DE69323090T2 - 4-ALKOXY-2,6-DI-t-BUTYLPHENOLDERIVATE - Google Patents

4-ALKOXY-2,6-DI-t-BUTYLPHENOLDERIVATE

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DE69323090T2 DE69323090T DE69323090T DE69323090T2 DE 69323090 T2 DE69323090 T2 DE 69323090T2 DE 69323090 T DE69323090 T DE 69323090T DE 69323090 T DE69323090 T DE 69323090T DE 69323090 T2 DE69323090 T2 DE 69323090T2
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Kunio Tamura
Mitsutaka Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Yoshida
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Description

    [Technisches Gebiet]
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen zur Verhinderung der oxidativen Modifikation von Low Density Lipoprotein (LDL) und insbesondere Verbindungen, die sich als Therapeutika von Arteriosklerose, Myokardinfarkt und anderen ischämischen Erkrankungen eignen. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die durch die nachstehende allgemeine Formel (I) wiedergegeben werden, sowie Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) wiedergegeben werden und sich als Zwischenprodukte zur Synthese der Verbindungen (I) eignen:
  • (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist; R² ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylrest sind; R² und R&sup4;, wenn sie zusammengenommen werden, einen Furan- oder Dihydrofuranring bilden können; R&sup5; und R&sup6;, wenn sie zusammengenommen werden, einen Cycloalkylrest oder einen heterocyclischen Rest bilden können, wobei mindestens eine Methylengruppe am Ring eines Cycloalkylrestes durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein alkylsubstituiertes Stickstoffatom substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R&sup6; nicht vorhanden ist, wenn der aus R² und R&sup4; zusammengenommen gebildete Ring ein Benzofuranring ist);
  • (worin R³ die vorstehend definierte Bedeutung hat; A eine Schutzgruppe ist; Ra ein Wasserstoffatom oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und m eine ganze Zahl aus 0 oder 1 ist).
    • [Technischer Hintergrund]
  • Arteriosklerose ist eine der Hauptursachen ischämischer Erkrankungen, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt und Gehirnschlag. Der Mechanismus der Auslösung und des Fortschreitens der Arteriosklerose steht in enger Beziehung zur oxidativen Modifikation von LDL. Die modifizierten LDLs werden nicht vom LDL-Rezeptor, sondern vom Scavenger- Rezeptor erkannt, so daß die durch die Akkumulation von Cholesterin gekennzeichnete Bildung von Schaumzellen induziert wird.
  • Die Modifikation des LDL wird durch Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Makrophagen usw. hervorgerufen, und die modifizierten LDLs werden schließlich über den Scavenger- oder andere Wege von den Makrophagen aufgenommen. Außerdem ist bekannt, daß die Modifikation des LDL durch diese Zellen der oxidativen Modifikation des LDL durch Cu²&spplus; ähnelt.
  • LDL besteht hauptsächlich aus Cholesterinestern, Phospholipiden und Apo-B-100. Die oxidative Modifikation des LDL zeigt sich unter verschiedenen Aspekten, beispielsweise der Fragmentierung von Apo-B-100 durch die erzeugten Radikale, der Umsetzung zwischen den Lipidperoxidationsprodukten und den freien Aminogruppen in den Apo-B-100- Lysinresten sowie der Umwandlung von Phosphatidylcholin in eine Lysoform. Eines der bekanntesten Phänomene bei der LDL-Oxidation ist ein Anstieg der Thiobarbitursäurereaktiven Substanzen (TBARS) als Ergebnis der Lipidperoxidation. Oxidiertes LDL oder LDL, daß einer solchen oxidativen Modifikation unterworfen war, verursacht die Bildung von Schaumzellen und die Akkumulation von Cholesterin über den Scavenger- und andere Wege.
  • Unter diesen Umständen wird erwartet, daß Verbindungen mit Hemmwirkung auf die Lipidperoxidation das Einsetzen und Fortschreiten atherogener Läsionen hemmen können, indem sie die oxidative Modifikation des LDL verhindern und somit potentielle Arteriosklerose-Therapeutika sind.
  • Bei ischämischen Erkrankungen, wie Gehirnschlag und Myokardinfarkt, werden während der Blutreperfusion an den ischämischen Stellen verschiedene aktive Sauerstoffspezies gebildet, und Gewebeerkrankungen können durch das Reißen von Zellmembranen und andere von der Lipidperoxidation hervorgerufene Effekte verschlimmert werden. Es wird erwartet, daß Verbindungen mit antioxidativer Wirkung die Gewebeerkrankungen bei ischämischen Läsionen verhindern können, indem sie die verschiedenen aktiven Sauerstoffspezies und die Lipidperoxidation beseitigen und somit als Therapeutika von ischämischen Erkrankungen wirken können.
  • Vitamin E ist als natürliches Antioxidans bekannt, und es wurden Studien durchgeführt, um unter Verwendung von Vitamin E als Grundgerüst synthetische Antioxidantien zu entwickeln, aber bisher wurden keine völlig zufriedenstellenden Produkte synthetisiert.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben werden, sind im Japanischen Patentveröffentlichungs-Amtsblatt (kokai) Nr. Hei 2-121975 beschrieben, worin das generische Konzept dieser besonderen Verbindungen durch die allgemeine Formel (III) ausgedrückt ist:
  • (worin R&sup7; ein gerader oder verzweigter Niederalkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen ist und R&sup8; ein gerader oder verzeigter Niederalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.)
  • Ein weiterer Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand ihres generischen Konzeptes in der Japanischen Patentveröffentlichung (kokai) Nr. Hei 2-76869, in USP Nr. 4,966,907 usw. beschrieben.
    • [Offenbarung der Erfindung]
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Antioxidantien, die sich zur Behandlung von Arteriosklerose und anderen ischämischen Erkrankungen, wie Myokardinfarkt und Gehirnschlag, eignen sowie von Zwischenprodukten, die sich zur Herstellung der Verbindungen eignen.
  • Wir postulierten, daß der Grund für die unzureichende Wirksamkeit verfügbarer Antioxidantien, wie der im Japanischen Patentveröffentlichungs-Amtsblatt (kokai) Nr. Hei 2-121975 beschriebenen Verbindungen, darin lag, daß ihre Aktivität verloren ging, bevor sie die Zielstellen erreicht hatten. Sie reagieren nämlich leicht mit verschiedenen freien Radikalspezies neben den mit der Lipidperoxidation einhergehenden Radikalen. Aufgrund dieser Annahme führten wir intensive Studien im Hinblick auf die Entwicklung wirksamer Antioxidantien mit höherer Reaktionsspezifität durch; als Ergebnis fanden wir, daß die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Verbindungen unser beabsichtigtes Ziel erreichten. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Befundes fertiggestellt. Wir fanden auch, daß die durch die allgemeine Formel (II) wiedergegebenen Verbindungen unbeschriebene, neue Verbindungen waren, die sich als Zwischenprodukte zur Synthese der durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Verbindungen eigneten.
  • Es sollte erwähnt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben werden, die nachstehenden drei charakteristischen Merkmale aufweisen:
  • (I) Sie sind lipidlösliche Antioxidantien, die die Lipidperoxidation wirksam hemmen.
  • (2) Es gibt zwar viele Spezies freier Radikale, die an der Oxidation beteiligt sind, aber die Verbindungen reagieren wirksam mit solchen Radikalspezies, die für die Kettenreaktion der Lipidperoxidation verantwortlich sind und hemmen daher die Lipidperoxidation erheblich.
  • (3) Damit sie die spezifische Hemmwirkung auf die Lipidperoxidation spezifisch bei Lipiden entwickeln, haben die Verbindungen eine geringe Reaktivität für sogenannte "aktive Sauerstoffspezies" (z. B. Superoxide und Singulettsauerstoff) in wäßriger Lösung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben werden, haben zwei t-Butylgruppen in beiden ortho-Stellungen der phenolischen Hydroxylgruppe, und sie sind unbeschriebene neue Verbindungen. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (III) im Japanischen Patentveröffentlichungs-Amtsblatt (kokai) Nr. Hei 2-121975 wiedergegeben, um ihr generisches Konzept zu verdeutlichen; ein weiterer Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand ihres generischen Konzepts in der Japanischen Patentveröffentlichung (kokai) Nr. Hei 2-76869 und im USP Nr. 4,966,907 veranschaulicht; die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch nicht spezifisch in diesen Patenten beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Tatsache, daß die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Verbindungen, die zwei t-Butylgruppen in beiden ortho- Stellungen der phenolischen Hydroxylgruppe besitzen, weit bessere Wirkungen zeigen, als die durch die allgemeine Formel (III) und die in der Japanischen Patentveröffentlichung (kokai) Nr. Hei 2-76869 und im USP Nr. 4,966,907 beschriebenen Verbindungen, wie durch nachstehend in dieser Beschreibung aufgeführte Testarten demonstriert wird.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Acylrest als R¹ zum Beispiel eine Acetyl-, Formyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Benzyloxycarbonylgruppe sein, wobei eine Acetylgruppe bevorzugt ist. Der Alkylrest als R² und R³ oder Ra bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkykest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, t-Butylgruppe. Der Alkylrest als R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decylgruppe. Der Alkenylrest als R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2-20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Geranyl-, Farnesylgruppe. Der Alkinylrest als R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkinylrest mit 2-20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinylgruppe. Der Arylrest als R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; bedeutet einen einwertigen Substituenten, der ein aromatischer Kohlenwasserstoff minus ein Wasserstoffatom ist, beispielsweise eine Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthrylgruppe. Kohlenstoffatome am Ring des Arylrestes können durch eine oder mehrere Spezies substituiert sein, wie ein Halogenatom, einen Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe. Beispielhafte Substituenten sind u. a. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Alkoxyrest, ein Aryloxyrest. Der 5-gliedrige Ring, der durch R² und R&sup4; zusammengenommen gebildet werden kann, kann durch einen Furanring und einen Dihydrofuranring veranschaulicht werden, die zusammen mit dem benachbarten Benzolring einen Benzofuranring bzw. einen Dihydrobenzofuranring bilden. Der Cycloalkylrest, der durch R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen gebildet werden kann, bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctylgruppe. Der heterocyclische Rest, der von R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen gebildet werden kann und in dem mindestens eine Methylengruppe am Ring des Cycloalkylrestes durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein alkylsubstituiertes Stickstoffatom substituiert ist, kann durch eine Tetrahydropyranylgruppe veranschaulicht werden. Die Schutzgruppe als A kann zum Beispiel eine Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Benzyl-, Trimethylsilyl-, Benzyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl-, (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylgruppe sein, wobei eine Acetylgruppe bevorzugt ist.
    • [Beste Form der Durchführung der Erfindung]
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können üblicherweise durch die nachstehenden Verfahren synthetisiert werden. (Verfahren A) (Verfahren B) (Verfahren C)
  • (wobei X ein Halogenatom ist; R und R', die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder Arykest sind.) (Verfahren D)
  • (wobei A eine Schutzgruppe ist). (Verfahren E)
  • (wobei A eine Schutzgruppe ist). (Verfahren F)
  • (wobei A eine Schutzgruppe ist). (Verfahren G)
  • (wobei A eine Schutzgruppe ist; R³, R&sup5; und R&sup6; die vorstehend definierte Bedeutung haben). (Verfahren H)
  • (wobei A¹ und A² jeweils eine Schutzgruppe sind; n eine ganze Zahl aus 3-10 ist).
  • Beim Verfahren A wird die Umsetzung zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (2-1) und (2-2) aus der Verbindung der Formel (1) durch Zugabe von Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel (1) (siehe J. Org. Chem. 52 (1988), 4135) und von t-Butanol in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis Raumtemperatur und anschließendes Rühren des Gemisches durchgeführt. Die Umwandlung der Formel (2-1) in die Formel (3) kann üblicherweise durch eine Reduktion durchgeführt werden, bei der Triethylsilan und Trifluoressigsäure zur Verbindung der Formel (2-1) gegeben werden.
  • Beim Verfahren B wird die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel (5) aus der Verbindung der Formel (4) durch Zugabe von Methansulfonsäure zur Verbindung der Formel (4) (siehe J. Org. Chem. 53 (1988), 4135) und von t-Butanol in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis Raumtemperatur und anschließendes Rühren des Gemisches durchgeführt.
  • Beim Verfahren C wird die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel (6) aus der Verbindung der Formel (1) durch Zugabe von Benzylbromid zur Verbindung der Formel (1) in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Aceton, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur von 0-50ºC und anschließendes Rühren des Gemisches durchgeführt. Um die Verbindung der Formel (7) aus der Verbindung der Formel (6) zu erhalten, wird eine Formylierung mit einem geeigneten Reagenz, wie einem Vilsmeier-Reagenz, durchgeführt. Die Verbindung der Formel (7) wird wird katalytisch reduziert, so daß die Verbindung der Formel (8) erhalten wird, die dann mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, behandelt wird, so daß sie in die Verbindung der Formel (9) umgewandelt wird, die wiederum wie im Verfahren B bearbeitet wird, um die Verbindung der Formel (10) zu erhalten.
  • Um die Verbindung der Formel (14) aus der Verbindung der Formel (7) zu erhalten, wird die letztere Verbindung zuerst der Wittig-Umsetzung oder dgl. unterworfen, um sie in die Verbindung der Formel (11) umzuwandeln, die dann katalytisch reduziert wird, so daß die Verbindung der Formel (12) erhalten wird. Die Verbindung der Formel (12) wird üblicherweise durch eine Umsetzung unter Verwendung von Triethylsilan und Trifluoressigsäure reduziert, wobei die Verbindung der Formel (13) erhalten wird, die wiederum wie im Verfahren B weiterverarbeitet wird, so daß die Verbindung der Formel (14) erhalten wird.
  • Um die Verbindung der Formel (49) aus der Verbindung der Formel (7) zu erhalten, wird letztere zuerst katalytisch reduziert, wobei die Verbindung der Formel (48) erhalten wird, die wiederum wie im Verfahren B weiterverarbeitet wird, so daß die Verbindung der Formel (49) erhalten wird.
  • Beim Verfahren D wird die Verbindung der Formel (15) an der phenolischen Hydroxylgruppe geschützt, so daß die Verbindung der Formel (16) erhalten wird, die üblicherweise mit Trimethylsilyliodid demethyliert wird, so daß die Verbindung der Formel (17) erhalten wird. Die Verbindung der Formel (17) wird mit einem Alkylhalogenid, wie 3- Chlor-2-methyl-1-propen, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Aceton, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, behandelt, um die Verbindung der Formel (18) zu erhalten, die wiederum einer Umlagerung unterworfen wird, indem sie in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylanilin, erhitzt wird, wobei die Verbindung der Formel (19) erhalten wird, von der, wenn erforderlich, die Schutzgruppe entfernt werden kann, um die Verbindung der Formel (20) zu erhalten.
  • Beim Verfahren E beginnt die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel (25) aus der Verbindung der Formel (17) durch die Zugabe eines Alkenylhalogenids, wie 3-Brom-1-propen, zur Verbindung der Formel (17) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Aceton, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, so daß die Verbindung der Formel (21) erhalten wird, die dann einer Umlagerung unterworfen wird, indem sie in einem Lösungsmittel, wie N,N- Dimethylanilin, erhitzt wird, so daß sie in die Verbindung der Formel (22) umgewandelt wird. Nach der katalytischen Reduktion wird die Verbindung der Formel (22) wie in den Schritten des Verfahrens D zum Erhalten der Verbindungen der Formeln (18), (19) und (20) aus der Verbindung der Formel (17) weiterbearbeitet, wodurch die Verbindungen der Formeln (23), (24) und (25) erhalten werden.
  • Beim Verfahren F umfaßt die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel (27) aus der Verbindung der Formel (22) das Lösen der letzteren Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, wobei eine Lewis-Säure, wie Bortrifluoridetherat, auf die Lösung einwirken gelassen wird, wodurch die Verbindung der Formel (26) erhalten wird, und gegebenenfalls das Entfernen der Schutzgruppe von dieser, so daß die Verbindung der Formel (27) erhalten wird.
  • Beim Verfahren G umfaßt die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel (30) aus der Verbindung der Formel (17') das Lösen der letzteren Verbindung in Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder einem Gemisch davon, das Zugeben von N- Hydroxymethyl-2-chloracetamid zur erhaltenen Lösung bei 0-50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, das Rühren des Gemisches, wobei die Verbindungen der Formeln (28) und (29) erhalten werden, das Lösen dieser Verbindungen in einem gemischten Lösungsmittelsystem, das aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, und einer sauren wäßrigen Lösung, wie konz. HCl, besteht, und das Erhitzen der Lösung, um die Hydrolyse durchzuführen. Die Umsetzung zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (30) in die Verbindung der Formel (31) wird durch Lösen der ersteren Verbindung in einer sauren wäßrigen Lösung, Zugabe von Hexamethylentetramin und Erhitzen des Gemisches, vorzugsweise Lösen der Verbindung in einer wäßrigen Essigsäurelösung, Erhitzen der erhaltenen Lösung unter Rückfluß, dann Zugeben einer wäßrigen Salzsäurelösung und Erhitzen das Gemisches unter Rückfluß durchgeführt. Die Verbindung der Formel (31) wird mit einem Grignard-Reagenz, einer Organolithiumverbindung und dgl. behandelt, so daß die Verbindung der Formel (32) oder (33) erhalten wird, die wiederum in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, gelöst wird; eine Lewis-Säure, wie Bortrifluoridetherat, wird auf die Lösung einwirken gelassen, wobei die Verbindung der Formel (34) erhalten wird, von der gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt wird, so daß die Verbindung der Formel (35) erhalten wird.
  • Beim Verfahren H wird die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel (37) aus der Verbindung der Formel (36) [siehe Chem. Ber. 109 (1976), 1530-1548] durchgeführt, indem man ein Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, auf die Verbindung der Formel (36) einwirken läßt. Durch selektives Schützen und Entfernen der Schutzgruppe an einer der beiden phenolischen Hydroxylgruppen in der Verbindung der Formel (37) werden die Verbindungen der Formeln (38) und (39) und dann die Verbindung der Formel (40) hergestellt. Die Verbindung der Formel (40) wird mit einem Alkylhalogenid, einem Alkenylhalogenid oder einem Alkinylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Aceton, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, behandelt, um die Verbindung der Formel (41) zu erhalten, von der gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt wird, so daß die Verbindung der Formel (42) erhalten wird.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (44) und (47) wird zuerst ein Halogenid, wie 1,3-Dibrompropan oder 1-Brom-3-chlorpropan, auf die Verbindung der Formel (40) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid oder Aceton, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, einwirken gelassen, und dann wird eine Behandlung auf die gleiche Weise, wie zum Erhalten der Verbindung der Formel (41) aus der Verbindung der Formel (40) eingesetzt, wodurch die Verbindungen der Formeln (43) und (46) erhalten werden. Von diesen Verbindungen werden gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, so daß die Verbindungen der Formeln (44) bzw. (47) erhalten werden.
  • Die nachstehenden Testarten (Nr. 1-6) dienen der Demonstration, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als hochselektive Antioxidantien überragend sind.
  • Die getesteten Verbindungen waren die nachstehenden: Verbindung a Verbindung b Verbindung c Verbindung d Verbindung e Verbindung f Verbindung g Verbindung h Verbindung i Verbindung j Verbindung k Verbindung l Verbindung m Verbindung n Verbindung o Verbindung p Verbindung q Verbindung r Verbindung s Verbindung t Verbindung u Verbindung v Verbindung w Verbindung x Verbindung y Verbindung z Verbindung α Vergleichsverbindung 1 Vergleichsverbindung 2 Vergleichsverbindung 3 Vergleichsverbindung 4 Vergleichsverbindung 5 Vergleichsverbindung 6 Vergleichsverbindung 7
    • [Testart 1] Menge an TBARS
  • Kaninchen-LDL wurde gemäß dem Verfahren von Havel et al. [Havel, R. J., et al., J. Clin. Invest. 34 (1955), 1345] hergestellt. Nach der Zugabe von 5 uM Cu²&spplus; wurde das Gemisch erwärmt, bis eine Thiobarbitursäure-reaktive Substanz (TIBARS) gebildet wurde. Die Testverbindungen wurden bezüglich ihrer antioxidativen Wirkung bewertet, wobei die Menge an TBARS als Anzeiger verwendet wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt. Tabelle 1
    • [Testart 2] Wirkung gegenüber der Lipidperoxidation mittels Autooxidation von Linolensäure
  • Unter Verwendung eines Cypridina-Luziferinanalogons (2-Methyl-6-(p-methoxyphenyl)-3,7-dihydroimidazol[1,2-a]pyrazin-3-on: MCLA) als Sensibilisator für Lipidperoxylradikale wurden die Testverbindungen auf ihre Hemmwirkung gegenüber der Bildung von Lipidperoxylradikalen mittels der Autooxidation von Linolensäure untersucht. Eine n- Butanol-Lösung (0,5 ml), die MCLA (0,2 uM) und Linolensäure (10 mM) enthielt, wurde in einem Gefäß zur Chemilumineszenzmessung verwendet, und die Intensität der Chemilumineszenz aufgrund der Autooxidation von Linolensäure wurde in einem Thermostatbad bei 37ºC gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    • [Testart 3] Wirkung gegenüber der Erzeugung von Kaninchen-LDL-Fluoreszenz mittels AAPH
  • Unter Verwendung von 2,2'-Azobis(2-aminodipropan)hydrochlorid (AAPH), eines nicht durch aktiven Sauerstoff vermittelten Radikalstarters für die Lipidperoxidation [siehe Sato, K., et al., Arch. Biochem. Biophys. 279 (1990), 402], wurden die Testverbindungen auf ihre Hemmwirkung gegenüber der Erzeugung von Fluoreszenz in Kaninchen-LDL untersucht. Die Kaninchen-LDL wurde gemäß dem Verfahren von Havel [Havel, R. J., et al., J. Clin. Invest. 34 (1955), 1345] hergestellt; nach Zugabe von AAPH (2 mM) wurde das Gemisch 24 Std. bei 37ºC erwärmt, und die LDL-Fraktion wurde mittels Gelpermeationschromatographie abgetrennt. Die Fluoreszenzintensität der LDL-Fraktion wurde mittels Fluorimetrie bei einer Anregungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 430 nm gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
    • Tabelle 3
  • Verbindung AAPH (%) bei 10&supmin;&sup4; M Verbindung
  • a 8
  • b 17
  • c 16
  • d 49
  • e 42
  • f 63
  • g 66
  • h 42
  • i 27
  • j 2
  • k 65
  • m 45
  • n 46
  • 0 31
  • p 70
  • t 85
  • u 78
  • v 72
  • w 39
  • x 31
  • y 84
  • Die Ergebnisse der Testarten 1-3 zeigen offensichtlich, daß die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete antioxidative Wirkung hatten. Es wird angenommen, daß der durch Cu²&spplus; induzierte aktive Sauerstoff im experimentellen TBARS-Modell in der Testart 1 ein direkter Radikalstarter ist, so daß sogar ein wasserlöslicher Fänger von aktivem Sauerstoff in diesem Modell wirksam ist. Es sollte jedoch betont werden, daß sich die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen auch in dem AAPH verwendenden experimentellen Modell in der Testart 3 als wirksam erwiesen, womit deutlich wurde, daß diese Verbindungen auch die Kettenreaktion für die Lipidperoxidation aufgrund der Radikale mit Kohlenstoffkern hemmten, die nicht durch wasserlösliche Fänger von aktivem Sauerstoff gehemmt werden konnten. Diese Tatsache deutet darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen effiziente antioxidative Wirkungen bei der LDL- Oxidation oder der Lipidperoxidation aufweisen.
    • [Testart 4] Wirkung gegenüber dem Linolensäure-MCLA-System
  • Die Testverbindungen wurden bezüglich ihrer Hemmwirkung gegenüber der Lipidperoxidation aufgrund der Autooxidation von Linolensäure bewertet.
  • Linolensäure 10 mM
  • MCLA 2 uM
  • 1-Butanol-Lösung
  • Eine Reaktionslösung wurde hergestellt, indem Linolensäure und MCLA (2-Methyl- 6-(p-methoxyphenyl)-3,7-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-on) in 1-Butanol gemischt und bis zur Verwendung in Eis aufbewahrt wurden. Eine Menge dieser Reaktionslösung wurde in eine Chemilumineszenzmeßzelle überführt, und sofort anschließend wurde die Chemilumineszenzintensität aufgrund der Autooxidation von Linolensäure bei 37ºC in einem Thermostatbad gemessen. Eine normale Messung der Chemilumineszenzintensität wurde 2-4 min später durchgeführt, als die Chemilumineszenz im wesentlichen ein Maximum erreicht hatte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
    • Tabelle 4
  • Verbindung Konzentration bei 50% Hemmung (uM)
  • Vergleich 1 62
  • 2 54
  • 3 54
  • 4 42
  • 5 41
  • 6 19
  • 7 7
  • h 9
  • c 7
  • a 7
  • q 5
  • f 8
  • m 7
  • n 9
  • x 5
  • z 6
  • Die Daten in Tabelle 4 zeigen, daß die Verbindungen mit einer höheren Hydrophobizität in beiden ortho-Stellungen der phenolischen Hydroxylgruppe eine besonders große antioxidative Wirkung hatten.
    • [Testart 5] Wirkung gegenüber dem Xanthinoxidase-System (Superoxid-bildendes System)
  • Die Testverbindungen wurden unter den nachstehenden Bedingungen auf ihre Wirkung in einer Umsetzung aufgrund eines Xanthinoxidase- (XOD-) Hypoxanthin- (HX-) Systems in wäßriger Lösung bewertet.
  • Xanthinoxidase 0,1 U/ml
  • Hypoxanthin 400 uM
  • Luminol 400 uM
  • Hepespufferlösung (pH-Wert 7,4) 100 uM
  • Eine Reaktionslösung wurde hergestellt, indem Hypoxanthin und Luminol in der Hepespufferlösung gemischt und bis zum Gebrauch in Eis aufbewahrt wurden. Nach Erwärmen der Reaktionslösung für etwa 10 min bei 37ºC wurde die Umsetzung durch Zugabe der Xantinoxidaselösung gestartet. Eine Messung wurde direkt nach der Zugabe von Xanthinoxidase und anschließendem Rühren begonnen; die Chemilumineszenzintensität wurde direkt nach dem Start der Umsetzung normal gemessen. Im experimentellen Modell wird die durch Superoxid, das durch die enzymatische Umsetzung von Xanthinoxidase gebildet wird, induzierte Luminol-abhängige Chemilumineszenz nachgewiesen, wodurch die Messung der Reaktivität mit Superoxid ermöglicht wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    • [Testart6] Wirkung gegenüber dem Lactoperoxidasesystem (Singulettsauerstoffsystem)
  • Die Testverbindungen wurden unter den nachstehenden Bedingungen auf ihre Wirkung gegenüber einem Lactoperoxidasereaktionssystem untersucht.
  • Lactoperoxidase 10 ug/ml
  • H&sub2;O&sub2; 0,1%
  • NaBr 20 mM
  • Luminol 400 uM
  • Acetatpufferlösung (pH-Wert 4,5) 100 uM
  • Eine Reaktionslösung wurde hergestellt, indem Wasserstoffperoxid, Natriumbromid und Luminol in der Acetatpufferlösung gemischt und bis zum Gebrauch in Eis aufbewahrt wurden. Nach Erwärmen der Reaktionslösung für etwa 10 min bei 37ºC wurde die Umsetzung durch Zugabe der Lactoperoxidaselösung gestartet. Eine Messung wurde direkt nach der Zugabe von Lactoperoxidase und anschließendem Rühren begonnen; die Chemilumineszenzintensität wurde direkt nach dem Start der Umsetzung gemessen. Im experimentellen Modell wurde die durch Singulettsauerstoff, der durch die enzymatische Reaktion der Lactoperoxidase gebildet wurde, induzierte Luminol-abhängige Chemilumineszenz nachgewiesen, so daß die Messung der Reaktivität mit Singulettsauerstoff möglich war. Tabelle 6
  • Die Ergebnisse der Testarten 5 und 6 zeigen offensichtlich, daß die Verbindungen mit hoher Hydrophobizität in beiden ortho-Stellungen der phenolischen Hydroxylgruppe eine geringe Reaktivität mit sogenannten aktiven Sauerstoffspezies, wie Superoxiden und Singulettsauerstoff, besaßen. Es sollte besonders erwähnt werden, daß im System für die Umsetzung mit Singulettsauerstoff die erfindungsgemäßen Testverbindungen mit zwei t-Butylgruppen in beiden ortho-Stellungen der phenolischen Hydroxylgruppe sogar verglichen mit der Verbindung (Vergleichsverbindung 7), die eine sek.-Butylgruppe in einer der beiden ortho-Stellungen hatte, eine besonders geringe Reaktivität besaßen. Das zeigt, daß verglichen mit den herkömmlichen Antioxidantien, die in der Japanischen Patentveröffentlichung (kokai) Nr. Hei 2-121975 und anderen früheren Patenten beschrieben sind, die erfindungsgemäßen Verbindungen eindeutig eine hohe Selektivität hinsichtlich der Wirkung auf die Hemmung der Lipidperoxidation haben, wie durch die Tatsache nachgewiesen wird, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf besonders wirksame Weise mit den Radikalspezies reagieren, die für die Lipidperoxidation verantwortlich sind, während es bei der Oxidation viele freie Radikalspezies gibt.
    • [Beispiele]
  • Die nachstehenden Beispiele werden zum Zweck der weiteren Veranschaulichung der Erfindung bereitgestellt, sollen aber auf keinen Fall als einschränkend aufgefaßt werden.
    • [Beispiel 1] Synthese von 2,4,6-Tri-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran (Verbindung t) und 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran (Verbindung r)
  • Methansulfonsäure (140 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung gegeben, die aus 4-tert.-Butyl-5-hydroxybenzofuran [J. Org. Chem. 53 (1988), 4135; 35 g, 0,18 Mol], tert.-Butylalkohol (70 g, 0,84 Mol) und Chloroform (50 ml) bestand. Nach Rühren für 20 min bei 0ºC wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Anschließend wurde das Gemisch mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n- Hexan) gereinigt, wobei 2,4,6-Tri-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran [10,87 g (Ausbeute 20%)] erhalten wurde. 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran wurde ebenfalls erhalten, obgleich in geringer Ausbeute.
    • 2,4,6-Tri-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran
  • Schmp. 115,5ºC (feinkörniger, blaßgelber Kristall)
  • Masse 302 (M&spplus;), 287, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,33 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,62 (s, 9H), 5,06 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,29 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3641, 2969
    • 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran
  • Schmp. 60,3ºC (feinkörniger, blaßgelber Kristall)
  • Masse 246 (M&spplus;), 231, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,49 (s, 9H), 1,62 (s, 9H), 5,11 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
  • IR (cm&supmin;¹) 3648, 2960
    • [Beispiel 2] Synthese von 2,4,6-Tri-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung h)
  • Triethylsilan (76 ml) wurde zu 2,4,6-Tri-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran (24,7 g, 82 mMol) gegeben, und Trifluoressigsäure (38 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde zuerst 15 min bei 0ºC, dann 15 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor es in Eiswasser gegossen wurde. Das Gemisch wurde mit einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) gereinigt, wobei 2,4,6-Tritert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran [19,0 g (Ausbeute 76%)] erhalten wurde.
  • Schmp. 91,4ºC (weiße Nadel, aus n-Hexan umkristallisiert)
  • Masse 304 (M&spplus;), 289, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,97 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 3,22 (dd, 2H, J = 8,0 Hz, J = 11,0 Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 11,0 Hz), 4,66 (s, 1H), 6,67 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3669, 2973
    • [Beispiel 3] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung a)
  • Methansulfonsäure (10 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung gegeben, die aus 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran [J. Org. Chem. 53 (1988), 4135; 2,84 g, 15 mMol], tert.-Butylalkohol (10 g, 120 mMol) und Chloroform (20 ml) bestand. Nach Rühren für 15 min bei 0ºC wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n- Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran [210 mg (Ausbeute 6%)] erhalten wurde.
  • Schmp. 113,4ºC (farbloser, feinkörniger Kristall; aus n-Hexan umkristallisiert)
  • Masse 248 (M&spplus;), 233, 191, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,42 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 3,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,72 (s, 1H), 6,68 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3623, 2969
    • [Bezugsbeispiel 1] Synthese von 5-Benzyloxy-4-tert.-butylbenzofuran
  • 4-tert.-Butyl-5-hydroxybenzofuran [J. Org. Chem. 53 (1988), 4135; 40 g, 0,21 Mol], Benzylbromid (43 g, 0,25 Mol) und Kaliumcarbonat (28,8 g, 0,21 Mol) wurden in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des N,N-Dimethylformamids unter Vakuum wurde Wasser zum Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Benzyloxy-4-tert.-butylbenzofuran [49,1 g (Ausbeute 83%)] erhalten wurde.
  • Masse 280 (M&spplus;), 224, 189, 161, 91
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,57 (s, 9H), 5,06 (s, 2H), 6,86-7,43 (m, 9H)
    • [Bezugsbeispiel 2] Synthese von 5-Benzyloxy-4-tert.-butyl-2-formylbenzofuran
  • Phosphoroxychlorid (26,2 ml, 0,29 Mol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu N,N-Dimethylformamid (17 ml, 0,22 Mol) gegeben; anschließend wurde eine Lösung von 5-Benzyloxy-4-tert.-butylbenzofuran (40 g, 0,14 Mol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde zuerst 20 min bei Raumtemperatur, dann 2 Std. unter Erhitzen bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Benzyloxy-4- tert.-butyl-2-formylbenzofuran [16,2 g (Ausbeute 36%)] erhalten wurde.
  • Schmp. 135,7ºC
  • Masse 308 (M&spplus;), 91
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,58 (s, 9H), 5,10 (s, 2H), 7,20-7,48 (m, 7H), 7,92 (s, 1H), 9,76 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 3] Synthese von 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • 5-Benzyloxy-4-tert.-butyl-2-formylbenzofuran (5,0 g, 16 mMol) wurde in einer 25 : 1- Mischlösung (260 ml) von Ethylacetat und Essigsäure gelöst. Nach Zugabe von 10% Pd auf Kohle (5,0 g) wurde die Lösung 48 Std. unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Pd auf Kohle wurde das Filtrat mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen und mit einem Lösungsmittelsystem eluiert, das aus einem 4 : 1-Gemisch von Hexan und Ethylacetat bestand, wobei 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran [3,1 g (Ausbeute 87%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Masse 222(M&spplus;), 207, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,44 (s, 9H), 2,95 (bs, 1H), 3,09-3,91 (m, 4H), 4,51-4,93 (m, 1H), 6,04 (bs, 1H), 6,46 (s, 2H)
    • [Bezugsbeispiel 4] Synthese von 4-tert-Butyl-2-chlormethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran
  • Pyridin (180 mg, 2,2 mMol) wurde zu einer Lösung von 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2- hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran (430 mg, 1,9 mMol) in Benzol (15 ml) gegeben, und anschließend wurde Thionylchlorid (310 mg, 2,6 mMol) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem man es auf Raumtemperatur erwärmen gelassen hatte, wurde das Gemisch 24 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) gereinigt, wobei 4-tert.-Butyl-2-chlormethyl-5- hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran [280 mg (Ausbeute 61%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Masse 242 (M+2), 240 (M&spplus;), 227, 225, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,07-3,83 (m, 4H), 4,56-5,02 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,47 (s, 2H)
    • [Beispiel 4] Synthese von 4,6-tert.-Butyl-2-chlormethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 1)
  • Methansulfonsäure (1,2 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung aus 4-tert.-Butyl-2-chlormethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (280 mg, 1,2 mMol) und tert.-Butylalkohol (500 mg, 6,0 mMol) in Chloroform (2 ml) gegeben. Nach Rühren für 15 min bei 0ºC wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde dann mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-tert.-Butyl-2-chlormethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (10 mg) als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 298 (M+2), 296 (M&spplus;), 283, 281, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,41 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 3,19-3,91 (m, 4H), 4,58-5,03 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 6,69 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3460, 2960
    • [Bezugsbeispiel S] Synthese von 5-Benzyloxy-4-tert.-butyl-2-(1-octenyl)benzofuran
  • Eine Pentanlösung (2,6 ml, 4,2 mMol) von 1,6 M n-Butyllithium wurde tropfenweise zu einer Lösung von n-Heptyltriphenylphosphoniumbromid (1,84 g, 4,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für 30 min wurde eine Lösung von 5-Benzyloxy-4-tert.- butyl-2-formylbenzofuran (1,0 g, 3,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) gereinigt, wobei 5-Benzyloxy-4-tert.-butyl-2-(1-octenyl)benzofuran [1,14 g (Ausbeute 91%)] erhalten wurde.
  • Masse 392 (M&spplus;), 301, 277, 167, 91, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,89 (t, 3H), 1,13-1,72 (m, 8H), 1,56 (s, 9H), 1,93-2,62 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,02-6,40 (m, 2H), 6,78-7,46 (m, 8H)
    • [Bezugsbeispiel 6] Synthese von 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-octylbenzofuran
  • 10% Palladium auf Kohle (1,1 g) wurde zu einer Lösung von 5-Benzoxy-4-tert.- butyl-2-(1-octenyl)benzofuran (1,1 g, 2,9 mMol) in Essigsäure (50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 36 Std. unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Pd auf Kohle wurde das Lösungsmittel mit einem Verdampfer abdestilliert. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) gereinigt, wobei 4-tert.- Butyl-5-hydroxy-2-octylbenzofuran [600 mg (Ausbeute 69%)] als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 302 (M&spplus;), 287, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,87 (t, 3H), 1,06-1,83 (m, 12H), 1,57 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 4,67 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,68 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
    • [Bezugsbeispiel 7] Synthese von 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • Triethylsilan (2,8 ml) wurde zu 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-octylbenzofuran (300 mg, 1,0 mMol) gegeben, und dann wurde Trifluoressigsäure (1,4 ml) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde zuerst 15 min bei 0ºC, dann 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) gereinigt, wobei 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran [252 mg (Ausbeute 83%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Masse 304 (M&spplus;), 289, 137, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,87 (t, 3H), 1,12-1,75 (m, 14H), 1,44 (s, 9H), 2,75-3,70 (m, 2H), 4,09-4,68 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 6,42 (s, 2H)
    • [Beispiel 5] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung g)
  • Methansulfonsäure (1,5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung gegeben, die aus 4-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran (510 mg, 1,7 mMol), tert.-Butylalkohol (850 mg, 10,0 mMol) und Chloroform (2 ml) bestand. Nach Rühren für 15 min bei 0ºC wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde dann mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran (83 mg) als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 360 (M&spplus;), 345, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,90 (t, 3H), 1,12-1,95 (m, 14H), 1,42 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,80-3,70 (m, 2H), 4,35-4,80 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,63 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3624, 2935
    • [Bezugsbeispiel 8] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylanisol
  • 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylanisol (23,6 g) wurde in Essigsäureanhydrid (150 ml) gelöst. Nach der Zugabe von konz. Schwefelsäure (0,5 ml) wurde das Gemisch 2 Std. bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zum Konzentrat gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die extrahierte Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumacetat getrocknet und eingeengt. Der ausfällende Feststoff wurde aus Methanol- Wasser (2 : 1) umkristallisiert, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylanisol [24,5 g (Ausbeute 88%)] als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Schmp. 96,6ºC
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,06 (s, 18H), 2,02 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 6,53 (s, 2H)
  • Masse 278 (M&spplus;)
    • [Bezugsbeispiel 9] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylphenol
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylanisol (0,50 g) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Nach Kühlen mit Eis wurde Trimethylsilyliodid (0,31 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 2 Tage gerührt; danach wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde einer Extraktion mit Diethylether unterworfen, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (15% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-ditert.-butylphenol [0,38 g (Ausbeute 80%)] als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Schmp. 156,9ºC
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,27 (s, 18H), 2,27 (s, 3H), 5,22 (brs, 1H), 6,67 (s, 2H)
  • Masse 222 (M&spplus;)
    • [Bezugsbeispiel 9] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-methyl-2-propenyloxy)benzol
  • 60%iges öliges Natriumhydrid (0,18 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert. Eine Lösung von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylphenol (1 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zur Suspension gegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und 3-Chlor-2-methyl-1-propen (0,45 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Std. wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (15 ml) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde einer Extraktion mit Diethylether unterzogen, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-methyl-2-propenyloxy)benzol [1,08 g (Ausbeute 90%)] als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 18H), 1,83 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,37 (brd, J = 6,6 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H)
  • Masse 318 (M&spplus;)
    • [Beispiel 6] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert-butyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-methyl-2-propenyloxy)benzol (2,22 g) wurde in N,N-Dimethylanilin (8 ml) gelöst, und die Lösung wurde 36 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, und nach Zugabe von 1 N HCl (5 ml) und Diethylether (10 ml) wurde das Rühren 15 min fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Die vereinigten Extrakte wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (5% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-ditert.-butyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran [1,19 g (Ausbeute 54%)] als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Schmp. 97,7ºC
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,16-1,60 (m, 24H), 2,25 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 6,63 (s, 1H)
  • Masse 318 (M&spplus;)
    • [Beispiel 7] Synthese von 5-Hydroxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung c)
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,10 g) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2- dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (0,86 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde tropfenweise zur Suspension gegeben, und das Gemisch wurde 4 Std. bei Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde Wasser tropfenweise zugegeben, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu quenchen. Nach Zugabe von 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) wurde das Gemisch einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (5% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-ditert.-butyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran [0,62 g (Ausbeute 83%)] als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Schmp. 139,6ºC
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,42 (s, 18H), 1,50 (s, 6H), 3,25 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 6,66 (s, 1H)
  • Masse 276 (M&spplus;)
  • IR (cm&supmin;¹) 3632, 2964, 1404, 1386, 1134
    • [Bezugsbeispiel 10] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-propenyloxy)benzol
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylphenol (10 g) und Kaliumcarbonat (15,6 g) wurden in Aceton (300 ml) gelöst. Nach Zugabe von 3-Brom-1-propen (6,55 ml) wurde das Gemisch 24 Std. bei Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und Wasser wurde zum Konzentrat gegeben. Das Gemisch wurde einer Extraktion mit Diethylether unterworfen, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-propenyloxy)benzol (11 g) als farblose Flüssigkeit in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 18H), 2,27 (s, 3H), 4,47 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 5,05-5,57 (brm, 2H), 5,68-6,37 (brm, 1H), 6,81 (s, 2H)
  • Masse 304 (M&spplus;)
    • [Bezugsbeispiel 11] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-propenyloxy)phenol
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-propenyloxy)benzol (11,0 g) wurde in N,N-Dimethylanilin (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde 18 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und mittels Silicagelchromatographie (15% Ethylacetat in n- Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-propenyl)phenol [8,84 g (Ausbeute 77%)] als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Schmp. 103,6ºC
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 3,52-3,84 (m, 2H), 4,88-5,42 (m, 3H), 5,68-6,45 (m, 1H), 6,79 (s, 1H)
  • Masse 304 (M&spplus;)
    • [Bezugsbeispiel 12] 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-methyl-2-propenyloxy)-2-propylbenzol
  • 4-Acetoxy-3,5-tert.-butyl-2-(2-propenyl)phenol: (0,90 g) wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst. Nach Zugabe von 10% Pd auf Kohle (0,005 g) wurde die Lösung 18 Std. heftig unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Pd auf Kohle wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Suspension von 60%igem öligem Natriumhydrid (0,14 g) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, und 3-Chlor-2-methyl-1-propen (0,35 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Std. wurde Wasser (15 ml) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde einer Extraktion mit Diethylether unterworfen, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (5% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-ditert.-butyl-1-(2-methyl-2-propenyloxy)-2-propylbenzol [0,82 g (Ausbeute 77%)] als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,70-1,72 (m, 23H), 1,86 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,65-3,12 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H)
  • Masse 360 (M&spplus;)
    • [Beispiel 8] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-dimethyl-7-propyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-1-(2-methyl-2-propenyloxy)-2-propylbenzol (0,82 g) wurde in N,N-Dimethylanilin (8 ml) gelöst, und die Lösung wurde 18 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, und 1 N HCl (5 ml) und Diethylether (10 ml) wurden zum Konzentrat gegeben, gefolgt von Rühren für 15 min. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (5% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-ditert.-butyl-2,2-dimethyl-7-propyl-2,3-dihydrobenzofuran [0,60 g (Ausbeute 73%)] als blaßgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmp. 106,0ºC
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,55-2,08 (m, 29H), 2,23 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H)
  • Masse 360 (M&spplus;)
    • [Beispiel 9] Synthese von 5-Hydroxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-dimethyl-7-propyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung g)
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,08 g) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-dimethyl-7-propyl-2,3-dihydrobenzofuran (0,60 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise zur Suspension gegeben, und das Gemisch wurde 4 Std. bei Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde Wasser tropfenweise zugegeben, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu quenchen. Danach wurde 1 N wäßriges Natriumhydroxid (5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Diethylether unterworfen, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (5% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Hydroxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-dimethyl-7-propyl-2,3-dihydrobenzofuran [0,17 g (Ausbeute 32%)] als blaßgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmp. 90,3ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,70-2,10 (m, 29H), 2,57-3,10 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 4,83 (s, 1H)
  • Masse 318 (M&spplus;)
  • IR (cm&supmin;¹) 3648, 2952, 2868, 1368, 1366, 1290, 1269, 1152, 924
    • [Beispiel 10] Synthese von 4,6-Di-tert-butyl-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung b)
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-propenyl)phenol (1,0 g, 3,3 mMol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und BF&sub3;-Etherat (0,7 ml) wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (76 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, die unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt worden war. Nach Erhitzen bei Rückfluß für 3 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe von 1 N wäßrigem Natriumhydroxid wurde das Gemisch einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran [450 mg (Ausbeute 52%)] erhalten wurde.
  • Schmp. 86,8ºC
  • Masse 262 (M&spplus;), 247, 205, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,40 (d, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,80-3,80 (m, 2H), 4,42-4,92 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 6,70 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3616, 2960
    • [Bezugsbeispiel 13] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(chloracetylaminomethyl)phenol und 6-Acetoxy-5,7-di-tert.-butyl-3-(2-chloracetyl)-2,3-dihydro-1,3,4H-benzoxazin
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butylphenol (29 g, 0,11 Mol) wurde in einer 9 : 1-Mischlösung (200 ml) aus Essigsäure und Schwefelsäure gelöst. Nach Zugabe von N-Hydroxymethyl-2- chloracetamid (34 g, 0,28 Mol) wurde das Gemisch 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde ohne weitere Reinigung in der anschließenden Umsetzung eingesetzt. Als ein Teil des Konzentrates einer Silicagelchromatographie unterworfen und mit einem Lösungsmittelsystem aus einem 4 : 1-Gemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert wurde, wurden die beiden nachstehenden Produkte erhalten: 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2- (chloracetylaminomethyl)phenol und 6-Acetoxy-5,7-di-tert.-butyl-3-(2-chloracetyl)-2,3- dihydro-1,3,4H-benzoxazin.
    • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(chloracetylaminomethyl)phenol (farbloses Öl)
  • Masse 369 (M&spplus;), 327, 234, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,73 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,88 (s, 1H), 7,54 (t, 1H, J = 6,0 Hz)
    • 6-Acetoxy-5,7-di-tert-butyl-3-(2-chloracetyl)-2,3-dihydro-1,3,4H-benzoxazin (farbloses Öl)
  • Masse 381 (M&spplus;), 339, 304, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,83 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 14] Synthese von 4-Acetoxy-2-aminomethyl-3,5-di-tert.-butylphenol
  • Das in Bezugsbeispiel 13 erhaltene Konzentrat wurde in einer 10 : 3-Mischlösung (550 ml) von Ethanol und konz. HCl gelöst, und die Lösung wurde 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen, und das Gemisch wurde mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde ohne weitere Reinigung in der anschließenden Umsetzung eingesetzt. Als ein Teil des Konzentrates einer Silicagelchromatographie unterworfen und mit einem Lösungsmittelsystem aus einem 4 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol eluiert wurde, wurde 4-Acetoxy-2-aminomethyl-3,5-di-tert.-butylphenol als Hauptprodukt erhalten.
    • 4-Acetoxy-2-aminomethyl-3,5-di-tert.-butylphenol (farbloses Öl)
  • Masse 293 (M&spplus;), 234, 191, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,27 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 5,18 (bs, 3H), 6,85 (s, 1H)
    • [Beispiel 11] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-hydroxybenzaldehyd
  • Das in Bezugsbeispiel 14 erhaltene Konzentrat wurde in einer 11 : 3-Mischlösung (636 ml) aus Essigsäure und Wasser gelöst, und nach Zugabe von Hexamethylentetramin (19,3 g, 0,11 Mol) wurde das Gemisch 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde 4,5 N HCl (85 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (Chloroform) gereinigt, wobei 5- Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-hydroxybenzaldehyd (19,0 g) erhalten wurde.
  • Schmp. 79,0ºC
  • Masse 292 (M&spplus;), 250, 235, 217, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,35 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,32 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 2976, 1758
    • [Bezugsbeispiel 15] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-ethyl-1-butenyl)phenol
  • Eine Lösung von 3-Brompentan (1,3 g, 8,6 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu Magnesium (0,21 g, 8,6 mg Atom) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, um ein Grignard-Reagenz herzustellen. Eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-hydroxydibenzaldehyd (1,0 g, 3,4 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise zum Reagenz gegeben. Nach Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für 30 min wurde eine 5 : 2- Mischlösung (7 ml) aus Wasser und konz. HCl zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 min und anschließender Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-ethyl-1-butenyl)phenol [0,85 g (Ausbeute 72%)] als gelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 346 (M&spplus;), 304, 289, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,78-1,57 (m, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,73-2,48 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,87 (s, 1H)
    • [Beispiel 12] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-diethyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-ethyl-1-butenyl)phenol (0,85 g, 2,5 mMol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und BF&sub3;-Etherat (0,4 ml) wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zur Lösung gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Std. wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-diethyl-2,3-dihydrobenzofuran [0,45 g (Ausbeute 53%)] als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 346 (M&spplus;), 304, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,80-1,79 (m, 10H), 1,29 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 6,71 (s, 1H)
    • [Beispiel 13] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-diethyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung d)
  • Lithiumaluminiumhydrid (76 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2,2-diethyl- 2,3-dihydrobenzofuran (0,17 g, 0,5 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise zur Suspension gegeben. Nach Erhitzen für 3 Std. unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe von 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) wurde das Gemisch einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-diethyl-5-hydroxy-2,3- dihydrobenzofuran [130 mg (Ausbeute 87%)] als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 304 (M&spplus;), 289, 163, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,92 (t, 3H), 1,20-1,87 (m, 8H), 1,43 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,17 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,62 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3663, 2975
  • Ähnliche Verfahren wurden verwendet, um die nachstehenden Verbindungen herzustellen.
    • 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-di-n-propyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung e)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,92 (t, 6H), 1,17-1,82 (m, 8H), 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 3,17 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 6,60 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3662, 2971
  • Masse 332 (M&spplus;)
    • 4,6-Di-tert-butyl-2,2-di-n-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung f)
  • Masse 360 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,90 (t, 6H), 1,11-1,75 (m, 12H), 1,41 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 3,17 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 6,61 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3663, 2964
    • 4,6-Di-tert-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzobenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan (Verbindung m)
  • Schmp. 101,5ºC
  • Masse 302 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,67-2,02 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 6,63 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3644, 2979
    • 4,6-Di-tert-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-1'-cyclohexan (Verbindung n)
  • Schmp. 124,5ºC
  • Masse 316 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,20-1,90 (m, 10H), 1,39 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,15 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 6,61 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3650, 2934
    • 4,6-Di-tert-butyl-2,2-diphenyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung i)
  • Schmp. 115,3ºC
  • Masse 400 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,27 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 4,72 (s, 1H), 4,91 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,88-7,41 (m, 11H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3642, 2961
    • 4,6-Di-tert-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-1'-cycloheptan (Verbindung o)
  • Schmp. 91,6ºC
  • Masse 344 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30-2,03 (m, 12H), 1,38 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,20 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,61 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3646, 2927
    • 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-dibenzyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung k)
  • Schmp. 128,50C
  • Masse 328 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,39 (s, 18H), 2,96 (s, 4H), 3,23 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,20 (s, 10H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3661, 2970
    • 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-di-i-propyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung i)
  • Masse 332 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,92 (dd, 12H, J = 6,0 Hz), 1,39 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,OI (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 6,52 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3658, 2972
    • 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-1'-cyclooctan (Verbindung p)
  • Masse 344 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,40 (s, 9H), 1,47-1,94 (m, 14H), 1,50 (s, 9H), 3,18 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 6,63 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3660, 2933
    • 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran
  • Schmp. 181,4ºC
  • Masse 318 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,41 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,72-1,92 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 3,74-3,96 (m, 4H), 4,72 (s, 1H), 6,73 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3365, 2972
    • 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-di-n-pentyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung x)
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,88 (t, 6H), 1,30 (br, 12H), 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,62 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,62 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3652, 2956
  • Masse 388 (M&spplus;)
    • 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-di-n-octyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung y)
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,88 (m, 6H), 1,26 (bs, 24H), 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,59-1,65 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,62 (s, 1H)
  • Masse 472 (M&spplus;)
    • 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-di-n-heptyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,87 (t, 6H), 1,27 (br, 20H), 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,62 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,62 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3656, 2928
  • Masse 444 (M&spplus;)
    • 4,6-Di-tert.-butyl-2,2-di-n-hexyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,87 (t, 6H), 1,28 (br, 16H), 1,40 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,63 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3650, 2920
  • Masse 416 (M&spplus;)
    • [Bezugsbeispiel 16] Synthese von 2,6-Di-tert.-butyl-3-methyl-4-tetrahydropyranyloxyphenol
  • 2,6-Di-tert.-butyl-3-methyl-1,4-benzochinon (49 g) wurde in Methylenchlorid (300 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (15 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zur Lösung gegeben. Nach tropfenweiser Zugabe von Methanol (30 ml) wurde das Gemisch 3 Std. gerührt, unter Eiskühlung in 5%ige HCl gegossen und einer Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst, und das Gemisch wurde, nach Zugabe von 3,4-2H- Dihydropyran (26 ml) und einer katalytischen Menge para-Toluolsulfonsäure, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 2,6-Di-tert.-butyl-3-methyl-4-tetrahydropyranyloxyphenol [54,4 g (Ausbeute 81%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Masse 320 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,8-1,9 (br, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,56 (s, 9H), 3,6-4,0 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 4,95 (s, 1H), 5,15 (br, 1H), 6,98 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 17] Synthese von 1-Acetoxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methyl-4-tetrahydropyranyloxybenzol
  • 2,6-Di-tert.-butyl-3-methyl-4-tetrahydropyranyloxyphenol (4,4 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, und eine n-Hexanlösung (1,1 Äq.) von n-Butyllithium wurde tropfenweise bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach Rühren des Gemisches JUr 30 min wurde Acetylchlorid (1,08 ml, 1,1 Äq.) zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach Rühren für 3 Std. wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 1-Acetoxy-2,6-ditert.-butyl-3-methyl-4-tetrahydropyranyloxybenzol [4,09 g (Ausbeute 82,2%)] als farbloser Kristall erhalten wurde.
  • Masse 362 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,8-1,8 (br, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,4-4,1 (m, 2H), 5,28 (m, 1H), 7,07 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 18] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenol
  • 1-Acetoxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methyl-4-tetrahydropyranyloxybenzol (4,09 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von 10%iger HCl (3 ml) wurde das Gemisch 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Der Extrakt wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2- methylphenol (3,1 g) als farblose Nadel erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,31 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,73 (s, 1H), 6,72 (s, 1H)
    • [Beispiel 14] Synthese von 1-Acetoxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methyl-4-propyloxybenzol
  • Natriumhydrid (100 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, und eine Lösung von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenol (0,5 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zur Suspension gegeben. Nach Rühren für 20 min wurde Propylbromid (0,2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1-Acetoxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methyl-4-propyloxybenzol erhalten wurde, das gemäß TLC im wesentlichen rein war. Es wurde ohne weitere Reinigung in der anschließenden Umsetzung verwendet.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,33 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,84 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 6,74 (s, 1H)
    • [Beispiel 15] Synthese von 2,6-Di-tert.-butyl-3-methyl-4-propyloxyphenol (Verbindung u)
  • Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung des 1-Acetoxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methyl-4- propyloxybenzols in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zur Suspension gegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. unter Rückfluß erhitzt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde unter Eiskühlung zum Reaktionsgemisch gegeben, und der Niederschlag wurde zusammen mit dem wasserfreien Natriumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 2,6-Ditert.-butyl-3-methyl-4-propyloxyphenol (150 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Masse 278 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,06 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,61 (s, 9H), 1,80 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,90 (s, 1H), 6,75 (s, 1H)
    • [Beispiel 16] Synthese von 1-Acetoxy-4-allyloxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methylbenzol und 1,3-Bis(4-acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenoxy)propan
  • Natriumhydrid (110 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, und eine Lösung von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenol (0,6 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zur Suspension gegeben. Nach Rühren für 30 min wurde 1,3-Dibrompropan (0,36 ml) auf einmal zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und einer Extraktion mit Diethylether unterworfen. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in N,N- Dimethylformamid (5 ml) gelöst und zu einer Lösung gegeben, die auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, (4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenol, 0,4 g; Natriumhydrid, 86 mg; N,N-Dimethylformamid, 5 ml) hergestellt worden war. Das Gemisch wurde von 0ºC auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 2 Std. gerührt. Anschließend wurde es in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und wie vorstehend beschrieben behandelt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt. Die erste Fraktion ergab 1-Acetoxy-4-allyloxy-2,6-di-tert.- butyl-3-methylbenzol (370 mg). Die nächste Fraktion ergab 1,3-Bis-(4-acetoxy-3,5-di-tert.- butyl-2-methylphenoxy)propan (200 mg).
    • 1-Acetoxy-4-allyloxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methylbenzol
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 14,2 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,44 (m, 2H), 5,0-5,5 (m, 2H), 5,83-6,43 (m, 1H), 6,72 (s, 1H)
    • 1,3-Bis(4-acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenoxy)propan
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,32 (s, 18H), 1,37 (s, 18H), 1,85 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 4,12 (m, 4H), 6,76 (s, 2H)
    • [Beispiel 17] Synthese von 4-Allyloxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methylphenol (Verbindung v)
  • 1-Acetoxy-4-allyloxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methylbenzol wurde wie in Beispiel 15 behandelt, wobei 4-Allyloxy-2,6-di-tert.-butyl-3-methylphenol quantitativ als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 276 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,39 (s, 9H), 1,58 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 5,0-5,5 (m, 2H), 5,7-6,3 (m, 1H), 6,64 (s, 1H)
    • [Beispiel 18] Synthese von 1,3-Bis(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-2-methylphenoxy)propan (Verbindung w)
  • 1,3-Bis(4-acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenoxy)propan wurde wie in Beispiel 15 behandelt, wobei 1,3-Bis(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-2-methylphenoxy)propan als farbloser Kristall in 76%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • Masse 512 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,42 (s, 18H), 1,60 (s, 18H), 2,15-2,4 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 4,06 (t, 4H, J = 6 Hz), 4,90 (s, 2H), 6,72 (s, 2H)
  • Schmp. 120,4ºC
    • [Beispiel 19] Synthese von 3-Acetoxy-2,4-di-tert.-butyl-6-hydroxy-5-methylbenzaldehyd
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-methylphenol wurde wie in Bezugsbeispiel 13 oder 14 oder in Beispiel 11 behandelt, wobei 3-Acetoxy-2,4-di-tert.-butyl-6-hydroxy-5-methylbenzaldehyd als blaßgelber Kristall in einer Gesamtausbeute von 7% erhalten wurde.
  • Masse 292 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,44 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 10,54 (s, 1H), 12,66 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 19] Synthese von 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-methylbenzofuran
  • 5-Benzyloxy-4-tert.-butyl-2-formylbenzofuran (700 mg, 2,3 mMol) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde, nach der Zugabe von 10% Pd auf Kohle (700 mg), 8 Std. unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 Atm) gerührt. Nach Abfiltrieren des Pd auf Kohle wurde das Filtrat mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen und mit einem Lösungsmittelsystem aus einem 4 : 1-Gemisch von Hexan und Ethylacetat eluiert, wobei 4-tert.-Butyl- 5-hydroxy-2-methylbenzofuran [320 mg (Ausbeute 68%)] als blaßgelber feinkörniger Kristall erhalten wurde.
  • Schmp. 49,9ºC
  • Masse 204 (M&spplus;), 189
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,48 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 4,87 (s, 1H), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,60 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz)
    • [Beispiel 20] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-methylbenzofuran (Verbindung s)
  • Methansulfonsäure (1,2 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Chloroformlösung von 4-tert.-Butyl-5-hydroxy-2-methylbenzofuran (250 mg, 1,2 mMol) und tert.-Butylalkohol (500 mg, 6,0 mMol) gegeben. Nach Rühren für 15 min bei 0ºC wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde dann mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5- hydroxy-2-methylbenzofuran (35 mg) als blaßgelbes Öl erhalten wurde.
  • Masse 260 (M&spplus;), 245, 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,46 (s, 9H), 1,61 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 5,07 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,27 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3651, 2964
    • [Bezugsbeispiel 20] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(1'-hydroxy- 2',6',10',14'-tetramethylpentadecyl)phenol
  • Eine Lösung von 2-Brom-6,10,14-trimethylpentadecan (3,4 g, 10,2 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde zu Magnesium (0,25 g, 10,2 mg Atom) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, um ein Grignard-Reagenz herzustellen. Eine Lösung von 5-Acetoxy- 4,6-di-tert.-butyl-2-hydroxybenzaldehyd (1,0 g, 3,4 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise zum Reagenz gegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur für 30 min wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(1'-hydroxy-2',6',10',14'-tetramethylpentadecyl)phenol [0,11 g (Ausbeute 6%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Masse 486 (M&spplus;), 57
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,85 (d, 15H), 1,02-1,95 (m, 22H), 1,27 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,95 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 5,08 (dd, 1H, J = 3,4 Hz, J = 9,6 Hz), 6,73 (s, 1H), 7,88 (s, 1H)
    • [Beispiel 21] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-methyl-2-(4',8',12',-trimethyltridecyl)- 2,3-dihydrobenzofuran
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(1'-hydroxy-2',6',10',14'-tetramethylpentadecyl)phenol (0,11 g, 0,2 mMol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, und BF&sub3;-Etherat (0,2 ml) wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zur Lösung gegeben. Nach Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für 24 Std. wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die extrahierte Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (10 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 Std. unter Rückfluß wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe von 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) wurde das Gemisch einer Extraktion mit Diethylether unterzogen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2- methyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)-2,3-dihydrobenzofuran [54 mg (Ausbeute 56%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Masse 486 (M&spplus;), 471, 149, 57
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,83-0,88 (m, 12H), 1,08-1,64 (m, 18H), 1,36 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 3,14 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 4,68 (s, 1H), 6,63 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3656, 2956
    • [Bezugsbeispiel 21] Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2,2-diisoamyl-1-hydroxyethyl)phenol
  • Lithium (2,8 g) wurde zu einer Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2- hydroxybenzaldehyd (24,3 g) und 5-Brom-2,8-dimethylnonan (47,0 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) unter Eiskühlung unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung neutralisiert und einer Extraktion mit Diethylether unterzogen. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2,2-diisoamyl-1-hydroxyethyl)phenol [17,0 g (Ausbeute 46%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,80-1,81 (m, 11H), 0,87 (d, 12H), 1,25 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 3,51 (br, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,92 (s, 1H)
  • Masse 448 (M&spplus;)
    • [Beispiel 22] Synthese von 5-Acetoxy-2,2-diisoamyl-4,6-di-tert.-butyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • BF&sub3;-Etherat (4,7 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.- butyl-2-(2,2-diisoamyl-1-hydroxyethyl)phenol (17,0 g) in Dichlormethan (200 ml) unter Kühlen mit Eis unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht einer Extraktion mit Dichlormethan unterworfen. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 5-Acetoxy-2,2-diisoamyl-4,6- di-tert.-butyl-2,3-dihydrobenzofuran [15,5 g (Ausbeute 95%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,87 (d, 12H), 1,04-1,93 (m, 10H), 1,28 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 6,67 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 2956, 1764
  • Masse 430 (M&spplus;)
    • [Beispiel 23] Synthese von 2,2-Diisoamyl-4,6-di-tert-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung z)
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,90 g) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 5-Acetoxy-2,2-diisoamyl-4,6-di-tert.- butyl-2,3-dihydrobenzofuran (17,4 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zur Suspension gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser und eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurden in dieser Reihenfolge zugegeben. Die entstandenen unlöslichen Substanzen wurden auf Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde einer Extraktion mit Diethylether unterzogen, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wobei 2,2-Diisoamyl-4,6-ditert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran [9,0 g (Ausbeute 57%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,89 (d, 12H), 1,19-1,69 (m, 10H), 1,41 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 3,17 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,62 (s, 1H)
  • IR (cm&supmin;¹) 3652, 2956
  • Masse 388 (M&spplus;)
    • [Beispiel 24] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran 1) Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-propenyl)anisol
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-propenyl)phenol (30 g) und Kaliumcarbonat (13,8 g) wurden in Aceton (300 ml) gelöst, und die Lösung wurde, nach der Zugabe von Methyliodid (28 g), 24 Std. gerührt. Nach den Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-propenyl)anisol (31 g) quantitativ erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,34 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,63-3,68 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,88-5,02 (m, 2H), 5,89-6,02 (m, 1H), 6,83 (s, 1H)
  • Masse 318 (M&spplus;)
    • 2) Synthese von 4-Acetoxy-3,5-di-tert-butyl-2-formylmethylanisol
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-(2-propenyl)anisol (19 g) wurde in einem 1 : 1-Gemisch (200 ml) aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Nach der Zugabe von Osmiumtetroxid (0,12 g) und Natriumperiodat (26,9 g) wurde das Gemisch 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde einer gesättigte wäßrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben, das Gemisch wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (25% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-3,5-di-tert.- butyl-2-formylmethylanisol [16 g, (Ausbeute 83%)] erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,36 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (bs, 2H), 6,89 (s, 1H), 9,63 (bs, 1H)
  • Masse 320 (M&spplus;)
    • 3) Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butylbenzofuran
  • 4-Acetoxy-3,5-di-tert.-butyl-2-formylmethylanisol (16 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und Trimethylsilyliodid (7,1 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zur Lösung gegeben. Nach Rühren des Gemisches für 1 Std. bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte wäßrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n- Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butylbenzofuran quantitativ (14,3 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,39 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz)
  • Masse 288 (M&spplus;)
  • Schmp. 87,7ºC
    • 4) Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran (Verbindung r)
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,31 g) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butylbenzofuran (10 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zur Suspension gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 3 Std. wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, nach Zugabe von Wasser und 10%iger wäßriger HCl (100 ml) wurde das Gemisch einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl- 5-hydroxybenzofuran [8,3 g (Ausbeute 98%)] erhalten wurde.
    • 5) Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung a)
  • 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran (6,0 g) wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst. Nach der Zugabe von 10% Pd auf Kohle (5,0 g) wurde die Lösung 1 S min unter einer Wasserstoffatmosphäre (4 atm) gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Pd auf Kohle wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran [4,4 g (Ausbeute 73%)] als farbloser, feinkörniger Kristall erhalten wurde.
    • [Beispiel 25] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran 1) Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-formylbenzofuran
  • Phosphoroxychlorid (1,1 g) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zu N,N- Dimethylformamid (0,4 g) gegeben, und anschließend wurde eine Lösung von 5-Acetoxy- 4,6-di-tert.-butylbenzofuran (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde zuerst 20 min bei Raumtemperatur und dann 75 min unter Erhitzen bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-formylbenzofuran [0,95 g (Ausbeute 86%)] als farbloser, feinkörniger Kristall erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,40 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,88 (s, 1H)
  • Masse 316 (M&spplus;)
  • Schmp. 159,9ºC
    • 2) Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(1-octenyl)benzofuran
  • Eine Pentanlösung (6,0 ml) von 1,6 M n-Butyllithium wurde tropfenweise zu einer Lösung von n-Heptyltriphenylphosphoniumbromid (4,2 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für 90 min wurde eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-formylbenzofuran (2,54 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch 1 Std. unter Rückfluß erhitzt, und nach dem Abkühlen wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5- Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(1-octenyl)benzofuran [3,1 g (Ausbeute 97%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,88 (t, 3H), 1,15-1,54 (m, 8H), 1,37 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,33 (s, 1H)
  • Masse 398 (M&spplus;)
    • 3) Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-octylbenzofuran
  • 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(1-octenyl)benzofuran (3,1 g) wurde in Ethylacetat, das 10%ige Essigsäure (50 ml) enthielt, gelöst, und die Lösung wurde, nach der Zugabe von 10% Pd auf Kohle (0,3 g) 3 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Pd auf Kohle wurde das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5- Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-octylbenzofuran [2,95 g (Ausbeute 96%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,88 (t, 3H), 1,17-1,57 (m, 12H), 1,35 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 2,70 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 6,56 (s, 1H), 7,35 (s, 1H)
  • Masse 400 (M&spplus;)
    • 4) Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octylbenzofuran
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,26 g) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert, und eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2- octylbenzofuran (2,7 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Kühlen mit Eis zur Suspension gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 3 Std. wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe von 10%iger wäßriger HCl (50 ml) wurde das Gemisch einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxybenzofuran [2,2 g (Ausbeute 92%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 0,88 (t, 3H), 1,20-1,53 (m, 12H), 1,45 (s, 9H), 1,61 (s, 9H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 5,03 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,21 (s, 1H)
  • Masse 358 (M&spplus;)
  • IR (cm&supmin;¹) 3384, 2928
    • 5) Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung g)
  • Triethylsilan (17,4 ml) wurde zu 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octylbenzofuran (2,2 g) gegeben, und Trifluoressigsäure (8,7 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zum Gemisch gegeben. Nach Rühren bei 0ºC für 1 Std. wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-octyl- 2,3-dihydrobenzofuran [0,6 g (Ausbeute 27%)] erhalten wurde.
    • [Bezugsbeispiel 22] Synthese von 4-Acetoxy-2-acetonyl-3,5-di-tert.-butylanisol
  • Palladiumchlorid (2,96 g) und Kupferchlorid (16,5 g) wurden unter einer Sauerstoffatmosphäre zu einem Lösungsmittelsystem (88 ml) gegeben, das aus einem 7 : 1- Gemisch von N,N-Dimethylformamid und Wasser bestand, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-Acetoxy- 3,5-di-teri.-butyl-2-(2-propenyl)phenol (53,2 g) in einem Lösungsmittelsystem (48 ml), das aus einem 7 : 1-Gemisch von N,N-Dimethylformamid und Wasser bestand, zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, das dann einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (25% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy-2-acetonyl-3,5-di-tert.-butylanisol [33 g (Ausbeute 59%)] als farbloser feinkörniger Kristall erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,34 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 6,83 (s, 1H)
  • Masse 334 (M&spplus;)
  • Schmp. 133,2ºC
    • [Bezugsbeispiel 23] Synthese von 4-Acetoxy-2-[4-(1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-2-hydroxy-2-methlybutyl]- 3,5-di-tert.-butylanisol
  • Eine Lösung von 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxan (50 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde zu Magnesium (6,6 g) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, um ein Grignard- Reagenz herzustellen. Eine Lösung von 4-Acetoxy-2-acetonyl-3,5-di-tert.-butylanisol in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise zum Reagenz gegeben. Nach Rühren des Gemisches für 3 Std. bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (33% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 4-Acetoxy- 2-[4-(1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-2-hydroxy-2-methylbutyl]-3,5-di-tert.-butylanisol [27,9 g (Ausbeute 69%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,33 (s; 9H), 1,36 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,52-1,89 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 3,73-3,88 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06-4,15 (m, 3H), 4,56 (t, 1H), 6,82 (s, 1H)
  • Masse 436 (M&spplus;)
    • [Beispiel 26] Synthese von 5-Acetoxy-2-[2-(1,3-dioxa-2-cyclopentyl)ethyl]-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran
  • 4-Acetoxy-2-[4-(1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-2-hydroxy-2-methylbutyl]-3,5-di-tert.-butylanisol (27,9 g) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, und Trimethylsilyliodid (12,8 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zur Lösung gegeben. Nach Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für 5 min wurde eine gesättigte wäßrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (25% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-2-[2- (1,3-dioxa-2-cyclopentyl)ethyl]-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran [17,3 g (Ausbeute 67%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,29 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,69-1,83 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,06-3,33 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,07-4,13 (m, 2H), 4,51-4,56 (m, 1H), 6,70 (s, 1H)
  • Masse 404 (M&spplus;)
    • [Beispiel 27] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(2-formylethyl)-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran
  • 5-Acetoxy-2-[2-(1,3-dioxa-2-cyclopentyl)ethyl]-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran (17,3 g) wurde in 80%iger Essigsäure (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde die Essigsäure unter Vakuum abdestilliert, und das erhaltene Gemisch wurde, nach der Zugabe von Wasser, mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (25% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(2-formylethyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran quantitativ (15,53 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,91-2,12 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,13-3,32 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)
  • Masse 360 (M&spplus;)
    • [Beispiel 28]
  • Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert-butyl-2-(4-ethoxycarbonyl-4-methyl-3(E)-butenyl)-2- methyl-2,3-dihydrobenzofuran
  • 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(2-formylethyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (15,5 g) und Ethyl-2-(triphenylphosphoranyliden)propionat (32,4 g) wurden in Benzol (250 ml) gelöst, und die Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Diethylether in n-Hexan) gereinigt, wobei ein Gemisch (2,4 g) erhalten wurde, das 27% Z- Form und 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(4-ethoxycarbonyl-4-methyl-3(E)-butenyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13,2 g) als farbloses Öl enthielt.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,28 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,30 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,81 (d, 3H), 2,21-2,36 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,11-3,34 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H)
  • Masse 444 (M&spplus;)
    • [Beispiel 29] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(5-hydroxy-4-methyl-3(E)-pentenyl)-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran
  • 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(4-ethoxycarbonyl-4-methyl-3(E)-butenyl)-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran (13,2 g) wurde in Benzol (250 ml) gelöst, und eine Tetrahydrofuranlösung (60 ml) von 1 M Diisobutylaluminiumhydrid wurde unter Kühlung mit Eis tropfenweise zur Lösung gegeben. Nach Rühren des Gemisches für 1 Std. wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und das Gemisch wurde einer Extraktion mit Ethylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (33% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(5-hydroxy-4-methyl-3(E)-pentenyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran [3,9 g (Ausbeute 33%)] als farbloses Öl erhalten wurde. Außerdem wurde 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-(5-hydroxy-4-methyl-3(E)-pentenyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran [4,2 g (Ausbeute 39%)] als farbloses Öl erhalten.
    • 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(5-hydroxy-4-methyl-3(E)-pentenyl)-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,44 (s, 3H), 1,64 (d, 3H), 1,68-1,80 (m, 2H), 2,05-2,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,08-3,34 (m, 2H), 3,97 (bs, 2H), 5,41 (m, 1H), 6,73 (s, 1H)
  • Masse 402 (M&spplus;)
    • 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-(5-hydroxy-4-methyl-3(E)-pentenyl)-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 1,69-1,76 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 3,17 (d, 1H, V15,5 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 3,98 (bs, 2H), 4,70 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 6,63 (s, 1H)
  • Masse 360 (M&spplus;)
  • IR (cm&supmin;¹) 3648, 3440, 2964
    • [Beispiel 30] Synthese von 5-Acetoxy-2-(5-chlor-4-methyl-3(E)-pentenyl)-di-tert.-but.-butyl-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran
  • N-Chlorsuccinimid (150 mg) wurde in Dichlormethan (4 ml) suspendiert. Nach der tropfenweisen Zugabe von Dimethylsulfid (0,1 ml) bei -5ºC wurde die Suspension 15 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(5-hydroxy-4- methyl-3(E)-pentenyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (0,4 g) in Dichlormethan (1 ml) tropfenweise zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 90 min bei -5ºC gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (25% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-2-(5-chlor-4-methyl-3(E)-pentenyl)-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran [0,3 g (Ausbeute 70%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,72 (d, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,15-3,34 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,53 (m, 1H), 6,73 (s, 1H)
  • Masse 422 (M+2), 420 (M&spplus;)
    • [Beispiel 31] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl-2-(6-p-toluolsulfonyl-4,8,12- trimethyltrideca-3(E),7(E),11-trienyl)-2,3-dihydrobenzofuran
  • 3,7-Dimethyl-1-(p-toluolsulfonyl)-2(E),6-octadien (0,26 g), das auf übliche Weise hergestellt worden war, wurde in einem Lösungsmittelsystem (2 ml) gelöst, das aus einem 4 : 1-Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid bestand. Nach Zugabe einer Pentanlösung (0,55 ml) von 1,6 M n-Butyllithium bei -78ºC wurde das Gemisch 2 Std. gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 5-Acetoxy-2-(5-chlor-4- methyl-3(E)-pentenyl)-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (0,3 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) tropfenweise bei -78ºC zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Std. gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (25% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-ditert.-butyl-2-methyl-2-(6-p-toluolsulfonyl-4,8,12-trimethyltrideca-3(E), 7(E),11-trienyl)-2,3- dihydrobenzofuran [0,26 g (Ausbeute 55%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,21 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,47 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,93-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 7,26 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 7,26 Hz)
  • Masse 676 (M&spplus;)
    • [Beispiel 32] Synthese von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3(E),7(E),11- trienyl)-2,3-dihydrobenzofuran
  • 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-(6-p-toluolsulfonyl-4,8,12-trimethyltrideca-3(E),7(E),- 11-trienyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,26 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Ein Palladiumchlorid-[1,4-bis(diphenylphosphono)butan]- Komplex (23 mg), der auf übliche Weise hergestellt worden war, wurde bei 0ºC zur Lösung gegeben; danach wurde eine Tetrahydrofuranlösung (0,76 ml) von 1 M Lithiumtriethylborhydrid tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Std. bei -20ºC gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesium getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (10% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wobei 5-Acetoxy-4,6-ditert.-butyl-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3(E),7(E),11-trienyl)-2,3-dihydrobenzofuran [0,11 g (Ausbeute 55%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,30 (s, 9H), 1,37 (s, 12H), 1,43 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,67 (s, 3H), 1,98-2,11 (m, 12H), 2,29 (s, 3H), 3,07-3,35 (m, 2H), 5,10 (m, 3H), 6,73 (s, 1H)
  • Masse 522 (M&spplus;)
    • [Beispiel 33] Synthese von 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3(E),7(E),11- trienyl)-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung α)
  • Lithiumaluminiumhydrid (8 mg) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 5-Acetoxy-4,6-di-tert.-butyl-2-methyl-2- (4,8,12-trimethyltrideca-3(E),7(E),11-trienyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,11 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zur Suspension gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 3 Std. wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe von 10%iger wäßriger HCl wurde das Gemisch einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Silicagelchromatographie (n-Hexan) gereinigt, wobei 4,6-Di-tert.-butyl-5-hydroxy-2-methyl- 2-(4,8,12-trimethyltrideca-3(E),7(E),11-trienyl)-2,3-dihydrobenzofuran [70 mg (Ausbeute 69%)] als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;)
  • δ ppm 1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,59 (s, 6H), 1,67 (s, 3H), 1,90-2,14 (m, 12H), 3,15 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 4,68 (s, 1H), 5,10 (m, 3H), 6,63 (s, 1H)
  • Masse 480 (M&spplus;)
  • IR (cm&supmin;¹) 3648, 2964
    • [INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT]
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben werden, haben eine hochselektive antioxidative Wirkung und eignen sich als Therapeutika von ischämischen Erkrankungen, wie Myokardinfarkt, Gehirnschlag und Arteriosklerose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) wiedergegeben werden, sind Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen.

Claims (2)

1. Verbindung, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist; R² ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylrest sind; R² und R&sup4;, wenn sie zusammengenommen werden, einen Furan- oder Dihydrofuranring bilden können; R&sup5; und R&sup6;, wenn sie zusammengenommen werden, einen Cycloalkylrest oder einen heterocyclischen Rest bilden können, wobei mindestens eine Methylengruppe am Ring eines Cycloalkykestes durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein alkylsubstituiertes Stickstoffatom substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R&sup6; nicht vorhanden ist, wenn der aus R² und R&sup4; zusammengenommen gebildete Ring ein Benzofuranring ist.
2. Verbindung, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (II)
worin R³ die gleiche Bedeutung hat, wie in Anspruch 1 definiert; A eine Schutzgruppe ist; Ra ein Wasserstoffatom oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und m eine ganze Zahl aus 0 oder 1 ist.
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