキシム酸誘導体又はその 生理的に許容し得る酸付加塩を含む化粧品組成物で治療する、請求項１０に記載 の方法。 １２． ヒドロキシム酸誘導体が、Ｏ−（３−ピペリジノ−２ −ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−３−イルヒドロキシム酸クロリドである 、請求項１０又は１１に記載の方法。 １３． ヒドロキシム酸誘導体が、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１ −プロピル）ニコチン酸アミドオキシムである、請求項１０又は１１に記載の方 法。